Trender Cogn Sci. 2011 Jan;15(1):37-46. doi: 10.1016/j.tics.2010.11.001. Epub 2010 24 november.
Källa
National Institute on Drug Abuse, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA. [e-postskyddad]
Abstrakt
Förmågan att motstå lusten att äta kräver att neuronala kretsar som är involverade i kontroll uppifrån och ner fungerar korrekt för att motverka de betingade svaren som förutsäger belöning från att äta maten och önskan att äta maten. jagMagiska studier visar att överviktiga personer kan ha försämringar i dopaminerga vägar som reglerar neuronala system associerade med belöningskänslighet, konditionering och kontroll. Det är känt att neuropeptiderna som reglerar energibalansen (homeostatiska processer) genom hypotalamus också modulerar aktiviteten hos dopaminceller och deras projektioner till regioner som är involverade i de givande processerna som ligger bakom födointag. Det antas att detta också kan vara en mekanism genom vilken överätande och det resulterande motståndet mot homoeostatiska signaler försämrar funktionen hos kretsar som är involverade i belöningskänslighet, konditionering och kognitiv kontroll.
Beskrivning
En tredjedel av den amerikanska vuxna befolkningen är överviktiga [body mass index (BMI) ≥30 kg m-2] [1]. Detta faktum har långtgående och kostsamma konsekvenser, eftersom fetma är starkt förknippad med allvarliga medicinska komplikationer (t.ex. diabetes, hjärtsjukdomar, fettlever och vissa cancerformer) [2]. Inte överraskande har sjukvårdskostnaderna enbart på grund av fetma i USA uppskattats till nära 150 miljarder USD [3].
Sociala och kulturella faktorer bidrar utan tvekan till denna epidemi. Specifikt tros miljöer som främjar ohälsosamma matvanor (allstädes närvarande tillgång till högt bearbetad och skräpmat) och fysisk inaktivitet ha en grundläggande roll i det utbredda problemet med fetma (Overweight and Obesity Website of the Centers for Disease Control and Prevention; http://www.cdc.gov/obesity/index.html). Individuella faktorer hjälper dock också till att avgöra vem som kommer (eller inte) blir överviktiga i dessa miljöer. Baserat på ärftlighetsstudier beräknas genetiska faktorer bidra med mellan 45 % och 85 % av variationen i BMI [4,5]. Även om genetiska studier har avslöjat punktmutationer som är överrepresenterade bland överviktiga individer [4], för det mesta anses fetma vara under polygen kontroll [6,7]. Faktum är att den senaste studien för hela genomomfattande associationsanalys (GWAS) som utfördes i 249,796 32 individer av europeisk härkomst identifierade XNUMX loci associerade med BMI. Dessa loci förklarade dock endast 1.5 % av variansen i BMI [8]. Dessutom uppskattades det att GWAS-studier med större prover skulle kunna identifiera 250 extra loci med effekter på BMI. Men även med de oupptäckta varianterna uppskattades det att signaler från vanliga variantloki endast skulle svara för 6–11 % av den genetiska variationen i BMI (baserat på en uppskattad ärftlighet på 40–70 %). Den begränsade förklaringen av variansen från dessa genetiska studier återspeglar sannolikt de komplexa interaktionerna mellan individuella faktorer (som bestäms av genetik) och det sätt på vilket individer förhåller sig till miljöer där mat är allmänt tillgänglig, inte bara som en näringskälla, utan också som en stark belöning som i sig främjar ätandet [9].
Hypotalamus [via regulatoriska neuropeptider såsom leptin, kolecystokinin (CCK), ghrelin, orexin, insulin, neuropeptid Y (NPY), och genom avkänning av näringsämnen, såsom glukos, aminosyror och fettsyror] erkänns som huvudhjärnan region som reglerar matintaget när det gäller kalori- och näringsbehov [10-13]. I synnerhet reglerar den bågformade kärnan genom sina förbindelser med andra hypotalamiska kärnor och extrahypotalamushjärnregioner, inklusive nucleus tractus solitarius, homeostatiskt födointag [12] och är inblandad i fetma [14-16] (Figur 1a, vänster panel). Emellertid ackumuleras bevis för att andra hjärnkretsar än de som reglerar hunger och mättnad är involverade i matkonsumtion och fetmaoch [17]. Specifikt flera limbiska [nucleus accumbens (NAc), amygdala och hippocampus] och kortikala hjärnregioner [orbitofrontal cortex (OFC), cingulate gyrus (ACC) och insula] och neurotransmittorsystem (dopamin, serotonin, opioider och cannabinoider) samt hypotalamus är inblandade i matens givande effekter [18] (Figur 1a, höger panel). Däremot verkar regleringen av födointag av hypotalamus förlita sig på belöning och motiverande neurokretsar för att modifiera ätbeteenden [19-21].
Baserat på resultat från avbildningsstudier föreslogs nyligen en modell för fetma där överätande speglar en obalans mellan kretsar som motiverar beteende (på grund av deras inblandning i belöning och konditionering) och kretsar som styr och hämmar pre-potenta svar [22]. Denna modell identifierar fyra huvudkretsar: (i) belöning–framträdande; (ii) motivation – drivkraft; (iii) inlärningskonditionering; och (iv) hämmande kontroll – känslomässig reglering – verkställande funktion. Särskilt är denna modell även tillämplig på drogberoende.
In sårbara individer, konsumtion av stora mängder välsmakande mat (eller droger i missbruk) kan rubba den balanserade interaktionen mellan dessa kretsar, vilket resulterar i ett ökat förstärkande värde av mat (eller droger i missbruk) och i en försvagning av styrkretsarna. Denna störning är en konsekvens av betingat lärande och återställning av belöningströsklar efter konsumtion av stora mängder kaloririk mat (eller droger i missbruk) av individer i riskzonen. Undergrävningen av de kortikala top-down-nätverken som reglerar pre-potenta svar resulterar i impulsivitet och tvångsmässigt matintag (eller tvångsmässigt drogintag vid missbruk).
Den här artikeln diskuterar bevisen som länkar de neurala kretsarna som är involverade i top-down kontroll med de som är involverade i belöning och motivation och deras interaktion med perifera signaler som reglerar homeostatiskt födointag.
Mat är en kraftfull naturlig belöning och stimulans för konditionering
Vissa livsmedel, särskilt de som är rika på socker och fett, är potenta belöningar [23] som främjar ätandet (även i frånvaro av ett energibehov) och triggar inlärda associationer mellan stimulansen och belöningen (konditionering). I evolutionära termer brukade denna egenskap hos välsmakande livsmedel vara fördelaktig eftersom den säkerställde att mat åts när den var tillgänglig, vilket gjorde det möjligt att lagra energi i kroppen (som fett) för framtida behov i miljöer där matkällorna var knappa och/eller opålitliga. Men i moderna samhällen, där mat är allmänt tillgänglig, har denna anpassning blivit en skuld.
Flera signalsubstanser, inklusive dopamin (DA), cannabinoider, opioider och serotonin, såväl som neuropeptider som är involverade i homeostatisk reglering av födointag, såsom orexin, leptin och ghrelin, är inblandade i de givande effekterna av mat [24-26]. DA har varit den mest grundligt undersökta och är bäst karakteriserad. Det är en central neurotransmittormodulerande belöning (naturliga och drogbelöningar), vilket den gör främst genom sina projektioner från det ventrala tegmentala området (VTA) in i NAc [27]. Andra DA-projektioner är också inblandade, inklusive dorsala striatum (caudat och putamen), kortikala (OFC och ACC) och limbiska regioner (hippocampus och amygdala) och den laterala hypotalamus. Faktum är att hos människor har intag av välsmakande mat visat sig frigöra DA i dorsalstriatum i proportion till den självrapporterade nivån av njutning som härrör från att äta maten [28]. Emellertid är inblandningen av DA i belöning mer komplex än bara kodningen av hedoniskt värde. Vid första exponering för en matbelöning (eller en oväntad belöning), ökar avfyringen av DA-neuroner i VTA med en resulterande ökning av DA-frisättning i NAc [29]. Men med upprepad exponering för matbelöningen vänjer sig DA-svaret och överförs gradvis till de stimuli som är associerade med matbelöningen (t.ex. lukten av mat), som sedan bearbetas som en prediktor för belöning (blir en signal som är betingad till belöningen) [30,31]; DA-signalen som svar på signalen tjänar sedan till att förmedla ett "belöningsförutsägelsefel" [31]. De omfattande glutamatergiska afferenterna till DA-neuroner från regioner involverade med sensorisk (insula eller primär gustatorisk cortex), homeostatisk (hypothalamus), belöning (NAc), emotionell (amygdala och hippocampus) och multimodal (OFC för framträdande tillskrivning) modulerar deras aktivitet som svar på belöningar och till betingade signaler [32]. Specifikt är projektioner från amygdala och OFC till DA-neuroner och NAc involverade i konditionerade svar på mat [33]. Visst, avbildningsstudier visade att när icke-överviktiga manliga försökspersoner ombads att hämma sitt sug efter mat samtidigt som de exponerades för matsignaler, minskade de metabolisk aktivitet i amygdala och OFC [liksom hippocampus (se även Box 1), insula och striatum]; minskningen av OFC var förknippad med minskningar i matbegär [34].
Konditionerade signaler kan framkalla matning även hos mätta råttor [30] och hos människor har avbildningsstudier visat att exponering för matsignaler framkallar DA-ökningar i striatum som är förknippade med önskan att äta maten [35]. Förutom sitt engagemang i konditionering, är DA också involverad i motivationen att utföra de beteenden som är nödvändiga för att skaffa och konsumera maten. Faktum är att DA:s engagemang i matbelöning har förknippats med motivationsframträdande eller "vilja" av mat i motsats till att "gilla" mat [36] (Box 2), en effekt som sannolikt involverar dorsalstriatum och kanske även NAc [37]. DA har en så avgörande roll i detta sammanhang att transgena möss som inte syntetiserar DA dör av svält på grund av bristande motivation att äta [37]. Att återställa DA-neurotransmission i dorsala striatum räddar dessa djur, medan återställande av det i NAc inte gör det.
Matens hedoniska ("tycka om") egenskaper verkar bero på bland annat opioid-, cannabinoid- och GABA-neurotransmission [36]. Dessa "gillande" egenskaper hos mat bearbetas i belöningsregioner inklusive lateral hypotalamus, NAc, ventral pallidum, OFC [9,27,38] och insula (primärt smakområde i hjärnan) [39].
Opioidsignalering i NAc (i skalet) och ventral pallidum tycks förmedla matens "tycke" [40]. Däremot är opioidsignalering i den basolaterala amygdala inblandad i att förmedla matens affektiva egenskaper, vilket i sin tur modulerar incitamentvärdet av mat och belöningssökande beteende, vilket också bidrar till att maten "längtar efter" [41]. Intressant nog, hos gnagare som har exponerats för dieter rik på socker, framkallar en farmakologisk utmaning med naloxon (opiatantagonistläkemedel utan effekter hos kontrollråttor) ett abstinenssyndrom från opiat liknande det som observerats hos djur som har varit kroniskt exponerade för opioidläkemedel [42]. Dessutom ger exponering av människor eller laboratoriedjur för socker ett smärtstillande svar [43], vilket antyder att socker (och kanske andra välsmakande livsmedel) har en direkt förmåga att öka endogena opioidnivåer. En forskningsfråga som framkommer ur dessa data är huruvida diet hos människor utlöser ett mildt abstinenssyndrom som kan bidra till återfall.
Endocannabinoider, främst genom signalering av cannabinoid CB1-receptorer (i motsats till CB2-receptorer), är involverade i både homeostatiska och givande mekanismer för matintag och energiförbrukning [44-46]. Homeostatisk reglering förmedlas delvis genom de bågformade och paraventrikulära kärnorna i hypotalamus och genom kärnan i solitärkanalen i hjärnstammen, och regleringen av belöningsprocesser förmedlas delvis genom effekter i NAc, hypotalamus och hjärnstammen. Därför är cannabinoidsystemet ett viktigt mål i läkemedelsutveckling för behandling av fetma och metabolt syndrom. På samma sätt involverar moduleringen av serotonin av matbeteenden både belöning och homeostatisk reglering och det har också varit ett mål för utvecklingen av läkemedel mot fetma [47-50].
Parallellt finns det allt fler bevis för att perifera homeostatiska regulatorer av energibalansen, såsom leptin, insulin, orexin, ghrelin och PYY, också reglerar beteenden som är icke-homeostatiska och modulerar matens givande egenskaper [50]. Dessa neuropeptider kan också vara involverade i kognitiv kontroll över födointag och med konditionering till födostimuli [51]. Specifikt kan de interagera med besläktade receptorer i mellanhjärnans VTA DA-neuroner, som inte bara projicerar till NAc, utan också till prefrontala och limbiska regioner; i själva verket uttrycker många av dem också receptorer i frontala regioner och i hippocampus och amygdala [50].
Insulin, som är ett av nyckelhormonerna som är involverade i regleringen av glukosmetabolismen, har visat sig dämpa responsen från limbiska (inklusive hjärnans belöningsregioner) och kortikala regioner i den mänskliga hjärnan på matstimuli. Till exempel, hos friska kontroller, dämpade insulin aktiveringen av hippocampus, frontala och visuella cortex som svar på matbilder [52]. Omvänt visade insulinresistenta patienter (patienter med typ 2-diabetes) större aktivering i limbiska regioner (amygdala, striatum, OFC och insula) när de exponerades för matstimuli än icke-diabetespatienter [53].
In den mänskliga hjärnan, det adipocythärledda hormonet leptin, som delvis verkar genom leptinreceptorer i hypotalamus (bågformad kärna) för att minska födointaget, har också visat sig dämpa svaret från hjärnans belöningsregioner på matstimuli. Specifikt visade patienter med medfödd leptinbrist aktivering av DA-mesolimbiska mål (NAc och caudate) till visuella matstimuli, vilket var associerat med matbehov, även när försökspersonen precis hade matats. Däremot skedde ingen mesolimbisk aktivering efter 1 veckas leptinbehandling (Figur 2a, b). Detta tolkades som att leptin minskade de givande svaren på mat [19]. En annan fMRI-studie, också gjord med patienter med medfödd leptinbrist, visade att leptinbehandling minskade aktiveringen av regioner involverade med hunger (insula, parietal och temporal cortex) medan den förbättrade aktiveringen av regioner involverade i kognitiv hämning [prefrontal cortex (PFC)] vid exponering för matstimuli [20]. Sålunda ger dessa två studier bevis för att leptin i den mänskliga hjärnan modulerar aktiviteten i hjärnregioner som inte bara är involverade i homeostatiska processer, utan också med givande svar och med hämmande kontroll.
Tarmhormoner verkar också modulera svaret från hjärnans belöningsregioner på matstimuli i den mänskliga hjärnan. Till exempel peptiden YY3-36 (PYY), som frigörs från tarmceller postprandialt och minskar födointaget, visades modulera övergången av regleringen av födointag av homeostatiska kretsar (dvs hypotalamus) till dess reglering genom belöningskretsar i övergången från hunger till mättnad . När PYY-koncentrationerna i plasma var höga (som när de var mättade), förutspådde aktivering av OFC genom matstimuli födointag negativt; medan PYY-nivåer i plasma var låga (som när föda berövades) förutspådde hypotalamusaktivering positivt födointag [54]. Detta tolkades för att återspegla att PYY minskar de givande aspekterna av mat genom dess modulering av OFC. Däremot visades ghrelin (ett hormon som härrör från magen som ökar i fastande tillstånd och stimulerar matintag) öka aktiveringen som svar på matstimuli i hjärnans belöningsregioner (amygdala, OFC, främre insula och striatum) och deras aktivering var associerade med självrapporter om hunger (Figur 2c,d). Detta tolkades för att återspegla en förbättring av de hedoniska och incitamentssvaren på matrelaterade signaler av ghrelin [55]. Sammantaget överensstämmer dessa fynd också med den differentiella regionala hjärnaktiveringen som svar på matstimuli hos mättade kontra fastande individer; aktivering av belöningsregioner som svar på matstimuli minskar under mättnad jämfört med fastande tillstånd [15].
Dessa observationer pekar på en överlappning mellan neurokretsloppet som reglerar belöning och/eller förstärkning och det som reglerar energiomsättningen (Figur 1b). Perifera signaler som reglerar homeostatiska signaler till mat verkar öka känsligheten hos limbiska hjärnregioner för matstimuli när de är orexigena (ghrelin) och minska känsligheten för aktivering när de är anorexigena (leptin och insulin). På liknande sätt ökar känsligheten i hjärnbelöningsregioner för matstimuli under matbrist, medan den minskar under mättnad. Således samverkar homeostatiska och belöningskretsar för att främja ätbeteenden under förhållanden av deprivation och för att hämma matintag under förhållanden av mättnad. Avbrott i interaktionen mellan homeostatiska och belöningskretsar kan främja överätande och bidra till fetma (Figur 1). Även om andra peptider [glukagonliknande peptid-1 (GLP-1), CKK, bombesin och amylin] också reglerar födointaget via sina hypotalamiska effekter, har deras extrahypothalamiska effekter fått mindre uppmärksamhet [12]. Det återstår alltså mycket att lära, inklusive interaktionerna mellan de homeostatiska och de icke-homeostatiska mekanismerna som reglerar födointag och deras inblandning i fetma.
Störningar i belöning och konditionering av mat hos överviktiga och feta individer
Prekliniska och kliniska studier har gett bevis på minskningar av DA-signalering i striatalregioner [minskningar i DAD2 (D2R)-receptorer och i DA-frisättning], som är kopplade till belöning (NAc) men också med vanor och rutiner (dorsal striatum) vid fetma [56-58]. Viktigt är att minskningar av striatal D2R har kopplats till tvångsmässigt födointag hos feta gnagare [59] och med minskad metabol aktivitet i OFC och ACC hos överviktiga människor [60] (Bild 3a – c). Med tanke på att dysfunktion i OFC och ACC resulterar i tvångsmässighet [granskas 61], kan detta vara mekanismen genom vilken låg striatal D2R-signalering underlättar hyperfagi [62]. Minskad D2R-relaterad signalering kommer sannolikt också att minska känsligheten för naturliga belöningar, ett underskott som överviktiga individer kan sträva efter att tillfälligt kompensera för genom att äta för mycket [63]. Denna hypotes överensstämmer med prekliniska bevis som visar att minskad DA-aktivitet i VTA resulterar i en dramatisk ökning av konsumtionen av mat med hög fetthalt [64].
I själva verket, jämfört med normalviktiga individer, visade överviktiga individer som presenterades med bilder av högkalorimat (stimuli som de konditioneras till) ökad neural aktivering av regioner som ingår i belönings- och motivationskretsar (NAc, dorsal striatum, OFC , ACC, amygdala, hippocampus och insula) [65]. Däremot, i normalviktiga kontroller visade sig aktiveringen av ACC och OFC (regioner involverade i framträdande tillskrivning som projiceras in i NAc) under presentation av kaloririk mat vara negativt korrelerad med deras BMI [66]. Detta antyder en dynamisk växelverkan mellan mängden mat som äts (som delvis återspeglas av BMI) och reaktiviteten hos belöningsregioner mot kaloririk mat (återspeglas i aktiveringen av OFC och ACC) hos normalviktiga individer, som går förlorad i fetma.
Överraskande nog upplevde överviktiga individer, jämfört med magra individer, mindre aktivering av belöningskretsar från den faktiska matkonsumtionen (konsumtion av mat), medan de visade större aktivering av somatosensoriska kortikala regioner som bearbetar smaklighet när de förutsåg konsumtion [67] (Figur 4). Det senare resultatet överensstämmer med en studie som rapporterade ökad glukosmetabolisk aktivitet vid baslinjen (en markör för hjärnfunktion) i somatosensoriska regioner som bearbetar smaklighet, inklusive insula, hos feta jämfört med magra personer [68] (Figur 3d,e). En ökad aktivitet av regioner som bearbetar smaklighet kan få överviktiga personer att favorisera mat framför andra naturliga förstärkare, medan minskad aktivering av dopaminerga mål av den faktiska matkonsumtionen kan leda till överkonsumtion som ett sätt att kompensera för de svaga DA-signalerna [69].
Dessa avbildningsfynd överensstämmer med en ökad känslighet hos belöningskretsen för betingade stimuli (att se på kaloririk mat) som förutsäger belöning, men en minskad känslighet för de givande effekterna av faktisk matkonsumtion i dopaminerga vägar vid fetma. Vi antar att, i den mån det finns en obalans mellan den förväntade belöningen och en leverans som inte uppfyller denna förväntning, kommer detta att främja tvångsmässigt ätande som ett försök att uppnå den förväntade belöningsnivån. Även om misslyckandet med att nå fram till en förväntad belöning åtföljs av en minskning av DA-cellavfyrning hos laboratoriedjur [70], den beteendemässiga betydelsen av en sådan minskning (när en matbelöning är mindre än förväntat) har, såvitt vi vet, inte undersökts.
Parallellt med dessa aktiveringsförändringar i belöningskretsen hos överviktiga personer, har bildstudier också dokumenterat konsekventa minskningar av hypotalamus reaktivitet mot mättnadssignaler hos överviktiga personer [71,72].
Bevis på kognitiva störningar hos överviktiga och feta individer
Det finns allt fler bevis för att fetma är associerad med försämring av vissa kognitiva funktioner, såsom exekutiva funktioner, uppmärksamhet och minne [73-75]. Faktum är att förmågan att hämma driften att äta önskvärd mat varierar mellan individer och kan vara en av de faktorer som bidrar till deras sårbarhet för överätande [34]. Den negativa inverkan av fetma på kognition återspeglas också i den högre förekomsten av ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) [76], Alzheimers sjukdom och andra demenssjukdomar [77], kortikal atrofi [78] och vitsubstanssjukdom [79] hos överviktiga personer. Även om komorbida medicinska tillstånd (t.ex. cerebrovaskulär patologi, hypertoni och diabetes) är kända för att påverka kognition negativt, finns det också bevis för att högt BMI i sig kan försämra olika kognitiva domäner, särskilt exekutiva funktioner [75].
Trots vissa inkonsekvenser mellan studier har hjärnavbildningsdata också gett bevis på strukturella och funktionella förändringar associerade med högt BMI hos annars friska kontroller. Till exempel visade en MRT-studie gjord på äldre kvinnor med voxel-vis morfometri en negativ korrelation mellan BMI och grå substansvolymer (inklusive frontala regioner), vilket i OFC var associerat med nedsatt exekutiva funktion [80]. Med hjälp av positronemissionstomografi (PET) för att mäta hjärnans glukosmetabolism i friska kontroller, visades också en negativ korrelation mellan BMI och metabolisk aktivitet i PFC (dorsolateral och OFC) och i ACC. I denna studie förutspådde den metaboliska aktiviteten i PFC försökspersonernas prestation i tester av exekutiv funktion [81]. På liknande sätt visade en NMR-spektroskopisk studie av friska medelålders och äldre kontroller att BMI var negativt associerat med nivåerna av N-acetyl-aspartat (en markör för neuronal integritet) i frontal cortex och ACC [79,82].
Hjärnavbildningsstudier som jämför överviktiga och magra individer har också rapporterat lägre grå substansdensitet i frontala regioner (frontal operculum och mellersta frontal gyrus) och i post-central gyrus och putamen [83]. En annan studie, som inte fann några skillnader i volymer av grå substans mellan överviktiga och magra personer, rapporterade en positiv korrelation mellan volymen av vit substans i basala hjärnstrukturer och midja:höft-förhållande; en trend som delvis vändes av bantning [84].
Slutligen är DA:s roll i hämmande kontroll väl erkänd och dess störning kan bidra till beteendestörningar av okontroll, såsom fetma. En negativ korrelation mellan BMI och striatal D2R har rapporterats hos fetma [58] såväl som hos överviktiga personer [85]. Som diskuterats ovan var den lägre än normala tillgängligheten av D2R i striatum hos överviktiga individer associerad med minskad metabol aktivitet i PFC och ACC [60]. Dessa fynd implicerar neuroanpassningar i DA-signalering som bidrar till störningen av frontala kortikala regioner associerade med övervikt och fetma. En bättre förståelse för dessa störningar kan hjälpa till att vägleda strategier för att förbättra, eller kanske till och med vända, specifika försämringar i avgörande kognitiva domäner.
Till exempel är fördröjningsdiskontering, som är tendensen att devalvera en belöning som en funktion av den tidsmässiga förseningen av leveransen, en av de mest omfattande undersökta kognitiva operationerna i relation till störningar associerade med impulsivitet och tvångsförmåga. Fördröjningsrabatter har undersökts mest omfattande hos drogmissbrukare som föredrar små men omedelbara belöningar framför stora men försenade belöningar [86]. De få studier som gjorts på överviktiga individer har också visat att dessa individer föredrar höga, omedelbara belöningar, trots en ökad chans att drabbas av högre framtida förluster [87,88]. Dessutom rapporterades nyligen en positiv korrelation mellan BMI och hyperbolisk diskontering, där framtida negativa utdelningar diskonteras mindre än framtida positiva utdelningar.89]. Fördröjningsdiskontering verkar bero på funktionen hos ventral striatum (där NAc är belägen) [90,91] och av PFC, inklusive OFC [92], och är känslig för DA-manipulationer [93].
Intressant nog kan lesioner av OFC hos djur antingen öka eller minska preferensen för omedelbara små belöningar framför försenade större belöningar [94,95]. Denna till synes paradoxala beteendeeffekt återspeglar sannolikt det faktum att minst två operationer bearbetas genom OFC; den ena är framträdande attribution, genom vilken en förstärkare förvärvar incitamentmotivationsvärde, och den andra är kontroll över pre-potenta drifter [96]. Dysfunktion hos OFC är förknippad med en försämrad förmåga att modifiera motivationsvärdet hos en förstärkare som en funktion av det sammanhang i vilket det inträffar (dvs minska incitamentvärdet för mat med mättnad), vilket kan resultera i tvångsmässig matkonsumtion [97]. Om stimulansen är mycket förstärkande (såsom mat och mattips för en överviktig individ) kommer det ökade framträdande värdet av förstärkaren att resultera i en ökad motivation att skaffa den, vilket kan framstå som en vilja att fördröja tillfredsställelse (som att spendera tid i långa köer för att köpa glass).
Men i sammanhang där mat är lättillgänglig kan samma ökade framträdande utlösa impulsiva beteenden (som att köpa och äta chokladen bredvid kassörskan även utan tidigare medvetenhet om önskan om en sådan sak). Dysfunktion hos OFC (och ACC) försämrar förmågan att tygla förpotenta drifter, vilket resulterar i impulsivitet och en överdriven försenad diskonteringsränta.
Något att tänka på
IAv de insamlade bevisen som presenteras här verkar det som om en betydande del av överviktiga individer uppvisar en obalans mellan en ökad känslighet hos belöningskretsen för betingade stimuli kopplade till energität mat och försämrad funktion hos den verkställande kontrollkretsen som försvagar den hämmande kontrollen över aptitretande beteenden. Oavsett om denna obalans orsakar, eller orsakas av, patologisk överätning, påminner fenomenet om konflikten mellan belönings-, konditions- och motivationskretsarna och den hämmande kontrollkretsen som har rapporterats vid missbruk. [98].
Kunskaper som samlats under de senaste två decennierna om fetmas genetiska, neurala och miljömässiga baser lämnar inga tvivel om att den nuvarande krisen har sprungit ur kopplingen mellan neurobiologin som driver matkonsumtionen i vår art och rikedomen och mångfalden av matstimuli som drivs av våra sociala och ekonomiska system. Den goda nyheten är att förståelsen av de djupt rotade beteendekonstruktionerna som upprätthåller fetmaepidemin är nyckeln till dess slutliga lösning (se även Rutor 3 och 4).
Referensprojekt
;
