Separata neurala kretsar styr cravings vs. hälsosam ätning, forskare finner (2015)

KOMMENTARER: Två landmärkesstudier som visar att separata kretsar finns för tvångssocker - eller som YBOP kallar det, 'a binge mekanism'. Man har alltid trott att beteendemissbruk beror på endast ändringar av ”normala kretsar”. Även om detta inträffar är det nu uppenbart att det även finns separata 'bingeing-kretsar'.

Detta är evolutionärt meningsfullt. Det är ett sätt att uppmana ett djur att överkonsumera när mat är tillgängligt. Dessa kretsar härrör från hypotalamus, som också är den viktigaste kontrollregionen för sexuellt beteende, libido och erektioner. Jag tvivlar inte på att däggdjur har 'binge-circuits' för både sex och mat. Reproduktion är våra gener högsta prioritet och parningsmöjligheter brukar vara färre och längre mellan än äta möjligheter.


Avkodning av sockerberoende

Tillsammans, övervikt och typ 2 diabetes rangordnas bland våra nationers största hälsoproblem, och de beror till stor del på det som många kallar en "missbruk" till socker. Men att lösa detta problem är mer komplicerat än att lösa narkotikamissbruk, eftersom det kräver att du sänker körningen för att äta ohälsosamma livsmedel utan att påverka viljan att äta hälsosam mat när det är hungrig.

I ett nytt papper i Cell, neuroscientists vid MIT har untangled dessa två processer i möss och visat att inhibering av en tidigare okänd hjärnkrets som reglerar tvångssockerkonsumtion inte stör hälsosam kost.

"För första gången har vi identifierat hur hjärnan kodar för tvångssocker som söker och vi har också visat att det verkar vara avskilt från normal, adaptiv ätning", säger senior författare Kay Tye, en principforskare vid Picower Institute for Learning och minne som tidigare utvecklat nya tekniker för att studera hjärnkretsar i beroende och ångest. "Vi behöver studera denna krets mer djupt, men vårt yttersta mål är att utveckla säkra, icke-invasiva metoder för att förebygga ohämmande ätande beteende, först hos möss och så småningom hos människor."

Drogmissbruk definieras som tvångssökande trots negativa konsekvenser i skolan, jobbet eller hemmet. Beroendeframkallande läkemedel ”kapar” hjärnan, det naturliga belöningsbehandlingscentret, det ventrala tegmentala området (VTA). Men mat är en naturlig belöning och till skillnad från ett läkemedel är det nödvändigt för att överleva, så det har varit oklart om överätning är resultatet av en liknande tvång eller från något annat.

"Denna studie är enligt min mening ett utmärkt steg framåt för att förstå de många invecklade aspekterna av utfodring av beteenden", säger Antonello Bonci, vetenskaplig chef vid National Institute of Drug Abuse, som inte var inblandad i forskningen. "Medan det har funnits många utmärkta studier tidigare, när man tittar på tvångssystemet för substansanvändningsstörningar är det första gången en studie går mycket djupt och omfattande in i samma aspekter för tvångsmatning. Ur ett translationsperspektiv gav det extraordinära tvärvetenskapliga tillvägagångssättet som användes i denna studie ett mycket spännande funderande: att tvångssockerkonsumtionen förmedlas av en annan neuralkrets än fysiologisk och hälsosam kost.

För studien fokuserade Tye och hennes doktorand Edward Nieh på kopplingarna mellan VTA och lateral hypotalamus (LH), som kontrollerar utfodring. Men eftersom LH också kontrollerar olika andra beteenden och ansluter sig till flera andra hjärnregioner, hade ingen ännu isolerat en matnings- och belöningsbehandlingskrets. Tye och Nieh identifierades först och kände bara till LH-neuronerna som ansluter till VTA och registrerade sina naturligt förekommande aktiviteter i hjärnskivor, med hjälp av Gillian Matthews, innan de flyttades till djurförsök. Elektroder registrerade aktiviteten hos dessa identifierade neuroner under djurbeteenden.

Möss älskar naturligt sackaros - liknar människor som älskar sockerrika läskedrycker - så Nieh utbildade möss för att söka sackaros vid en leveransport när de hörde och såg en kö. Efter att mössen lärt sig att förutsäga en sackarosbelöning efter kö, nådde han slumpmässigt belöningen ungefär hälften av tiden - en bitter besvikelse. Andra gånger fick mössen oväntat en sackarosbelöning utan någon förutsägbar indikation - en söt överraskning. Denna skillnad mellan förväntan och upplevelsen kallas belöningsförutsägningsfel.

De neurala inspelningarna visade att en typ av LH-neuroner som anslöt sig till VTA blev enbart aktiv efter att djuret hade lärt sig att söka en sackarosbelöning, oavsett om det faktiskt fick belöningen. En annan uppsättning LH-neuroner, vid mottagning av återkoppling från VTA, kodade svaret på belöningen eller till dess utelämnande.

Därefter arbetade Nieh med en doktorand / doktorand i Tye's lab, Stephen Allsop, för att modifiera möss så att LH-VTA-nervprojektionerna bar ljuskänsliga proteiner som kan aktivera eller tysta nervceller med pulser av ljus, en metod som kallas optogenetik. Aktivering av projektionerna ledde till tvångssackarosätning och ökad överätning hos möss som var fulla. Att inaktivera denna väg minskade tvångssackarosökande som liknar beroende, men hindrade inte möss som var hungriga från att äta regelbunden chow. "Det var spännande eftersom vi har inspelningsdata för att visa hur detta tvångssocker söker sig", säger Nieh, "och vi kan köra eller undertrycka det tvångsmässiga beteendet genom att göra mycket exakta förändringar i den neurala kretsen."

"Missbruksforskare har antagit att övergången från handlingar till vanor till tvång är vägen till missbildande, men exakt var och hur detta händer i hjärnan har varit ett mysterium", säger Tye, som också är Whitehead Career Development Assistant Professor i MIT: s avdelning för hjärn- och kognitiv vetenskap. "Nu har vi bevis som visar att denna övergång representeras i LH-VTA-kretsen."

Nieh, som arbetade med Matthews, en postdoktor i Tye-labbet, visade också att LH-neuronerna skickar en blandning av excitatoriska (glutamat) och hämmande (GABA) signaler till VTA. Men i motsats till förväntningarna var det de hämmande signalerna, inte de exciterande, som utlöste utfodringsaktiviteten hos mössen. När enbart GABA-projektioner aktiverades, uppförde sig mössen bisarrt, gnagade på botten av buret och pantomimerade rörelserna att föra en matklump till munnen och tugga den. (De hade matats, så de var inte hungriga.) "Vi tror att de glutamatergiska projektionerna reglerar rollen för GABAergic-projektionerna och styr vad som är lämpligt att gnaga på", säger Nieh. "Båda komponenterna måste arbeta tillsammans för att få meningsfulla matningssignaler."

"Det här är väldigt viktigt för fältet, för det här är något vi inte visste förut," säger Bonci, "och har potential att revolutionera hur vi närmar oss behandling för tvångsmätning."

Forskarna kännetecknade också de heterogena neuronerna på mottagaränden av dessa prognoser i VTA. Varje delmängd av LH-neuroner kopplas ihop med dopamin- och GABA-producerande neuroner i VTA. Labbet undersöker nu hur fodrings- och sackarosökande beteenden skiljer sig beroende på målneurontypen.

Denna forskning initierades som en del av Tye's 2013 NIH Director's New Investigator Award, med det långsiktiga målet att skapa ett nytt paradigm för behandling av fetma som kan tillämpas på andra neuropsykiatriska störningar. Ytterligare finansiering kom från flera offentliga och privata källor, däribland Niehs NSF-forskarskollegium, Integrative Neuronal Systems Fellowship, och utbildningsprogrammet i Neurobiology of Learning and Memory. Kara N. Presbrey, Christopher A. Leppla, Romy Wichmann, Rachael Neve och Craig P. Wildes, alla medlemmar av Picower-institutet, bidrog också till detta arbete.


 

Forskare har definierade neuroner som är ansvariga för överdriven livsmedelsförbrukning vid en aldrig tidigare skådad detaljnivå

By | Januari 29, 2015

Två oberoende forskargrupper har definierat populationer av neuroner i hypothalamus som är ansvariga för stimulering av mat-som-belöning, men är sannolikt inte nödvändiga för att sporra äta för överlevnad. Båda grupperna publicerade sina fynd idag (januari 29) i Cell.

"Det här är stora papper som börjar definiera komplexiteten och heterogeniteten hos [hypothalamusen] och de specifika uppsättningarna av neuroner som kan ge dramatiska beteenderesultat", sa Ralph DiLeone, en neurobiolog vid Yale University som inte var inblandad i arbetet.

Användning av optogenetik, neurovetenskaplig Garret Stuber vid University of North Carolina, Chapel Hill och hans kollegor fann att aktivering av GABAergic neuroner inom lateral hypothalamus (LH) ledde möss att mata oftare, medan de hämmade aktiviteten hos dessa neuroner motiverade att musen inte äter i överskott. Dessa neuroner skilde sig från andra neuronpopulationer i LH som tidigare var inblandade i ätande och andra belöningsrelaterade beteenden. När dessa neuroner var genetiskt ablerade, var mössen mindre motiverade för att erhålla en flytande kaloribelöning. Forskarna visualiserade också kalciumsignaleringen av hundratals enskilda GABAergic neuroner samtidigt i rörliga möss genom att implantera mikroendoskop i LH och fästa ett miniatyriserat fluorescensmikroskop till djurens huvuden. Kalciumbildningen visade distinkta populationer av GABAergiska neuroner som var aktiva vid den första smaken av en matbelöning eller när mössen klev sina näsor - ett tecken av intresse för maten - men sällan under båda aktiviteterna.

In vivo kalciumbilder möjliggör för forskare att läsa neuronal aktivitet i större skala - i specifika regioner i hjärnan, säger DiLeone. Tekniken utvecklades av Mark Schnitzers laboratorium vid Stanford University. "För sex år sedan hade vi ingen av dessa teknologier-genetisk ablation, optogenetik, in vivo bildbehandling" Paul Phillips, en neuroscientist vid University of Washington, berättade Vetenskapsmannen. "Det är fantastiskt att se Stuberlaboratoriet sätta dessa tillsammans så rent att svara på viktiga neurovetenskapliga frågor."

LHs neuroner är olika och är kända för att vara involverade i belöningsrelaterade beteenden som att äta, dricka och kön. Men karakteriserande av de olika subpopulationerna av neuroner i denna hjärnregion har historiskt varit en utmaning. "Vi har haft de elektriska stimulansfunnen i mer än 30 år nu, men vi visste inte vilka neuroner vi stimulerade och huruvida de näringsrelaterade neuronerna är från LH eller de som bara går igenom tills optogenetiska tekniker blev tillgänglig ", sa Roy Wise, en neuroscientist vid National Institute on Drug Abuse, som inte var inblandad i arbetet.

"Det finns spänning i neurovetenskapsfältet för in vivo bildbehandling eftersom det för första gången gör det möjligt för oss att studera aktivitetsmönster inom molekylärt definierade subpopulationer av neuroner", tillade Stuber.

I den andra studien leddes MIT neuroscientist Kay Tye, identifierade forskare två distinkta neuronalpopulationer i kretsen som ansluter LH och mitthjärnans ventrala tegmentala område (VTA), vilket är känt för sin belöningsbearbetningsfunktion. Huruvida neuroner i dessa LH-VTA-prognoser svarar på socker i sig, eller på det att få sockret var inte känt, sade studieförfattaren. Edward Nieh, en doktorand i Tye laboratorium. "Nu vet vi att det finns subpopuleringar av neuroner som svarar på olika signaler - hämtar [sockret] och själva själva [sockret]."

Med hjälp av en variation på en optogenetisk teknik riktade sig laget specifikt endast neuronerna i LH som länkar till VTA. Undersökande fritt rörliga möss fann teamet att neuronerna som kopplade LH till VTA aktiverades under lagen att söka sockerbelöning oberoende av om belöningen erhölls. Inhibering av denna krets minskade endast det kompulsiva sockersökande-icke-normala utfodringsbeteendet-i dessa möss. Stimulerande endast GABAergic neuronerna i denna krets producerade ovanliga beteenden: djuren gnuggade på golvet eller tomt utrymme i sina burar när ingen mat var närvarande. Och stimulera dessa neuroner resulterade också i klassiskt kompulsivt beteende för att övervinna en straff-elektrisk chock-för att få sockerbelöningen och ökad tvångsmätning.

"Vi kan minska kompulsiv sackarosökning men påverkar inte deras normala utfodring", sa Nieh. "Det här är viktigt eftersom vi för att behandla tvångsmatbeteende bara vill stoppa de ohälsosamma delarna av att äta och hålla normal ätning intakt."

"Det finns en tydlig tillämpning på utfodringssjukdomar och kanske drogmissbruk och spelande eftersom det kan vara en vanlig vägen som aktiverar dessa typer av beteenden", säger Phillips.

I en e-post till Vetenskapsmannen, Sade Tye att hennes labb nu arbetar för att bättre definiera en neuronal signatur för begär som kan detekteras i realtid för att utveckla interventioner för att stoppa tvångsmätning och andra beroendeframkallande beteenden innan de börjar.

JH Jennings et al., "Visualizing hypothalamic network dynamics for appetitive and sonsummatory behaviors," Cell, doi.org/10.1016/j.cell.2014.12.026, 2015. 

EH Nieh et al., "Avkodning av neurala kretsar som kontrollerar kompulsiv sackarosökning" Cell, doi.org/10.1016/j.cell.2015.01.003, 2015.