Neurosci Biobehav Rev. Författar manuskript; tillgänglig i PMC 2014 Nov 1.
Publicerad i slutredigerad form som:
- Neurosci Biobehav Rev. 2013 Nov; 37 (0): 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.001.
- Publicerad online 2012 Dec 10. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.001
PMCID: PMC3604128
NIHMSID: NIHMS428084
Abstrakt
En av de avgörande kännetecknen för Ann E. Kelleys forskning var hennes insikt om att neurovetenskapen som ligger till grund för grundläggande inlärnings- och motivationsprocesser också kastar betydande ljus över mekanismer som ligger bakom drogberoende och maladaptiva ätmönster. I den här recensionen undersöker vi parallellerna som finns i de neurala banorna som bearbetar både mat och läkemedelsbelöning, vilket fastställts av nyare studier i djurmodeller och humana neuroimaging-experiment. Vi diskuterar samtida forskning som tyder på att hyperfagi som leder till fetma är associerad med betydande neurokemiska förändringar i hjärnan. Dessa fynd bekräftar relevansen av belöningsvägar för att främja konsumtion av välsmakande, kalorität mat, och leder till den viktiga frågan om förändringar i belöningskretslopp som svar på intag av sådana livsmedel spelar en orsaksroll i utvecklingen och underhållet av vissa fall av fetma. Slutligen diskuterar vi det potentiella värdet för framtida studier i skärningspunkten mellan fetmaepidemin och neurovetenskapen om motivation, såväl som de potentiella farhågor som uppstår av att se överdrivet matintag som ett "beroende". Vi föreslår att det kan vara mer användbart att fokusera på överätande som resulterar i uppriktig fetma och flera negativa konsekvenser för hälsa, interpersonell och yrkesmässighet som en form av "missbruk".
1. Inledning
Ett av de mest alarmerande hoten mot folkhälsan under de senaste 50 åren är den ökade förekomsten av fetma. Enligt rapporter från Centers for Disease Control har den genomsnittliga förekomsten av fetma under de senaste tre decennierna i den vuxna befolkningen i USA ökat från under 20 % till 35.7 % (CDC, 2012). Under samma period har barnfetma tredubblats till 17 %. För närvarande är mer än 1/3 av alla barn och ungdomar överviktiga eller feta. Denna höga prevalens tycks ha platågats i USA (Flegal et al., 2012; Ogden et al., 2012), och fortsätter att vara ett stort folkhälsoproblem: De samlade medicinska kostnaderna för fetma i USA uppskattades till 147 miljarder dollar 2008 (Finkelstein et al., 2009), och fortsätter att öka med de stigande kostnaderna för sjukvård. Fetma har blivit ett globalt fenomen; Världshälsoorganisationen uppskattar att fetma står för upp till 8 % av hälsokostnaderna i Europa och över 10 % av dödsfallen (WHO, 2012).
Fetma är ett mångfacetterat problem, och dess snabba ökning i samhällen som USA kommer sannolikt att ha orsakats av flera orsaker, både fysiologiska och miljömässiga. Det har skett en betydande förändring i matmiljön under det senaste halvseklet. I utvecklade länder har tillgången på välsmakande mat som innehåller mycket socker, fett och kalorier förvandlat den moderna matmiljön till en överflöd. Fram till utvecklingen av moderna jordbruksmetoder har matresurser varit historiskt knappa, och således utvecklades mänsklig fysiologi i en miljö där betydande resurser krävdes för att föda och konsumera tillräckligt med kalorier. Den fysiska aktiviteten minskade också under denna period, vilket bidrog till fetma. Över ryggradsdjursarter inkluderar centrala nervsystemets kontroll av energihomeostas beteendereglering av hypotalamiska neurala kretsar som övervakar energibalansen baserat på perifera endokrina och metabola signaler, och som tjänar till att motivera oss att söka mat när energiresurserna är uttömda. En delmängd av denna krets, inklusive den som är kopplad till den mesolimbiska dopaminvägen, bearbetar de hedoniska och givande aspekterna av mat och kan främja benägenheten att äta för mycket när de presenteras med välsmakande och energitäta matkällor. Mat fungerar som en stark förstärkare, oavsett om den utvärderas i kontrollerade beteendeparadigm i laboratoriet, eller under naturalistiska eller samhälleliga omständigheter.
De förstärkande egenskaperna hos droger har alltid varit, antingen explicit eller implicit, kopplade till förstärkningskretsen som tjänar till att forma och välja beteende baserat på mer naturliga (eller fysiologiskt relevanta) belöningar som mat, vatten och sex. Den tidiga användningen av belöningstekniker för hjärnstimulering och missbruksmedel som amfetamin i forskning både riktad och underlättad förståelse av de nervbanor och mekanismer som är involverade i positiv förstärkning, brett definierad (t.ex. Olds et al., 1971; Phillips och Fibiger, 1973). Efterföljande forskning, inklusive den från laboratoriet av Ann E. Kelley, visade att den motivationskrets som missbruksdroger verkar på tjänar viktiga och distinkta roller för att reglera inlärningen och motivationen bakom naturlig förstärkning, särskilt mat. I två minnesvärda recensioner betonade Dr Kelley insikten att grundläggande neurovetenskaplig forskning om belöningsmekanismer (Kelley och Berridge, 2002) och inlärning och minne (Kelley, 2004) tillhandahålls när det gäller att förstå de processer och neurala substrat som reglerar adaptivt beteende, och som ofta drivs på felaktiga sätt av exponering för missbruksdroger och den nuvarande matmiljön. Hennes vetenskapliga tillvägagångssätt för att undersöka de nervbanor, neurotransmittorer och molekylära processer som ligger till grund för inlärning och matmotivation (recenserat på andra ställen i detta nummer; se Andrzejewski et al., Baldo et al.) förutsåg arbetet från många samtida forskare som är intresserade av mat- och drogmotivation. och skärningspunkten mellan de två ämnena.
Nyligen har det föreslagits att överintag av välsmakande livsmedel kan vara ett problem som liknar drogberoendet. Även om överätande inte är en psykiatrisk störning, som anorexia nervosa eller bulimia nervosa, representerar det konsekvent förhöjd icke-homeostatisk matning. De uppenbara parallellerna som kan dras mellan drog- och matintag som "beroendeframkallande" beteenden kan till viss del ligga i de överlappande neurala kretsar som är engagerad av båda typerna av motiverade beteenden. Det faktum att missbruk av droger aktiverar förstärkningskretsar som är involverade i matbeteende är dock inte tillräckligt bevis för att sluta sig till att överdrivet intag av välsmakande mat med högt kaloriinnehåll därför liknar ett "matberoende". För att ett sådant argument ska kunna framföras måste det först finnas enighet om vad som kvalificeras som ett beroende, och bevis måste tillhandahållas för att det "beroendeframkallande" intaget av mat är parallellt med beteendemönster och fysiologiska processer för andra beroendeframkallande beteenden.
Huvudmålet med denna översyn kommer att vara att ge en kort översikt av nyare forskning som visar överlappningen mellan hjärnans belönings-/förstärkningskretsar när de relaterar till mat- och drogmotiverat beteende. Bevis från studier med både människor och djur kommer att undersökas. Först kommer vi att diskutera samspelet mellan metaboliska signaler som övervakar energibalansen och de motivationskretsar som reglerar det givande värdet av mat- och drogförstärkning. Vi kommer sedan att diskutera hur mat och droger aktiverar liknande nervbanor och påverkar motiverat beteende, hur belönings-/förstärkningskretsar förändras av droganvändning eller konsumtion av energität mat, samt hur hjärnan reagerar olika på missbruk av mat eller droger. Slutligen kommer vi att diskutera implikationerna från denna litteraturgenomgång angående det heuristiska värdet av att åberopa en beroendeprocess då den relaterar till överätande och fetma, inklusive de potentiella insikterna från att se överätningsmönster som ett "beroende", såväl som utmaningarna/problemen/ sociala problem som uppstår av en sådan karaktärisering. Vi föreslår istället att det kan vara mer användbart att överväga att äta för mycket som resulterar i flera negativa hälso-, interpersonella och yrkesmässiga konsekvenser som "matmissbruk".
2. Från motivation till handling: Metabolisk påverkan på belöningskretsar
Att den mesolimbiska dopaminerga vägen är involverad i de förstärkande och beroendeframkallande egenskaperna hos missbruksdroger har varit väldokumenterat sedan dess. Roberts, Corcoran och Fibiger (1977) rapporterade att katekolaminerga lesioner i nucleus accumbens minskade självadministration av kokain i en gnagarmodell. Såsom granskas nedan är både den mänskliga och gnagarlitteraturen full av exempel på hur de dopaminerga och opioidsystemen inom substantia nigra, ventral tegmentum och deras projektioner till striatum påverkas av missbruksdroger. Naturliga förstärkare påverkar också beteendet genom samma vägar (t.ex. Kelley et al., 2005a; Mogenson et al, 1980; Figlewicz et al., 2009). Trots denna förståelse är det först nyligen som mat, och särskilt översmaklig mat, har ansetts vara potentiellt "beroendeframkallande". Detta kan delvis bero på det faktum att många tidiga forskare som var intresserade av fetma fokuserade på oregleringen av metabola processer som är resultatet av att gå upp i övervikt. Fetma är ett komplext metabolt syndrom som kännetecknas av energidyshomeostas och involverar inte bara hjärnan utan också grundläggande biokemiska reaktioner i lever, fett och muskelvävnad. Tidiga forskningslinjer utvecklades, från 1970-talet och framåt, som betraktade energihomeostas - regleringen av matning och reglering av kroppsviktsmetabolism - som en separat CNS-reglerad funktion från aptitretande motivation. Det har dock alltid funnits bevis för att en sådan dikotomi mellan metabolisk reglering och motiverat beteende kan vara alltför förenklat. 1962 observerade Margules och Olds att både matning och självstimulering kunde induceras genom elektrisk stimulering av identiska platser inom den laterala hypotalamus (LH); självstimulering är ett paradigm genom vilket ett djur trycker på en spak och får en liten, direkt elektrisk stimulering av platsen där en sond implanteras. LH identifierades som ett viktigt mål för självstimulerande aktivitet och man drog slutsatsen att det var en del av det inneboende "belöningskretsloppet" i hjärnan. Senare, Hoebel (1976) rapporterade att denna självstimulerande aktivitet skulle kunna förstärkas av matbrist. Marilyn Carrolls och kollegors omfattande forskning från 1980-talet och framåt (t.ex. Carroll och Meisch, 1984), i både djurmodeller och människor, gjorde det klart att "beroendeskapen" hos givande substanser som missbruksdroger kunde modifieras av metabola tillstånd, inklusive hur och om försökspersonerna matades.
Hur "informeras" belöningskretsen om ett djurs näringsstatus? Forskning har avslöjat att CNS-kretsarna, sändarna och de perifera signalerna som informerar CNS om metabolisk och näringsstatus alla påverkar direkt och indirekt på nyckelsubstraten för motivation, särskilt de mesolimbiska dopaminneuronerna och deras projektioner från det ventrala tegmentala området (VTA). ) till nucleus accumbens (Figlewicz och Sipols, 2010). Teleologiskt är det meningsfullt att motivationen att söka mat skulle vara större under omständigheter med matbrist, och omvänt skulle mat vara mindre "belönande" under omständigheter av överfyllnad. Detta fenomen, som finns i CNS-överhörning mellan dessa kretsar och endokrina/neuroendokrina signaler, skulle naturligtvis uppenbara sig dramatiskt hos patienter som tar läkemedel som direkt och starkt aktiverar mesolimbiska kretsar. Således kan intag av kalorität välsmakande mat åsidosätta kretsloppet för energihomeostas; och de kan också åsidosätta homeostatiska begränsningar på dopaminerga och andra komponenter i belöningskretsen.
De endokrina nyckelsignalerna som återspeglar den akuta och kroniska energistatusen hos ett djur har direkta effekter på dopaminerg funktion. Till exempel, hormonerna insulin och leptin, som korrelerar med kaloritillskott och energidepåer i fettvävnad, påverkar inte bara hypotalamisk reglering av energihomeostas utan minskar också dopaminfrisättning, underlättar dess synaptiska återupptag och kan minska dopamin-neuronexcitabilitet (Figlewicz och Benoit, 2009; Mebel et. al, 2012). Däremot ökar tarmhormonet ghrelin, som är förhöjt i samband med kaloribrist, den dopaminerga funktionen (Overduin et al., 2012; Perello och Zigman, 2012). Alla dessa tre hormoner har förutsägbara effekter i djurmodeller på "belöningsuppgifter" där fast eller flytande föda tjänar som belöning. Insulin och leptin minskar matbelöningen, och ghrelin förstärker den. Specifikt förbättrar ghrelin konditionering av platspreferenser och självadministration av givande livsmedel (Overduin et al., 2012; Perello och Zigman, 2012). Både insulin och leptin minskar givande självstimuleringsbeteende; Leptin förefaller vara effektivt hos djur som är matbegränsade, och insulin är likaså effektivt hos både matbegränsade och diabetiska (därav insulinopena) djur, när båda administreras direkt in i hjärnkamrarna. Studier på 2000-talet visade att insulin och leptin kan minska matbelöningen hos råttor som bedöms av två olika uppgifter: konditionering av en platspreferens för en matgodis (Figlewicz et al., 2004) och självadministration av sackaroslösningar (Figlewicz et al., 2006). I självadministrationsstudien var insulin och leptin ineffektiva hos djur som fick en diet med hög fetthalt, jämfört med chow med låg fetthalt (Figlewicz et al., 2006). Denna observation av effekten av en bakgrundsdiet med hög fetthalt är en ledtråd om att kvalitativa förändringar i makronäringsämnessammansättningen i bakgrundsdieten kan påverka matbelöningen: Förutom blockaden av insulin- och leptineffekter, visade djuren som utfodrats med hög fetthalt en ökad självadministrering av sackaros jämfört med (lågt fett) chow-utfodrade kontroller. Ytterligare djurstudier har visat att dieter med högre fetthalt, eller längre dietexponeringar, kan resultera i undertryckande av dopaminsyntes, frisättning eller omsättning och minskningar av motiverade beteenden, inte begränsat till motivation för mat (t.ex. Davis et al., 2008). Även om de underliggande mekanismerna för detta fenomen inte har klarlagts helt, har involveringen av inneboende CNS-kretsar och sändare identifierats i matbelöningsbeteende och funktion och föreslår faktiskt flera kopplingar mellan utfodring, näringsstatus och belöningskretsar. Ny forskning har visat att flera mediala hypotalamiska kärnor (den bågformade [ARC], paraventrikulära [PVN] och ventromediala [VMN]) är aktiva vid början av självadministrering av sackaros (Figlewicz et al., 2011). Vidare är förmågan hos den perifera mättnadssignalen insulin att minska självadministrationen av sackaros lokaliserad till ARC (Figlewicz et al., 2008). Ny forskning från flera laboratorier har visat att den ARC-baserade orexigena neuropeptiden, agouti-relaterat protein (AGRP), kan stimulera motivation för mat, bedömd i flera paradigm, hos mus och råtta (Aponte et al., 2011; Krashes et al., 2011, Figlewicz et al., i press 2012). Eftersom ARC AGRP-neuroner projicerar till PVN, som i sin tur reläer till LH, representerar detta ett stort hypotalamiskt sändarsystem som kan förbättra motiverat, "beroendeframkallande" beteende.
Som nämnts är den laterala hypotalamus (LH) en nyckelplats inom belöningskretsar. Effekten av matrestriktion eller fasta på ökad självstimulerande aktivitet kan vändas genom direkt CNS-administrering av mättnadshormonerna insulin och leptin. Även om identifiering av de exakta mekanismerna för dessa effekter ännu inte är klara, bör det noteras att inom LH finns för det första projektioner till VTA-dopaminerga neuroner, och för det andra populationer av orexin-neuroner. Orexin är känt för att stimulera matning, och även upphetsning, och funktionell anatomi har bestämt att LH-orexin-neuronerna inte bara är kritiska för upphetsning utan är viktiga modulatorer av motivationsfunktion och kretsar. Det finns rapporter om orexins inblandning i utfodring av välsmakande livsmedel och belöningsbaserade paradigm (självtillförsel av livsmedel och sackarossökning). Dessa effekter av orexin verkar vara väsentligt påverkade av det paradigm som används och djurets näringstillstånd (Mahler et al., 2012).
Således sammodulerar homeostas-reglerande faktorer motivationskretsar och funktion, både direkt och indirekt (för en sammanfattning av relevanta neurala banor, se Figur 1). Dessa fynd har för det mesta klarlagts hos icke-överviktiga gnagare, även om många studier har utvärderat gnagare efter konsumtion av en diet med hög fetthalt. En anmärkningsvärd studie utförd med människor fann att administrering av leptin till två överviktiga mänskliga patienter med medfödd leptinbrist modulerade neurala striatala svar på välsmakande matbilder (fMRI-mätning), vilket gav direkt stöd för basalleptinets roll i avtrubbande belöningskretsar (Farooqi et al, 2007). Detta fynd utökades med bevis för att blockering av uttrycket av leptinreceptorer i VTA (platsen för dopaminerga cellkroppar) resulterade i ökad självadministration av sackaros hos gnagare (Davis et al., 2011b). Fördelen med att utföra sådana studier på gnagare är att tidsförloppet och andra stimulansaspekter av exponering för hög fett diet, under pre-fetma eller vid etablerad fetma, möjliggör studier av utveckling eller anpassning till kosteffekter, i slutändan på nivå med den mesolimbiska dopaminerga kretsen. För syftet med denna artikel är den viktiga poängen att diet med hög fetthalt och dietinducerad fetma är kända för att modulera effekten av perifera endokrina signaler, såväl som hypotalamiska signalsystem (Figlewicz och Benoit, 2009). Djurstudier tillåter oss att ta reda på om initierande händelser i denna process. Användningen av funktionella CNS-avbildningsmetoder hos människor ger också ett kraftfullt verktyg för att bestämma hur den mänskliga hjärnan förändras som ett resultat av dietupplevelse och fetma. Med tanke på att diet och fetma kan ha dramatiska effekter på homeostatiska kretsar, kan man förvänta sig att diet och fetma också har betydande effekter på motivationskretsens funktion, både när det gäller matningsmönster eller drogintag.
3. Mat- och drogeffekter inom belöningskretslopp
3.1. Effekter av droganvändning och välsmakande matintag på mesolimbiska kretslopp
I både djur- och mänskliga modeller har flera paralleller visats mellan effekterna av missbruk av droger och välsmakande matintag på mesolimbiska kretsar. För det första orsakar akut administrering av missbrukade droger aktivering av VTA, nucleus accumbens och andra striatalregioner enligt studier med människor och andra djur (Volkow et al., 2002; Koob och Bloom, 1988). Konsumtion av välsmakande mat orsakar likaså ökad aktivering i mellanhjärnan, insula, dorsal striatum, subcallosal cingulate och prefrontal cortex hos människor och dessa svar minskar som en funktion av mättnad och minskad behaglighet hos den mat som konsumeras (Small et al., 2001; Kringelbach et al., 2003).
För det andra visar människor med, jämfört med utan, olika substansmissbruksstörningar större aktivering av belöningsregioner (t.ex. amygdala, dorsolateral prefrontal cortex [dlPFC], VTA, prefrontal cortex) och uppmärksamhetsregioner (anterior cingulate cortex [ACC]) och rapporterar ett större sug som svar på signaler om droganvändning (t.ex. Due et al., 2002; George et al., 2001; Maas et al., 1998; Myrick et al., 2004; Tapert et al., 2003). Begär som svar på signaler korrelerar med omfattningen av dorsal striatum dopaminfrisättning (den senare härleds från måttet på 11C-racloprid upptag; Volkow et al., 2006) och med aktivering i amygdala, dlPFC, ACC, nucleus accumbens och orbitofrontal cortex (OFC; Childress et al., 1999; Maas et al., 1998; Myrick et al., 2004). På ett liknande sätt visar överviktiga kontra magra människor större aktivering av regioner som spelar en roll i kodningen av belöningsvärdet av stimuli, inklusive striatum, amygdala, orbitofrontal cortex [OFC] och mid-insula; i uppmärksamhetsregioner (ventral lateral prefrontal cortex [vlPFC]); och i somatosensoriska regioner, som svar på matbilder med hög fetthalt/hög sockerhalt i förhållande till kontrollbilder (t.ex. Bruce et al. 2010; Martin et al., 2009; Nummenmaa et al., 2012; Rothemund et al., 2007; Stoeckel et al., 2008; Stice et al., 2010). Dessa fynd hos människor är nära parallella regioner som aktiveras av signaler associerade med droger och välsmakande mat hos råttor (Kelley et al., 2005b). Det finns också vissa bevis för att feta jämfört med magra människor visar minskad aktivering i hämmande kontrollregioner som svar på välsmakande matbilder jämfört med kontrollbilder (t.ex. Nummenmaa et al., 2012; Stice et al., 2008). Överviktiga kontra magra människor visar likaledes förhöjd aktivering i belöningsvärdering och uppmärksamhetsregioner som svar på signaler som signalerar förestående mottagande av mat med hög fetthalt/hög sockerhalt kontra kontrollsignaler som signalerar förestående mottagande av smaklös lösning (Ng et al., 2011; Stice et al., 2008). En meta-analytisk översikt fann betydande överlappning i belöningsvärderingsregionerna aktiverade som svar på välsmakande matbilder hos människor och hjärnbelöningsregioner aktiverade av drogsignaler bland drogberoende människor (Tang et al., 2012).
Dessa data bekräftar att missbruk av droger och välsmakande livsmedel, såväl som de signaler som förutsäger drog- och matbelöning, aktiverar liknande regioner som har varit inblandade i belöning och belöning av lärande. De involverade kretsarna inkluderar det mesolimbiska dopaminsystemet, som projicerar från VTA till det mediala ventrala striatumet. Följande avsnitt betonar den överlappande karaktären av effekterna av mat- och läkemedelsbelöning på dopaminerg och opioidsignalering inom denna kritiska belöningsväg.
3.2. Effekter av droganvändning och välsmakande matintag på dopaminsignalering
Förutom de paralleller som observerats över födointag och läkemedelsintag på neuronal aktivitet, finns det också slående paralleller när det gäller effekterna av missbruk av droger och välsmakande födointag på dopaminsignalering. För det första orsakar intag av vanligt missbrukade droger dopaminfrisättning i striatum och associerade mesolimbiska regioner (Dayas et al., 2007; Di Chiara, 2002; Heinz et al., 2004; Kalivas och O'Brian, 2008; Volkow et al., 2002, 2008). Smakfullt födointag orsakar likaså dopaminfrisättning i kärnan hos djur (Bassareo och Di Chiara, 1999). Konsumtion av välsmakande mat med hög fetthalt och hög sockerhalt är på liknande sätt associerad med dopaminfrisättning i dorsal striatum och omfattningen av frisättningen korrelerar med bedömningar av måltidsbehaglighet hos människor (Small et al., 2003). För det andra frisätts dopamin i råttans dorsala striatum under drogsökande beteende (Ito et al., 2002). På samma sätt är att svara på att tjäna välsmakande mat också förknippat med ökad fasisk dopaminsignalering (Schultz et al., 1993). För det tredje, exponering för signaler som signalerar tillgängligheten av administrering av vanliga droger, såsom toner eller ett ljus, orsakar fasisk dopaminsignalering efter en period av konditionering hos gnagare (Schultz et al., 1993). Visuell och luktexponering för välsmakande mat har dock inte visats förändra tillgängligheten av D2-receptorer i striatum i två separata studier (Volkow et al., 2002; Wang et al., 2011), vilket tyder på att exponering för matvarning inte ger detekterbara effekter på extracellulärt dopamin i striatum, åtminstone i mänskliga studier med mycket små prover.
3.3. Opioiders roll i matbelöning
Forskning har visat att opioidpeptider och deras receptorer spelar en roll i regleringen av födointag, och att mu-opioidsystemet verkar vara särskilt involverat i att förmedla matbelöning (se Bodnar, 2004; Gosnell och Levine, 1996, 2009; Kelley et al., 2002; Le Merrer et al., 2009 för recensioner). Bevis för detta engagemang inkluderar fynd att opioidagonister och -antagonister generellt sett är mer effektiva för att öka respektive minska intaget av välsmakande mat eller vätskor än standardmat eller vatten. Mänskliga studier tyder på att opioidantagonister generellt minskar bedömningen av smakbehaglighet utan att påverka smakuppfattningen (Yeomans och Gray, 2002). I djurmodeller kommer mu-opioidagonisten DAMGO att stimulera födointag när den mikroinjiceras i flera hjärnställen, inklusive kärnan i det solitära området, parabrachial kärna, olika kärnor i hypotalamus (särskilt den paraventrikulära kärnan), amygdala (särskilt den centrala kärnan) ), nucleus accumbens och VTA (se Bodnar, 2004; Gosnell och Levine, 1996; Le Merrer et al., 2009). Slutligen, flera studier indikerar skillnader i hjärnans opioidpeptider och receptorer hos råttor som exponerats för mycket välsmakande föda (jämfört med råttor som matats med chow; Alsio et al., 2010; Barnes et al., 2003; Colantuoni et al., 2001; Kelley et al., 2003; Olszewski et al, 2009; Smith et al., 2002).
I allmänhet är intag av mycket välsmakande mat associerat med ökat uttryck av mu-opioidreceptorgen i flera hjärnområden, och förändringar (ökningar eller minskningar) i opioidpeptidprekursor-mRNA i många av samma områden. Det har föreslagits att ökningar av mu-opioidreceptorer kan återspegla minskad peptidfrisättning (Smith et al., 2002) och att minskat uttryck av enkefalin kan vara en kompenserande nedreglering (Kelley et al., 2003). Det finns också vissa bevis på skillnader i opioidpeptid- eller receptorgenexpression som kan tillskrivas preferenser för en given diet snarare än till faktisk konsumtion av den kosten. Till exempel, Chang et al. (2010) utvalda råttor med hög eller låg preferens för en fettrik kost baserad på intagsmått under en 5-dagarsperiod. Efter en 14-dagars period av underhåll endast på råttfoder, var det ökat proenkefalinuttryck i PVN, nucleus accumbens och den centrala kärnan av amygdala hos råttorna med en hög preferens för dieten med hög fetthalt. Författarna föreslår att denna effekt representerar en inneboende egenskap hos de fettföredragande råttor, i motsats till en effekt på grund av intag av kosten. På liknande sätt visade Osborne-Mendel-råttor, kända för att vara mottagliga för dietinducerad fetma, jämfört med råttor av en stam som är känd för att vara resistenta mot dietinducerad fetma (S5B/Pl) en ökad nivå av mu-opioidreceptor-mRNA i hypotalamus (Barnes et al., 2006).
Opioiders komplexa roll i kontrollen av utfodring har stor betydelse för förståelsen av ätstörningar och fetma. Opioidantagonister, särskilt naloxon och naltrexon, har visat sig minska födointaget hos normalviktiga och feta deltagare i korttidsstudier (Yeomans och Gray, 2002; de Zwaan och Mitchell, 1992). Tyvärr har dessa antagonister ogynnsamma biverkningar (t.ex. illamående och förhöjda leverfunktionstester) som har uteslutit deras utbredda användning vid behandling av fetma och ätstörningar; det föreslogs att nyare opioidantagonister kan erbjuda ett gynnsammare risk/nytta-förhållande (de Zwaan och Mitchell, 1992). En förening som visar lovande i detta avseende är GSK1521498, en omvänd agonist för mu-opioidreceptorer. Detta läkemedel, som rapporteras ha en gynnsam säkerhets- och tolerabilitetsprofil, har visat sig minska hedoniska värderingar av mejeriprodukter med högt socker- och fetthalt, minska kaloriintaget av snacks, och minska fMRI-bedömd aktivering av amygdala inducerad av välsmakande mat (Nathan et al., 2012; Rabiner et al., 2011). Slutligen indikerar färska genetiska analyser att varianter av den humana mu-opioidreceptorgenen (OPRM1) är förknippade med variation i preferens för söt och fet mat. Människor med G/G-genotypen av den funktionella A118G-markören för denna gen rapporterade högre preferenser för livsmedel med hög fetthalt och/eller socker än människor med G/A- och A/A-genotyperna (Davis et al., 2011a). Det observerades också att hos överviktiga människor hade en undergrupp med hetsätningsstörning en ökad frekvens av G-allelen vid A118G-markören för mu-opioidreceptorgenen jämfört med överviktiga personer utan hetsätningsstörning (Davis et al., 2009). Således stödjer humangenetiska analyser resultaten av farmakologiska studier som indikerar en roll för opioider i att förmedla matsmak och belöning, och tyder på att variationer i mu-opioidreceptorer är associerade med ätstörningar. Utöver opioiders roll i att förmedla matbelöning, kan de också underlätta ätandet genom att dämpa mättnad och/eller motvilja. Denna effekt kan förmedlas via hämning av ett centralt oxytocin (OT) system. OT minskar födointaget, och OT-neuronal aktivering är större mot slutet av matningen än vid initieringen av matningen (Sabatier et al., 2006; Olszewski och Levine, 2007). Opioidagonisten butorfanol minskade denna OT-aktivering (Olszewski och Levine, 2007). I vad som kan vara en relaterad verkan tros OT bidra till bildandet av en betingad smakaversion, och förbehandling med olika opioidreceptorligander hämmade aktiviteten hos OT-neuroner utfällda av litiumklorid i en betingad smakaversion (CTA) procedur (Olszewski et al., 2010; Olszewski et al., 2000). Denna opioidinducerade minskning av OT-neuronaktivitet var associerad med en minskad aversiv lyhördhet hos råttor. I linje med ett föreslaget samband mellan opioiddriven matningsbelöning och OT-systemet, orsakade långvarig exponering för en diet med hög sockerhalt en nedreglering av OT-neuronal känslighet för en matbelastning, en effekt som kan bidra till förhöjt intag av givande smakämnen (Mitra et al., 2010). Denna idé stöds av en rapport att OT knockout möss överkonsumerar kolhydratlösningar, men inte lipidemulsioner (Sclafani et al., 2007).
3.4. Positiva relationer mellan mat/smakpreferenser och droger
Beteendestudier med råttor indikerar att relativ benägenhet att konsumera (eller själv administrera) välsmakande livsmedel ofta är positivt relaterat till självadministration av läkemedel. Råttor selektivt uppfödda för höga eller låga söta preferenser, eller utvalda på basis av deras sackarin- eller sackarosintag, visar motsvarande höga eller låga intag av alkohol, kokain, amfetamin och morfin (Carroll et al., 2002; DeSousa et al., 2000; Gosnell et al., 1995; Kampov-Polevoy et al., 1999). Sackarosintag förstärker också de givande och smärtstillande effekterna av morfin (D'Anci et al. 1997; Låt 1989), ökar beteendesensibilisering mot DR2-agonisten kinpirol, kokain och amfetamin (Foley et al., 2006; Gosnell, 2005; Avena och Hoebel, 2003), och förstärker de diskriminerande stimulanseffekterna av nalbufin, en mu-opioidreceptoragonist (Jewett et al., 2005). Som noterats orsakar intag av sackaros och andra mycket välsmakande livsmedel en uppreglering av mu-opioidreceptorer; denna förändring kan ligga bakom många av de tidigare nämnda beteendeeffekterna.
Hos människor har en ökad preferens för söta lösningar observerats hos personer med alkoholism och/eller en familjehistoria av alkoholism (Kampov-Polevoy et al, 1997, 2003; Krahn et al, 2006), även om detta samband inte observerades i andra studier (Kranzler et al., 2001; Scinska et al., 2001). Intressant nog har en hög preferens för söta smaker föreslagits som en möjlig prediktor för icke-abstinens hos alkoholberoende patienter (Krahn et al., 2006) och som en möjlig prediktor för effektiviteten av naltrexon för att minska återfall till tungt drickande (Laaksonen et al., 2011). Opioidberoende personer rapporterar också ökat sug, intag och/eller preferenser för söt mat (Morabia et al., 1989; Willenbring et al., 1989; Weiss, 1982; Zador et al., 1996).
3.5. Relation mellan belöningsregionens lyhördhet och framtida ökningar av droganvändning och viktökning
Nya bevis tyder på paralleller i individuella skillnader i responsivitet mellan belöningsregioner för framtida insättande av droganvändning och initial ohälsosam viktökning. En stor prospektiv studie av 162 ungdomar fann att ökad lyhördhet hos caudate och putamen för monetär belöning förutspådde initialt insättande av droganvändning bland initialt icke-användande tonåringar (Stice, Yokum och Burger, i press). Dessa resultat stämmer överens med den väl replikerade upptäckten att större lyhördhet hos belönings- och uppmärksamhetsregioner för signaler om droganvändning hos människor också är associerad med ökad risk för efterföljande återfall (Gruser et al., 2004; Janes et al., 2010; Kosten et al., 2006; Paulus et al., 2005). Även om förhöjd respons i belöningsregionen inte förutspådde initial ohälsosam viktökning bland friskviktiga ungdomar i studien av Stice et al., (under press), dessa data utökar tidigare bevis som fann att större lyhördhet för en region som är inblandad i belöningsvärdering (orbitofrontal cortex) till en signal som signalerar förestående presentation av välsmakande matbilder förutspådde framtida viktökning (Yokum et al., 2011).
3.6. Effekter av vanligt droganvändning och välsmakande matintag på dopaminkretslopp och signalering
Det finns också bevis för att vanligt droganvändning och välsmakande matintag är associerade med liknande neurala plasticitet hos belöningskretsar. Djurförsök visar att regelbunden substansanvändning minskar striatala D2-receptorer (Nader et al., 2006; Porrino et al., 2004) och belöningskretsens känslighet (Ahmed et al., 2002; Kenny et al., 2006). Data indikerar också att vanemässig psykostimulant- och opiatanvändning orsakar ökad DR1-bindning, minskad DR2-receptorkänslighet, ökad mu-opioidreceptorbindning, minskad basal dopaminöverföring och förbättrad accumbens dopaminrespons (Imperato et al., 1996; Unterwald et al., 2001; Vanderschuren och Kalivas, 2000). I överensstämmelse med detta visar vuxna med, kontra utan, alkohol-, kokain-, heroin- eller metamfetaminberoende minskad tillgänglighet och känslighet för striatal D2-receptor (Volkow et al., 1996, 1997, 2001; Wang et al., 1997). Vidare visar mänskliga kokainmissbrukare avtrubbad dopaminfrisättning som svar på stimulerande droger i förhållande till kontroller (Martinez et al., 2007; Volkow et al., 2005) och tolerans mot de euforiska effekterna av kokain (O'Brian et al., 2006).
När det gäller fetma fann tre mänskliga studier att överviktiga kontra magra individer visade minskad D2-bindningspotential i striatum (de Weijer et al., 2011; Wang et al., 2001; Volkow et al., 2008; även om deltagarna med övervikt och frisk vikt inte systematiskt matchades på timmar sedan det senaste kaloriintaget i den förra studien och det fanns viss överlappning hos deltagarna i de två senare studierna), vilket tyder på minskad D2-receptortillgänglighet, en effekt som också uppträdde hos feta jämfört med magra råttor (Thanos et al., 2008). Intressant, Thanos et al. (2008) fann också att när råttorna gick upp i vikt visade de en ytterligare minskning av D2-bindningspotentialen, vilket tyder på att överätande bidrar till minskningen av D2-receptortillgängligheten. Colantuoni et al. (2001) fann att regelbundet glukosintag på ett schema med begränsad tillgång ökar DR1-bindningen i striatum och nucleus accumbens och minskar DR2-bindning i striatum och nucleus accumbens, förutom andra CNS-förändringar hos råttan. Intressant nog resulterade intag av välsmakande mat i nedreglering av striatala D1- och D2-receptorer hos råttor i förhållande till isokaloriskt intag av chow med låg fetthalt/socker (Alsio et al., 2010), vilket antyder att det är intag av välsmakande energitäta livsmedel kontra en positiv energibalans som orsakar belöningskretsens plasticitet. Dessa resultat föranledde en studie som jämförde belöningsregionsresponsiviteten hos magra ungdomar (n=152) med deras rapporterade intag av glass under de senaste 2 veckorna (Burger och Stice, 2012). Glassintag undersöktes eftersom det är särskilt högt i fett och socker och var den primära källan till dessa näringsämnen i milkshaken som användes i det fMRI-paradigmet. Glassintag var omvänt relaterat till aktivering i striatum (bilateral putamen: höger r = -.31; vänster r = -.30; caudate: r = -.28) och insula (r = -.35) som svar på milkshake kvitto (> smaklöst kvitto). Ändå korrelerade det totala kcal-intaget under de senaste 2 veckorna inte med dorsal striatum eller insula-aktivering som svar på mottagandet av milkshake, vilket tyder på att det är intaget av energität mat, snarare än det totala kaloriintaget som är relaterat till aktivering av belöningskretsar. Dessa fynd överensstämmer med observationerna av endokrin reglering av sackarosmotivation som beskrivs ovan – specifikt att effekter av insulin och leptin inträffar vid doser som är undertröskelvärden för att minska det totala kaloriintaget och kroppsvikten – och betonar den framstående känsligheten hos belöningskretsar och dess plasticitet med avseende på matbelöningar.
4. Belöningskretsar, "matberoende" och fetma
Ovanstående avsnitt har beskrivit den potentiella betydelsen av mesolimbiska kretsar för att reglera födointag, och har undersökt parallellerna mellan mat och läkemedelsbelöning när de relaterar till dopamin- och opioidsystemen inom belöningsvägar. Flera teman kommer fram från denna recension. För det första, i överensstämmelse med Ann Kelleys banbrytande arbete, är överlappningen i motivationssystemen som används av droger och matbelöningar betydande. För det andra, i den mån det har undersökts, resulterar kostmanipulationer och exponering för välsmakande dieter ofta i förändringar i opioidpeptider, mu-opioidreceptortillgänglighet och D2-receptoruttryck som är parallella med dem som ses efter upprepad exponering för missbruk av droger. För det tredje finns det bevis som tyder på att, i både människor och djurmodeller, är individer som har högre beteendemässiga eller fysiologiska svar på välsmakande livsmedel (på grund av antingen erfarenhet eller genetisk variation) också mer benägna att få efterföljande ökningar i kroppsvikt, och kan vara mer känsliga för de givande effekterna av missbruk av droger.
Det bör noteras att det också finns bevis som visar differentiell signalering av belöningstyper i hjärnan: även inom nucleus accumbens tenderar enskilda neuroner att ändra sin avfyringshastighet som svar på uppgifter som signalerar naturlig (vatten eller mat) belöning eller drog (kokain) ) belöning, men relativt få neuroner kodar båda (Carelli et al, 2000). Vidare har det visat sig att inaktivering eller djup hjärnstimulering av råttans subthalamuskärna, en separat nod inom basalgangliernas motivationskretsar, minskar motivationen för kokain samtidigt som matmotivationen lämnas relativt intakt (Baunez et al., 2002, 2005; Pratt et al., 2012; Rouaud et al, 2010, men se Uslaner et al., 2005). Andra studier som har undersökt potentiella farmaceutiska behandlingar för att minska läkemedelsintaget i djurmodeller för självadministration har ofta använt självadministration av matbelöning som kontrollvillkor (t.ex. Cunningham et al, 2011; Fletcher et al, 2004). Förmodligen är önskan om farmakoterapi av drogberoende att minska motivationen för läkemedelsbelöning utan att samtidigt undertrycka motivationen till naturlig förstärkning. Alltså, ackumulerande bevis tyder på att naturliga belöningar och läkemedelsbelöningar kan särskiljas inom hjärnans belöningskretsar, även om samma hjärnregioner är involverade i att bearbeta dem.
Trots dessa varningar är hjärnbanorna som är involverade i att flexibelt styra vårt beteende mot givande stimuli i miljön likartade, oavsett om förstärkningen är mat eller missbruksdrog. Men vad tyder dessa fynd på när det gäller att använda en heuristik av "matberoende" för att beskriva det förhöjda intaget av kalorier som leder till fetma? För det första är det viktigt att notera att många människor som konsumerar energität mat inte blir överviktiga eller visar ihållande överätande inför negativa konsekvenser, precis som majoriteten av människor som provar en beroendeframkallande drog som kokain inte övergår till regelbunden användning med negativa konsekvenser. Inom djurmodeller fortsätter endast 9 % av råttorna som deltar i regelbunden självadministration att göra det på ett sätt som resulterar i allvarliga negativa hälsoeffekter (t.ex. försummelse av födointag; Cantin et al., 2010). Detta är ganska likt upptäckten att endast 12-16% av den allmänna mänskliga befolkningen i åldern 15-54 som provar kokain fortsätter att utveckla kokainberoende (Anthony et al., 1994; Degenhardt et al., 2008).
Som nämnts är fetma en systemisk metabolisk störning, medan "beroende" definieras beteendemässigt. En svårighet med att tillämpa "beroende" på matintag är att den nuvarande versionen av Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) inte definierar beroende. per se som en psykisk störning. Det definierar substans missbruk och substansberoende, och det har gjorts försök att extrapolera från dessa läkemedelscentrerade definitioner ett ramverk att tillämpa på mat och matintag (för kritiska utvärderingar av att tillämpa dessa på mänsklig fetma, se Benton, 2010 och Ziauddeen et al., 2012). Det mest framgångsrika försöket att göra det hittills är en rapport om råttor som tränats att äta socker och sedan utsatts för beteendetester som undersökte individuella beroendekomponenter, antingen när det gäller att undersöka beteendeeffekterna av sackarosabstinens eller genom att utlösa abstinenssymtom. efter systemiska injektioner av en opioidantagonist (Avena et al, 2008; Colantuoni et al. 2002). Även om dessa författare hävdar att ett "beroendeliknande" (beroende) för socker kan framkallas i djurmodeller, parades inte "beroendet" med en ökning av kroppsvikt jämfört med kontrolldjur, vilket tyder på att socker-"beroendet" inte leder till till fetma. Vidare, när råttor exponerades för sötade dieter som innehåller mycket fett i ett liknande paradigm, ökade kaloriförbrukningen, men det fanns få tecken på beteendeberoende (Avena et al., 2009; Bocarsly et al., 2011). Så även i kontrollerade djurmodeller har det varit svårt att argumentera för matberoende för dieter med mycket fett och socker som har visat sig öka kalorikonsumtionen och kroppsvikten utöver det för normala, chow-utfodrade kontroller. Inom människor har bevis varit lika svåra att fastställa när det gäller ett "matberoende" eftersom det relaterar till beroende (Ziauddeen et al., 2012).
Det bör noteras att de flesta droganvändare inte uppfyller kriteriet för beroende, och ändå konsumerar missbruksdroger på sätt som är skadliga för dem själva och samhället. Argumentet om "matberoende" kan vara mindre kontroversiellt om DSM-IV-TR-klassificeringen av drogmissbruk tillämpades, som fokuserar på användningsrelaterade negativa konsekvenser för individen och deras familj snarare än på fysiologiskt beroende av substansen (tolerans och uttag). Vilket som helst av DSV-IV-TR-kriterierna kan vara uppfyllt inom detta klassificeringsschema för att kvalificera sig för missbruk; två anmärkningsvärda kriterier är:
"Återkommande drogmissbruk som resulterar i misslyckande med att uppfylla viktiga rollförpliktelser på jobbet, i skolan eller i hemmet (t.ex. upprepad frånvaro eller dålig arbetsprestation relaterad till droganvändning; drogrelaterad frånvaro, avstängning eller utvisning från skolan; eller försummelse av barn eller hushåll)” S. 199.
och
"Fortsatt drogmissbruk trots att de har ihållande eller återkommande sociala eller interpersonella problem orsakade eller förvärrade av substansens effekter (till exempel argument med make om konsekvenser av berusning och fysiska slagsmål)." s. 199.
Med tanke på att det har varit utmanande att tillhandahålla bevis för nyckeldragen i beroende som tillämpas på mat (tolerans och abstinens), kanske en mer användbar heuristik med avseende på de beteendemönster som leder till överkonsumtion av mat kan vara att tillämpa DSM-kriteriet för substans missbruk. Vi föreslår följande provisoriska definition av "matmissbruk": ett kroniskt mönster av överätande som inte bara resulterar i ett fet BMI (>30) utan också flera negativa konsekvenser för hälsan, känslomässiga, mellanmänskliga eller yrkesmässiga (skola eller arbete). Det finns helt klart många faktorer som kan leda till ohälsosam viktuppgång, men det gemensamma är att de resulterar i en utdragen positiv energibalans. Det finns många hälsokonsekvenser som ofta är förknippade med fetma, inklusive typ 2-diabetes, hjärtsjukdomar, dyslipidemi, högt blodtryck och vissa former av cancer. Negativa känslomässiga konsekvenser av övervikt/fetma inkluderar lågt självvärde, känslor av skuld och skam och betydande oro över kroppsbilden. Interpersonella problem kan inkludera återkommande konflikter med familjemedlemmar om misslyckande med att upprätthålla en hälsosam vikt. Ett exempel på en yrkesmässig konsekvens av fetma är att skrivas ut från militärtjänsten på grund av övervikt, en händelse som drabbar över 1000 XNUMX militärer årligen. Vissa individer kan äta för mycket och inte uppleva ohälsosam viktökning; och vissa individer kanske inte upplever en ohälsosam viktökning men skulle vara mer lämpligt diagnostiserad med en ätstörning, såsom bulimia nervosa (som involverar ohälsosamma kompensatoriska beteenden, såsom kräkningar eller överdriven träning för viktkontroll) eller hetsätningsstörning (vilket kanske inte är förknippas med fetma under den inledande fasen av detta tillstånd). Vi erkänner att förutom överätande bidrar andra faktorer (t.ex. genetik) till risken för fetmarelaterad sjuklighet. Andra faktorer än överdriven alkohol- och droganvändning bidrar dock till negativa konsekvenser vid missbruk, som till exempel bristande beteendekontroll, vilket ökar risken för användningsrelaterade juridiska problem.
Efter att ha angett potentialen för att se vissa typer av matintag som "missbruk", finns det ytterligare två viktiga punkter att göra. För det första erkänner vi att många faktorer ökar risken för att komma in i den förlängda positiva energibalansen som krävs för fetma, vilket ligger utanför ramen för denna recension. Oavsett hur fetma uppnås, blir sjukdomen en metabolisk sådan, och den nya kroppsvikten försvaras både metabolt och beteendemässigt genom handlingar av perifer metabolisk signalering och dess interaktioner med hypotalamus homeostatisk reglering av utfodring. Detta exemplifieras till exempel av resistens mot de mättnadsinducerande effekter som insulin och leptinhormon signalerar till hjärnan, vilket förekommer hos både överviktiga och åldrande. För det andra, även om "matmissbruk" kan vara utbrett enligt definitionen ovan, är termen "beroende" fylld av inneboende betydelse för allmänheten. I avsaknad av en tydlig klinisk definition innebär användningen av termen "beroende" att individen har liten kontroll över sitt beteende och är tvungen att fatta dåliga beslut i termer av hans/hennes livsförhållanden. Tills de medicinska och vetenskapliga samfunden är överens om en tydlig definition av beroende, eller ger ett mer övertygande argument för "matberoende", kanske det inte är i samhällets eller överviktigas intresse att antyda att överviktiga människor av något slag är "missbrukare". ”. Fler kommentarer angående riskerna med att så karakterisera fetma, eller matningsmönster som leder till överviktiga resultat, kommer att diskuteras nedan. Först kommer vi dock att ge en kort diskussion om några av de fördelar som vi har fått genom att se välsmakande matintag som en "störning av aptitmotivation" (Kelley et al, 2005a) som påverkar belöningskretsar på liknande sätt som missbruk av droger.
4.1 Lärdomar från drogberoendeforskning
Trots potentialen för negativa konsekvenser när det gäller att definiera matningsmönster som leder till fetma som "beroendeliknande", har det skett en positiv utveckling som har resulterat från de noterade beteendemässiga och fysiologiska parallellerna som finns mellan utfodring (särskilt på välsmakande livsmedel) och intaget av missbruksdroger. Under de senaste 50 åren har drogmissbruksområdet utvecklat och/eller förfinat ett stort antal djurmodeller och beteendeparadigm som nyligen har använts av forskare som är intresserade av motiverat beteende mer allmänt. Till exempel finns det många laboratorier som nu undersöker födointagets ekvivalenter av hetsätning på välsmakande dieter när sådana dieter är begränsade (som är vanligt fallet i drogmissbruksstudier; t.ex. Corwin et al., 2011). Dessutom har modeller för "sug" som ursprungligen utvecklades i studier av läkemedelsintag antagits för att undersöka suget efter sackaros och andra välsmakande livsmedel (t.ex. Grimm et al., 2005, 2011). I både djurmodeller och människor kan återfall till drogsökande beteende orsakas av exponering för signaler som förutsäger läkemedlet, av stressande livsförhållanden eller genom att sätta igång med en enda oväntad dos av läkemedlet. Liknande återinförande kan observeras i djurmodeller av matsökande beteende, och sådana återställande paradigm används för att undersöka rollen av hjärnans belöningskretsar för att främja det återfall som ofta upplevs hos människor som försöker upprätthålla en diet (Floresco et al., 2008; Nair et al., 2009; Pickens et al., 2012; Guy et al., 2011). Eftersom matmotivation kan hävdas ha förutseende "aptitliga" komponenter såväl som en fullbordande matningskomponent, har olika beteendeparadigm utvecklats som kan dissociera effekten av farmakologiska behandlingar på dessa separerbara komponenter (se Baldo et al, denna fråga; Berridge, 2004; Kelley et al., 2005a). Ytterligare experiment, med användning av dessa och andra paradigm, kan ge insikt i de omständigheter och neurala mekanismer som bidrar till regelbunden överkonsumtion av mat, vilket i vissa fall kan leda till fetma.
När det gäller samtida mänskliga studier, har erkännandet av basalgangliernas roll i belöningsprocesser som bidrar till födointag, särskilt inför välsmakande livsmedel, lett till en spännande era av att undersöka rollen av dessa kretsar i bearbetningen av matbelöning och signalerna som förutsäger den. Dessutom har många av de senaste neuroimaging-experimenten använt liknande metodik, när det gäller cue och stimulusexponering, som tidigare har gjorts inom narkotikamissbrukslitteraturen. Sålunda, i både djur- och mänskliga modeller, har heuristiken att se både överkonsumtion av välsmakande livsmedel och drogberoende som "störningar av aptitmotivation" (oavsett om det klassificeras som ett "beroende" eller något annat) lett till nya tillvägagångssätt och insikt om hur belöningskretsar kan bidra till uppkomsten och upprätthållandet av ohälsosamma matvanor i närvaro av matkällor med högt kaloriinnehåll.
4.2 Problem med att se övervikt som en "beroendeframkallande" störning
Få lekmän kommer sannolikt att känna igen fetma och matintagsmönster som kan bidra till fetma som distinkta fenomen, det förra är en metabol störning och det andra potentiellt ett "matberoende" (och potentiellt inte). Således, som nämnts, även om det är fastställt att vissa livsmedel har missbrukspotential, är det troligt att individer med fetma kan märkas som "matberoende", när så kan eller inte kan vara fallet. Det finns några potentiella faror med en sådan karaktärisering. Att antyda att individer har en sjukdom eller psykisk sjukdom kan resultera i social stigmatisering (och överviktiga individer är redan föremål för samhälleliga stigmatiseringar och fördomar), en känsla av bristande kontroll eller valfrihet över sitt beteende, eller ursäktande beteende på en sjukdomsetikett ("Jag kan inte hjälpa mig själv, jag är beroende”). Att förstå gränserna för forskningsresultat inom detta område är lika viktigt som själva forskningsresultaten, och dessa varningar måste kommuniceras offentligt.
En annan försiktighet för området är att antropomorfisk tolkning av djurstudier - och att tillskriva djur motiv som uppenbarligen inte kan valideras - bör undvikas. En ytterligare begränsning av djurstudier är att frågor om kontroll och val, som spelar en stor roll i människors utfodring från tidig ålder och framåt, inte och ofta inte kan tas upp. Förvisso simuleras inte komplexiteten i den mänskliga miljön i de flesta djurstudier hittills, och representerar därmed en utmaning och möjlighet för framtida djurstudier. För att ge en direkt jämförelse kan den amerikanska tonåringen efter skolan ha val mellan sport, spela tv-spel, göra läxor eller "hänga" och äta mellanmål. Alla dessa val kan ha ett likvärdigt kostnadsvärde och att äta mellanmål behöver inte nödvändigtvis vara standard. I djurstudier kan djuret ha ett val mellan att äta eller inte äta välsmakande mat, men har ingen kontroll över vad den maten är, har begränsade beteendealternativ och har liten eller ingen kontroll över när den maten är tillgänglig.
Att antyda att mat är "beroendeframkallande" leder dessutom sannolikt till frågor om "vilka livsmedel är beroendeframkallande?" Ur fetmaepidemins synvinkel flyttar sådana frågor fokus bort från att främja hälsosamma kost- och träningsvanor och till att undvika specifika livsmedel. Som tidigare har föreslagits (Rogers och Smit, 2000), att märka affiniteten för en viss typ av mat (även en som är kaloririk och mycket välsmakande) som ett "beroende" bagatelliserar tillståndets allvarliga och störande karaktär hos dem som lider av drogberoende eller drogberoende. Väldigt få människor drivs till våldsamt kriminellt beteende på grund av ett sug efter choklad.
4.3. Sista tankar och framtida riktningar
Med tanke på att att äta mat är nödvändigt för att överleva och att belöningskretsar förmodligen har utvecklats för att driva detta överlevnadsbeteende, verkar kritiken mot ätaktivitet (även rikliga mängder välsmakande men ohälsosam mat) vara ett felplacerat samhälleligt mål. Som nämnts ovan tycks ett mer lämpligt fokus vara att klargöra varför individer ägnar sig åt överätande eller droganvändning till den grad att neurala kretsar förändras på ett sätt som håller dem engagerade i beteendet under långa perioder. Ett andra fokus för forskning, utbildning och kanske terapi skulle kunna vara på näringsval och balans med tonvikt inte på beteende ("beroende"), utan på de patofysiologiska konsekvenserna nedströms, som i högre grad är uppenbara i den nuvarande befolkningen. , och i en yngre ålder (pediatrisk population). Mycket tonvikt har lagts på fruktos som har unika metaboliska konsekvenser, även om vissa fynd är baserade på konsumtion av mycket stora mängder fruktos, i djur- eller kliniska studier (se nyligen genomförd recension från Stanhope, 2012). Det generiskt motiverande bidraget från sackaros till intaget av välsmakande drycker, och förstärkningen av sackarosmotivationen genom en bakgrundsdiet med hög fetthalt (Figlewicz et al., 2006, 2008, 2012) föreslår att forskning och utbildning om de metabola konsekvenserna av dessa makronäringsämnen bör vara ett fortsatt fokus, och tillvägagångssätt för effektiv meddelandeförmedling i olika målgrupper behöver utvecklas.
Ytterligare forskning på människor är inte bara önskvärd utan mycket nödvändig. Nu när den första "generationen" av studier har genomförts som bekräftar den förväntade aktiveringen av belöningskretsar, är det dags för andra och tredje generationens studier som är mycket svårare: undersökningen av den neurala grunden för val utöver de underliggande motiv. Lika utmanande och nödvändigt kommer att vara utvidgningen av försökspersoners studier över tid, såväl som att identifiera sårbara populationer för studier innan ohälsosamma matvanor, uppriktig fetma eller bådadera börjar. Uttryckt på ett annat sätt måste fältet gå från observationsstudier till studier som börjar ta itu med kausalitet (dvs. om CNS-förändringar förmedlar beteendeförändringar, eller är en samtidig eller ett resultat av beteendeförändringar) med användning av både prospektiva och experimentella design.
Ytterligare utvärdering av fetmarelaterade förändringar kontra välsmakande matrelaterade förändringar, vilket framhålls av nya rön från Stice och kollegor, behövs också. Som nämnts ovan visar studier på gnagare en dieteffekt med hög fetthalt för att öka motivationen för sackaros, oberoende av fetma eller metabola förändringar, vilket betonar effekten av näringsämnen eller makronäringsämnen i sig för att modulera CNS-belöningskretsar. Detta representerar således en annan forskningsriktning där translationella djurstudier och human/klinisk forskning kan sammanfalla. Slutligen, även om det kan finnas några vanliga händelser som utlöser överätande under omständigheter med hög mattillgänglighet, finns det sannolikt viktiga "sårbarhetsfaktorer" som kan spela en roll i det individuella uttrycket av ätmönster. Denna hypotetiska ber om ytterligare studier som kombinerar genetik, och kanske epigenetik, med hjärnavbildning och kliniska psykologiska studier. Identifiering av "sårbarhets"-gener kan leda till "omvänd translationella" studier på djur, med hjälp av lämpligt utformade modeller eller paradigm för att fastställa vilken roll sådana gener har i till exempel enkla födoval. Det är uppenbart att detta studieområde är vid en punkt där samtida forskningsresultat, såväl som verktyg och teknologier för forskning på människor och djur, kan tas i bruk.
- Hjärnkretsarna som bearbetar läkemedel och naturlig belöning liknar varandra
- Vi granskar bevis på överlappande hjärnbearbetning av mat och drogbelöningar
- Vi diskuterar konsekvenserna av att se överkonsumtion av mat som ett "matberoende"
Tack
Eric Stice är senior forskare vid Oregon Research Institute; hans forskning som citeras här stöddes av NIH-anslag R1MH064560A, DK080760 och DK092468. Dianne Figlewicz Lattemann är en senior forskarkarriärforskare, forskningsprogrammet för biomedicinska laboratorier, Department of Veterans Affairs Puget Sound Health Care System, Seattle, Washington; och hennes forskning som citeras i denna artikel har fått stöd av NIH-anslag DK40963. Forskningen av Blake A. Gosnell och Allen S. Levine stöddes av NIH/NIDA (R01DA021280) (ASL, BAG) och NIH/NIDDK (P30DK50456) (ASL). Wayne E. Pratt stöds för närvarande av DA030618.
fotnoter
Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.
Referensprojekt
- Ahmed S, Kenny P, Koob G, Markou A. Neurobiologiska bevis på hedonisk allostas associerad med eskalerande kokainanvändning. Naturen Neurosci. 2002;5:625–626. [PubMed]
- Alsio J, Olszewski PK, Norback AH, Gunnarsson ZE, Levine AS, Pickering C, Schioth HB. Dopamin D1-receptorgenuttryck minskar i kärnan accumbens vid långvarig exponering för smaklig mat och skiljer sig beroende på diet-inducerad fetma-fenotyp hos råttor. Neuroscience. 2010; 171: 779-87. [PubMed]
- American Psychiatric Association. Diagnostisk och Statisiskt Manual av Mentalsjukdomar. 4:e uppl. Författare; Washington, DC: 2000. text rev.
- Anthony J, Warner L, Kessler R. Jämförande epidemiologi av beroende av tobak, alkohol, kontrollerade substanser och inhalationsmedel: Grundläggande resultat från National Comorbidity Study. Experimentell och klinisk psykofarmakologi, 1994;2:244–268.
- Aponte Y, Atasoy D, Sternson SM. AGRP-neuroner är tillräckliga för att orkestrera matbeteende snabbt och utan träning. Naturen Neurosci. 2011;14:351–355. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Avena NM, Hoebel BG. Amfetamin-sensibiliserade råttor visar sockerinducerad hyperaktivitet (korsensibilisering) och sockerhyperfagi. Pharmacol Biochem Behav. 2003;74:635–9. [PubMed]
- Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bevis för sockerberoende: beteendemässiga och neurokemiska effekter av intermittent, alltför stort sockerintag. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bockning av socker och fett har märkbara skillnader i beroendeframkallande beteende. J Nutr. 2009; 139: 623-628. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Barnes MJ, Holmes G, Primeaux SD, York DA, Bray GA. Ökat uttryck av mu-opioidreceptorer hos djur som är mottagliga för dietinducerad fetma. Peptider. 2006;27:3292–8. [PubMed]
- Barnes MJ, Lapanowski K, Conley A, Rafols JA, Jen KL, Dunbar JC. Mat med hög fetthalt är associerad med ökat blodtryck, sympatisk nervaktivitet och hypotalamiska mu-opioidreceptorer. Brain Res Bull. 2003;61:511–9. [PubMed]
- Bassareo V, Di Chiara G. Differentiell lyhördhet för dopaminöverföring till matstimuli i nucleus accumbens skal/kärna fack. Neurovetenskap. 1999;89(3):637–41. [PubMed]
- Baunez C, Amalric M, Robbins TW. Förbättrad matrelaterad motivation efter bilaterala lesioner av den subthalamiska kärnan. J Neurosci. 2002;22:562–568. [PubMed]
- Baunez C, Dias C, Cador M, Amalric M. Den subthalamiska kärnan utövar motsatt kontroll på kokain och "naturliga" belöningar. Nat Neurosci. 2005;8:484–489. [PubMed]
- Benton D. Sannolikheten för sockerberoende och dess roll vid fetma och ätstörningar. Clin Nutr. 2010; 29: 288-303. [PubMed]
- Berridge KC. Motivationsbegrepp i beteende neurovetenskap. Physiol Behav. 2004;81:179–209. [PubMed]
- Bocarsly ME, Berner LA, Hoebel BG, Avena NM. Råttor som binge äter fettrik mat visar inte somatiska tecken eller ångest i samband med opiatliknande tillbakadragande: konsekvenser för näringsspecifikt beteende för matberoende. Physiol Behav. 2011; 104: 865-872. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Bodnar RJ. Endogena opioider och matbeteende: ett 30-årigt historiskt perspektiv. Peptider. 2004;25:697–725. [PubMed]
- Bruce A, Holsen L, Chambers R, Martin L, Brooks W, Zarcone J, et al. Överviktiga barn visar hyperaktivering på matbilder i hjärnnätverk kopplade till motivation, belöning och kognitiv kontroll. International Journal of Obesity. 2010;34:1494–1500. [PubMed]
- Burger KS, Stice E. Frekvent glasskonsumtion är associerad med minskad striatal respons på mottagandet av en glassbaserad milkshake. Am J Clin Nutr. 2012;95(4):810–7. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Cantin L, Lenoir M, Augier E, Vanhille N, Dubreucq S, Serre F, Vouillac C, Ahmed SH. Kokain är lågt på värdestegen för råttor: möjliga bevis för motståndskraft mot beroende. PLoS One. 2010;5:e11592. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Bevis att separata neurala kretsar i kärnan accumbens kodar för kokain kontra "naturlig" (vatten och mat) belöning. J Neurosci. 2000; 20: 4255-4266. [PubMed]
- Carroll ME, Meisch RA. Ökat drogförstärkt beteende på grund av matbrist. Framsteg inom beteendefarmakologi. 1984;4:47–88.
- Carroll ME, Morgan AD, Lynch WJ, Campbell UC, Dess NK. Intravenös kokain- och heroin-självadministrering hos råttor selektivt uppfödda för differentiellt sackarinintag: fenotyp och könsskillnader. Psychopharmacol. (2002;161:304–13. [PubMed]
- Center for Disease Control (CDC:s webbplats) [tillgänglig 7-30-2012]; http://www.cdc.gov/obesity/
- Chang GQ, Karatayev O, Barson JR, Chang SY, Leibowitz SF. Ökat enkefalin i hjärnan hos råttor som är benägna att överkonsumera en fettrik kost. Physiol Behav. 2010;101:360–9. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Childress A, Mozley P, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbisk aktivering under cue-inducerat kokainbegär. American Journal of Psychiatry. 1999;156:11–18. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Bevis på att intermittent, alltför stort sockerintag orsakar endogent opioidberoende. Obes Res. 2002; 10: 478-488. [PubMed]
- Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Överdriven sockerintag förändrar bindning till dopamin och mu-opioidreceptorer i hjärnan. Neuroreport. 2001; 12: 3549-52. [PubMed]
- Corwin RL, Avena NM, Boggiano MM. Matning och belöning: perspektiv från tre råttmodeller av hetsätning. Physiol Behav. 2011;104:87–97. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Cunningham KA, Fox RG, Anastasio NC, Bubar MJ, Stutz SJ, Moeller FG, Gilbertson SR, Rosenzweig-Lipson S. Selektiv serotonin 5-HT(2C) receptoraktivering undertrycker den förstärkande effekten av kokain och sackaros men påverkar differentiellt incitamentet. framträdande värde av kokain kontra sackaros-associerade signaler. Neurofarmakologi. 2011;61:513–523. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Bedömning av kokain och annat drogberoende i den allmänna befolkningen: "Gated" kontra "ogated" tillvägagångssätt. Narkotika- och alkoholberoende. 2008;93:227–232. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- D'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. Utöver söt smak: sackarin, sackaros och polykos skiljer sig i sina effekter på morfininducerad analgesi. Pharmacol Biochem Behav. 1997;56:341–5. [PubMed]
- Davis CA, Levitan RD, Reid C, Carter JC, Kaplan AS, Patte KA, King N, Curtis C. Dopamin för "att vilja" och opioider för att "gilla": en jämförelse av fetma vuxna med och utan hetsätning. Fetma. 2009;17:1220–1225. [PubMed]
- Davis C, Zai C, Levitan RD, Kaplan AS, Carter JC, Reid-Westoby C, Curtis C, Wight K, Kennedy JL. Opiater, överätande och fetma: en psykogenetisk analys. Int J Fetma. 2011a;35:1347–1354. [PubMed]
- Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, Clegg DJ, Lipton JW, Figlewicz DP, Benoit SC. Leptin reglerar energibalans och motivation genom verkan vid distinkta neurala kretsar. Biologisk psykiatri. 2011b;69:668–674. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Clegg DJ, Benoit SC, Lipton JW. Exponering för förhöjda nivåer av dietfett dämpar psykostimulerande belöning och mesolimbisk dopaminomsättning hos råtta. Behavioral Neuroscience, 2008;122:1257–1263. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Dayas C, Liu X, Simms J, Weiss F. Distinkta mönster av neural aktivering i samband med etanolsökning: effekter av naltrexon. Biologisk psykiatri. 2007;61:8979–8989. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- DeSousa NJ, Bush DE, Vaccarino FJ. Självadministrering av intravenöst amfetamin förutsägs av individuella skillnader i sackarosmatning hos råttor. Psychopharmacol. 2000;148:52–8. [PubMed]
- de Weijer B, van de Giessen E, van Amelsvoort T, Boot E, Braak B, Janssen I, et al. Lägre striatal dopamin D2/3-receptortillgänglighet hos överviktiga jämfört med icke-överviktiga personer. EJNMMI.Res. 2011;1:37. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- de Zwaan M, Mitchell JE. Opiatantagonister och ätbeteende hos människor: en recension. J Clin Pharmacol. 1992;1992;(32):1060–1072. [PubMed]
- Di Chiara G. Nucleus accumbens skal och kärndopamin: Differentiell roll i beteende och beroende. Beteendehjärnforskning. 2002;137:75–114. [PubMed]
- Due DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Aktivering i mesolimbiska och visuospatiala neurala kretsar framkallade av röksignaler: bevis från funktionell magnetisk resonanstomografi. American Journal of Psychiatry. 2002;159:954–960. [PubMed]
- Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Leptin reglerar striatalregioner och mänskligt ätbeteende. Vetenskap. 2007; 317: 1355. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Flegal KM, Carroll MD, Kit BK, Ogden CL. Prevalens av fetma och trender i fördelningen av body mass index bland amerikanska vuxna, 1999-2010. Jama. 2012;307:491–497. [PubMed]
- Figlewicz DP, Bennett JL, Aliakbari S, Zavosh A, Sipols AJ. Insulin verkar på olika CNS-ställen för att minska akut sackarosmatning och självadministrering av sackaros hos råttor. American Journal of Physiology. 2008;295:388–R394. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Figlewicz DP, Bennett J, Evans SB, Kaiyala K, Sipols AJ, Benoit SC. Intraventrikulärt insulin och leptin omvänd platspreferens konditionerad med fettrik kost hos råttor. Beteende neurovetenskap. 2004;118:479–487. [PubMed]
- Figlewicz DP, Bennett JL, Naleid AM, Davis C, Grimm JW. Intraventrikulärt insulin och leptin minskar självadministrationen av sackaros hos råttor. Fysiologi och beteende. 2006;89:611–616. [PubMed]
- Figlewicz DP, Benoit SB. Insulin, leptin och matbelöning: Uppdatering 2008. American Journal of Physiology. 2009;296:9–R19. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Figlewicz Lattemann D, Sanders NMNM, Sipols AJ. Peptider i energibalans och fetma. CAB International; 2009. Energireglerande signaler och matbelöning; s. 285–308.
- Figlewicz DP, Sipols AJ. Energireglerande signaler och matbelöning. Farmakologi, biokemi och beteende. 2010; 97: 15-24. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Figlewicz DP, Bennett-Jay JL, Kittleson S, Sipols AJ, Zavosh A. Självadministrering av sackaros och CNS-aktivering hos råtta. American Journal of Physiology. 2011;300:876. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Figlewicz DP, Jay JL, Acheson MA, Magrisso IJ, West CH, Zavosh A, Benoit SC, Davis JF. Måttlig kost med hög fetthalt ökar självadministrationen av sackaros hos unga råttor. Aptit. 2012 i press (tillgänglig online) [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Finkelstein EA, Trogdon JG, Cohen JW, Dietz W. Årliga medicinska utgifter hänförliga till fetma: betalar- och tjänstespecifika uppskattningar. Health Aff (Millwood) 2009;28:822–831. [PubMed]
- Fletcher PJ, Chintoh AF, Sinyard J, Higgins GA. Injektion av 5-HT2C-receptoragonisten Ro60-0175 i det ventrala tegmentala området minskar kokaininducerad rörelseaktivitet och självadministration av kokain. Neuropsykofarmakologi. 2004;29:308–318. [PubMed]
- Floresco SB, McLaughlin RJ, Haluk DM. Motsatta roller för nucleus accumbens kärna och skal i cue-inducerat återinförande av matsökande beteende. Neurovetenskap. 2008;154:877–884. [PubMed]
- Foley KA, Fudge MA, Kavaliers M, Ossenkopp KP. Kinpirol-inducerad beteendesensibilisering förstärks av tidigare schemalagd exponering för sackaros: En multivariabel undersökning av rörelseaktivitet. Behav Brain Res. 2006;167:49–56. [PubMed]
- George M, Anton R, Bloomer C, Teneback C, Drobes D, Lorberbaum J, et al. Aktivering av prefrontal cortex och främre thalamus hos alkoholiserade personer vid exponering för alkoholspecifika signaler. Arkiv för allmän psykiatri. 2001;58:345–352. [PubMed]
- Gosnell BA. Sackarosintag ökar beteendesensibilisering som produceras av kokain. Hjärnforskning. 2005;1031:194–201. [PubMed]
- Gosnell BA, Lane KE, Bell SM, Krahn DD. Intravenös morfinsjälvadministrering av råttor med låga kontra höga sackarinpreferenser. Psychopharmacol. 1995;117:248–252. [PubMed]
- Gosnell BA, Levine AS. Stimulering av förtäringsbeteende av preferentiella och selektiva opioidagonister. I: Cooper SJ, Clifton PG, redaktörer. Läkemedelsreceptorsubtyper och förtäringsbeteende. Akademisk press; San Diego, CA: 1996. s. 147–166.
- Gosnell BA, Levine AS. Belöningssystem och matintag: opioiders roll. Int J Obes. 2009;33(2):S54–8. [PubMed]
- Grill HJ. Leptin och systemneurovetenskapen för kontroll av måltidsstorlek. Frontier i neuroendokrinologi. 2010;31:61–78. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Grimm JW, Barnes J, North K, Collins S, Weber R. En allmän metod för att utvärdera inkubation av sackarosbegär hos råttor. J Vis Exp, 2011:e3335. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Inkubation av kokainbehov efter tillbakadragande. Natur. 2001; 412: 141-142. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Grusser SM, Wrase J, Klein S, Hermann D, Smolka MN, et al. Cue-inducerad aktivering av striatum och mediala prefrontala cortex är associerad med efterföljande återfall hos abstinenta alkoholister. Psykofarmakologi. 2004;175:296–302. [PubMed]
- Guy EG, Choi E, Pratt WE. Nucleus accumbens dopamin- och mu-opioidreceptorer modulerar återställandet av matsökande beteende genom matrelaterade ledtrådar. Behav Brain Res. 2011;219:265–272. [PubMed]
- Heinz A, Siessmeier R, Wrase J, Hermann D, Klein S, Gruzzer S, et al. Korrelation mellan dopamin D2-receptorer i ventrala striatum och central bearbetning av alkoholsignaler och sug. American Journal of Psychiatry. (2004;161:1783–1789. [PubMed]
- Hoebel BG. Hjärnstimulerande belöning och aversion i förhållande till beteende. I: Wauquier A, Rolls ET, redaktörer. Belöning för hjärnstimulering. North Holland Press; 1976. s. 335–372.
- Imperato A, Obinu MC, Casu MA, Mascia MS, Carta G, Gessa GL. Kroniskt morfin ökar hippocampus acetylkolinfrisättning: Möjlig relevans vid drogberoende. Eur J Pharmacol. 1996;302:21–26. [PubMed]
- Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Dopaminfrisättning i dorsala striatum under kokainsökande beteende under kontroll av en drogassocierad signal. J. Neurosci. 2002;22:6247–6253. [PubMed]
- Janes A, Pizzagalli D, Richardt S, Frederick B, Chuzi S, Pachas G, et al. Hjärnans reaktivitet på röksignaler före rökavvänjning förutsäger förmågan att upprätthålla tobaksavhållsamhet. Biologisk psykiatri. 2010;67:722–729. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Jewett DC, Grace MK, Levine AS. Kroniskt sackarosintag förstärker mu-opioid diskriminerande stimulanseffekter. Brain Res. 2005;1050:48–52. [PubMed]
- Kalivas P, O'Brian C. Drogberoende som en patologi av iscensatt neuroplasticitet. Neuropsykofarmakologi. 2008;33:166–180. [PubMed]
- Kampov-Polevoy A, Garbutt JC, Janowsky D. Bevis på preferens för en högkoncentrerad sackaroslösning hos alkoholiserade män. Am J Psykiatri. 1997;154:269-70. [PubMed]
- Kampov-Polevoy AB, Garbutt JC, Janowsky DS. Samband mellan preferens för sötsaker och överdrivet alkoholintag: en genomgång av djur- och mänskliga studier. Alkohol Alkohol. 1999;34:386–95. [PubMed]
- Kampov-Polevoy AB, Garbutt JC, Khalitov E. Familjehistoria av alkoholism och svar på sötsaker. Alkohol Clin Exp Res. 2003;27:1743–9. [PubMed]
- Kelley AE. Minne och beroende: delade neurala kretsar och molekylära mekanismer. Nervcell. 2004; 44: 161-179. [PubMed]
- Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. Opioid-modulering av smak-hedonik inom ventralstriatum. Physiol Behav. 2002; 76: 365-377. [PubMed]
- Kelley AE, Berridge KC. Neurovetenskap av naturliga belöningar: relevans för beroendeframkallande droger. J Neurosci. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
- Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Kortikostriatal-hypotalamuskretsar och matmotivation: integration av energi, handling och belöning. Physiol Behav. 2005a;86:773–795. [PubMed]
- Kelley AE, Schiltz CA, Landry CF. Neurala system rekryterade av läkemedels- och livsmedelsrelaterade signaler: studier av genaktivering i kortikolimbiska regioner. Physiol Behav. 2005b;86:11–14. [PubMed]
- Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. Begränsad daglig konsumtion av en mycket välsmakande mat (choklad försäkra (R)) förändrar striatal enkefalin-genuttryck. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2592-8. [PubMed]
- Kenny P, Chen S, Kitamura O, Markou A, Koob G. Betingat uttag driver heroinkonsumtionen och minskar belöningskänsligheten. Journal of Neuroscience. 2006;26:5894–5900. [PubMed]
- Koob G, Bloom F. Cellulära och molekylära mekanismer för drogberoende. Vetenskap. 1988;242:715–723. [PubMed]
- Kosten T, Scanley B, Tucker K, Oliveto A, Prince C, Sinha R, et al. Cue-inducerade förändringar i hjärnaktivitet och återfall hos kokainberoende patienter. Neuropsykofarmakologi. 2006;31:644–650. [PubMed]
- Krahn D, Grossman J, Henk H, Mussey M, Crosby R, Gosnell B. Söt intag, sötsak, matbehov och viktförändring: Förhållande till alkoholberoende och abstinens. Beroendeframkallande beteenden. 2006;31:622–631. [PubMed]
- Kranzler HR, Sandstrom KA, Van Kirk J. Söt smak som riskfaktor för alkoholberoende. Am J Psykiatri. 2001;158:813–5. [PubMed]
- Kringelbach ML, O'Doherty J, Rolls ET, Andrews C. Aktivering av den mänskliga orbitofrontala cortex till en flytande föda stimulans är korrelerad med dess subjektiva behaglighet. Hjärnbarken. 2003;13:1064–1071. [PubMed]
- Krashes MJ, Koda S, Ye CP, Rogan SC, Adams AC, Cusher DS, Maratos-Flier E, Roth BL, Lowell BB. Snabb reversibel aktivering av AgRP-nervceller driver matningsbeteende hos möss. Journal of Clinical Investigation. 2011; 121: 1424-1428. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Laaksonen E, Lahti J, Sinclair JD, Heinälä P, Alho H. Prediktorer för effektiviteten av naltrexonbehandling vid alkoholberoende: söt preferens. Alkohol Alkohol. 2011;46:308–11. [PubMed]
- Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Belöningsbearbetning av opioidsystemet i hjärnan. Physiol Rev. 2009;89:1379–412. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Lett BT. Intag av sött vatten förstärker den givande effekten av morfin hos råttor. Psykobiol. 1989;17:191–4.
- Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, et al. Renshaw PF. Funktionell magnetisk resonansavbildning av aktivering av mänsklig hjärna under cue-inducerat kokainbegär. American Journal of Psychiatry. 1998;155:124–126. [PubMed]
- Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Flera roller för orexin/hypokretin vid missbruk. Framsteg inom hjärnforskning. 2012;198:79–121. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Margules DL, Olds J. Identiska "matning" och "belönande" system i den laterala hypotalamus hos råttor. Vetenskap. 1962;135:374–375. [PubMed]
- Martin LE, Hosen LM, Chambers RJ, Bruce AS, Brooks WM, Zarcone JR, et al. Neurala mekanismer associerade med matmotivation hos överviktiga och hälsosamma vuxna. Fetma. 2009;18:254–260. [PubMed]
- Martinez D, Narendran R, Foltin R, Slifstein M, Hwang D, Broft A, et al. Amfetamininducerad dopaminfrisättning: Markant avtrubbad i kokainberoende och förutsägande valet att själv administrera kokain. American Journal of Psychiatry. 2007;164:622–629. [PubMed]
- Mebel DM, Wong JCY, Dong YJ, Bogland SL. Insulin i det ventrala tegmentala området minskar hedonisk matning och undertrycker dopaminkoncentrationen via ökat upptag. European Journal of Neuroscience. 2012;36:2236–2246. [PubMed]
- Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Induktion av hyperfagi och kolhydratintag genom mu-opioidreceptorstimulering i avgränsade regioner av frontal cortex. J Neurosci. 2011;31:3249–3260. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Mitra A, Gosnell BA, Schioth HB, Grace MK, Klockars A, Olszewski PK, Levine AS. Kroniskt sockerintag dämpar matningsrelaterad aktivitet hos neuroner som syntetiserar en mättnadsförmedlare, oxytocin. Peptider. 2010;31:1346–52. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Från motivation till handling: funktionellt gränssnitt mellan det limbiska systemet och det motoriska systemet. Prog Neurobiol. 1980;14:69–97. [PubMed]
- Morabia A, Fabre J, Chee E, Zeger S, Orsat E, Robert A. Diet och opiatberoende: en kvantitativ bedömning av kosten för icke-institutionaliserade opiatmissbrukare. Br J Addict. 1989;84:173–80. [PubMed]
- Myrick H, Anton RF, Li X, Henderson S, Drobes D, Voronin K, George MS. Differentiell hjärnaktivitet hos alkoholister och sociala drickare till alkoholsignaler: förhållande till begär. Neuropsykofarmakologi. 2004;29:393–402. [PubMed]
- Nader MA, Morgan D, Gage H, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, et al. PET-avbildning av dopamin D2-receptorer under kronisk självadministrering av kokain hos apor. Naturens neurovetenskap. 2006;9:1050–1056. [PubMed]
- Nair SG, Adams-Deutsch T, Epstein DH, Shaham Y. The neuropharmacology of recidive to food searching: methodology, main results, and comparison with recidiv to drug searching. Prog Neurobiol. 2009;89:18–45. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Nathan PJ, O'Neill BV, Bush MA, Koch A, Tao WX, Maltby K, Napolitano A, Brooke AC, Skeggs AL, Herman CS, Larkin AL, Ignar DM, Richards DB, Williams PM, Bullmore ET. Opioidreceptormodulering av hedonisk smakpreferens och födointag: en enkeldossäkerhet, farmakokinetisk och farmakodynamisk undersökning med GSK1521498, en ny μ-opioidreceptor omvänd agonist. J Clin Pharmacol. 2012;52:464–74. [PubMed]
- Ng J, Stice E, Yokum S, Bohon C. En fMRI-studie av fetma, matbelöning och upplevd kaloritäthet. Gör en etikett med låg fetthalt mat mindre tilltalande? Aptit. 2011;57:65–72. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Nummenmaa L, Hirvonen J, Hannukainen J, Immonen H, Lindroos M, Salminen P, et al. Dorsal striatum och dess limbiska anslutning förmedlar onormal förutseende belöningsbearbetning vid fetma. PLoS ETT. 2012;7:e31089. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- O'Brian C, Volkow N, Li T. Vad står i ett ord? Beroende vs beroende i DSM-V. American Journal of Psychiatry. 2006;163:764–765. [PubMed]
- Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Prevalens av fetma och trender i body mass index bland amerikanska barn och ungdomar, 1999-2010. Jama. 2012;07:483–490. [PubMed]
- Olds J, Allan WS, Briese E. Differentiering av hypotalamusdrift och belöningscentra. Am J Physiol. 1971;221:368–375. [PubMed]
- Olszewski PK, Grace MK, Fard SS, Le Greves M, Klockars A, Massi M, Schioth HB, Levine AS. Centralt nociceptin/orphanin FQ-system höjer matkonsumtionen genom att både öka energiintaget och minska aversiv lyhördhet. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010;99:655–63. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Olszewski PK, Fredriksson R, Olszewska AM, Stephansson O, Alsio J, Radomska KJ, et al. Hypothalamic FTO är associerad med reglering av energiintag inte matning belöning. BMC Neurosci. 2009;10:129. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Olszewski PK, Levine AS. Centrala opioider och konsumtion av söta smakämnen: när belöning uppväger homeostas. Physiol Behav. 2007;91:506–12. [PubMed]
- Olszewski PK, Shi Q, Billington CJ, Levine AS. Opioider påverkar förvärvet av LiCl-inducerad betingad smakaversion: involvering av OT- och VP-system. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2000;279:R1504–11. [PubMed]
- Overduin J, Figlewicz DP, Bennett J, Kittleson S, Cummings DE. Ghrelin ökar motivationen att äta men förändrar inte matens smaklighet. American Journal of Physiology. 2012 i tryck. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Paulus M, Tapert S, Schuckit M. Neurala aktiveringsmönster hos metamfetaminberoende personer under beslutsfattande förutsäger återfall. Arkiv för allmän psykiatri. 2005;62:761–768. [PubMed]
- Perelló M, Zigman JM. Ghrelins roll i belöningsbaserad mat. Biologisk psykiatri. 2012;72:347–353. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Phillips AG, Fibiger HC. Dopaminerga och noradrenerga substrat för positiv förstärkning: differentiella effekter av d- och l-amfetamin. Vetenskap. 1973;179:575–577. [PubMed]
- Pickens CL, Cifani C, Navarre BM, Eichenbaum H, Theberge FR, Baumann MH, Calu DJ, Shaham Y. Effekt av fenfluramin på återinsättning av matsökning hos hon- och hanråttor: implikationer för den prediktiva giltigheten av återställningsmodellen. Psykofarmakologi (Berl) 2012;221:341–353. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA. Självadministration av kokain ger en progressiv inblandning av limbiska, associations- och sensorimotoriska striatala domäner. Journal of Neuroscience. 2004;24:3554–3562. [PubMed]
- Pratt WE, Choi E, Guy EG. En undersökning av effekterna av hämning av subtalamisk kärna eller stimulering av mu-opioidreceptorer på matriktad motivation hos råtta som inte är berövade. Behav Brain Res. 2012;230:365–373. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Rabiner EA, Beaver J, Makwana A, Searle G, Long C, Nathan PJ, Newbould RD, Howard J, Miller SR, Bush MA, Hill S, Reiley R, Passchier J, Gunn RN, Matthews PM, Bullmore ET. Farmakologisk differentiering av opioidreceptorantagonister genom molekylär och funktionell avbildning av målbeläggning och matbelöningsrelaterad hjärnaktivering hos människor. Mol psykiatri. 2011;16:826–835. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Roberts DC, Corcoran ME, Fibiger HC. Om rollen av stigande katekolaminerga system vid intravenös självadministration av kokain. Farmakologi, biokemi och beteende. 1977;6:615-620. [PubMed]
- Rogers PJ, Smit HJ. Matbehov och mat "beroende": en kritisk granskning av beviset från ett biopsykosocialt perspektiv. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3-14. [PubMed]
- Rothemund Y, Preuschhof C, Bohner G, Bauknecht HC, Klingebiel R, Flor H, et al. Differentiell aktivering av dorsala striatum genom högkalori visuella matstimuli hos överviktiga individer. Neurobild. 2007;37:410–421. [PubMed]
- Rouaud T, Lardeux S, Panayotis N, Paleressompoulle D, Cador M, Baunez C. Minska önskan om kokain med subthalamisk kärna djup hjärnstimulering. Proc Natl Acad Sci US A. 2010;107:1196–1200. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Sabatier N. alfa-melanocytstimulerande hormon och oxytocin: en peptidsignalkaskad i hypotalamus. Neuroendokrinol. 2006;18:703–10. [PubMed]
- Schultz W, Apicella P, Ljungberg T. Svar från apdopaminneuroner för att belöna och betingade stimuli under successiva steg för att lära sig en fördröjd responsuppgift. Journal of Neuroscience. 1993;13:900–913. [PubMed]
- Scinska A, Bogucka-Bonikowska A, Koros E, Polanowska E, Habrat B, Kukwa A, Kostowski W, Bienkowski P. Smaksvar hos söner till manliga alkoholister. Alkohol Alkohol. 2001;36:79–84. [PubMed]
- Sclafani A, Rinaman L, Vollmer RR, Amico JA. Oxytocin knockout-möss visar ökat intag av söta och icke-söta kolhydratlösningar. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007;292:R1828–33. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Liten DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Matning-inducerad dopaminfrisättning i ryggstriatum korrelerar med måltidernas behaglighet hos friska mänskliga frivilliga. Neuroimage. 2003; 19: 1709-1715. [PubMed]
- Small DM, Zatorre RJ, Dagher A, Evans AC, Jones-Gotman M. Förändringar i hjärnaktivitet relaterad till att äta choklad: Från glädje till motvilja. Hjärna. 2001; 124: 1720-1733. [PubMed]
- Smith KS, Berridge KC. Opioid limbisk krets för belöning: interaktion mellan hedoniska hotspots av nucleus accumbens och ventral pallidum. J Neurosci. 2007;27:1594–1605. [PubMed]
- Smith SL, Harrold JA, Williams G. Dietinducerad fetma ökar mu-opioidreceptorbindningen i specifika regioner av råtthjärnan. Brain Res. 2002;953:215–22. [PubMed]
- Stanhope KL. Roll av fruktosinnehållande socker i epidemierna av fetma och det metabola syndromet. Ann Rev Med. 2012;63:329–43. [PubMed]
- Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Small DM. Relationen mellan belöning från matintag och förväntat matintag till fetma: En studie med funktionell magnetisk resonanstomografi. Journal of Abnormal Psychology. 2008;117:924–935. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Stice E, Yokum S, Burger K. Förhöjd respons i belöningsregionen förutsäger framtida droganvändningsdebut men inte övervikts-/fetmadebut. Biologisk psykiatri. i pressen. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Stice E, Yokum S, Bohon C, Marti N, Smolen A. Belöningskretsars känslighet för mat förutsäger framtida ökningar i kroppsmassa: Modererande effekter av DRD2 och DRD4. Neurobild. 2010;50:1618–1625. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Utbredd aktivering av belöningssystem hos överviktiga kvinnor som svar på bilder av kaloririk mat. Neurobild. 2008;41:636–647. [PubMed]
- Tapert SF, Cheung EH, Brown GG, Frank LR, Paulus MP, Schweinsburg AD, Meloy MJ, Brown SA. Neural respons på alkoholstimuli hos ungdomar med alkoholmissbruk. Arkiv för allmän psykiatri. 2003;60:727–735. [PubMed]
- Tang DW, Fellows LK, Small DM, Dagher A. Mat- och drogsignaler aktiverar liknande hjärnregioner: En metaanalys av funktionella MRI-studier. Fysiologi & beteende. 2012 doi: 10.1016/j.physbeh.2012.03.009. [PubMed]
- Thanos PK, Michaelides M, et al. Matrestriktion ökar markant dopamin D2-receptorn (D2R) i en råttmodell av fetma som bedömts med in vivo muPET-avbildning ([11C] racloprid) och in vitro ([3H] spiperon) autoradiografi. Synaps. 2008;62:50–61. [PubMed]
- Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. Frekvensen av kokainadministration påverkar kokaininducerade receptorförändringar. Brain Res. 2001; 900: 103-109. [PubMed]
- Uslaner JM, Yang P, Robinson TE. Subtalamiska nucleus lesioner förstärker de psykomotoriskt aktiverande, stimulerande motiverande och neurobiologiska effekterna av kokain. J Neurosci. 2005;25:8407–8415. [PubMed]
- Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Förändringar i dopaminerg och glutamatergisk överföring vid induktion och uttryck av beteendessensibilisering: en kritisk granskning av prekliniska studier. Psykofarmakologi (Berl) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
- Volkow ND, Chang L, Wang G, Fowler JS, Ding Y, Sedler M, et al. Låg nivå av hjärndopamin D2 receptorer hos metamfetaminmissbrukare: samband med metabolism i orbitofrontal cortex. American Journal of Psychiatry. 2001;158:2015–2021. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Dopamins roll, frontal cortex och minneskretsar i drogberoende: Insikt från avbildningsstudier. Neurobiologi av lärande och minne. 2002;78:610–624. [PubMed]
- Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J. Mätning av åldersrelaterade förändringar i dopamin D2 receptorer med -2-2C-racloprid och -2-8F-N-metylspiroperidol. Psykiatriforskning: Neuroimaging. 1996;67:11–16. [PubMed]
- Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J. Effekter av metylfenidat på regional hjärnans glukosmetabolism hos människor: relation till dopamin D2 receptorer. American Journal of Psychiatry. 1997;154:50–55. [PubMed]
- Volkow N, Wang G, Ma Y, Fowler J, Wong C, Ding Y, et al. Aktivering av orbital och medial prefrontal cortex av metylfenidat i kokainberoende försökspersoner men inte i kontroller: Relevans för missbruk. Journal of Neuroscience. 2005;25:3932–3939. [PubMed]
- Volkow ND, Wang G, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress A, et al. Kokainsignaler och dopamin i dorsalstriatum: Mechanism of Craving in Cocaine Addiction. Journal of Neuroscience. 2006;26:6583–6588. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, et al. Låga dopamin striatala D2-receptorer är associerade med prefrontal metabolism hos överviktiga personer: Möjliga bidragande faktorer. Neurobild. 2008;42:1537–1543. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Wang G, Volkow ND, Fowler JS, Logan J. Dopamine D2 receptortillgänglighet hos opiatberoende patienter före och efter naloxonutfälld utsättning. Neuropsykofarmakologi. 1997;16:174–182. [PubMed]
- Wang GJ, Volkow ND, Logan J, et al. Hjärndopamin och fetma. Lansett. 2001;357:354–357. [PubMed]
- Wang GJ, et al. Förbättrad striatal dopaminfrisättning under matstimulering vid hetsätningsstörning. Fetma (Silvervåren) 2011;19(8):1601–8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Weiss G. Matfantasier från fängslade droganvändare. Int J Addict. 1982;17:905–12. [PubMed]
- Willenbring ML, Morley JE, Krahn DD, Carlson GA, Levine AS, Shafer RB. Psykoneuroendokrina effekter av metadonunderhåll. Psykoneuroendokrinol. 1989;14:371-91. [PubMed]
- Världshälsoorganisationen (WHO) [tillgänglig 7-30-2012]; hemsida, http://www.euro.who.int/en/what-we-do/health-topics/noncommunicable-diseases/obesity.
- Yeomans MR, Grey RW. Opioidpeptider och kontroll av mänskligt intagsbeteende. Neurosci Biobehav Rev. 2002;26:713–728. [PubMed]
- Yokum S, Ng J, Stice E. Uppmärksam bias till matbilder associerade med förhöjd vikt och framtida viktökning: en fMRI-studie. Fetma. 2011;19:775–1783. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Zador D, Lyons Wall PM, Webster I. Högt sockerintag hos en grupp kvinnor på metadonunderhåll i sydvästra Sydney, Australien. Missbruk. 1996;91:1053–61. [PubMed]
- Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Fetma och hjärnan: hur övertygande är missbrukmodellen? Nat Rev Neurosci. 2012; 13: 279-286. [PubMed]