Den mörka sidan av livsmedelsberoende (2011)

Sarah L Parylak,^a,b,c George F Koob,^a,c och Eric P Zorrilla^a,b,c,1

När det gäller narkotikamissbruk har övergången från tillfällig droganvändning till beroende kopplats till en förskjutning från positiv förstärkning och mot negativ förstärkning. Det vill säga att läkemedel i slutändan är beroende av att förhindra eller lindra negativa tillstånd som annars är resultatet av avhållsamhet (t.ex. tillbakadragande) eller från ogynnsamma miljöförhållanden (t.ex. stress). Det nyligen gjorda arbetet har föreslagit att denna "mörka sidoförskjutning" också är nyckeln i utvecklingen av matberoende. Till att börja med har välsmakande matkonsumtion både positiva förstärkande, behagliga effekter och negativa förstärkande, "tröstande" effekter som kan akut normalisera organismens svar på stress. Upprepat, intermittent intag av smakliga livsmedel kan istället förstärka hjärnans stresskretsar och nedreglera hjärnans belöningsvägar så att fortsatt intag blir obligatoriskt att förhindra negativa känslomässiga tillstånd via negativ förstärkning. Stress, ångest och deprimerad stämning har visat hög komorbiditet med och potentialen att utlösa anfall av beroende-liknande ätbeteende hos människor. Djurmodeller indikerar att upprepad, intermittent tillgång till smakliga livsmedel kan leda till känslomässiga och somatiska tecken på tillbakadragande när maten inte längre finns tillgänglig, tolerans och dämpning av hjärnbelöningskretsar, tvångssökande av smakrik mat trots potentiellt aversiva konsekvenser och återfall till smak. livsmedelssökande som svar på ångestliknande liknande stimuli. Neurkretsen som hittills identifierats i den ”mörka” sidan av matberoende liknar kvalitativt det som är förknippat med drog- och alkoholberoende. Den nuvarande recensionen sammanfattar Bart Hoebels banbrytande konceptuella och empiriska bidrag till att förstå rollen som den "mörka sidan" i matberoende tillsammans med relaterat arbete av dem som har följt honom.

2.1 Psykiatrisk komorbiditet vid binge äta

I överensstämmelse med en möjlig roll för en "mörk sida" i matberoende har bingeätare större antal psykiatriska diagnoser som involverar negativa känslomässiga tillstånd jämfört med den allmänna befolkningen. Till exempel uppvisar vuxna och ungdomar med bulimia nervosa eller ätstörning i binge, ökad förekomst av större depression, bipolär störning, ångeststörningar och missbruk av alkohol eller drog än personer utan ätstörning [6-8]. Priserna för major depression är också förhöjda hos överviktiga, men föreningen mellan binge äta med ökad depression poäng förblir även i viktmatchade jämförelser av överviktiga och feta individer [9]. Extremt höga frekvenser av självmordstankar hos binge eaters vittnar om allvarligheten av humörstörningar i denna befolkning. Över hälften av tonårsbulimik och en tredjedel av de som har ätstörningar beror på självmordstankar och en tredjedel av tonårsbulimik rapporterar självmordsförsök [6]. Kausalitetsriktningen mellan binge äta och större depression är inte fastställd och kan vara ömsesidig [10-12]. Sådan psykiatrisk komorbiditet är förknippad med dåligt långvarigt behandlingsresultat [13] och en större frekvens av binge äta [14]. Omvänt kan många antidepressiva medel, såsom SSRI eller tricykliska medel, minska frekvensen och svårighetsgraden av symptom på binge äta [15].

2.2 Negativa känslomässiga tillstånd ökar det smakliga matintaget hos utsatta befolkningar

Förekomsten och svårighetsgraden av depression och ångest hos binge eaters antyder hypotesen att negativa emotionella tillstånd kan utlösa återfall till bingeing beteende. Självrapporterade negativa känslomässiga drag av depression, låg självkänsla och neurotism är faktiskt förknippade med binge äta hos både män och kvinnor [16]. Under negativa känslomässiga tillstånd och situationer rapporterar normala och underviktiga individer att de konsumerar mindre mat än under positiva känslomässiga tillstånd och situationer. I motsats härtill observeras inte detta undervärde som svar på negativa tillstånd hos överviktiga individer, som rapporterar att de äter betydligt mer under negativa tillstånd än andra grupper [17]. I överensstämmelse med en roll för negativa känslomässiga tillstånd i att driva binge beteende, är humörsresultat hos bulimik lägre omedelbart före ett binge än på dagar då inga binges uppstår [18].

En annan konstruktion som implicerar stress och negativa känslor som utlöser överätande är kostbegränsning. Försök att kontrollera kroppsvikt (t.ex. via bantning, motion, aptitdämpande medel eller laxermedel) är paradoxalt associerade med ökad viktökning hos kvinnliga ungdomar [19]; kostbegränsning är på liknande sätt associerad med långsiktig viktökning hos kvinnliga vuxna [20]. En möjlig förklaring till dessa uppenbara motsägelser är den konsekventa upptäckten att behållna ätare äter mycket som svar på olika stressiga situationer [21]. Exempelvis ökade förväntan på en social stressor (en offentligt talande uppgift) matintaget hos återhållsamma ätare medan det inte förändrar den hos obegränsade ätare [22]. På liknande sätt visade återhållsamma ätare som rapporterade hög subjektiv stress och negativ påverkan efter en serie kognitiva uppgifter större intag efter stressorn än de som rapporterade låga nivåer av subjektiv stress [23]. Kosthållning kan också ha tillfälligt begränsad betydelse hos bingeätare eftersom avsikten att begränsa intaget är större före ett binge jämfört med dagar då inga binges uppträder [18].

Även om laboratoriestämningsinduktionsstudier kan kritiseras som att de inte modellerar ätpraxis i verkliga världen under naturliga humörförhållanden [24], stöder de också i stort sett den "mörka sidan" -hypotesen att överätande kan utlöses av stressande eller negativa emotionella svar hos undergrupper av individer. Till exempel konsumerade feta bingeätare betydligt mer choklad efter att ha sett en sorglig film i en laboratorieinställning än efter en neutral film [24]. Alla deltagare i denna studie rapporterade humör som en av deras triggers till binge äta, med "depression" eller "sorg" oftast inblandat. Hos icke-feta kvinnor åt de med större salivkortisolsvar på ett batteri av sociala stressorer mer efter den stressande upplevelsen än de med lägre kortisolsvar [25]. Induktion av ett negativt känslomässigt tillstånd via självbiografiskt återkallande av ett sorgligt minne ökade också mängden mellanmålsmat som konsumeras i en studie av icke-dieters, och effekten uttalades särskilt hos deltagare som rapporterade större "emotionellt ätande" [26]. Till skillnad från de granskade fynden och vad som inträffade hos spännande ätare, obegränsade ätare reducerad deras intag av snacks efter att ha sett en sorglig film [27, 28].

Sådant negativt påverkad driven matintag kan störa underhåll av kroppsvikt. Återvinning av vikt under 6 månader efter framgångsrik viktminskning är förknippad med att äta som svar på stressande livshändelser, äta som svar på negativt humör och användning av mat för att reglera humör [29]. Kanske följaktligen, genom att lägga till kognitiv terapi för att hjälpa till att hantera allmän humör och hantering, och inte bara ätbeteende och kost, kan det minska återfallet till fetma [30]

2.3 Påverkan av smakligt matintag på humör och belöningsfunktion

Att äta som svar på känslomässigt negativa situationer tyder på att överätande kan vara ett försök att självmedicinera med ”komfortmat.” De typiska livsmedel som konsumeras under en binge brukar vara smakliga och energitäta. vidare är de ofta kolhydratbelastade föremål som bröd, pasta och godis [31]. Ursprungligen kan sådana kolhydraterika livsmedel ha den avsedda negativa förstärkningseffekten, eftersom de minskar subjektiva rapporter om ilska [32] och spänning [33] och öka lugn inom 1-2 timmar efter konsumtion. Upprepad överförbrukning av sådana smakliga livsmedel kan emellertid ge långvariga neuroadaptationer i hjärnbelöning och stressvägar som i slutändan främjar depressiva eller oroliga svar när dessa livsmedel inte längre är tillgängliga eller konsumeras. I överensstämmelse med denna "mörka sida" -hypotese, efter att ha ätit en fettsnål diet (41%) under en månad, rapporterade män och kvinnor som byttes till en lägre fetthalt (25%), högkolhydratdiet ökad ilska och fientlighet under efterföljande månad än gjorde personer som fortsatte att äta dieten med fetthalt [34]. Ökad ilska kan ha resulterat antingen från minskningen av fett i kosten (eller upplevd smakbarhet) eller från neuro-anpassningar till ökade dietkolhydrater.

Upprepad överkonsumtion av mycket smakliga livsmedel kan nedreglera dopaminerge belöningskretsar via mekanismer som speglar de som vanligtvis observeras i drogberoende: reducerad striatal dopamin D2 receptor tillgänglighet och avstängd dopamin frisättning [35, 36]. Faktum är att överviktiga individer visar lägre striatal tillgänglighet av dopamin D2-receptorn än icke-feta kontroller, och denna reduktion i striatal D2 korreleras direkt med BMI [37, 38]. Caudataktivering som svar på en chokladmilkshake reduceras också hos överviktiga relativt mager individer [39]. Denna avstängda aktivitetsnivå uttalas särskilt hos individer med TaqIA A1-polymorfism av D2-receptorn, som är associerad med reducerat D2-receptoruttryck [39]. En annan polymorfism kopplad till reducerad dopaminfunktion, 7R-allelen för dopamin D4-receptorn, har varit associerad med högre livslängd maximal BMI i bulimik [40] liksom med binge ätbeteende hos kvinnor med säsongsbunden depression [41]. De kollektiva genetiska uppgifterna antyder en benägenhet till viktökning hos individer med låg striatal dopaminerg signalering, och det har antagits att sådana individer äter för mycket i ett försök att kompensera för ett upplevt belöningsunderskott. Nya data tyder emellertid på att viktökning (eller ett korrelat av viktökning, kanske överätande smakrik mat) nedreglerar den dödliga dopaminaktiviteten. Kvinnor vars BMI ökade under en 6-månadersperiod visade minskad aktivering av caudat till konsumtion av en chokladmjölkshake än gjorde kvinnor vars BMI förblev stabilt, och minskningen av caudataktivering var förknippad med större BMI-ökar [42]. Omvänt ökade gastrisk bypass striatal D2-receptor tillgänglighet inom 6 veckor efter bariatrisk kirurgi i en liten studie av svår överviktiga kvinnor [43].

Striatal D2-receptortillgänglighet hos överviktiga individer korrelerar också direkt med glukosmetabolism i frontala kortikala regioner som underlägger hämmande kontroll, inklusive dorsolaterala prefrontala, orbitofrontala och främre cingulerade kortikor [38]. Detta förhållande antyder hypotesen att reducerad dopaminerg modulering från striatum kan leda till försämrad hämmande kontroll över matintaget och därmed öka risken för överätande. Kanske analogt har en direkt korrelation mellan striatal D2-tillgänglighet och glukosmetabolism i dorsolaterala och främre cingulerade kortikor också observerats hos alkoholister, men inte hos icke-alkoholister eller icke-feta kontroller [38, 44].

I överensstämmelse med granskade beteendemässiga skillnader i intagens svar på stress, äter stil också differentierar subpopulationer med distinkta mesolimbiska dopaminsystemprofiler. Icke-feta individer som rapporterade större "emotionellt ätande" visade minskad baslinje D2-receptortillgänglighet i ryggstratum jämfört med icke-emotionella ätare; de som hade hög kost i dieten hade ökat D2-bindning i ryggstriatum som svar på livsmedelsstimulering jämfört med de som är låga i kosten45]. Slutligen visade feta bingeätare ökad D2-receptorbindning i kaudatet som svar på en kombination av matstimulering och metylfenidatutmaning jämfört med feta icke-bingeätare [44, 46].

3.1 Induktion av tillbakadragande tillstånd efter upphörande av smaklig tillgång till mat

I överensstämmelse med "matberoende" -hypotesen som föregicks av Hoebel och kollegor har många studier i djurmodeller nu observerat beteendemässiga och somatiska profiler som liknar tillbakadragande tillstånd hos djur som dras tillbaka från intermittent tillgång till smaklig mat. Till exempel tillhandahöll Hoebel och kollegor bevis på att daglig bingeing på höga sockerlösningar (t.ex. 25% glukos eller 10% sackaros) kan leda till endogent opioidberoende. Råttor med daglig 12-timmars tillgång till glukos och chow växlade med 12-timmars livsmedelsbrist visade somatiska tecken förknippade med opiatabsorbering, inklusive tänderpratning, förpaw-skakningar och huvudskakningar, när de utmanas med opioidantagonisten naloxon [48]. Utfällt tillbakadragande via naloxonförbehandling ökade också ångestliknande beteende i 12-timmars dagliga glukoscyklade djur, vilket visas genom reducerad öppen armtid på den förhöjda plus-labyrinten, men inte hos djur som fick AD lib tillgång till chow eller glukos [48]. I avsaknad av förbehandling av naloxon inträffade somatiska tecken på abstinens också "spontant" 24-36 timmar efter den senaste glukosåtkomstsessionen. I frånvaro av naloxonutmaning sågs också ökat ångestliknande beteende på plus-labyrinten hos sackaroscyklade djur efter 36-timmar snabbt, jämfört med AD lib chowmatade kontroller, vilket ger bevis för ett ökat ångestliknande tillstånd hos cyklade djur som dras tillbaka från intermittent tillgång till en sockerlösning [49].

Hoebel och kollegor har antagit att nedsatt belöningsfunktion och ökat ångestliknande beteende under uttag kan delvis härställa från förändringar i balansen mellan dopaminerg och acetylkolinerg signal (ACh) i signalet. De fann att naloxonutmaning stimulerade signifikant större ACh-frisättning i nucleus accumbens (NAc) hos råttor med en cyklisk historia av daglig 12-timmars glukos- och chow-åtkomst följt av en 12 timmar matberövning än hos djur som upprätthölls på AD lib chow [48]. Denna förstärkning av ACh-svaret åtföljs av en minskning av extracellulär accumbens-dopamin efter naloxonutmaning, liknande det som inträffar under morfinuttag [50, 51]. Efter ett 36-timmars snabbt har glukos / chow-cyklade djur lägre dopamin och högre ACh-nivåer extracellulärt i NAc även i frånvaro av naloxon, som återigen liknar ett spontant opiat-uttagliknande tillstånd under avhållsamhet från glukosdieten [49]. Hoebel och kollegor föreslår att denna övergång till förbättrad ACh-frisättning samtidigt med minskad dopaminfrisättning kan återspegla en bredare beteendeförskjutning bort från dopaminmedierad tillvägagångssätt och mot undvikande av skador [52].

Med en sockerrik fast diet, snarare än en flytande diet, Cottone et al,. på liknande sätt hittades spontant ökad ångestliknande beteende hos råttor som dras tillbaka från intermittent tillgång till en hög-sackaros, choklad-smaksatt diet. Råttor försedda med växlande 5-dagars / 2-dagars tillgång till standard laboratorium chow och den smakliga dieten spenderade mindre tid på öppna armar i den upphöjda plus-labyrinten och mer tid i uttagskammaren i en defensiv tillbakadragande uppgift när de testades under chow fas i deras dietcykel [53, 54]. Ökningen i ångestliknande beteende åtföljdes av ökat uttryck av den stressrelaterade neuropeptid-kortikotropinfrisättande faktorn (CRF) i den centrala kärnan i amygdala (CeA), ett system som också aktiveras under uttag från alkohol [55-59], opiater [60-63], kokain [64], cannabinoider [65] och nikotin [66, 67]. Förbehandling med den selektiva CRF₁ antagonist R121919 blockerade matuttagningsassocierad ångest vid doser som inte förändrade beteendet hos chow-matade kontroller [68-70]. Analogt, CRF₁ antagonister förbättrade aversiva eller ångestliknande tillstånd under uttag av alkohol [59, 71, 72], opiater [73, 74], bensodiazepiner [75], kokain [76, 77] och nikotin [66]. CRF₁ antagonistförbehandling avskräckte också graden till vilken dietcyklade djur övermat den sackarosrika dieten efter förnyad tillgång vid doser som inte förändrade intaget av chow-matade kontroller eller av djur som matade den sackarosrika dieten, men utan en historia av dietcykling . Analogt, CRF₁ antagonister minskar överdrivet alkoholintag [57, 78-82], kokain [83], opiater [84] och nikotin [66] i modeller av beroende, samtidigt som det har mindre effekter på drog- och alkohol självadministrering av icke-beroende djur

När dietcyklade djur studerades medan de fick tillgång till den föredragna sackarosrika dieten normaliserades både plus-labyrint-beteende och CeA CRF-nivåer, vilket stödde hypotesen att ökad aktivering av det amygdala CRF-systemet och ångestliknande beteende återspeglade ett akut tillbakadragande stat [53, 54]. Slutligen visade dietcyklade råttor också ökad känslighet av CeA GABAergiska neuroner för modulering av CRF₁ antagonism. R121919 reducerade framkallade hämmande postsynaptiska potentialer i CeA i högre grad hos dietcyklade råttor än i chow-matade kontroller, vilket speglar det förbättrade modulatoriska inflytandet av CRF₁ antagonister på CeA GABAergisk synaptisk överföring som ses under uttag från alkohol [58]. Sålunda ökar mönstret för smakliga tillbakadragande livsmedelsuttagande i CeA CRF-uttryck och ångestliknande beteende, upptrappning av intag vid förnyad åtkomst och reversering av beteende via CRF₁ antagonistförbehandling liknar fynd i både drog- och alkoholberoende [68-70].

I en separat studie, Cottone et al,. fann också att honråttor med en historia av att få mycket begränsad (10 min / dag) tillgång till samma chokladsmakade, sackarosrika diet uppvisade inte bara dramatisk upptrappning av deras intag av den smakliga dieten (konsumerar över 40% av deras dagliga intag inom 10 min), men också en ångest-liknande reduktion i öppenarm plus-labyrint tid när man studerade 24 timmar efter deras senaste åtkomstsession [85]. Dietcyklade råttor som tillbringade minst tid på öppna armar var också de som bingade mest på den smakliga dieten, en korrelation som inte syns i chow-matade kontroller. Dessa resultat stöder Hoebel-hypotesen att intermittent tillgång till en smaklig sackarosrik diet leder inte bara till binge-liknande intag av dieten, utan också till ett tillbakadragande tillstånd av ökad ångest i direkt relation till den binge-liknande äta.

3.2 Socker kontra fettberoende: Finns det någon skillnad?

Hoebel och kollegor har också nyligen föreslagit att det kan finnas något annorlunda med förmågan hos enkla sockerarter (kontra fetter) att främja ”matberoende” [86]. Medan somatiska och ångestliknande tecken på tillbakadragande har observerats efter upphörande av intermittent tillgång till sockerlösningar eller fasta dieter, är fallet med uttagstecken efter dieter som huvudsakligen består av fett- eller sötfettblandningar mindre tydligt. Precis som med sockerdieter, utvecklar råttor binge-liknande ätningsmönster när de får intermittent tillgång till rena fetter som grönsaksförkortning [87] och sötfett chow-blandningar [88]. Till skillnad från de robusta upptäckterna av opiatliknande tillbakadragande av glukoscyklade råttor har naloxonutmaning och fasta inte lyckats producera opiatliknande somatiska abstinenssignaler hos råttor med intermittent tillgång till vegetabiliskt fett eller sötfet chow [86].

Ändå utesluter en brist på somatiska tecken på opiatabstinensliknande tecken inte en möjlig utveckling av ett negativt känslomässigt tillstånd hos djur som dras tillbaka från fett med hög fetthalt (dvs. ”affektivt tillbakadragande”). Vissa har faktiskt observerat förändrade beteendeansvar på milda stressfaktorer efter avlägsnande av en föredragen diet med hög fetthalt. Möss som kontinuerligt hölls på en fettrik diet visade ökad aktivitet i öppet fältprov 24 timmar efter att ha bytt till standard chow, en effekt som inte sågs hos råttor som togs från en hög-sackarosdiet [89]. Dessutom resulterade 24-timmars borttagande från diet med hög fetthalt också i ökade CRF-mRNA-nivåer i CeA [89], liknande resultaten från Cottone et al,. med en sackarosrik diet [53]. Å andra sidan observerades inte gruppskillnader i andra index för ångestliknande beteende, inklusive marmor begravning eller förhöjd plus-labyrint beteende. Ytterligare överväganden för tolkning av resultat från detta experiment gentemot tidigare granskade studier av "uttag" av socker inkluderar att de smakliga dieterna tillhandahölls kontinuerligt snarare än intermittent; att dieten med hög fetthalt här var mer föredragen än dieten med hög sackaros; och att dieten med hög sackaros var en blandning av makronäringsämnen, snarare än en övervägande eller ren sockerdiet.

Uttagsliknande tecken på ångest efter avlägsnande av en smakrik diet kan också modereras av genetiska faktorer. Cottone et al,. observerade stabila individuella skillnader i graden till vilken råttor bingade på en hög-sackarosdiet som korrelerade med deras grad av ångestliknande beteende 24 timmar efter tillträde [85]. Pickering et al,. fann att råttor som är utsatta för fetma, men inte fetma-resistenta, visade minskad aktivitet i mitten av ett öppet fält 2 veckor efter att ha bytts till en standard chow-diet efter 7 veckors tillgång till en smakrik fetthalt med högt socker [90]. De feta benägna djuren fortsatte att undervisa chow relativt både chow-endast kontroller och fetma-resistenta djur under tre veckors tillbakadragande.

Gnagare som dras tillbaka från föredragna dieter får också negativa konsekvenser för att få förnyad tillgång [89, 91]. Till exempel möss som dras tillbaka från en fettsnål diet tillbringade mer tid i en starkt upplyst aversiv miljö där de kan äta en pett med hög fetthalt än möss som inte dras tillbaka från fetthaltdiet eller med chow-matade kontroller [89]. Råttor med en historia av utökad tillgång till en smaklig cafeteridiet reducerade inte heller svaret för den smakliga dieten trots förekomsten av en fotskockkonditionerad ledning [91]. Det senare beteendet liknar persistensen av kokain-sökande beteende hos gnagare trots förekomsten av en ledtråd som förutspår fotskock. Resultaten antyder utvecklingen av kompulsiva ätningsmönster, kanske analogt med tvångsmässigt läkemedelsintag, som är resistenta mot potentiellt aversiva resultat [92].

3.3 Stressinducerad matsökande och intag

Eftersom smaklig mat kan ha negativa förstärkande eller "tröstande" effekter, är ökad ångest och stress inte bara konsekvenser av att man dras tillbaka från en smakrik diet, utan också motiverande faktorer som främjar återfall till ökat intag efter en period av avhållsamhet. I förlängningen kan man öka motivationen för att få, konsumera och välja smakliga "komfort" livsmedel under miljöbelastning för att återspegla negativa förstärkningsprocesser som är analoga med de som fungerar under uttag från smakliga livsmedel [49, 54, 93, 94]. Den väletablerade förmågan att äta smakliga livsmedel under vissa förhållanden att dämpa exogen aktivering av stresssystem, vilket framgår av beteendemässiga, autonoma, neuroendokrina och neurokemiska åtgärder [94-111], stöder starkt denna hypotes.

Kanske följaktligen den alfa-2 adrenerga antagonisten yohimbin, en farmakologisk stressor som producerar hög ångesttillstånd hos människor och gnagare, och som utlöser återinförande av kokain-, alkohol- och metamfetamin-sökande beteende hos råttor [112-114], utlöser också återinförande av att svara på smakliga matpellets och sackaroslösningar [115-117]. Yohimbine inducerar återinförande av sökande efter en mängd olika energiinnehållande matpellets, inklusive icke-sackaroskolhydrat-, sackaros- och fettsnåla pellets, men inte energiproducerade och, kanske också mindre smakliga, cellulosafiberpellets [118]. Flera neurotransmitter-system har implicerats som nedströmsmodulatorer av denna effekt, inklusive CRF-, orexin- och dopaminergiska system. Systemisk förbehandling med CRF₁ receptorantagonist antalarmin dämpar starkt yohimbininducerad återinföring av smakrik mat som söker [115], liksom förbehandling med orexin-1-antagonisten SB334867 [117]. Verkningsstället för dessa föreningar vid blockering av yohimbininducerad återinföring förblir okänd. Baserat på neuroanatomi av stress- eller yohimbininducerad återinförande av läkemedelssökande [119], emellertid, regioner som är involverade i den utökade amygdala eller i hämmande kontroll är troliga kandidater. I själva verket kan mikroinjektion av CRF i nucleus accumbens förstärka cue-inducerad reaktion för sackaros [120] och administration av dopamin D1-antagonisten SCH23390 i den dorsomediala prefrontala cortex kan dämpa yohimbininducerad återinförande av mat som söker [121].

Stressiga miljöförhållanden kan också främja fortlöpande intag av smakliga livsmedel av gnagare. Under kronisk variabel stress väljer möss mer av sitt dagliga kaloriintag från en fettsnål diet än från högt protein- eller kolhydratdietalternativ [111]. CRF₂ bristfälliga möss, som visar ett överdrivet HPA-axelsvar på stress, ökar deras intag av diet med högt fettfett efter kronisk variabel stress i högre grad än kontroller av vildtyp, om dieten med hög fetthalt tillhandahålls för 1hr dagligen snarare än AD libitum. Dessa möss visar också en minskning av CORT-frisättning till fasthållningsstress efter 2-3 veckor av samtidig exponering för dieter med mycket fett, kolhydrater och proteiner under kronisk variabel stress [111].

Boggiano och kollegor har identifierat ett synergistiskt förhållande mellan matbegränsning och stress för att främja binge-liknande matintag hos råttor som kan modellera den tidigare granskade interaktionen av kostbegränsning och stress för att utlösa binge äta hos människor. I modellen räcker varken en historia med kaloribegränsning eller en fotspänning ensam för att främja binge-liknande ätande relativt ostämda + obegränsade chow-matade råttor. Snarare leder kombinationen av upprepade cykler av kostbegränsning + fotskock till ökat intag av smakrik mat (kakor) efter stressor [122, 123]. Det ökade intaget drivs inte av det nuvarande metaboliska behovet eftersom dietplanen tillåter begränsade grupper att återfodra chow till normal kroppsvikt före fotskockutmaningen [124]. Om endast standard chow är tillgängligt, inträffar inget binge-liknande beteende, men om ett litet prov av smakrik mat tillhandahålls tillsammans med standard chow-dieten, fortsätter råttorna att binge på chow. Dessa data ekar upp fynd från mänskliga bulimik, som är mycket mer benägna att initiera en binge (på vilken mat som helst) om de först konsumerar en sugad mat [125]. Andra grupper har observerat liknande binge-liknande beteende efter en historik med cyklisk matbegränsning om fotskockstressor ersätts med en 15-min period av visuell och luktande exponering för smakrik mat, under vilken konsumtion inte är tillåtet [126]. Även om de exakta neurobiologiska förändringarna som induceras av upprepade cykler med begränsning, stress och återfödning återstår att belysas, kan endogena opioider bidra till det stressutlösta binge-liknande beteendet. Naloxonutmaningen minskar och mu / kappa agonistbutorfanol ökar det smakliga matintaget i den begränsade + stressade gruppen specifikt [127],

3.4 Förlust av hedoniskt värde av tidigare givande stimuli

Ett av kännetecknen för den ”mörka sidan” av narkotikamissbruk är utvecklingen av tolerans, i vilken större och större mängder läkemedel krävs för att ge samma hedoniska effekt. Mindre mängder uppfattas inte längre som givande. En liknande förlust av hedonisk respons på matbelöningar kan förekomma hos djur med en historia av smaklig tillgång till mat. I själva verket observerade Hoebel och kollegor dramatiska ökningar av glukosintaget under på varandra följande dagar med 12-timmars begränsad tillgång och allt snabbare glukosförbrukning under den första timmen med tillgång, i överensstämmelse med utvecklingen av tolerans och en förskjutning mot binge-liknande ät [128] Förbättrad motivation för att få glukosdiet observerades också efter en två veckors avhållsamhet [47]. Andra utredare har sedan replikerat en sådan binge-liknande upptrappning som kan indikera tolerans med hjälp av olika dieter och grader av begränsad tillgång [85, 87, 129, 130].

Även potentiellt som liknar tolerans blir andra tidigare acceptabla belöningar mindre effektiva för att stödja operantens svar och engagera mesolimbiska belöningskretsar. Råttor som får intermittent tillgång till en chokladsmakad, sackarosrik kost utvecklar successivt lägre brytpunkter när de uppmanas att svara på en mindre föredragen, men annars smaklig, majs-sirap sötad chow på ett progressivt förhållande schema [53]. Motiverande underskott för att erhålla den mindre föredragna maten omvänds genom förbehandling med en CRF₁ antagonist, kanske analog med CRF: s förmåga₁ antagonist för att omvända trubbig belöningsfunktion under nikotinuttag [131].

Andra bevis på minskade svar på mindre smakliga, alternativa belöningar kommer från mikrodialysexperiment där extracellulära dopaminnivåer mättes i råttor med en historia av tillgång till cafeteridiet. Matning med cafeteria-diet resulterar i lägre basala nivåer av dopamin i nucleus accumbens efter 14 veckors tillträde, och lägre stimulering framkallade dopaminfrisättning i både accumbens och dorsal striatum [132]. Hos chow-matade råttor observerades ökningar i dopaminutflöde som svar på en måltid med standardlaboratoriska chow, medan denna ökning inte längre observerades i de matta råttorna med cafeteria-diet. Dopaminutflöde som svar på en alternativ belöningsstimulat, amfetamin, minskades också markant i de matta råttorna som matats. Kafeteridieten fortsatte emellertid att stimulera dopaminutflöde i åkarna, vilket tyder på att fortsatt konsumtion av cafeteridieten krävs för att dessa djur ska undvika ett kroniskt underskott på dopamin [132]. Intermittency av tillgång till en smakrik diet kan också påverka dess förmåga att upprätthålla frisättning av dopamin. Hos råttor med 12-timmars intermittent tillgång till sackaros fortsätter sackaros att stimulera dopaminutflöde i åkarna efter tre veckor, men denna effekt förloras hos djur med AD libitum sackarosåtkomst [133].

Intrakraniala laterala hypotalamiska självstimuleringsgränser ökar också hos råttor med förlängd, men inte begränsad, tillgång till en smaklig cafeteridiet. [91]. Förhöjda tröskelvärden för självstimulering, ett index för nedsatt hjärnbelöningsfunktion, uppstår samtidigt med utvecklingen av dietinducerad fetma och kvarstår även efter tvingad avhållsamhet från cafeteridieten under en period av två veckor. Analogt med tidigare granskade fynd hos människor, är nivåerna av striatal dopamin D2-receptorer också markant minskade efter utökad tillgång till cafeteriedieten; lentivirusmedierad knockdown av D2-receptoruttryck påskyndade ökningen i belöningströsklar, vilket innebar en kausal roll för denna dietinducerade neuroadaptation i efterföljande dysfunktion i hjärnbelöningssystemet [91]. Minskningar i striatal D2-bindning [134] och D2-receptor-mRNA [135] har också observerats som svar på dagligt, binge-liknande begränsad tillgång till sackaros, medan D3-receptor-mRNA och dopamin-transporteruttryck ökas [136]. Dämpad mesolimbisk dopaminerg överföring kan ha funktionella konsekvenser för risken för viktökning, eftersom fetma-benägna råttor har lägre basala extracellulära dopaminnivåer i accumbens än fetma-resistenta råttor även före viktdivergens, och injektion av en lipidemulsion misslyckas med att öka åkarna dopaminnivåer i den fetma-benägna gruppen [137]. Däremot är matbegränsningen förknippad med ökningar i D2-nivåer hos feta Zucker-råttor [138]. Som helhet tyder resultaten på att smakliga livsmedelskonsumtion kan leda till varaktiga försämringar i hjärnans belöningssystem.

Ekonomiskt stöd till detta arbete gavs av Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research, Harold L Dorris Neurological Research Institute och beviljar DK070118, DK076896 och DA026690 från NIH. Innehållet är enbart författarnas ansvar och representerar inte nödvändigtvis de officiella synen från National Institute of Health.

Intressekonflikter

EPZ och GFK är uppfinnare på ett patent som inlämnats för CRF1-antagonister (USPTO Applicaton #: # 2010 / 0249138).

Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.