Nat Neurosci. 2012 Oct;15(10):1330-5. doi: 10.1038/nn.3202.
DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR.
Källa
Institutionen för psykiatri, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut, USA.
Abstrakt
De växande graden av fetma har lett till jämförelser mellan det okontrollerade intaget av mat och droger; en utvärdering av ekvivalensen mellan livsmedels- och läkemedelsrelaterade beteenden kräver emellertid en grundlig förståelse av de underliggande neuralkretsarna som driver varje beteende. Även om det har varit attraktivt att låna neurobiologiska begrepp från beroende för att utforska tvångsmatlig matsökning, behövs en mer integrerad modell för att förstå hur mat och droger skiljer sig åt i deras förmåga att driva beteende. I den här granskningen kommer vi att undersöka gemensamheter och skillnader i systemnivå och beteendemässiga svar på mat och mot missbruk, med målet att identifiera forskningsområden som skulle hantera luckor i vår förståelse och i slutändan identifiera nya behandlingar för fetma eller drogmissbruk.
INLEDNING
Under de senaste decennierna har den utvecklade världen upplevt en ökning av fetma, med mer än 30% av USA: s befolkning för närvarande anses överviktiga, och en mycket större andel anses vara överviktig (http://www.cdc.gov/obesity/data/facts.html). Hälsokonsekvenserna av fetma är enorma, vilket leder till mer än 200,000 för tidiga dödsfall varje år bara i USA. Medan fetmaepidemin tros ha flera orsaker, konvergerar många av dessa för att producera överskottsintag. Oförmågan att kontrollera intag påminner om tillsats av läkemedel, och jämförelser mellan det okontrollerade intaget av mat och läkemedel har blivit en dominerande1och något kontroversiellt2, komponent i fetma modeller. I den här granskningen kommer vi att undersöka systemnivån och beteendemässiga svar på mat och missbruk av droger. Vi kommer att belysa skillnaderna, liksom vanliga, mellan de mekanismer som driver matintag och läkemedelssökande för att identifiera forskningsområden som kan täcka klyftor i kunskap om både fetma och missbruk.
Enligt vår uppfattning bör fetma behandlas som ett beteendeproblem eftersom många människor vill använda självkontroll för att banta och gå ner i vikt, men inte kan. Skillnaden mellan de mekanismer som är involverade i den fysiologiska kontrollen av matintag och belöning, och de som är involverade i de fysio-patologiska tillstånd som leder till ätstörningar och fetma är ännu inte förstått. Skillnaden mellan ”normal” och ”sjukdom” är inte tydlig i djurmodeller och är också mindre tydlig för ätstörningar som inte når klinisk diagnos. Detta är fallet med fetma (är det onormalt eller normalt att äta för mycket?) Och ätstörningar, där det inte finns någon väl accepterad djurmodell. Medan kaloribehovet tydligt driver mat som söker under svårighetsförhållanden, drivs överätande när maten är allestädes när det gäller intag av mycket smakliga livsmedel och fortsätter att äta även när metabolisk efterfrågan har uppfyllts. Det är denna aspekt av att äta som har jämförts mest direkt med narkotikamissbruk; för att förstå om livsmedels- och läkemedelssökande beteenden är likvärdiga är det emellertid viktigt att mäta matbelöning och tvångsmat äter i modeller som har ansiktsgiltighet för mänskligt ätande och för att definiera dessa beteenden mer exakt. Till exempel utförs tester av livsmedelsintagets beteende ofta hos djur som har varit livsmedelsbegränsade, och detta kan inte avspegla de neurala mekanismerna som är relevanta i överviktstillståndet. Dessutom kräver en utvärdering av ekvivalensen i livsmedels- och läkemedelsrelaterade beteenden en grundlig förståelse av de underliggande neuralkretsarna som driver varje beteende för att avgöra om ytlikheter i beteende verkligen är relaterade till vanliga mekanismer. Många komponenter i nervsystemen som bidrar till livsmedelsintag har identifierats. Dessa inkluderar identifiering av molekylerna, såsom de orexigena och anorexigena peptiderna, som bidrar till livsmedelssökning under olika förhållanden, liksom den neuroanatomiska grunden för vissa aspekter av dessa beteenden (granskad i3-5). Även om det har varit attraktivt att låna neurobiologiska begrepp från beroende för att utforska tvångsmatlig matsökning, saknas fortfarande viktiga delar av historien, och en mer integrerad vision om den underliggande neurobiologin behövs för att förstå hur mat och läkemedel skiljer sig åt i deras förmåga att driva beteende .
Jämförelser på kretsnivå mellan mat- och läkemedelssökande
Beslutet att äta eller inte äta och strategier för att få mat är kärnelement för överlevnad och är därför mycket mottagliga för urvalstryck under evolutionen. Drogmissbruk ses ofta som att ”kapa” dessa naturliga belöningsvägar, och denna uppfattning har informerat mycket om den grundläggande forskningen som jämför neurala underlag av mat och läkemedelsbelöning. Vi spekulerar i att narkotikamissbruk endast engagerar en delmängd av de kretsar som utvecklats för beteenden relaterade till att söka de naturliga fördelarna som är nödvändiga för överlevnad. Det vill säga matintag är ett utvecklat beteende som engagerar många integrerade kroppssystem och hjärnkretsar. Drogberoende är också komplicerat, men börjar med en farmakologisk händelse som utlöser nedströmsvägar som inte utvecklats för att överföra den kemiska signalen.
Mesolimbiskt dopaminsystem
Den inledande verkningsplatsen för beroendeframkallande läkemedel är främst på mesolimbiska dopaminkretsar6. Däremot är rollen som mesolimbiska kretsar i matintaget mer nyanserad. Mesolimbiska kretsar påverkar många beteenden, inklusive belöningsförutsägelse7, hedonia,8, förstärkning9, motivation10och incitamentsförmåga11. I motsats till beteenden som är relaterade till drogberoende, förändrar nukleus accumbens dopaminutarmning inte utfodring12. Farmakologisk blockering av D1- och D2-dopaminreceptorer i nucleus accumbens påverkar motoriskt beteende och har små effekter på matningsmönstret, men minskar inte mängden mat som konsumeras13. Djur som saknar dopamin i hela hjärnan och kroppen äter inte14,15; emellertid är det svårt att skilja effekter på rörelse från effekter på intag och förstärkning per se. I själva verket, om mat placeras i munnen hos djur som saknar dopamin kommer de att visa normal sackarospreferens, vilket antyder att djur kan ha hedoniska svar på mat i frånvaro av dopamin16.
hypotalamus
Även om aktivitet i det mesolimbiska dopaminsystemet är viktigt för de givande och förstärkande egenskaperna för missbruksläkemedel och driver vissa aspekter av matsökande också, är en stor skillnad mellan matsökande och intag av beroendeframkallande läkemedel att hypotalamiska kärnor får och integrerar signaler, t.ex. som leptin och ghrelin, från perifera vävnader, och koordinerar perifert metaboliskt behov och matsökande17. Medan aktivering av VTA till NAc-dopaminsignalering är nödvändig för självadministrering av läkemedel, är direkt stimulering av NPY / AgRP-nervceller i hypotalamus tillräcklig för att driva matintag, även i frånvaro av aktivering av dopaminsystemet18. Dessutom har vagal feedback från magen och tarmen ett viktigt inflytande på hjärnstammens aktivitet och i slutändan matintag och ämnesomsättning19. Identifieringen och studien av dessa nyckelsignaler har bidragit mycket till vår förståelse av matintag och har resulterat i modeller för fodring som innehåller både nerv- och kroppsfysiologi. Däremot beaktar neurala modeller av läkemedelsintag ofta inte hur hjärnan och kroppen interagerar (även om det finns några undantag, till exempel effekter av kortikosteron på beroende20). Detta är emellertid ett område som förtjänar mer uppmärksamhet i studier av narkotikamissbruk. I själva verket antyder mänskliga studier, särskilt studier av rökare, att interoceptiva ledtrådar är viktiga för pågående läkemedelsupptagande21,22. På samma sätt vet vi att perifera metaboliska signaler kan påverka dopaminsystemets funktion och beteendespons på både mat och missbruk av droger23,24.
Intressant nog påverkar hypotalamiska kärnor, och i synnerhet sidohypothalamus, också de givande egenskaperna för missbrukade läkemedel25. Detta leder till idén att den mesolimbiska kretsen förmedlar läkemedelsförstärkning, som moduleras av vissa hypotalamiska system, medan hypotalamusen förmedlar livsmedelssökning och konsumtion, som moduleras av det dopaminergiska systemet.
Hypotalamisk-perifer kommunikation
I allmänhet är en åtskillnad mellan läkemedel och mat mest uppenbar när sensorisk och gustatorisk feedback övervägs. I synnerhet är tarm-härledda signaler kritiska determinanter för både beteendemässigt och metaboliskt svar på mat26. Detta inkluderar direkta hormonella signaler som kolecystokinin (CCK) och ghrelin, liksom andra fysiska och hormonella effekter som överförs av de vagala nerverna till hjärnstammen. Effekter av matintag efter intag är också viktiga reglerare för matrelaterat beteende och maten förstärks när den direkt infunderas i magen27, vilket tyder på att matsmältningssystemet är en viktig komponent för att modulera matintag.
I överensstämmelse med den hypotalamiska kretsens centrala roll för att driva matintag, kan avslutningen av livsmedelssökning också induceras genom aktivering av en specifik krets: POMC uttrycker neuroner i den bågformiga kärnan och den efterföljande frisättningen av melanocortinpeptider, tros mediera mättnad18. Med missbruk av droger har det senaste arbetet identifierats habenulan som ett hjärnområde som är involverat i motvilja mot nikotin28,29. Denna aversiva komponent av läkemedelssvar kan vara ansvarig för det välkända fenomenet med djur som upprätthåller stabila blodnivåer av läkemedel i självadministrationsparadigmer30. Det är intressant att smakämnen också kan bli aversiva och leda till minskad belöningskänslighet när de ges före läkemedels självadministrering31. Slutligen kan läkemedelsmättnad också uppstå via aversiv feedback från perifera homeostatiska system som reglerar hjärtfrekvensen och blodtrycket, eller tarmsystem som indikerar gastrointestinal störning32. Detta belyser behovet av ytterligare studier av hjärnperiferi-interaktioner vid reglering av läkemedelsintag. Det bör noteras att under förhållanden med utökad läkemedelsadkomst kommer djur att eskalera sitt drogintag och denna självreglering störs33. Detta kommer att diskuteras vidare nedan.
Det är troligt att den ihållande starka motviljan mot livsmedel som orsakar illamående eller magsmärta utvecklades som skydd mot konsumtion av toxiska medel. En väg som man tror är involverad i avsky är projektionen från POMC-nervcellerna i den bågformiga kärnan till den parabrachiala kärnan34. Mycket arbete har också påverkat amygdala och hjärnstam i konditionerad smakaversion (undvikande av en stimulans i kombination med en skadlig smak)35. Mänskliga avbildningsstudier har antytt att avsky också förmodligen förmedlas av hjärnstammen såväl som av den isolerade cortex36, ger konvergerande bevis på att hjärnstamkärnor kodar information om att undvika skadliga livsmedel. Konsekvensen av att det finns dedikerade vägar som förmedlar avsky är att förbindelsen mellan periferin, särskilt matsmältningssystemet, och hjärncentralen som förmedlar mat som söker ger en hårdkopplad broms på matbelöningen. Denna koppling har utnyttjats för att ge skydd mot alkoholkonsumtion, det en beroendeframkallande läkemedlet som är kaloriskt och är i överensstämmelse med konsensus bland kliniker att effekterna av disulfiram (Antabuse) beror på illamående och andra aversiva symtom som det orsakar om alkohol är förbrukad37. Även om den dysforiska effekten av missbruk kan vara besläktad med störningen av vanliga svar på läkemedelsparade signaler efter parning med en skadlig smak, kan den också vara relaterad till perifera anslutningar från matsmältningssystemet som är särskilt viktiga för alkohol. Däremot, eftersom de flesta missbruk av droger inte intas, har denna väg ingen effekt på andra drogsökande eller -tagande.
Sensoriska uppfattningar om mat är också viktiga element i intag, matminne och drivkraften att äta38. Synen och lukten av mat driver föregripande beteende och motivation att äta. Återigen verkar det som om läkemedel har koopererade kretsar som utvecklats för att koppla vårt beteende till vår miljö. Dessa sensoriska komponenter av förväntat beteende och konsumtion är också kritiska för beroende och återfall till läkemedelsintag39. Ledningar förknippade med läkemedelsanvändning blir sekundära eller konditionerade förstärkare39. Eftersom dessa ledtrådar har fått incitamentvärde, verkar liknande nervkretsar vara kopplade som normalt utlöses av sensoriska stimuli som förutsäger matbelöning. Ett exempel på detta är betingad förstärkning av utfodring, i vilken en ledning som är associerad med ätande senare kan öka matintaget i ett sated tillstånd40. Detta paradigm beror på amygdala-prefontala-striatala kretsar som också påverkar läkemedelsassocierade förstärkare40 (cue-driven läkemedelsintagande kommer att diskuteras mer detaljerat nedan).
Även om vi har betonat beteendekontrollen av matintag här för att skapa analogier med drogberoende, är det uppenbart att metabola anpassningar också har betydande effekter på kroppsvikt. Det är anmärkningsvärt att de flesta manipulationer som påverkar matintaget i en riktning också påverkar ämnesomsättningen på ett komplementärt sätt. Till exempel minskar leptin matintaget samtidigt som det ökar metabolismhastigheten (minskad effektivitet) vilket leder till minskad vikt41. Det finns inget tydligt motsvarande detta dubbla handlingssätt vid narkotikamissbruk, där läkemedelsupptagning eller -sökning är den relevanta mätningen. Denna integration med andra fysiologiska system kan göra studien av fetma mer utmanande eftersom motivation att äta bara är en del av den totala viktkontrollen.
Hjärnbarken
Studier av narkotikamissbruk har införlivat frontala regioner i hjärnan som inte har integrerats fullt ut i djurmodeller för intag. Den prefrontala cortex (PFC) kan påverka läkemedelsåterinställning via interaktioner med mesolimbiska och amygdala system42. Dessa modeller överensstämmer generellt med uppfattningen att PFC påverkar hämmande kontroll och förändringar i limbiska kortikostriatala kretsar kan vara både en sårbarhetsfaktor för och konsekvens av beroende43,44; gnagareundersökningar har emellertid visat liten effekt av PFC-lesion på matintag45. Det är anmärkningsvärt att PFC-lesioner också kan lämna beroendeframkallande beteenden som självadministrering intakt46, samtidigt som nedsättningen av läkemedlet försämras47. De negativa uppgifterna som visar liten effekt av kortikala skador på livsmedelsintaget är i motsats till en nyckelstudie som undersöker rollen för prefrontala u-opioidreceptorer i matintag och lokomotoriskt beteende48. Infusion av en u-opioidagonist i PFC ökar intaget av söt mat. Dessutom har nyligen genomförda studier identifierat molekylära förändringar i cortex som svar på dieter med hög fetthalt i cortex, vilket tyder på att neuronal plasticitet i cortex kan bidra till dietinducerade beteendeförändringar49. Molekylära och cellulära förändringar i prefrontalt cortex har också identifierats som svar på dieter såsom mycket smakrik mat50,51. Dessa studier tyder på att PFC troligen har en komplex roll i modulering av matningsbeteende, och det är rimligt att anta att vissa uppsättningar av neuroner kan driva intag, medan andra kan hämma beteendet. Dessutom kan framtida arbete fokusera på en roll för orbitofrontal cortex (OFC) i impulsivt eller ihärdigt beteende relaterat till matintag, eftersom kokain, sackaros och mat alla kan behålla att svara i uppgifter beroende på OFC.
Avbildningsstudier hos mänskliga personer har också implicerat frontala kortikala regioner i respons på mat och kontroll över intag2. Till exempel svarar orbitofrontbarken på lukten och smaken av en smaklig dryck när den konsumeras52. I överensstämmelse med dessa data visar patienter med frontotemporal demens ökad drivkraft att äta, vilket antyder att förlust av kortikalkontroll kan hindra kretsar som främjar matintag53. Detta överensstämmer med gnagareundersökningarna som beskrivs ovan och visar att koppling av en ledning eller kontext till ätande under ett mycket motiverat (livsmedelsbegränsat) tillstånd, kommer att leda djuret att äta mer i ett sated tillstånd som svar på samma led eller sammanhang40.
Neuropeptider involverade i livsmedels- och läkemedelssökande
Neuropeptidsystemet som reglerar matintag och mättnad kan också modulera beteendemässiga svar på missbruk av droger. Mekanismerna som dessa neuropeptider har fått i livsmedels- och läkemedelsrelaterade beteenden är emellertid distinkta. Det finns vissa neuropeptider som modulerar utfodring och läkemedelsbelöning i samma riktning, men det finns en annan grupp neuropeptider som reglerar mat- och läkemedelsintag i motsatta riktningar. Till exempel neuropeptiderna galanin54 och neuropeptid Y (NPY)55 båda ökar matintaget, men NPY-signalering ökar belöningen för kokain56 Medan galaninsignaler minskar kokainbelöningen57 (Tabell 1). Medan det finns enighet om att neuropeptider som ökar VTA-dopaminneuron avfyrar svar på läkemedel och mat1, det finns uppenbarligen ytterligare, mer komplexa interaktioner som kan åsidosätta detta förhållande. Till exempel förstärker MC4-aktiveringen kokainbelöningen58, troligen genom ökad signalering av dopamin i NAc, men minskar matintaget genom åtgärder i den paraventrikulära kärnan i hypotalamus59. Liknande mekanismer är också involverade i förmågan att nikotin verkar genom nikotiniska acetylkolinreceptorer (nAChR) för att potentiera konditionerad förstärkning för sackaros genom nAChRs i VTA60 och för att minska matintaget genom aktivering av nAChR på POMC-neuroner i hypotalamus61.
Det är viktigt att notera att förhållandena under vilka läkemedelsbelöning eller läkemedelssökning och livsmedelsintag utvärderas kan bidra till vissa av dessa likheter och skillnader. Det kan finnas skillnader i effekterna av neuropeptider på intag av mycket smakrik mat och chow, eller under mättade förhållanden och hos feta djur75. På liknande sätt kan det finnas skillnader i effekterna av neuropeptider på läkemedelssökande mellan djur som är läkemedelsnaiva eller läkemedelsberoende eller testas i olika paradigmer, såsom konditionerad platspreferens och självadministrering57,63. Detta betonar utmaningen och vikten av att studera mat- och läkemedelsintag med parallella eller likvärdiga beteendevillkor.
Beteende-jämförelser mellan mat- och läkemedelssökande
På många sätt har vi en större förståelse för den detaljerade neurala och beteendemässiga grunden för läkemedelsintag och -sökning än vad vi gör om matintag och -sökning. Beroendestudier involverar ofta detaljerad analys av självadministrering och återinförande (återfall) som kan modellera människans tillstånd nära; det är emellertid anmärkningsvärt att de flesta beteendestudier som gjorts med missbruk av droger, såsom operantstudier, har utförts på hungriga djur. Det finns dock mycket mindre konsensus om beteendemodeller som bäst fångar de faktorer som ligger bakom fetma. Det vill säga beteendemodeller för livsmedelssökande, till exempel att svara på ett progressivt förhållande schema, kanske inte är ansiktsgiltiga modeller för mänsklig matsökning.
Intressant nog, medan läkemedel är det trodde För att vara mycket starkt förstärkande är gnagare mer benägna att arbeta för söta belöningar som sackaros eller sackarin, även om de inte mat berövas, än de gör för kokain76. Detta kan återspegla en större mottaglighet för att söka efter mycket smakliga livsmedel jämfört med missbruk av droger vid baslinjen som ett resultat av differentiell stimulering av belöningskretsar av söta smakmedel. Även om utökad tillgång till kokain ökar den förstärkande effekten av läkemedlet mycket mer än för söta smakämnen, är gnagare fortfarande mer benägna att arbeta för sackaros eller sackarin efter kronisk exponering för kokain76. Medan de neurobiologiska orsakerna till dessa skillnader inte är kända, är en möjlighet att den evolutionära fördelen med att erhålla söta och mycket kaloriska livsmedel har resulterat i flera neuronala mekanismer som driver sökandet efter dessa livsmedelsbelöningar, medan endast en delmängd av dessa mekanismer rekryteras av kokain. Detta är dock spekulativt och måste undersökas mer detaljerat via mänskliga avbildningsstudier såväl som djurmodeller.
Upprepad administration av socker i ett binge-liknande paradigm ökar den lokomotoriska responsen på en akut administrering av amfetamin, men en beteendeskillnad mellan intermittent sockeradministrering och intermittent administration av missbruk är att det inte verkar vara någon signifikant lokomotorisk sensibilisering i svar på sockeradministration77. På liknande sätt har vissa studier visat upptrappning av läkemedelsintag, men inte sackarosintag i ett utvidgat åtkomstparadigm33även om andra har visat upptrappning av en vaniljsmakad lösning och i andra fall, sackarin eller sackarosintag78. Detta tyder på att missbruk av droger kan vara mer benägna att framkalla neuronal plastisitet som leder till ökat svar över tid.
Det senaste arbetet har använt återinföringsmodeller från narkotikamissbruk till studier av matintag79. Detta är en välkommen utveckling som sannolikt kommer att hjälpa till att utöka ätbeteendeforskning utöver modeller av "fri-matning" av chow och till mer specifikt beteende med bättre ansiktsgiltighet för mänskliga ätningsmönster. Samtidigt är det inte klart om denna återfallsmodell fångar de neuralkretsar som ingår när människor försöker kontrollera sitt livsmedel. En del av utmaningen som ligger i utfodringsstudier, till skillnad från läkemedelsstudier, är oförmågan att ta bort all mat från djuren. Oförmågan att tillhandahålla ett avhållsamhet är en teknisk utmaning och återspeglar också komplexiteten i bantning i mänskliga populationer. Mycket nyligen genomförd forskning har fokuserat på livsmedel med hög fetthalt eller socker som "ämnet", men tydligt kan människor gå upp i vikt på olika dieter med tanke på de nuvarande höga nivåerna av fetma.
Trots dessa varningar och skillnaderna i den initiala eskaleringen av livsmedel och läkemedelsintag, har ökat svar för både läkemedel och en söt smaksmassa observerats efter ökad tillbakadragningstid (inkubation av begär)80. Inkubationseffekten verkar dock vara svagare för sackaros än för kokain, men ökningen av att svara på sackarostoppar tidigare i uttag än för kokain80. Dessutom, efter gnagare har lärt sig att själv administrera kokain eller sackaros och svaret har släckts, tyder vissa studier på att stress (oförutsägbar fotskock) kan orsaka återinförande av svar på kokain, men inte sackaros81även om andra studier har visat att stress kan leda till matsökande82. Detta är relevant för observationen hos mänskliga försökspersoner att akut stress kan utfälla binge äta83. I gnagarmodeller resulterar stress i allmänhet i anorexi och minskad matsökning84-86.
Vissa av dessa beteendemässiga skillnader kan återspegla skillnader i svar på ämnen som intas oralt snarare än administreras via andra vägar. Till exempel kommer gnagare att närma sig och bita en spak som ges med mat och kommer att slurpa spakar som inte är beroende av vatten, men dessa svar observeras inte för kokain, kanske för att inget fysiskt svar är nödvändigt för att "äta" intravenöst levererat läkemedel78.
Ett annat skillnad mellan matintag och vanligt att svara på signaler relaterade till mat är att även om djur och människor kan bli vanliga i sin matsökning (de kommer att arbeta för signaler som förutsäger mattillgänglighet även om maten har parats med en agent som orsakar magbesvär såsom litiumklorid) konsumtionen av den maten kommer att minska även om djuren har arbetat för dess leverans87. Dessutom inträffar övergången från målinriktad till vanligt svar snabbare för signaler parade med droger, inklusive alkohol, än för mat88. Målstyrt läkemedelssökande beteende har faktiskt hävdats bli vanligt efter långvarig självadministration42,89. Gnagare visar vanligt läkemedelssökande svar som verkar okänsligt för devalvering, vilket visas med "kedjade" sökande-scheman för intravenös kokainförstärkning. Även om denna studie inte använde litiumklorid för att devalvera kokain, devalverade den kedjade läkemedelssökande kopplingen genom utrotning inte störande vanliga svar på ledtrådar efter långvarig tillgång till kokain90. Det senaste arbetet med matintag har visat att intag av dieter med hög fetthalt kan leda till ”tvångsmässigt” intag trots negativa konsekvenser91, vilket är ett annat sätt att testa för vanligt beteende.
Sammantaget resulterar ledtrådar i samband med tillgängligheten av missbrukade läkemedel i mer förstärkare som söker beteende än livsmedelparade signaler efter avhållsamhet. På liknande sätt verkar läkemedelsassocierade beteenden vara mer mottagliga för stressinducerad återupptagning än livsmedelsassocierade beteenden78. Naturligtvis är konditionerade stimuli associerade med läkemedel både begränsade och diskreta och blir tätt associerade med interoceptiva effekter av läkemedlen som är kraftfulla okonditionerade stimuli. Däremot är signaler som är förknippade med mat multimodala och mindre framträdande vad gäller deras interceptiva effekter. Således verkar mat vara en mer potent drivkraft för beteende vid baslinjen, medan missbruksläkemedel verkar vara mer kapabla att förstärka kontrollen av beteende genom konditionerade miljöstimuli. Sammantaget har det föreslagits att ledtrådar som förutsäger tillgänglighet av kokain främjar läkemedel som söker mer beständigt än ledtrådar som förutspår tillgången på smakliga smakämnen såsom sackaros; alltså, smakliga livsmedel kan börja som relativt starka förstärkare jämfört med missbruk, men den viktiga faktorn i utvecklingen av beroendeframkallande beteende kan vara att kokain och andra droger kan skapa föreningar som håller längre än föreningar mellan stimuli parade med naturliga förstärkare som mat78.
Slutsatser och mål för framtida arbete
Jämförelser av narkotikamissbruk och tvångsmatigt intag som leder till fetma måste ta hänsyn till att det finns en grundläggande skillnad i modellering av ett "sjukdomstillstånd" (dvs: missbruk) jämfört med ett komplex fysiologiskt svar som kan leda till senare somatisk sjukdom. Målet med försöken med utfodring är att identifiera kretsar som utvecklats för att svara på matbrist och att bestämma vad som händer med dessa kretsar under förhållanden med livsmedel. Däremot är syftet med experiment på missbruk att modellera en mänsklig störning som använder vissa kretsar som utvecklats för ett annat syfte och förhoppningsvis att behandla den störningen. Således är avhållsamhet inte ett mål för kontroll av matintag, men avhållsamhet är ett viktigt mål för forskning om drogberoende.
Det evolutionära trycket som leder till beteenden som är väsentliga för överlevnad har utformat matningskretsar för att gynna det pågående matintaget över minskat matintag på grund av mättnadsdriven mättnad. På liknande sätt kan kretsarna utvecklas för att skydda mot intag av giftiga ämnen och främja avsky kan dominera över de hedoniska vägarna som driver drogsökande. Som sagt är det viktigt när man överväger skillnader mellan belöning av livsmedel och läkemedel för att skilja mellan uppenbara skillnader baserade på befintlig forskning från oundersökta gemenskaper. Naturligtvis bör det också noteras att de akuta toxiska effekterna av missbruk av droger skiljer sig från de långsiktiga konsekvenserna av överkonsumtion av smakliga livsmedel som leder till fetma.
Det finns både fördelar och begränsningar av befintliga djurmodeller för matintag, matbelöning och fetma. I många avseenden är djurmodeller för matintag representativa för viktiga biologiska och fysiologiska processer som reglerar hunger och mättnad. Vidare verkar de molekylära och neurala vägarna bakom matintaget vara bevarade över arter92; emellertid finns det unika evolutionära sammanhang över arter med olika miljötryck som resulterar i skillnader mellan gnagarmodeller och människans tillstånd.
En kontrollnivå som garanterar ytterligare forskning och kan vara annorlunda för beteenden relaterade till livsmedels- och läkemedelsintag, är inblandning av kortikal aktivitet. Exempelvis är förmågan hos diskreta områden i PFC att reglera självkontroll över subkortikala motiverande och hypotalamiska kretsar inte väl integrerad i aktuella djurmodeller för matintag eller binge äta. Detta är en viktig begränsning med tanke på uppgifter som tyder på att kontrollen från den nedre delen av kortikalen är avgörande för livsmedelsintag och -reglering. Dessutom finns det utmärkta modeller för integration av hur hela kroppssystem och hjärnkretsar bidrar till matintag, men mycket mindre är känt om hur effekter av missbruk av droger på perifera system bidrar till missbruk. Slutligen har det gjorts flera beteendestudier som har använt samma villkor för att studera effekterna av matförstärkare och beroendeframkallande läkemedel, men många jämförelser har gjorts mellan studier som använder olika parametrar och villkor för att dra slutsatser om likheter eller skillnader i livsmedel- eller läkemedelsrelaterade svar. Jämförelser sida vid sida kommer att vara nödvändiga för att dra slutsatsen att livsmedelsförstärkning involverar likvärdiga kretsar och molekylära underlag för att resultera i beteenden som liknar drogberoende. Många medicinska självadministrationsstudier har redan använt mat eller sackarosintag som kontrolltillstånd. Återanalys av dessa befintliga "kontroll" -experiment kan ge mer information om likheter och skillnader mellan livsmedels- och läkemedelsrelaterad förstärkning och återinförande, även om ytterligare naiva eller skamvillkor kan behövas för att bestämma anpassningar som är specifika för livsmedel.
Sammanfattningsvis behöver mat ”missbruk” inte vara detsamma som narkotikamissbruk för att vara ett stort hälsoproblem. Dessutom kanske många feta individer inte visar tecken på beroende93 eftersom det troligen finns många beteendevägar att gå upp i vikt. Att identifiera parallellerna såväl som punkterna för skillnad mellan fysiologisk och beteendeförordning av okontrollerat mat- och läkemedelsintag kommer att ge större möjligheter för interventioner för att bekämpa både fetma och drogberoende.
TACK
Detta arbete stöds av NIH-stöd DK076964 (RJD), DA011017, DA015222 (JRT), DA15425 och DA014241 (MRP).
Litteratur citerad
;
