Opioidsystemet och matintaget: homeostatiska och hedoniska mekanismer (2012)

Fakta om fetma 2012; 5: 196 – 207DOI: 10.1159 / 000338163

Nogueiras R. · Romero-Picó A. · Vazquez MJ · Novelle MG · López M. · Diéguez C.

Institutionen för fysiologi, Institutionen för medicin, Universitetet i Santiago de Compostela - Instituto de Investigación Sanitaria, Santiago de Compostela, Spanien

 

Abstrakt

Opioider är viktiga i belöningsprocesser som leder till beroendeframkallande beteende som självadministrering av opioider och andra missbruksläkemedel inklusive nikotin och alkohol. Opioider är också involverade i ett bredt distribuerat neuralt nätverk som reglerar ätbeteende, vilket påverkar både homeostatiska och hedoniska mekanismer. I detta avseende är opioider särskilt inblandade i moduleringen av mycket smakliga livsmedel, och opioidantagonister dämpar både beroendeframkallande läkemedelsintag och aptit på smaklösa livsmedel. Således kan längtan efter smakrik mat betraktas som en form av opioidrelaterat beroende. Det finns tre huvudfamiljer av opioidreceptorer (μ, ĸ och δ) varav μ-receptorer är mest starkt inblandade i belöning. Administrering av selektiva μ-agonister i NAcc för gnagare inducerar utfodring även hos mättade djur, medan administration av μ-antagonister minskar matintaget. Farmakologiska studier antyder också en roll för ĸ- och δ-opioidreceptorer. Preliminära data från transgena knockout-modeller tyder på att möss som saknar några av dessa receptorer är resistenta mot fettsnål fettsinducerad fetma.


Beskrivning

Opioider har använts som smärtstillande medel i århundraden, och användningen av opium som ett lugnande medel har minst en 5,000-årig historia. I 1970 upptäcktes att djur syntetiserade endogena opioider [1]. Endogena opioidpeptider inkluderar endorfiner, enkefaliner, dynorphiner och endomorfiner och verkar genom tre olika receptorer, μ-, δ- och ĸ-opioidreceptor (MOR, DOR och KOR), som är medlemmar i en superfamilj av G-proteinkopplad receptorer. ß-Endorfin uttrycks i celler i den bågformiga kärnan i hypotalamus och i hjärnstammen. Det fungerar via MOR och påverkar aptiten såväl som sexuellt beteende. Enkephalin är vitt distribuerat över hela hjärnan och verkar genom MOR och DOR. Dynorphin verkar via KOR och finns i ryggmärgen och i många delar av hjärnan, inklusive hypotalamus [1].

Att äta är inte ett enkelt, stereotypt beteende. Det kräver en uppsättning uppgifter som ska utföras av det centrala och perifera nervsystemet för att samordna initieringen av en måltidsepisode, anskaffning av mat, konsumtion av den upphandlade maten och avslutningen av måltiden [2]. De flesta av dessa uppgifter är beteenden som lärts efter avvänjning. Följaktligen finns det nu universellt erkännande av att CNS som helhet snarare än ett exklusivt centrum, dvs. hypotalamus, är involverat i kontrollen av ätbeteende. Bland det stora antalet biologiska handlingar har opioidsystemet erkänts som en viktig roll i neurala belöningsprocesser som leder till beroendeframkallande beteende såsom självadministrering av opioidagonister direkt och av andra missbruksläkemedel som nikotin och alkohol. Många av de neurala strukturer som är involverade i beroendeframkallande beteende är också inblandade i matbelöning. Opioidreceptorantagonister dämpar både beroendeframkallande läkemedelsintag och aptit för smaklig mat. Uppgifter som samlats in under de senaste åren har visat att opioidantagonister, såsom naloxon eller naltrexon, minskar intaget av smakliga livsmedel, medan opioidreceptoragonister, såsom morfin eller syntetiska enkefalinanaloger, ökar matförbrukningen. Akut administrering av morfin och andra allmänna opioidagonister ökar matintaget och viktökningen på ett naloxon-reversibelt sätt. Däremot sänker kronisk morfinbehandling matintag och kroppsvikt. Anmärkningsvärt ledde kronisk morfinadministration till ett dysreglerat matningsmönster, medan injektion av några av dessa agonister i nucleus accumbens ledde till en större ökning av utfodring av en fettsnål diet jämfört med diet med låg fetthalt eller kolhydrater. Uttrycket av MOR och ligandpreproenkephalin ökade i nucleus accumbens, prefrontal cortex och hypothalamus av möss från dammar som konsumerade dieten med fetthalt. Sammantaget innebär dessa data ett starkt förhållande mellan opiatvägar, kroppsvikt homeostas och näringsintag, särskilt de som är givande [3]. Detta förhållande har lett till konceptet att en dysfunktion i den opioidergiska hjärnan kan ha en roll i patofysiologin för fetma och andra sjukdomstillstånd som är förknippade med förändrad kroppsvikt.

Denna översyn kommer att fokuseras på den farmakologiska och endogena rollen av opioidreceptorer i energibalansen och mekanismen som förmedlar deras handlingar (fig. 1). Dessutom kommer vi att sammanfatta senaste kliniska prövningsstudier som har visat lovande resultat hos överviktiga patienter. Att förstå den exakta rollen och mekanismerna för opioidreceptorerna kan leda till identifiering av nya potentiella mål riktade mot specifika hedonvägar i både gnagare och människor.

figur 1

Effekter av opioidsystemet på energibalansen. Opioidreceptorer har hittats i hypotalamus (modulerande homeostatiska signaler) och i extrahypotalamiska områden som det mesolimbiska dopaminergiska systemet (reglerande hedoniska signaler) [66]. Effekterna av opioidsystemet på homeostatisk och hedonisk kontroll av matintag är väl etablerade [67]. Nya rapporter tyder också på en viktig roll för den endogena MOR [59] och KOR [62] opioidreceptorer i kontrollen av energiförbrukning och näringsdelning.

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/202951

 

Opioidreceptorer och utfodringsbeteende: homeostatiska och hedoniska åtgärder

Opioidreceptorerna är spridda över hela centrala nervsystemet, och de finns i flera hjärnområden relaterade till reglering av energihomeostas. Opioidreceptors roll i energibalansen visades för flera decennier sedan (granskades i [1,4]). Den första rapporten som visar att blockering av opioidreceptorer minskar matintaget som används naloxon, en allmän opioidreceptorantagonist [5]. Sedan dess har många studier visat att både systemisk och intracerebroventrikulär administration av allmänna opioidreceptorantagonister minskar matintag och kroppsvikt i gnagarmodeller, inklusive genetiskt feta Zucker och dietinducerade feta råttor [6,7,8,9,10]. Följaktligen ökar agonister av opioidreceptorerna livsmedelsintaget [11]. Dessutom har MOR genen, särskilt genotyper av rs1799971 i exon 1 och rs514980 och rs7773995 i intron 1, var positivt associerade med BMI och fetma [12].

Även om den exakta molekylära mekanismen genom vilken opioider minskar livsmedelsintaget inte är tydligt förstås, är de centrala opioid- och melanokortinsystemen verkligen samverkande. Melanocortins är en familj av proteiner som minskar aptiten, och deras föregångare, benämnd pro-opiomelanocortin (POMC), kodar både alfa-melanocytstimulerande hormon som minskar matintaget och beta-endorfin som påverkar bland annat humör och matintag. Intressant nog uttrycker POMC-nervceller postsynaptiska MOR: er som svarar på selektiva agonister som hyperpolariserar POMC-nervceller och hämmar åtgärdspotentialbränning. Dessutom hämmar aktivering av de tre opioidreceptorsubtyperna, närvarande i GABAergiska terminaler, de presynaptiska POMC-neuronerna. Dessa post- och presynaptiska effekter av opioidagonister, tillsammans med det faktum att POMC-neuroner syntetiserar och frigör en endogen opioid, exemplifierar det viktiga förhållandet mellan båda systemen och ledde till bedömningen av naturen hos denna interaktion [13]. För att minska matintaget verkar melanokortinerna huvudsakligen genom två receptorer, melanokortinreceptorn 3 och 4 (MC3R och MC4R). Stimuleringen av matintag inducerat av agouti-relaterad peptid (AgRP), en endogen antagonist av MC3R och MC4R reduceras genom behandlingen med naloxon [14,15]. Opioidreceptorerna som är ansvariga för denna interaktion tycks vara MOR och KOR, eftersom blockaden av båda receptorerna tillsammans undertryckte AgRP-inducerat livsmedelsintag [16]. Emellertid modifierade blockeringen av varje opioidreceptor separat inte den orexigena effekten av AgRP [16]. Den nära växelverkan mellan opioid- och melanokortinsystemet bekräftades ytterligare av observationen av den orexigena effekten av beta-endorfin (MOR-ligand) som blev trubbad av en agonist för MC3R och MC4R [17]. Följaktligen undertryckte behandlingen med en selektiv MOR-antagonist den orexigena verkan av en MC3R / MC4R-antagonist [17].

En annan viktig central mediator för matningsbeteende och energibalans är neuropeptid Y (NPY). NPY och AgRP är samlokaliserade i den hypotalamiska bågformade kärnan, och båda neuropeptiderna är potenta orexigena faktorer. Det finns flera rapporter som visar att den orexigena effekten av NPY är beroende av opioidsystemet. Exempelvis minskar central och perifer administrering av naloxon NPY-inducerat matningsbeteende [18,19,20,21]. De viktigaste opioidreceptorerna som medierade verkningarna av NPY är MOR och KOR, vilket demonstreras av det faktum att norBIN (KOR-antagonist) och ß-FNA (MOR-antagonist) var effektiva för att trubba NPY-inducerad utfodring, medan naltrindol (DOR-antagonist) gjorde det ändra inte NPY-effekter [18].

Orexin A är en annan orexigen neuropeptid som finns i den laterala hypotalamus. Olika rapporter har indikerat att orexininducerat foderbeteende moduleras av opioider. Hypotalamisk injektion av orexin ökade enkefalingenuttryck i det ventrale tegmentala området, paraventrikulära kärnan och centrala kärnan i amygdale, vilket tyder på engagemang i dess orexigena effekt [22]. I linje med detta, naltrexon trubbade orexigenic verkan av orexin A [23]. Intressant nog blockerade naltrexon också effekterna av orexin A när det administrerades direkt i nucleus accumbens, vilket indikerade att orexin måste agera genom områden som är relaterade till livsmedelens givande egenskaper för att stimulera foderbeteendet [23]. I motsats härtill medierar opioider inte de orexigena effekterna av melaninkoncentrerande hormon, en annan neuropeptid som ligger i den laterala hypotalamus [24]. Ett annat viktigt fynd var att stimuleringen av högt fettintag inducerat av administrationen av DAMGO, en MOR-agonist, i nucleus accumbens krävde en intakt orexin-signalering i det ventrale tegmentalområdet [25], vilket antyder att interaktionen mellan opioidsystemet och orexin modulerar både homeostatiska och hedoniska vägar.

Förutom reglering av matintag genom homeostatiska signaler, spelar opioider en viktig roll i de hedoniska aspekterna av att äta och belöna mekanismer, och modulerar både smakligheten hos smaksatta lösningar och mat [26,27,28]. Förvärvet av hedonisk utfodring involverar aktiveringen av den mesolimbiska dopaminvägen, den dopaminergiska projektionen från det ventrale tegmentala området till nucleus accumbens, vilket troligen är den viktigaste medlaren för belöningskretsarna för mat. Endogena opioider reglerar den mesolimbiska dopaminvägen i både nivåerna i det ventrale tegmentala området och nucleus accumbens [29]. Således genomfördes de flesta av studierna med injektion av opioidreceptoragonister / -antagonister i dessa två regioner i den mesolimbiska dopaminvägen. Vissa rapporter tyder på att effekterna av opioider på de givande egenskaperna hos mat är kraftigare än deras effekter på regleringen av homeostatiska signaler. I detta avseende undertrycker naloxon intaget av en sackaroslösning mer effektivt än intaget av vatten [30] och blockerar preferensen för en sackarinlösning [31]. En liknande minskning i preferens för sackaros observerades också efter behandling med naltrexon [32]. Däremot ökar administrationen av DAMGO, en MOR-agonist, i nucleus accumbens sackarinintag [33], och injektionen av DAMGO i det ventrale tegmentalområdet framkallar också utfodringsrespons hos helt mättade djur [34]. Opioider modulerar också preferensen för vissa specifika dieter i jämförelse med chow-diet, vilket demonstreras av det faktum att behandlingen av gnagare med naltrexon markant minskar intaget av sackarosdiet [35]. Andra laboratorier har emellertid misslyckats med att visa samspelet mellan opioider och matpreferenser [36,37] eller förvärvet av en platspreferens associerad med sackaros [38]. Vidare modifierade opioidreceptorantagonisten naltrexon inte ghrelin-inducerad utfodring i den mesolimbiska belöningsvägen [39]. Ghrelin, ett peptidhormon som härleds från magen som ökar matintaget, verkar genom ghrelinreceptorn och uttrycks starkt i hypotalamus, men också inom olika områden i det mesolimbiska dopaminsystemet. Således stimulerar ghrelin matningsbeteende när det injiceras i det ventrale tegmentområdet eller i nucleus accumbens [39,40]. Förbehandling med naltrexon i det ventrale tegmentalområdet eller nucleus accumbens gjorde emellertid inte den orexigena verkan av ghrelin [39]. Tdärför antyder dessa fynd att opioidsystemet inte är väsentligt för ghrelins åtgärder på livsmedelens givande egenskaper, även om framtida studier som bedömer effekter på specifika hedoniska "hotspots" i hjärnan behövs innan fastare slutsatser kan nås.

En viktig fråga som måste åtgärdas är det faktum att de flesta av opioidantagonisterna har rapporterats minska livsmedelsintaget på kort sikt, men få verkar minska det långsiktiga intaget. Arbetet fokuserat på vissa syntetiska opioidantagonister, 3,4-dimetyl-4-fenylpiperidiner, har emellertid visat effektivitet på lång sikt. Mer specifikt minskade LY255582, som in vivo fungerar som en MOR- och KOR-antagonist, matintag och kroppsvikt under en 7-dagarsperiod när den injiceras intraventrikulärt en gång per dag [41]. Denna förening minskade också matintaget och kroppsviktökningen när den administrerades subkutant till feta Zucker-råttor under en 30-dagars behandlingsperiod [8]. På liknande sätt fann en annan rapport att råttor som matades med diet med fetthalt som fick en kronisk oral behandling med LY255582 under 14 dagar minskade kroppsfett genom att minska matintaget och stimulera lipidanvändningen [9]. Vidare hämmade LY255582 också konsumtionen av en mycket smakrik diet efter en 4-dagars behandling och blockerade aktiveringen av mesolimbiska dopaminneuroner i kärnan som skapades av hög smakbar diet [10]. Således verkar LY255582 vara ett potent och långverkande anorektiskt läkemedel.

Opioider och ätstörningar

Data som nyligen samlats in har visat förändringar i uttrycket av olika neuropeptid- och neurotransmittervägar under neuropsykiatriska tillstånd som är förknippade med beteendeanormaliteter såsom anorexia nervosa (AN) och bulimia nervosa (BN). Noterbart uppvisade majoriteten av patienterna med AN och BN auto-antikroppar mot alfa-melanocytstimulerande hormon (a-MSH), en melanocortin-peptid som minskar matintaget och som är under kontroll av endogena opioidpeptider som verkar genom både pre- och postsynaptiska receptorer [42]. I enlighet med detta stöder data som erhållits i experimentella modeller hypotesen att opioider, förutom att de är orexigeniska i sig (särskilt för smakliga livsmedel) eller kan modulera förmodade "inre" hedoniska egenskaper hos livsmedel, också är involverade i lärde-associativt aptitligt processer som ligger till grund för matacceptans och urval [43].

Det har föreslagits att AN uppstår som en patologisk följd av en primitiv opioid-medierad mekanism för att hantera oförutsedda kortvariga livsmedelsbrist, inklusive medling av korta energibalansjusteringar eller lindring av negativt humör i samband med livsmedelsbrist. Detta förslag kan kopplas till den potentiella rollen för opioider i stressinducerad ätning, men komplexiteten och inkonsekvensen i litteraturen om farmakologisk störning av opioidsystemet i anorexi gör det svårt att utvärdera denna modell till fullo. Dessutom har hos människor rapporterats en minskning av MOR-bindning i insula cortex hos humana patienter med bulimi, och detta var omvänt korrelerat med fastande beteende. Huruvida detta beror på en tillståndsrelaterad nedreglering av receptorerna efter fasta eller återspeglar ett tillstånd av begär är fortfarande oklart. Effekterna av opioidantagonister är också oklara i behandlingen av bulimiska patienter där test har gett ojämna resultat.

Även om opioids roll i AN förblir oklart, är fallet för en roll i ätande, definierat som ett dåligt matande beteende som består av att äta mycket smakliga, mycket kaloriska livsmedel som är rika på godis, fett eller båda under en begränsad period tiden är mer övertygande. Detta är särskilt relevant eftersom så mycket som 6.6% av den normala befolkningen har ätligt beteende. Vidare är ätbete med binge äta också en viktig del av fetma. I själva verket ses fetma hos 65% av patienterna med ätstörningar i binge med ökad progression över tid och fortsatt ätande. Parallellerna mellan binge ätbeteende och missbruk drogs fram av Waller och kollegor [44], som betonade att aspekter av binge äta kunde uppfylla DSMIII diagnostiska kriterier för missbruk och som diskuterade möjligheten att opioid dysfunktion kan ligga till grund för beroendeframkallande binge äta. Data erhållna i djurmodeller har visat att MOR- och KOR-antagonisten, nalmefen inte bara dämpat binge-beteende utan också ökat matintaget av den mindre föredragna dieten. Dessa effekter förmedlas sannolikt genom att hämma MOR i det ventrale tegmentala området, vilket leder till desinhibition av GABAergiska interneuroner och därefter till minskad frisättning av dopamin i nucleus accumbens.

Studier på bulimiska patienter behandlade med opioidreceptorantagonister visade en minskning av storleken och frekvensen av binging efter administrering av naltrexon och förbättringar i de flesta patienters binge-relaterade index. Detta inkluderade både antalet binges och rensningar samt förhållandet mellan binge och normalt ätande [45]. Dessa antagonister visade sig också vara effektiva för att reducera binge varaktighet hos bulimiska patienter och feta bingeätare, även om vissa ojämna resultat också har rapporterats. Även om orsakerna till dessa avvikelser fortfarande är oklara, bör det noteras att en ny studie har dokumenterat en ökad frekvens av G-allelen med "förstärkning av funktion" av A118G-polymorfism av en enda nukleotid hos MOR hos överviktiga patienter med binge ätande. Dessa patienter rapporterade också större poäng på en självrapportmätning av hedonic äta [46]. Framtida studier med en robust fenotyp och karakterisering av genotyp krävs för att bättre definiera och avslöja de patienter som kommer att ha nytta av behandling med läkemedel som riktar sig till opioidsystemet

Opioider och matintag hos människor

Farmakologiska studier av opioider som reglerar foderbeteende hos människor har i huvudsak begränsats till allmänna opioidreceptorantagonister såsom naloxon (intravenöst), naltrexon och nalmefene (oralt) (granskad i [4,47]). Alla dessa studier genomfördes på ett lågt antal normalviktiga patienter, men de flesta av dem fann en minskning av kortvarigt livsmedel intag, medan inga signifikanta effekter observerades på hunger [4]. Minskningen av livsmedelsintaget var mycket konsekvent, med ett intervall av 11 – 29%, vilket tyder på en tydlig roll för opioidreceptorer i människans utfodringsbeteende. En viktig oro har dock väckts av det faktum att vissa [48,49,] men inte allt [50,] har visat att naltrexon orsakade illamående. Cirka 19% av patienterna rapporterade illamående efter administrering av naltrexon, jämfört med 9% som fick placebo [49,51]. Även om dessa studier inte hittade ett samband mellan minskning av matintag och illamående, kommer ytterligare studier att behövas för att tydligt klargöra om denna biverkning kan bidra till det naltrexoninducerade undertrycket i matintaget. Naloxons och naltrexons verkningar på utfodringsbeteende har också studerats hos överviktiga patienter. Båda opioidreceptorantagonisterna kunde undertrycka matintaget, och några av de feta personerna rapporterade också en minskning av hunger. Emellertid observerades illamående också hos flera patienter efter läkemedelsadministrering [4,52].

Även om effekterna av naltrexon på kortvarigt livsmedelsintag är tydliga, misslyckas det med att producera jämn viktminskning, även vid höga doser (dvs. 300 mg / dag) [53,54,55]. Kombinationsterapi med naltrexon och bupropion (ett antidepressivt medel som selektivt binder till dopamintransportören) verkar emellertid vara mycket effektivt och är för närvarande under fas III-försök. Kombinerad naltrexon / bupropion ger en synergistisk ökning av POMC-neuronfyrning, en synergistisk minskning av matintaget hos gnagare och större viktminskning hos feta mänskliga personer [56]. Flera oberoende kliniska studier har testat denna kombination under de senaste åren. I en av dessa rapporter behandlades 419-patienter med okomplicerad fetma med placebo eller tre doser av naltrexon med omedelbar frisättning i kombination med 400 mg / dag buffert med förlängd frisättning i upp till 48 veckor. I denna fas II-studie på överviktiga patienter resulterade kombinationsterapi i betydligt större viktminskning än placebo, naltrexon monoterapi eller bupropion monoterapi [56]. En annan nyligen genomförd klinisk studie genomförde en 56-veckors, randomiserad, placebokontrollerad studie som undersökte effekten och säkerheten för naltrexon plus bupropion som ett komplement till intensiv beteendemodifiering (BMOD). 793 överviktiga deltagare behandlades med antingen placebo plus BMOD eller naltrexon med fördröjd frisättning (32 mg / dag) kombinerat med fördröjd frisättning bupropion (360 mg / dag) plus BMOD. Efter 56 veckor visade den kombinerade naltrexon / bupropionbehandlingen en högre minskning av kroppsvikt och en förbättring av markörerna för kardiometabolisk sjukdomsrisk [57]. Behandlingen med dessa läkemedel var dock förknippad med fler rapporter om illamående än med placebo. Hittills var den kliniska rapporten med den största befolkningsstorleken Contrave Obesity Research I (COR-I) -studien, som bedömde effekten av naltrexon / bupropion-behandling på kroppsvikt hos 1,742 överviktiga och feta deltagare [58]. Dessa patienter distribuerades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie som genomfördes på 34-platser i USA. Deltagarna tilldelades slumpmässigt i ett 1: 1: 1-förhållande för att erhålla naltrexon med fördröjd frisättning (32 mg / dag) plus fördröjd frisättning (360 mg / dag), naltrexon med fördröjd frisättning (16 mg / dag) plus fördröjd frisättning bupropion (360 mg / dag), eller matchande placebo två gånger om dagen, ges oralt under 56 veckor. På liknande sätt som de tidigare studierna visade patienter som behandlades med kombinationen av naltrexon / bupropion en högre minskning av kroppsvikt [58]. Men återigen rapporterade en betydande andel av de behandlade individerna (cirka 28%) illamående, jämfört med 5% av placebo-behandlade individer. Huvudvärk, förstoppning, yrsel, kräkningar och torr mun var också vanligare i naltrexon plus bupropion-grupper än i placebogruppen [58]. Sammantaget indikerar dessa data behovet av vidareutveckling och utvärdering av opioidsystemet som ett läkemedelsmål för att övervinna problem med studiedesign inklusive: användning av icke-selektiva opioidantagonister, underlåtenhet att inkludera en placebokontrollerad grupp, användning av relativt lågt antal individer och / eller icke-inkludering av stratifierade patienter såsom binge överviktiga patienter.

Genetiska manipulerade modeller för metabolisk studie av opioidsystemet

Farmakologiska resultat har stärkts med genetiskt manipulerade möss. Mer specifikt har de metabola förändringarna i möss som saknar MOR och KOR studerats med olika dieter. Den första rapporten som studerade effekterna av MOR-brist på energibalansen går från 2005 och fann att MOR inte var avgörande för regleringen av energibalansen när mössen matades på standarddiet [59]. MOR-bristfälliga möss var emellertid resistenta mot dietinducerad fetma på grund av det högre uttrycket av CPT-1 i skelettmuskulaturen, vilket tyder på en stimulerad fettsyraoxidation jämfört med vildtypsmöss [59]. Utöver denna gynnsamma effekt på kroppsvikt, har bristen på MOR också förbättrat glukostoleransen efter fettrik diet [59]. Det är viktigt att alla dessa effekter var oberoende av matintaget eftersom MOR-bristfälliga möss inte visar några förändringar i utfodringsbeteendet. På liknande sätt har en oberoende grupp visat att MOR-bristfälliga möss exponerade för välsmakande diet med hög kalori ökade mindre vikt och fettmassa jämfört med möss av vildtyp [60]. Dessutom har bristen på MOR förbättrat glukostoleransen när mössen matades på denna diet. I överensstämmelse med den tidigare studien var alla dessa åtgärder oberoende av matintag. Men detta arbete visade att MOR-bristfälliga möss på standarddiet fick mer kroppsvikt och fett medan de äter mer chow [60]. Slutligen studerade en annan rapport effekten av MOR-brist på de motiverande egenskaperna hos matintag och den hedoniska bearbetningen av utfodringsbeteende [61]. Dessa författare fann att under ett visst förstärkningsschema visade MOR-bristande möss en minskad motivation att äta både normal diet och sackarospellets [61]. Möss som saknar MOR visade emellertid oförändrade kognitiva förmågor, vilket indikerar att den endogena MOR-vägen förmedlar motivation att äta men inte är nödvändig för matens hedoniska egenskaper [61].

Å andra sidan har det nyligen visats att den genetiska ablationen av KOR i möss ändrar energi, glukos och lipidmetabolism som svar på en fettsnål diet. KOR-bristfälliga möss var resistenta mot viktökning även efter långvarig exponering för en fettrik diet, och detta drevs av upprätthållande av energiförbrukning och lokomotoriska aktivitetsnivåer [62]. Dessutom hade möss som saknade KOR och matades med en fettrik diet minskat leverfettlagring på grund av en minskning av triglyceridbildningen och en ökning av fettsyra-p-oxidation i levern [62]. Sammantaget kan man dra slutsatsen att grova förändringar i kroppsvikt saknas hos både KOR-bristfälliga möss och även i kombinatoriska mutantmöss som saknar alla tre opioidreceptorer, MOR, DOR och KOR, när de matas med en standard med låg fetthalt chow. Under förhållanden med långvarig konsumtion av dieter med hög fetthalt kan opioidreceptorantagonister emellertid vara användbara för att minska den metaboliska skada orsakad av dietinducerad fetma.

Förutom effekterna av KOR-brist har de metaboliska förändringarna orsakade av bristen på dynorphin, en endogen ligand i KOR, också beaktats. I motsats till KOR-bristfälliga möss, visade inte möss med genetisk ablation av dynorphin någon förändring i kroppsvikt när de matades med diet med fetthalt [63]. Emellertid minskades serumnivåerna av fria fettsyror i dynorphin-bristfälliga möss som matades med en fettrik diet, vilket indikerade en minskad fettsyraproduktion i cirkulationen eller ökad fettsyraoxidation [63]. Även om vävnaderna där förändringar i fettsyraoxidation kan förändras inte har studerats, kan det totalt sett antas att den endogena dynorphin-KOR-vägen spelar en viktig roll i moduleringen av fettsyrametabolismen. De mest relevanta fynden hos möss med en störning av dynorfin observerades under fasta. I själva verket minskar bristen på dynorphin fettmassa och kroppsvikt under en 24-timmars snabb [63]. Dessa effekter orsakades inte av förändringar i energiförbrukning eller motoraktivitet utan av den ökade aktiviteten i det sympatiska nervsystemet. Dessutom konstaterades det att män, men inte kvinnor, med brist på dynorphin har ett reducerat andningsutbytesprocent, vilket indikerar ett tillstånd där lipidmobilisering föredras [63]. Det är viktigt att notera att det inte finns några studier tillgängliga i litteraturen angående svar från KOR-bristande möss på fasta, men med hänsyn till att KOR-antagonister minskar den fastande-inducerade hyperfagi hos råttor [64] och att KOR-mutanta möss också visar förändringar i fettsyrametabolismen, det verkar troligt att antaga att möss som saknar KOR kan reagera på liknande sätt som möss med dynorfinbrist.

Slutliga anmärkningar

Betydelsen av det endogena opioidsystemet som modulerar foderbeteendet och andra parametrar som är avgörande för reglering av energibalansen har visat sig slutgiltigt av många prekliniska och kliniska rapporter (sammanfattat i fig. 1). Men det finns fortfarande några viktiga luckor i vår kunskap kring flera opioidrelaterade frågor. Till exempel verkar det tydligt att den fullständiga bristen på MOR och KOR orsakar viktiga förändringar i energibalansen, särskilt när möss matas på fettberikade dieter. Den potentiella rollen för DOR-brist har emellertid inte studerats, och enligt farmakologiska data kan det vara möjligt att hitta några viktiga metaboliska förändringar efter störningen av DOR. Det bör också betonas att, trots den stora mängd data som samlats in under de senaste åren om involvering av opioidreceptorer som nyckelaktörer i belöning för mat / alkohol, det finns starka oro för i vilken utsträckning resultatet av studier med opiat antagonister kan tolkas som bevis för en direkt roll som opioider eller om dessa är en konsekvens av biverkningarna förknippade med administrationen av dessa läkemedel. Även om bevisbalansen antyder att beteendeeffekter av opioidantagonister har visats oberoende av biverkningar, bör ytterligare studier med specifik genetisk ablation av de olika opioidreceptorerna vid specifika neuronala kluster (kärnor) utföras i försöksdjur i jämförelse med standard farmakologiska tillvägagångssätt för att säkerställa att data som genereras kan tolkas korrekt. Av speciell relevans är placeringen av opioidreceptorer i flera områden i det mesolimbiska dopaminsystemet, såsom det ventrale tegmentala området och nucleus accumbens. Det kommer att vara av stort intresse att generera och karakterisera möss som saknar MOR, KOR eller DOR i dessa specifika hjärnområden för att mer exakt förstå de molekylära underlag som modulerar verkningarna av det endogena opioidsystemet på matens hedoniska egenskaper. Även frågan om kön bör beaktas eftersom det är känt att KOR-agonister hos män framkallade ett större undertryckande av matintag än hos kvinnor. På liknande sätt har blandade KOR / MOR-ligander visat sig producera större analgesi hos kvinnor än hos män. Däremot har selektiva KOR-agonister visat sig ge större antinociceptiva effekter hos män än hos kvinnor. Sammantaget indikerar studierna förekomsten av markanta köns- och artsskillnader i opioidreceptormedierade biologiska effekter65].

Slutligen förstärker kliniska data resultaten som erhållits i laboratoriedjur, vilket indikerar att blockeringen av opioidreceptorer minskar matintaget hos både magra och feta patienter. Ännu viktigare är att nyligen visade fynd har visat att kombinationen av naltrexon och bupropion har förmågan att inducera viktminskning hos överviktiga patienter. Detta tillvägagångssätt, som redan är i en fas III-försök, har väckt nya förhoppningar för behandling av fetma. Det huvudsakliga problemet som förutses berör faktiskt biverkningarna som finns i en procentandel av de patienter som rapporterade illamående tillsammans med andra mer sällsynta besvär. Detta belyser behovet av utveckling av nya föreningar, t.ex. omvända agonister, som kan uppnå terapeutisk effekt vid lägre receptorbesättningar, vilket borde leda till en bättre säkerhets- och tolerabilitetsprofil. Även om ytterligare studier behövs för att klargöra vikten av dessa oönskade effekter under utvecklingen av terapin, kan det vara viktigt att analysera om denna behandling endast bör rekommenderas för vissa feta patienter, men inte i andra med särskild klinisk historia.

 

 

Tack

Detta arbete har stöds av bidrag från Ministerio de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 och SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PX RN208063; / 2010), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI14) och Europeiska gemenskapens sjunde ramprogram (FP061700 / 7-2007) enligt bidragsavtal n ° 2013 (CD: 'Neurofast'). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición är ett initiativ från ISCIII, Madrid, Spanien.

 

 

Upplysningsdeklaration

Författarna förklarar ingen intressekonflikt.


 

 

Referensprojekt

  1. Bodnar RJ: Endogena opiater och beteende: 2008. Peptider 2009; 30: 2432 – 2479.
  2. Berthoud HR, Morrison C: Hjärnan, aptiten och fetma. Annu Rev Psychol 2008; 59: 55 – 92.
  3. Ferenczi S, Nunez C, Pinter-Kubler B, Foldes A, Martin F, Markus VL, Milanes MV, Kovacs KJ: Förändringar i metabolismrelaterade variabler under kronisk morfinbehandling. Neurochem Int 2010; 57: 323 – 330.
  4. Yeomans MR, Gray RW: Opioidpeptider och kontroll av mänskligt intagande beteende. Neurosci Biobehav Rev 2002; 26: 713 – 728.
  5. Holtzman SG: Undertryckande av aptitligt beteende hos råttan genom naloxon: brist på effekt av tidigare morfinberoende. Life Sci 1979; 24: 219 – 226.
  6. Levine AS, Grace M, Billington CJ: Beta-funaltrexamin (beta-FNA) minskar berövande och opioidinducerad utfodring. Hjärnresistens 1991; 562: 281 – 284.
  7. Shaw WN, Mitch CH, Leander JD, Mendelsohn LG, Zimmerman DM: Effekten av opioidantagonisten ly255582 på kroppsvikt hos den feta Zucker-råtta. Int J Obes 1991; 15: 387 – 395.
  8. Shaw WN: Långtidsbehandling av feta Zucker-råttor med ly255582 och andra aptitdämpande medel. Pharmacol Biochem Behav 1993; 46: 653 – 659.
  9. Statnick MA, Tinsley FC, Eastwood BJ, Suter TM, Mitch CH, Heiman ML: Peptider som reglerar matintag: antagonism av opioidreceptorer minskar kroppsfett hos feta råttor genom att minska matintaget och stimulera lipidanvändningen. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 284: R1399 – 1408.
  10. Sahr AE, Sindelar DK, Alexander-Chacko JT, Eastwood BJ, Mitch CH, Statnick MA: Aktivering av mesolimbiska dopaminneuroner under ny och daglig begränsad tillgång till smakrik mat blockeras av opioidantagonisten ly255582. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008; 295: R463 – 471.
  11. Gosnell BA, Levine AS, Morley JE: Stimulering av matintag av selektiva agonister av mu-, kappa- och delta-opioidreceptorer. Life Sci 1986; 38: 1081 – 1088.
  12. Xu L, Zhang F, Zhang DD, Chen XD, Lu M, Lin RY, Wen H, Jin L, Wang XF: Oprm1-genen är associerad med BMI i Uyghurpopulationen. Fetma (silverfjäder) 2009; 17: 121 – 125.
  13. Pennock RL, Hentges ST: Differentialuttryck och känslighet för presynaptiska och postsynaptiska opioidreceptorer som reglerar hypotalamiska proopiomelanocortin neuroner. J Neurosci; 31: 281 – 288.
     
  14. Hagan MM, Rushing PA, Benoit SC, Woods SC, Seeley RJ: Opioidreceptor involverad i effekten av AGRP- (83-132) på matintag och val av mat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001; 280: R814 – 821.
  15. Olszewski PK, Wirth MM, Grace MK, Levine AS, Giraudo SQ: Bevis på interaktioner mellan melanocortin och opioidsystem vid reglering av utfodring. Neuroreport 2001; 12: 1727 – 1730.
  16. Brugman S, Clegg DJ, Woods SC, Seeley RJ: Kombinerad blockad av både mikro- och kappa-opioidreceptorer förhindrar den akuta orexigena effekten av agouti-relaterat protein. Endokrinologi 2002; 143: 4265 – 4270.
  17. Grossman HC, Hadjimarkou MM, Silva RM, Giraudo SQ, Bodnar RJ: Samband mellan mu opioid- och melanocortinreceptorer för att förmedla matintag hos råttor. Hjärnresistens 2003; 991: 240 – 244.
  18. Kotz CM, Grace MK, Billington CJ, Levine AS: Effekten av norbinaltorfimin, beta-funaltrexamin och naltrindol på NPY-inducerad utfodring. Hjärnresistens 1993; 631: 325 – 328.
  19. Levine AS, Grace M, Billington CJ: Effekten av centralt administrerad naloxon på berövande och läkemedelsinducerad utfodring. Pharmacol Biochem Behav 1990; 36: 409 – 412.
  20. Schick RR, Schusdziarra V, Nussbaumer C, Classen M: Neuropeptide Y och matintag hos fastade råttor: effekten av naloxon och verkningsstället. Hjärnresistens 1991; 552: 232 – 239.
  21. Rudski JM, Grace M, Kuskowski MA, Billington CJ, Levine AS: Beteendeeffekter av naloxon på neuropeptid Y-inducerad utfodring. Pharmacol Biochem Behav 1996; 54: 771 – 777.
  22. Karatayev O, Barson JR, Chang GQ, Leibowitz SF: Hypotalamisk injektion av icke-opioida peptider ökar genuttrycket av opioiden enkefalin i hypotalamiska och mesolimbiska kärnor: möjlig mekanism som ligger bakom deras beteendeeffekter. Peptider 2009; 30: 2423 – 2431.
  23. Sweet DC, Levine AS, Kotz CM: Funktionella opioidvägar är nödvändiga för hypokretin-1 (orexin-A) -inducerad utfodring. Peptider 2004; 25: 307 – 314.
  24. Clegg DJ, Air EL, Woods SC, Seeley RJ: Ätande framkallat av orexin-A, men inte melaninkoncentrerande hormon, är opioidmedierat. Endokrinologi 2002; 143: 2995 – 3000.
  25. Zheng H, Patterson LM, Berthoud HR: Orexinsignalering i det ventrale tegmentalområdet krävs för fettrikt aptit inducerad av opioidstimulering av nucleus accumbens. J Neurosci 2007; 27: 11075 – 11082.
  26. Herz A: Opioid-belöningsmekanismer: en nyckelroll i drogmissbruk? Kan J Physiol Pharmacol 1998; 76: 252 – 258.
  27. Reid LD: Endogena opioidpeptider och reglering av dricka och utfodring. Am J Clin Nutr 1985; 42: 1099 – 1132.
  28. Levine AS, Billington CJ: Varför äter vi? Neurala system. Annu Rev Nutr 1997; 17: 597 – 619.
  29. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS: Motstående toniskt aktiva, endogena opioidsystem modulerar den mesolimbiska dopaminerga vägen. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 2046 – 2050.
  30. Levine AS, Morley JE, Brown DM, Handwerger BS: Diabetesmöss extrem känslighet för naloxoninducerad undertryckning av matintag. Physiol Behav 1982; 28: 987 – 989.
  31. Lynch WC, Burns G: Opioideffekter på intag av söta lösningar beror både på tidigare läkemedelserfaring och tidigare erfarenhet av förtäring. Appetit 1990; 15: 23 – 32.
  32. Parker RK, Holtmann B, White PF: Effekter av nattlig opioidinfusion med PCA-terapi på patientkomfort och smärtstillande krav efter bukhysterektomi. Anestesiologi 1992; 76: 362 – 367.
  33. Zhang M, Kelley AE: Intaget av sackarin, salt och etanollösningar ökas genom infusion av en mu opioidagonist i nucleus accumbens. Psykofarmakologi (Berl) 2002; 159: 415 – 423.
  34. MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS: Effekter av opioidantagonisten naltrexon på utfodring inducerad av DAMGO i det ventrale tegmentområdet och i kärnans accumbens skalregion i råtta. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 285: R999 – 1004.
  35. Levine AS, Grace MK, Cleary JP, Billington CJ: Naltrexoninfusion hämmar utvecklingen av preferenser för en diet med hög sackaros. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2002; 283: R1149 – 1154.
  36. Yu WZ, Sclafani A, Delamater AR, Bodnar RJ: Farmakologi av smakpreferenskonditionering hos skamfoderråttor: effekter av naltrexon. Pharmacol Biochem Behav 1999; 64: 573 – 584.
  37. Azzara AV, Bodnar RJ, Delamater AR, Sclafani A: Naltrexone misslyckas med att blockera förvärvet eller uttrycket av en smakpreferens som är betingad av intragastriska kolhydratinfusioner. Pharmacol Biochem Behav 2000; 67: 545 – 557.
  38. Delamater AR, Sclafani A, Bodnar RJ: Farmakologi för sackarosförstärkt konditioneringsställe: effekter av naltrexon. Pharmacol Biochem Behav 2000; 65: 697 – 704.
  39. Naleid AM, Grace MK, Cummings DE, Levine AS: Ghrelin inducerar utfodring i den mesolimbiska belöningsvägen mellan det ventrale tegmentala området och nucleus accumbens. Peptider 2005; 26: 2274 – 2279.
  40. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL: Ghrelin modulerar aktiviteten och synaptisk inmatningsorganisation för dopamin-neuron i mellanhjärnan samtidigt som man främjar aptit. J Clin Invest 2006; 116: 3229 – 3239.
  41. Levine AS, Grace M, Billington CJ, Zimmerman DM: Central administration av opioidantagonisten, ly255582, minskar livsmedelsintaget på kort och lång sikt hos råttor. Hjärnresistens 1991; 566: 193 – 197.
  42. Fetissov SO, Harro J, Jaanisk M, Jarv A, Podar I, Allik J, Nilsson I, Sakthivel P, Lefvert AK, Hokfelt T: Autoantikroppar mot neuropeptider är associerade med psykologiska egenskaper vid ätstörningar. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 14865 – 14870.
  43. Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP: Opioidberoende förväntad negativ kontrast och binge-liknande äta hos råttor med begränsad tillgång till mycket föredragen mat. Neuropsykofarmakologi 2008; 33: 524 – 535.
  44. Waller DA, Kiser RS, Hardy BW, Fuchs I, Feigenbaum LP, Uauy R: Ätbeteende och beta-endorfin i plasma vid bulimi. Am J Clin Nutr 1986; 44: 20 – 23.
  45. Nathan PJ, Bullmore ET: Från smakhedonik till motiverande drivkraft: centrala mu-opioidreceptorer och binge-äta beteende. Int J Neuropsychopharmacol 2009: 1 – 14.
     
  46. Davis CA, Levitan RD, Reid C, Carter JC, Kaplan AS, Patte KA, King N, Curtis C, Kennedy JL: Dopamine för 'vill' och opioider för 'gilla': en jämförelse av överviktiga vuxna med och utan binge ätande. Fetma (silverfjäder) 2009; 17: 1220 – 1225.
    Externa resurser   

  47. de Zwaan M, Mitchell JE: Opiatantagonister och ätbeteende hos människor: en recension. J Clin Pharmacol 1992; 32: 1060 – 1072.
  48. Bertino M, Beauchamp GK, Engelman K: Naltrexone, en opioid-blockerare, förändrar smakupplevelsen och näringsintaget hos människor. Am J Physiol 1991; 261: R59 – 63.
  49. Yeomans MR, Grey RW: Selektiva effekter av naltrexon på matglädlighet och intag. Physiol Behav 1996; 60: 439 – 446.
  50. MacIntosh CG, Sheehan J, Davani N, Morley JE, Horowitz M, Chapman IM: Effekter av åldrande på opioidmoduleringen av utfodring hos människor. J Am Geriatr Soc 2001; 49: 1518 – 1524.
  51. Yeomans MR, Gray RW: Effekter av naltrexon på matintag och förändringar i subjektiv aptit under ätningen: bevis för opioid involvering i aptitretareffekten. Physiol Behav 1997; 62: 15 – 21.
  52. Cota D, Tschop MH, Horvath TL, Levine AS: Cannabinoider, opioider och ätbeteende: hedonismens molekylära ansikte? Brain Res Rev 2006; 51: 85 – 107.
  53. Atkinson RL, Berke LK, Drake CR, Bibbs ML, Williams FL, Kaiser DL: Effekter av långvarig terapi med naltrexon på kroppsvikt vid fetma. Clin Pharmacol Ther 1985; 38: 419 – 422.
  54. Mitchell JE, Morley JE, Levine AS, Hatsukami D, Gannon M, Pfohl D: Högdos naltrexonterapi och dietrådgivning för fetma. Biol Psychiatry 1987; 22: 35 – 42.
  55. Malcolm R, O'Neil PM, Sexauer JD, Riddle FE, Currey HS, Räknar C: En kontrollerad studie av naltrexon hos feta människor. Int J Obes 1985; 9: 347 – 353.
  56. Greenway FL, Whitehouse MJ, Guttadauria M, Anderson JW, Atkinson RL, Fujioka K, Gadde KM, Gupta AK, O'Neil P, Schumacher D, Smith D, Dunayevich E, Tollefson GD, Weber E, Cowley MA: Rational design of en kombinationsmedicin för behandling av fetma. Fetma (silverfjäder) 2009; 17: 30 – 39.
  57. Wadden TA, Foreyt JP, Foster GD, Hill JO, Klein S, O'Neil PM, Perri MG, Pi-Sunyer FX, Rock CL, Erickson JS, Maier HN, Kim DD, Dunayevich E: Viktminskning med naltrexon sr / bupropion sr kombinationsterapi som komplement till beteendemodifiering: COR-BMOD-försöket. Fetma (silverfjäder); 19: 110 – 120.
     
  58. Greenway FL, Fujioka K, Plodkowski RA, Mudaliar S, Guttadauria M, Erickson J, Kim DD, Dunayevich E: Effekt av naltrexon plus bupropion på viktminskning hos överviktiga och feta vuxna (COR-I): ett multicenter, randomiserat, dubbel- blind, placebokontrollerad fas 3-studie. Lancet, 376: 595-605.
     
  59. Tabarin A, Diz-Chaves Y, Carmona Mdel C, Catargi B, Zorrilla EP, Roberts AJ, Coscina DV, Rousset S, Redonnet A, Parker GC, Inoue K, Ricquier D, Penicaud L, Kieffer BL, Koob GF: Resistance to dietinducerad fetma hos mu-opioidreceptordeficienta möss: bevis för en "sparsam gen". Diabetes 2005; 54: 3510 – 3516.
  60. Zuberi AR, Townsend L, Patterson L, Zheng H, Berthoud HR: Ökad fett vid normal diet, men minskad känslighet för dietinducerad fetma hos möss med mu-opioidreceptor. Eur J Pharmacol 2008; 585: 14 – 23.
  61. Papaleo F, Kieffer BL, Tabarin A, Contarino A: Minskad motivation att äta i mu-opioidreceptordeficiella möss. Eur J Neurosci 2007; 25: 3398 – 3405.
    Externa resurser   

  62. Czyzyk TA, Nogueiras R, Lockwood JF, McKinzie JH, Coskun T, Pintar JE, Hammond C, Tschop MH, Statnick MA: Kappa-opioidreceptorer styr det metaboliska svaret på en högenergi diet hos möss. FASEB J 2010; 24: 1151 – 1159.
  63. Sainsbury A, Lin S, McNamara K, Slack K, Enriquez R, Lee NJ, Boey D, Smythe GA, Schwarzer C, Baldock P, Karl T, Lin EJ, Couzens M, Herzog H: Dynorphin knockout minskar fettmassan och ökar vikt förlust under fasta hos möss. Mol Endocrinol 2007; 21: 1722 – 1735.
  64. Lambert PD, Wilding JP, al-Dokhayel AA, Bohuon C, Comoy E, Gilbey SG, Bloom SR: En roll för neuropeptid-Y, dynorphin och noradrenalin i den centrala kontrollen av matintag efter matberövande. Endokrinologi 1993; 133: 29 – 32.
  65. Rasakham K, Liu-Chen LY: Könsskillnader i kappa opioid farmakologi. Life Sci 2011; 88: 2 – 16.
  66. Mansour A, Fox CA, Burke S, Meng F, Thompson RC, Akil H, Watson SJ: Mu, delta och kappa opioidreceptor mRNA-uttryck i råttens CNS: en hybridiseringsstudie in situ. J Comp Neurol 1994; 350: 412 – 438.
  67. Lutter M, Nestler EJ: Homeostatiska och hedoniska signaler interagerar i regleringen av matintag. J Nutr 2009; 139: 629 – 632.