Tänk evolutionärt om fetma (2014)

. 2014 juni; 87 (2): 99 – 112.

Publicerad online 2014 juni 6.

PMCID: PMC4031802

Fokus: Fetma

Abstrakt

Fetma, diabetes och metabolsyndrom växer över hela världen hälsofrågor, men deras orsaker är inte helt förstås. Forskning om etiologin för fetmaepidemin påverkas starkt av vår förståelse av de evolutionära rötterna för metabolisk kontroll. Under ett halvt sekel har den sparsamma genhypotesen, som hävdar att fetma är en evolutionär anpassning under överlevande perioder med hungersnöd, dominerat tanken på detta ämne. Fetmaforskare är ofta inte medvetna om att det faktiskt finns begränsade bevis för att stödja den sparsamma genhypotesen och att alternativa hypoteser har föreslagits. Denna översikt presenterar bevis för och mot den sparsamma genhypotesen och introducerar läsare till ytterligare hypoteser för det evolutionära ursprunget till fetmaepidemin. Eftersom dessa alternativa hypoteser innebär betydligt olika strategier för forskning och klinisk hantering av fetma, är deras övervägning avgörande för att stoppa spridningen av denna epidemi.

Nyckelord: granskning, fetma, diabetes, metaboliskt syndrom, evolution, sparsam genhypotes

Beskrivning

Förekomsten av fetma över hela världen har ökat dramatiskt under det senaste århundradet, tillräckligt för att formellt förklaras som en global epidemi av Världshälsoorganisationen i 1997 []. Fetma (definierat av ett kroppsmassaindex som överstiger 30 kg / m), tillsammans med insulinresistens, dyslipidemi och besläktade tillstånd, definierar "metaboliskt syndrom", som starkt förutsätter att lider av typ 2-diabetes, hjärt-kärlsjukdom och tidig dödlighet []. Metaboliskt syndrom drabbar 34 procent av amerikanerna, varav 53 procent är överviktiga []. Fetma är ett växande problem i utvecklingsländerna [,] och är nu en av de främsta orsakerna till dödsfall i hela världen [].

Logiskt sett bör en snabb ökning av alla medicinska tillstånd tillskrivas miljöförändringar, men fetma har i många studier visat sig ha en stark genetisk komponent [,], vilket indikerar en potentiell gen-miljöinteraktion []. Märkligt nog verkar vissa populationer särskilt mottagliga för fetma och metaboliskt syndrom [,], medan andra verkar resistenta [,]. Den höga förekomsten av detta till synes skadliga tillstånd, i kombination med dess ojämna fördelning mellan både individer och populationer, har lett till spekulationer om potentiellt evolutionära ursprung till fetma och metaboliskt syndrom [-].

Här kommer jag att granska flera hypoteser (både konkurrerande och kompletterande) för det evolutionära ursprunget till fetmaepidemin och diskutera deras implikationer. Jag hävdar att en bättre förståelse av de evolutionära krafter som har format människans metaboliska kontroll är avgörande för att bekämpa den moderna fetmaepidemin. Att förstå fetternas evolutionära ursprung kan leda till nya tillvägagångssätt för forskning om patofysiologi för fetma och dess kliniska hantering.

Varför kontrollera kroppsvikt?

För att förstå den moderna patofysiologin för fetma är det användbart att undersöka den roll som kroppsviktreglering spelar i djurens evolutionsförmåga. Vilka krafter driver en organisme för att upprätthålla en lägsta eller högsta viktgräns? Det är viktigt att först notera att "kroppsviktreglering" är en extremt komplex process som involverar mycket mer än enkel metabolisk effektivitet. Det innefattar både perifera och centrala mättnads- / hungersignaler [,] samt kognitiv kontroll [], som alla påverkas av både genetiska och miljömässiga faktorer.

Det finns många krafter som verkar för att kontrollera kroppsvikt och fett hos däggdjur. Hotet om svält driver behovet av att upprätthålla en lägre gräns för kroppsfett. Energilagrar behövs för att undvika att svälta ihjäl vid varje mindre störning i tillgången till livsmedel. Fertiliteten påverkas också djupt av kroppsfett []. Ovariecykler är mycket känsliga för energibalanssignaler [], och en viss procentandel kroppsfett behövs för kvinnliga däggdjur för att behålla fertiliteten och framgångsrikt drabbas avkomma []. Dessutom hjälper kroppsfett att hålla temperaturen homeostasis. Vit fettvävnad fungerar som en isolator [], medan brun fett aktivt bidrar till termogenesen [].

Flera krafter upprätthåller den övre gränsen för kroppsfett hos djur. Den tid som krävs för att ägna åt foder är en. Att upprätthålla hög fett är energiskt dyrt och kräver stor kaloriinmatning []. För de flesta vilda djur skulle alltför mycket tid behöva ägnas åt foderodling på bekostnad av andra viktiga aktiviteter som att para, sova eller undvika rovdjur []. Rovdjur måste förbli mager för att undvika predation. Ett överviktigt djur kan inte röra sig så snabbt eller dölja lika effektivt som ett magert djur []. Det har visats i laboratorieundersökningar att många små bygdjur är resistenta mot dietinducerad fetma, även med obegränsad tillgång till mycket kalorisk mat []. Dessutom har vissa bytesdjur visats experimentellt för att minska kroppsvikt när rovdjur finns i deras livsmiljö [,], förmodligen för att undvika predation.

Moderna människor buffras till stor del från dessa faktorer. Globala ekonomier skyddar utvecklade länder från svält och möjliggör enkel tillgång till mycket kalorisk mat. Skydd och kläder skyddar oss från kylan. Vi tvingas sällan att jaga rov och vi oroar oss inte heller för att bli rov []. Även om moderna människor inte längre är utsatta för dessa krafter, är de fortfarande mycket relevanta för vår hälsa. Att förstå hur dessa krafter bidrog till den mänskliga utvecklingen ger oss insikt i hur människans kroppsvikt regleras och vilka förändringar som måste göras i våra samhällen och vårdstrategier för att bättre skydda mot metabolisk sjukdom.

Anpassningar för sparsamhet

Den sparsamma genhypotesen

I 1962 introducerade genetikern James Neel den första stora utvecklingsbaserade förklaringen för den moderna fetmaepidemin []. Hans ursprungliga hypotesen var centrerad på att förklara den ovanligt höga förekomsten av diabetes i vissa mänskliga populationer, men har reviderats för att inkludera både fetma och andra komponenter i det metaboliska syndromet [].

Neel hävdade att tendensen att utveckla diabetes (eller bli överviktiga) är en anpassningsbar egenskap som har blivit oförenlig med modern livsstil. Hans ”sparsamma genhypotes (TGH)” bygger på antagandet att människor under konstant utveckling utsattes för perioder med högtid och hungersnöd. Under hungersnöden var det mer sannolikt att individer som hade fler energilager överlevde och producerar fler avkommor. Därför agerade evolutionen för att välja efter gener som gjorde de som hade dem mycket effektiva för att lagra fett under tider med mycket. I moderna industrialiserade samhällen där högtider är vanliga och hungersnöd sällsynta, blir denna evolutionära anpassning missvisande. Således finns det ett missförhållande mellan den miljö som människor lever i och den miljö som vi utvecklades i. Sparsamma gener agerar för att effektivt lagra energi för att förbereda sig för en hungersnöd som aldrig kommer [].

TGH ger en enkel och elegant förklaring till den moderna fetmaepidemin och omfamnades snabbt av forskare och lekmän. Vissa bevis stöder denna hypotes. En viktig implikation av TGH är att identifierbara genetiska polymorfismer som ger en "sparsam" fenotyp bör existera. Både fetma och diabetes är kända för att ha en stark genetisk komponent [,,,], och flera genetiska polymorfismer har hittats som predisponerar individer för fetma [,], vilket tyder på potentiella komponenter i den ”sparsamma genotypen.” Många enkla nukleotidpolymorfismer (SNP) som är förknippade med ökad risk för fetma har nu identifierats genom genombreddsassocieringsstudier, även om var och en har relativt liten effekt [].

En huvudkritik mot den sparsamma genhypotesen är att den inte kan förklara heterogeniteten hos diabetes och fetma mellan och inom populationer []. Om cykeln med högtid och hungersnöd var en viktig drivkraft under hela människans utveckling, varför är inte alla människor överviktiga? Mänskliga populationer visar stora skillnader i deras mottaglighet för fetma och diabetes [,]. Även inom populationer som bor i samma miljöer finns det många individer som verkar vara resistenta mot fetma []. För att ta itu med denna brist föreslog Andrew Prentice senare att hungersnöd i stället för att hungersnöd skulle vara ett "ständigt närvarande" selektivt tryck under hela mänsklig utveckling, under senare 10,000 år sedan jordbruksutvecklingen, blev hungersnöd till ett stort selektivt tryck, och som sådan är det möjligt att det inte har funnits tillräckligt med tid för sparsamma gener att nå fixering []. Jägare-samlarföreningar, den arkaiska människans huvudsakliga livsstil, upplever inte ofta svält eftersom deras rörlighet och flexibilitet gör att de kan flytta eller använda alternativa matkällor när de stöter på miljöproblem []. Däremot utnyttjar jordbrukare relativt få stapelgrödor och har mindre flexibilitet för att hantera torka och andra olyckor. Feast / hungersnödcykeln kan således ha valt för sparsamma gener endast i jordbrukssamhällen []. Detta kan förklara varför inte alla människor blir överviktiga och varför det är variation mellan populationer. Vissa befolkningar kan ha upplevt mer hungersnöd eller perioder med matbrist under hela sin historia och därmed haft mer press för att utveckla en sparsam genotyp.

TGH ger flera testbara förutsägelser. En sådan förutsägelse, om den post-jordbruksmodellen antas, är att genetiska lokaler förknippade med fetma och diabetes bör visa karakteristiska tecken på nyligen positivt urval. En studie av Southam et al. (2007) testning av 13 fetma- och 17-typ 2-diabetesassocierade genetiska varianter (som omfattar en omfattande lista över de mest väl etablerade läkemedlen för fetma- och diabetesassocierade vid publiceringstillfället) hittade lite bevis för positivt urval nyligen []. Denna studie fann bara en risklokal, en mutation i den fetma-associerade FTO-genen, vilket visar bevis för nyligen positivt urval. Detta verkar främst vara bevis mot TGH; emellertid förlitade den sig på SNP-data, och därför kan dessa platser bara vara associerande snarare än funktionella. Förfining av genetik för fetma och diabetesrisk bör resultera i mer informativa tester för urval.

En annan förutsägelse av TGH efter jordbruket är att populationer som historiskt har stött på mer hungersnöd och matbrist bör vara mer benägna att feta och diabetes när de utsatts för en obesogen miljö. Hittills finns det blandade bevis för denna förutsägelse. Några jägare-samlarpopulationer, för vilka hungersnöd skulle ha varit historiskt ovanligt, verkar visa viss motstånd mot dietinducerad fetma [] jämfört med populationer med jordbrukshistoria, vilket är förenligt med TGH: s förutsägelser. Men denna modell förutspår också att jordbrukssamhällen, särskilt de från kallare klimat, skulle ha upplevt det starkaste selektiva trycket för genetisk sparsamhet och därmed vara särskilt benägna till fetma och typ 2-diabetes. Europa är ett utmärkt exempel på denna typ av miljö: Dess folk har länge utövat jordbruk, och den historiska historien för krig och hungersnöd i denna region är lång och omfattande []. Ändå har européer en lägre fetma än många populationer och verkar delvis motståndskraftiga mot typ 2-diabetes [,]. Pacific Islanders har däremot några av de högsta andelen fetma och typ 2-diabetes i världen [] trots att jag lever i ett tropiskt klimat med mycket liten historia av hungersnöd [,].

Vissa forskare förklarar dessa skillnader genom att ta en sned bild av TGH och hävdar att istället för det senaste urvalet för sparsamma gener, är det faktiskt gener som ger motstånd mot fetma och andra metaboliska störningar som är en modern anpassning. Denna modifierade TGH anser att anpassningar för sparsamhet är forntida, men populationer som har bytt till rikare matkällor sedan jordbrukets tillkomst har fått vissa anpassningar för att förhindra metaboliska störningar. Riccardo Baschettis hypotese om genetiskt okända livsmedel hävdar att européer delvis har anpassats till en diabetogen diet []. Introduktion av en europeisk diet till populationer som inte är vana vid den, såsom indianer och Stillahavsöarna, skapar ett missförhållande mellan deras moderna diet och dieten de har utvecklats med, vilket leder till metabolisk dysfunktion. Detta förklarar potentiellt den senaste tidens dramatiska ökningen av diabetes och fetma i dessa populationer. Andra föreslår att förlust av sparsamhet är en ny anpassning, vilket orsakar skillnader i förekomsten av metabolisk sjukdom mellan populationer []. Istället för att söka efter sjukdomsriskgener som ger mottaglighet för metabolisk sjukdom, bör vi istället fokusera insatser på att hitta genetiska varianter som ger resistens mot dessa störningar []. Studien av Southam et al. hittade bevis på nyligen positivt urval på en allel som skyddar mot diabetes []. En storskalig studie som söker efter tecken på nyligen positivt urval av diabetes och fetma-resistensalleler kan vara fruktbart för att testa dessa hypoteser.

När det gäller klinisk hantering av fetma och andra metaboliska störningar, innebär TGH att en återgång till den traditionella livsstilen för en befolkning skulle vara fördelaktig för att behandla det metabola syndromet. Om övervikt orsakas av ett missförhållande mellan våra gener och den miljö vi för närvarande lever i, förändrar miljön så att den matchar hur våra genom har anpassats bör vända fetmaepidemin. Det är uppenbart att det inte är praktiskt att återvända till våra förfäders traditionella jägare-samla livsstilar. Det är dock möjligt att begränsa kalorier och öka träningen för att närmare imitera olika traditionella livsstilar []. Nuvarande medicinska riktlinjer för hantering av fetma och diabetes baseras på denna strategi [,]. Även om denna strategi verkar fungera för vissa patienter, finns det mycket variation i effektiviteten, särskilt för att hantera fetma och diabetes på lång sikt [,].

Den sparsamma fenotyphypotesen

Inte alla forskare var övertygade om att TGH på ett tillfredsställande sätt förklarade etiologin för fetma och metaboliskt syndrom. I 1992 föreslog Charles Hales och David Barker sin "sparsamma fenotyphypotes" (även ibland kallad Barker-hypotesen), delvis för att hantera bristerna i genbaserade fetmahypoteser som TGH och också för att förklara ett observerat fenomen: att barn med låg födelsevikt verkar särskilt utsatt för diabetes, fetma, hjärtsjukdomar och andra metaboliska störningar senare i livet [].

Barkers hypotes är centrerad på begreppet ”sparsamhet”, men på ett mycket annat sätt än Neels hypotes. I Barkers hypotes är det det utvecklande fostret som måste vara sparsamt. Ett undernärat foster måste avsätta resurser noggrant för att överleva till födelse och vuxen ålder. Barker hävdar att det utvecklande fostret, när det står inför en energiknapp, kommer att fördela energi bort från bukspottkörteln till förmån för andra vävnader som hjärnan. Detta är en rimlig avvägning, eftersom om samma näringsmiljö som fostret utvecklas kvarstår i sin barndom och vuxna liv, kommer det att finnas lite behov av välutvecklade glukosresponssystem. Men om näring förbättras senare i livet, kommer den person som en gång hade ett sparsamt foster att ha en bukspottkörtel som är dåligt utrustad för att hantera glukosenergin den nu har tillgång till och kommer att vara benägen att utveckla diabetes och andra metaboliska sjukdomar. Detta kan förklara varför spädbarn med låg födelsevikt verkar särskilt benägna till metabolism i vuxen ålder [].

Barkers ursprungliga hypotesen behandlar inte specifikt evolutionens historia, men den har evolutionsimplikationer. I den här hypotesen är det gener som gör det möjligt att fullborda fosterets utveckling före och efterlevnad som väljs för snarare än anpassningsförmåga i vuxenlivet. Det är bara förrän den föregående födselnäringen matchade vuxenäring att denna process var anpassningsbar. Nu när det ofta inte är fallet blir denna fördelning av resurser bort från bukspottkörteln feladaptiv.

Sedan dess förslag har den sparsamma fenotyphypotesen inspirerat till mycket ytterligare arbete som kopplar hypotesen till evolutionsteorin. Jonathan Wells granskade flera konkurrerande eller kompletterande modeller för de evolutionära användningarna av den sparsamma fenotyphypotesen i 2007 []. Dessa modeller ingår i allmänhet i två kategorier: väderprognosmodeller och moders fitnessmodeller.

Väderprognosmodeller hävdar att fostret använder signaler från i livmodern miljö - särskilt näringssignaler - för att ”förutsäga” vilken typ av miljö det troligt kommer att möta under barndomen och / eller vuxenlivet. Det kan hävdas att det är evolutionärt fördelaktigt att "främsta" metaboliska system för sparsamhet om dålig näring avkännas tidigt i livet för att bättre hantera en livstid med dålig näring. Metaboliska störningar inträffar då om vuxenmiljön eller barndomsmiljön och fostermiljön är ojämlik. En individ vars fostermiljö "förutspådde" en livstid av svält kommer lätt att utveckla diabetes och fetma när han eller hon stöter på en kaloriintäktig diet [,,]. Även om denna familj av modeller kan förklara den snabba början av fetmaepidemin i kulturer som plötsligt introducerades till västerländska dieter, förklarar det inte tillräckligt varför fetma och diabetes kvarstår efter efterföljande generationer.

Moders fitnessmodeller hävdar att de signaler som ett foster får om näring i livmodern tillåter det att anpassa sina energibehov med sin mors förmåga att leverera under barndomen. Människor har en ovanligt lång period av barndomstillväxt, under vilken tid barn är nästan helt beroende av sin mor för resurser, även bortom avvänjning. Det är därför anpassningsbart för både mor och barn om barnets metaboliska efterfrågan synkroniseras med moderns egen fenotyp, så att barnet inte kommer att behöva mer (eller mindre) än hon kan ge. Att anpassa spädbarn och mödrarnas ämnesomsättning underlättar konflikten mellan föräldrar och barn och är viktigt för framgångsrikt uppfödning av barnet [,], och därmed förbättrar denna anpassning inkluderande kondition. Denna sparsamma fenotypmodell kan förklara varför fetma är möjlig även om ett foster inte är undernärt.

Konsekvenserna av den sparsamma fenotyphypotesen för klinisk hantering av det metabola syndromet är tydliga: Rätt maternäring och graviditetsnäring är mycket viktigare än ingripanden i vuxenlivet. Om den sparsamma fenotyphypotesen är korrekt kommer fokusering av förebyggande folkhälsoressurser på gravid kvinna att göra mycket mer för att bekämpa fetmaepidemin än att fokusera på att behandla sjukdom hos vuxna eller till och med barn.

Den sparsamma epigenomhypotesen

En av de viktigaste kritikerna av TGH är att om hungersnöd var en så stark drivkraft under hela människans utveckling, varför blir inte alla människor överviktiga? Som tidigare nämnts hävdar TGH: s förespråkare ofta att kanske bara hungersnöd blev ett starkt selektivt tryck sedan jordbruksökningen och därför har endast vissa populationer utsatts för denna typ av selektivt tryck []. Richard Stögers "sparsamma epigenom" -hypotese tar motsatt åsikt och hävdar att alla människor har ett sparsamt genom. I själva verket hävdar han att matbrist troligen har varit en av de viktigaste evolutionära krafterna under hela livets historia, och metabolisk sparsamhet är troligtvis en egenskap hos alla organismer. Stögers hypotese syftar till att förena några av hålen i den sparsamma genotyphypotesen samtidigt som den integreras med de sparsamma fenotyphypotesen [].

Stögers hypotesen bygger på begreppet genetisk kanalisering. Genetisk kanalisering är en process genom vilken en polygen fenotyp blir "buffrad" mot genetisk polymorfism och miljövariation. Denna process är anpassningsbar eftersom fluktuerande miljötryck kan lämna efterföljande generationer olämpliga för sin nya miljö. Således väljer artens långsiktiga evolutionära historia för ett multigenetiskt system där små mutationer gör liten skillnad i det övergripande fenotypiska uttrycket []. Ett potentiellt sätt att arter kan upprätthålla denna typ av fenotypisk robusthet är genom epigenetisk reglering [].

Stöger hävdar att metabolisk sparsamhet har utsatts för genetisk kanalisering och är en fenotypisk egenskap som kan anpassa sig till olika miljökontroll genom epigenetisk modifiering. Alla människor har ett sparsamt genom, men fenotypiskt uttryck kan variera baserat på miljömässiga insatser på grund av epigenetiska modifieringar som ärvts över generationer. Således kan en generation född under en tid av hungersnöd ha epigenetiska genommodifieringar som möjliggör effektivare energilagring, och dessa modifieringar kan passeras genom groddlinjen. Bevis från studien "Dutch Hunger Winter" stöder detta. Denna studie spårade hälsan hos en kohort av män födda före, efter och under en svår hungersnöd som inträffade i Nederländerna under andra världskriget []. Studien fann att män vars mödrar hade upplevt svält under de två första trimestrarna av graviditeten hade en mycket högre frekvens av fetma och diabetes än män födda före eller efter svältet []. Det är viktigt att många av egenskaperna hos den nederländska svältkohorten har gått vidare till efterföljande generationer, vilket leder till hypotesen att denna kohort var föremål för någon form av epigenetisk modifiering som påverkade kroppsvikt och kan således sägas ha en "sparsam epigenotyp" []. För att testa denna hypotes, Tobi et al. (2009) undersökte metyleringsmönster hos individer som blev undfangna under eller kort före 1944-hungersnöd och jämförde dem med deras icke-exponerade syskon av samma kön []. De fann förändringar i mönstret för DNA-metylering av flera tillväxt- och metabolismassocierade loki hos hungersatta exponerade individer, vilket gav stöd för hypotesen att i livmodern näringsmiljö kan inducera epigenetiska modifieringar [].

På samma sätt bör en generation födda under tider med stort matöverskott programmeras för detta miljöskick och därmed mindre benägna att feta. Stöger hävdar att det är exakt vad som börjar hända bland Nauru-folket i södra Stilla havet. Denna befolkning tros ha stött på upprepade anfall av livsmedelsknapphet genom historien och har för närvarande en av de högsta fetma- och diabetesfrekvenserna i världen, vilket indikerar att de har en "sparsam genotyp". Men under de senaste åren har denna trend börjat omvänd, med frekvensen av typ 2-diabetes fallande, trots liten förändring i kost eller livsstil. Stöger hävdar att nauruerna börjar övergå till en "festepigenotyp" [].

En viktig implikation av denna hypotes är att genetiska polymorfismer sannolikt har mycket liten effekt på patofysiologin för fetma. Detta kan vara en förklaring till varför, trots årtiondenars forskning och otaliga GWA-studier av genetisk polymorfism, har relativt få genetiska varianter hittats som är förknippade med utveckling av fetma eller typ 2-diabetes. Istället antyder den sparsamma epigenomhypotesen att GWA-studier av epigenetiska markörer för fetma skulle vara mer fruktbara.

Dessutom är implicit i denna hypotes tanken att fetmaepidemin så småningom kommer att lösa sig själv, om västerländska dieter förblir konstant. Befolkningar som för närvarande upplever ett fetmaproblem kommer så småningom att övergå från en sparsam epigenom till en festepigenom. Nya bevis visar att denna övergång redan har börjat. Den amerikanska fetmahastigheten verkar ha jämnat ut de senaste åren [], och över hela världen uppgifter visar att frekvensen av fetma hos barn också har platå [].

En beteendeanpassning

Även om fetma och metaboliskt syndrom ofta bara beaktas i termer av rent fysiologiska processer och grundläggande överlevnadsmekanismer, har många andra inramat dessa störningar i ett mer socialt sammanhang. Mankar (2008) visade att människor förknippar olika fettnivåer med social status []. Andra hävdar att fetma under mänsklig historia har varit en signal för rikedom eller fertilitet, vilket möjliggjorde för dem som lätt blev överviktiga att locka fler kamrater och framgångsrikt producera och fostra fler avkommor []. Faktum är att några av de äldsta exemplen på mänsklig konst - Paleolithic Venus-figurer - visar kvinnor med överviktiga kroppar och anses vara fertilitetssymboler []. Människor är en mycket social art och därför har sociala interaktioner spelat en viktig roll i att forma människans evolution.

Watve och Yajnik (2007) "beteendebrytningshypotes" integrerar både sociala och fysiologiska mekanismer i en enhetlig teori för det evolutionära ursprunget till insulinresistens och fetma. Den hävdar att metabola sjukdomar är biprodukter av en socioekologisk anpassning som gör det möjligt för människor att växla mellan både reproduktiv och socio-beteende strategier. Strategierna de växlar mellan är r- och K-vald reproduktion och ”starkare och smartare” livsstilsstrategier (som de beskriver som övergången ”soldat till diplomat”). r / K-valteori behandlar begreppet föräldrainvesteringar i avkommor och avvägningen mellan kvalitet och kvantitet. Organismer som utövar selektion "r" investerar mer energi i att producera många avkommor, med mindre investeringar i vård av varje []. Det föredras när en art är långt under miljöns bärförmåga []. Organismer som utövar K-selektion investerar mycket tid och energi i deras avkommor, men producerar relativt få []. Det föredras i arter nära miljöns bärförmåga []. Författarna hävdar att de miljömässiga och sociala förhållandena som gynnar en ”K-vald” reproduktionsstrategi (som hög befolkningstäthet) är desamma som de som gynnar en ”diplomat” beteendestrategi (såsom matöverflod och social konkurrensstress), och insulin har utvecklats till att vara en vanlig switch för båda dessa övergångar.

I den här hypotesen fungerar miljöstimuler som livsmedelsöverskridande, befolkningstäthet, sociala stressfaktorer och andra som en enda för kroppen att ändra dess användning av insulin. Deras hypotes beror på idén att olika vävnader har olika nivåer av beroende av insulin för glukosupptag, varvid skelettmuskelvävnad är bland de mest insulinberoende och hjärn- och placentvävnad är bland de mest insulinoberoende []. Genom att minska användningen av insulin av muskler och andra insulinberoende vävnader, frigör insulinresistensen energi för användning i hjärnan och / eller moderkakan, vilket underlättar en omkoppling i både beteendemässiga och reproduktiva strategier. Mer glukos som avleds till moderkakan kan resultera i större födelsevikt för spädbarn och förmedla en övergång till en K-vald reproduktionsstrategi. Dessutom minskar insulinresistensen ägglossningen, vilket resulterar i färre avkommor och möjliggör större investeringar i varje. Omledning av glukos från muskelvävnad till hjärnan kan medla en övergång från en "soldat" till "diplomat" livsstil. När mat är knapp, avleds energi till skelettmuskulaturen för att förbättra foderförmågan, så insulinkänsligheten skulle ökas. När maten är riklig är hjärnan viktigare än musklerna för ett socialt djur, så insulinkänsligheten skulle minska för att avsätta mer resurser till hjärnans utveckling. Insulin signalering i hjärnan är involverad i många kognitiva processer. Författarna föreslår att när intensiv hjärnaktivitet behövs ökar plasmanivåerna av insulin, vilket möjliggör mer insulinsignalering i hjärnan. Eftersom höga insulinnivåer i plasma kan resultera i hypoglykemi utvecklar kroppen perifer insulinresistens för att kompensera [].

Hypotesen föreslår en förklaring till sambandet mellan insulinresistens och sjuklighet. Författarna noterar att förhöjd testosteron ökar manlig aggression och är förknippad med en "soldat" -livsstil, vilket återfördelar immunsystemets funktion för att betona subkutan vävnader i väntan på ökat behov av sårläkning []. De säger att bukfetma som är förknippad med en övergång från en soldat till diplomatens livsstil gör det motsatta: Det distribuerar immunfunktionen bort från periferin och fokuserar det på mer centrala vävnader. I den överdrivna "diplomaten" -livsstilen i den moderna civilisationen blir denna omfördelning patologisk, vilket leder till långsam sårläkning och det ökade inflammatoriska svaret som har visat sig vara förknippat med många störningar i det metaboliska syndromet []. Viktigare innebär detta att sjukdomsresistensen hos insulinresistensen drivs av förändringar i inflammatoriskt svar som är biprodukter från beteendemässig övergång, inte på grund av insulinet i sig. Om detta är sant, har det djupa konsekvenser för den kliniska hanteringen av insulinresistens och fetma. Ett fokus på att kontrollera de immunologiska förändringarna som följer med det metaboliska syndromet kan göra mer för att mildra sjukdom och dödlighet än att försöka behandla fetma eller insulinresistens själva [].

Den beteendebaserade hypotesen förklarar den moderna pandemin av metabola sjukdomar som orsakas av extrema miljöförstörningar: befolkningstäthet, urbanisering, social konkurrens, kaloritillgänglighet och stillasittande livsstilar överdrivna i en utsträckning som aldrig tidigare setts i mänsklig historia []. Liksom med den "sparsamma" hypotesfamiljen har fysiologiska svar som tidigare var anpassningsbara blivit missanpassade i moderna miljöer. Detta innebär en klinisk och epidemiologisk hanteringsstrategi som skiljer sig mycket från standardvårdsriktlinjerna. Hypotesen tyder starkt på att sociala reformer kommer att vara avgörande för att bekämpa fetma och metaboliskt syndrom som en pandemi. Hypotesen förutspår att fetma och diabetes bör vara vanligare i områden med högre befolkningstäthet och med större socioekonomisk konkurrens []. Att minska överbeloppet i stadsområden och mildra den sociala konkurrensen genom att minska rikedomsklyftorna och göra samhällen mer jämlika kan påverka detta insulinsvar utan kontroll.

Icke-anpassningsbara ursprung av fetma

Medan alla andra förklaringar som hittills har erbjudits i denna översyn har förlitat sig på antagandet att fetma en gång var en adaptiv mekanism för vårt evolutionära förflutna, hävdar biologen John Speakman i sin "drivande genhypotes" tvärtom: att fetma är icke-adaptiv och har steg till högfrekvens genom neutrala (dvs. slumpmässiga, icke-selektiva) evolutionära processer [,,].

Speakmans hypotes erbjuds som ett direkt alternativ till Neels hypotes. Genom statistiska modeller argumenterar han för att om fest / hungersnödcykeln var en "ständigt närvarande" drivkraft för mänsklig evolution, som den ursprungliga TGH hävdade, till och med små selektiva fördelar för ökad fettlighet skulle ha lett till nästan fixering hos alla människor under 2 miljoner år av mänsklig evolution []. Om denna version av TGH är korrekt, hävdar Speakman, skulle alla människor vara överviktiga. Men även i de mycket överviktiga miljöerna i moderniserade nationer är bara en bråkdel av befolkningen överviktiga, medan andra verkar motståndskraftiga mot fetma []. Som tidigare nämnts har fetma i USA stannat nyligen []. En möjlig förklaring är att alla människor som är benägna till fetma redan har blivit överviktiga och inte lämnat utrymme för ytterligare tillväxt. Alternativt hävdar Speakman att om sparsamhet är en anpassning efter jordbruket, som Prentice och andra hävdar [] har det inte gått tillräckligt med tid för att förklara omfattningen av den moderna fetmaepidemin, med tanke på det lilla bidraget till fett som tillhandahållits av de hittills identifierade fetmaassocierade generna.

Speakman hävdar också att TGHs fest / svältcykel inte är historiskt korrekt. Han konstaterar att medan perioder med mindre matbrist är relativt vanliga, leder dessa perioder inte till ökad dödlighet. Äkta hungersnöd som resulterar i hög dödlighet har varit relativt sällsynta genom mänsklig historia, och under dessa perioder är den största dödligheten bland de mycket gamla och mycket unga och därmed osannolikt att vara en stark evolutionär kraft [].

Speakman hävdar att frihet från selektiv begränsning över hög fett, inte anpassning, är en bättre modell för att förklara den nuvarande förekomsten av fetma i det moderna samhället. För att förklara vad som kunde ha tillåtit denna frihet från selektiv begränsning erbjuder Speakman en "predation-release" -hypotes. Det har visats att predation-hot påverkar viktreglering hos bygdjur. Rovdjur däggdjur minskar kroppsstorlek och födelsedag när rovdjur finns [,]. När rovdjur experimentellt utesluts från ett område ökar bank- och prärievolymer deras kroppsvikt jämfört med kontroller []. På laboratoriet minskar samma djur deras kroppsmassa när de utsätts för avföring från ett rovdjur, men inte avföring från ett icke-rovdjur [,]. Detta tros skydda mot predation, eftersom mindre djur kan röra sig snabbare, passa in i ett större antal gömställen och göra mindre tilltalande bytesmål [].

Tidigare utsattes arkaiska människor också för starkt predationstryck []. Men från ungefär 2 miljoner år sedan med uppkomsten av Homo-släktet utvecklade dock arkaiska människor större kroppsstorlek, ökad intelligens, verktygsanvändning och var i stort sett inte längre utsatta för predationstryck []. Speakman hävdar att eftersom predation inte längre var viktig, fanns det inget mer starkt selektivt tryck för att förbli mager. Sålunda befriades gener som kontrollerade den övre gränsen för kroppsvikt hos människor från selektiv begränsning och utsatt för genetisk drift. Detta tillät mutationer att inträffa fritt i dessa gener, vilket resulterade i att deras funktion förlorades eller minskades i vissa individer och populationer []. Speakman hävdar att genetisk drift är en bättre förklaring till variationen i människans kroppsvikt än anpassningsbaserade modeller.

Speakmans hypotes har kritiserats på några punkter, särskilt när man inte tar hänsyn till den djupgående inverkan som hungersnöd har på fertiliteten. I direkt motbevisning mot Speakmans hypotes, Prentice et al. (2008) [] enades med Speakman att dödligheten under hungersnöd inte var tillräckligt stor för att driva utvecklingen av en sparsam genotyp, men hävdade i stället att den djupa effekten som svält har på kvinnlig fertilitet drev urval för metabolisk sparsamhet. De påpekar att nästan fullständigt undertryckande av fertilitet har observerats i historiska svåra hungersnöd och att fertiliteten kan minskas med 30 till 50 procent under normala hungriga säsonger i dagens Gambia och Bangladesh []. Således kan TGH fortfarande vara livskraftigt, eftersom metabolisk sparsamhet ökar inkluderande kondition. Speakman har motverkat dessa argument genom att notera att det efter perioder med hungersnöd ofta finns en ”back-back” i fertilitet, med en ökning av föreställningar som förekommer för att kompensera för perioden med låg fertilitet under hungersnödet [,].

Trots kontroversen har denna hypotese spännande konsekvenser för studien av mänsklig fetma. Om mekanismer en gång fanns hos människor som undertryckte viktökning som svar på rovdjur, kan hitta liknande mekanismer hos djur leda till identifiering av mänskliga gener och metaboliska mekanismer som är ansvariga för kontrollen av kroppsvikt och variationen vi ser i populationer. Det är sant eller inte, Speakmans hypotes framhäver behovet av en bättre förståelse av kroppsviktreglering hos andra djur med en rad evolutionära historier för att verkligen förstå ursprunget till mänsklig fetma.

När det gäller kliniska implikationer, om fetma är resultatet av skadliga mutationer och genetisk drift, snarare än en inbyggd adaptiv mekanism, kan den behandlas som en heterogen sjukdom. Insikter från att studera hur magra människor (och andra djur) reglerar sin kroppsvikt kan hjälpa till att identifiera vilka gener som har muterats hos feta individer. Speakmans hypotes skulle förutsäga att många olika system i viktreglering kan ha lidit funktionsförlustmutationer på grund av genetisk drift, och olika system kan påverkas hos olika individer. Modern vetenskap närmar sig snabbt den personliga genetikens era. Om genetiken för kontrollen av kroppsviktgränsen förstås väl, kunde vikthanteringsinsatser anpassas till en individ baserat på hans eller hennes individuella genetiska profil. Till exempel skulle vikthanteringsstrategier vara mycket annorlunda för någon vars fetma orsakades av ett underliggande genetiskt problem med kontroll av matintaget jämfört med någon som hade en genetisk defekt i metabolismhastigheten.

Slutsatser

I denna recension har jag diskuterat flera framstående konkurrerande hypoteser för det evolutionära ursprunget till fetmaepidemin. De sammanfattas i Tabell 1, med ytterligare hypoteser listade för läsarens intresse. Dessa hypoteser verkar olika, men är inte nödvändigtvis oförenliga. Den sparsamma epigenomhypotesen är en bro mellan den sparsamma genen och den sparsamma fenotyphypotesen. Det erbjuder en mekanism genom vilken sparsamma fenotyper fungerar för att forma metabolism i livmodern, samtidigt som man antar samma antaganden om evolutionära krafter på genomet som TGH utgör. Hypotesen om beteendeomkopplare är inte heller oförenlig med den sparsamma hypotesfamiljen. Matbristtryck (eller brist på dessa) är en viktig faktor för att förmedla övergången mellan reproduktions- och livsstilsstrategier. Matbrist gynnar en "soldat" -livsstil, medan matöverflödet gynnar en "diplomat" livsstil. Metabolisk sparsamhet är fortfarande en viktig evolutionär kraft i beteendebrytningshypotesen. Slutligen, trots det faktum att den drivande genhypotesen bildades för att direkt utmana TGH, är det möjligt för element i båda hypoteserna att vara korrekta. Urvalet för sparsamma gener kunde ha påskyndats i ett predation-frisläppande / frihet från selektivt begränsningsscenario. I det avlägsna förflutna kan en balans ha existerat mellan metabolisk sparsamhet och viktkontroll för att undvika predation, vilket kan ha begränsat urval för sparsamma gener. När rovdjurhoten eliminerats och det inte fanns något mer urval för slankhet, skulle det vara möjligt för val för sparsamhet att ta fart.

Tabell 1 

Sammanfattning av evolutionära hypoteser för det metaboliska syndromet.

Även om det finns utrymme för att mer än en hypotes är korrekt, är det fortfarande viktigt att fastställa det exakta evolutionära ursprunget till fetma. Trots väldigt lite noggrann forskning för att säkerhetskopiera den, har både forskare och allmänheten till stor del accepterat TGH. Som ett resultat har många antaganden gjorts om orsakerna till fetma baserat på TGH, som har starkt påverkat forskning och klinisk hantering av fetma och diabetes. Väsentliga forskningsfonder har gjorts för att hitta de svårfångade "sparsamma" generna som skulle förklara omfattningen av fetmaepidemin, men de som har hittats antingen förklarar fetma i endast en mycket liten del av befolkningen eller ökar risken för fetma med extremt liten åtgärder. En noggrannare undersökning av giltigheten av TGH kan leda till en mer riktad och effektiv inställning till fetmens etiologi. Varje hypotes som jag har diskuterat föreslår mycket olika forskningsstrategier.

Slutligen är de evolutionära mekanismerna som möjliggör fetma mycket relevanta för klinisk och folkhälsohantering av epidemin. TGH föreslår att enkla förändringar i kost och motion borde förhindra fetma, och även om detta intuitivt är vettigt, vet vi att denna strategi är lättare sagt än gjort. Även om korrigering av "missanpassning" mellan miljön där människor utvecklades och vår moderna miljö kan tänkas bekämpa fetmaepidemin enligt de flesta av de hypoteser som diskuteras, ger andra hypoteser mycket olika och mer specifika strategier för behandling och förebyggande av fetma. TGH. Den drivande genhypotesen innebär att en mer sjukdomsbaserad strategi med fokus på individuell genetisk historia behövs för att behandla fetma. Både den sparsamma fenotypen och den sparsamma epigenomhypotesen lägger tonvikt på i livmodern näring och antyder att livsstilsförändringar som gjorts under vuxen ålder är i stort sett meningslösa. Dessa hypoteser har särskild vikt för att bekämpa ökningen av fetma i utvecklingsländerna. Slutligen antyder beteendebrytningshypotesen en radikalt annorlunda behandlingsstrategi för diabetes och fetma av typ 2, med tonvikt till stor del på att bekämpa inflammatoriskt svar, snarare än själva störningarna. Dessutom antyder beteendeväxlingshypotesen att genomgripande sociala och ekonomiska reformer kommer att minska de bakomliggande orsakerna till fetmaepidemin och stoppa dess tillväxt.

Även om alla dessa strategier för klinikhantering inte är oförenliga och kan säkert tillämpas parallellt, med tanke på de begränsade resurserna för globala vårdinrättningar, är det uppenbart att ytterligare forskning behövs för att skräddarsy behandlingar och hitta de som kommer att visa sig vara mest effektiva. Långt ifrån att vara en enkel akademisk strävan är studiet av mänsklig evolution kritiskt viktigt för moderna människors hälsa.

Förkortningar

TGHsparsam genhypotes
SNPenkel nukleotidpolymorfism
GWAgenom genomgående förening
 

Författarens anteckning

Finansiering som ges genom National Science Foundation Graduate Research Fellowship Program.

Referensprojekt

  • Caballero B. Den globala epidemin av fetma: en översikt. Epidemiol Rev. 2007; 29: 1 – 5. [PubMed]
  • Beltrán-Sánchez H, Harhay MO, Harhay MM, McElligott S. Prevalence and Trends of Metabolic Syndrome in the American US Population, 1999-2010. J Am Coll Cardiol. 2013; 62 (8): 697-703. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Ervin RB. Prevalens av metaboliskt syndrom bland vuxna 20 år och äldre, efter kön, ålder, ras och etnicitet, och kroppsmassaindex: USA, 2003-2006. Natl Health Stat Report. 2009; (13): 1-7. [PubMed]
  • Popkin BM, Adair LS, Ng SW. Global näringsövergång och fetma i fetma i utvecklingsländerna. Nutr Rev. 2012; 70 (1): 3 – 21. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Prentice AM. Den framväxande epidemin av fetma i utvecklingsländerna. Int J Epidemiol. 2006; 35 (1): 93-99. [PubMed]
  • Barness LA, Opitz JM, Gilbert-Barness E. Fetma: genetiska, molekylära och miljömässiga aspekter. Am J Med Genet A. 2007; 143A (24): 3016 – 3034. [PubMed]
  • Stunkard AJ, Sørensen TIZ, Hanis C, Teasdale TW, Chakraborty R, Schull W. et al. En adoptionsstudie av mänsklig fetma. N Engl J Med. 1986; 314 (4): 193-198. [PubMed]
  • Sørensen TIZ, Price RA, Stunkard AJ, Schulsinger F. Genetik för fetma hos vuxna antagna och deras biologiska syskon. BMJ. 1989; 298 (6666): 87-90. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Talare JR. Sparsamma gener för fetma och metabolismsyndromet - dags att avbryta sökningen? Diab Vasc Dis Res. 2006; 3 (1): 7-11. [PubMed]
  • Diamond J. Diabetesens dubbla pussel. Natur. 2003; 423 (6940): 599-602. [PubMed]
  • Beck-Nielsen HH. Allmänna egenskaper hos insulinresistenssyndromet: prevalens och ärftlighet. European Group for study of Insulin Resistance (EGIR) Drugs. 1999; 58 (Suppl 1): 75 – 82. [PubMed]
  • Neel JV. Diabetes Mellitus: En "sparsam" genotyp som görs skadlig av "framsteg"? Am J Hum Genet. 1962; 14: 353-362. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Talare JR. Evolutionära perspektiv på fetmaepidemin: anpassningsbara, missanpassade och neutrala synpunkter. Annu Rev Nutr. 2013; 33: 289-317. [PubMed]
  • Wells JCK. Miljökvalitet, utvecklingsplastisitet och den sparsamma fenotypen: en översyn av evolutionära modeller. Evol Bioinform Online. 2007; 3: 109-120. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Watve MG, Yajnik CS. Evolutionära ursprung på insulinresistens: en beteendebrytningshypotes. BMC Evol Biol. 2007; 7: 61. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Simpson K, Parker J, Plumer J, Bloom S. CCK, PYY och PP: The Control of Energy Balance. Handbook of Experimental Pharmacology. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2011. sid. 209 – 230. [PubMed]
  • Karatsoreos IN, Thaler JP, Borgland SL, Champagne FA, Hurd YL, Hill MN. Mat för tanken: hormonella, erfarenhetsmässiga och neurala påverkningar på utfodring och fetma. J Neurosci. 2013; 33 (45): 17610-17616. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Vainik U, Dagher A, Dubé L, Fellows LK. Neurobehaviourala korrelationer av kroppsmassaindex och ätbeteenden hos vuxna: En systematisk översikt. Neurosci Biobehav Rev. 2013; 37 (3): 279 – 299. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Frisch RE. Kvinnlig fertilitet och kroppsfettanslutningen. Chicago: University of Chicago Press; 2002.
  • ESHRE Capri Workshop Group. Näring och reproduktion hos kvinnor. Hum Reprod-uppdatering. 2006; 12 (3): 193-207. [PubMed]
  • Daniels F, Baker PT. Förhållandet mellan kroppsfett och skakande luft i 15 C. J Appl Physiol. 1961; 16: 421-425. [PubMed]
  • Cannon B, Nedergaard J. Brown Fettvävnad: Funktion och fysiologisk betydelse. Physiol Rev. 2004; 84 (1): 277 – 359. [PubMed]
  • Rowland N, Vaughan C, Mathes C, Mitra A. Matningsbeteende, fetma och neuroekonomi. Physiol Behav. 2008; 93 (1-2): 97-109. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Talare JR. Ett icke-adaptivt scenario som förklarar den genetiska predispositionen för fetma: hypotesen om "predation release". Cell Metab. 2007; 6 (1): 5-12. [PubMed]
  • Peacock WL, Speakman JR. Effekt av fettsnål diet på kroppsmassa och energibalans i banvallen. Physiol Behav. 2001; 74 (1-2): 65-70. [PubMed]
  • Liesenjohann T, Eccard JA. Foderfoder under enhetlig risk från olika typer av rovdjur. BMC Ecol. 2008; 8: 19. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Carlsen M, Lodal J, Leirs H, Secher Jensen T. Effekten av predationsrisk på kroppsvikt i fältvollen, Microtus agrestis. Oikos. 1999; (87): 277-285.
  • Neel JV. Den "sparsamma genotypen" i 1998. Nutr Rev. 1999; 57 (5 Pt 2): S2 – S9. [PubMed]
  • Newman B, Selby JV, King MC, Slemenda C, Fabsitz R, Friedman GD. Konkordans för typ 2 (icke-insulinberoende) diabetes mellitus hos manliga tvillingar. Diabetologia. 1987; 30 (10): 763-768. [PubMed]
  • Poulsen PP, Kyvik KOK, Vaag AA, Beck-Nielsen HH. Ärftlighet av typ II (icke-insulinberoende) diabetes mellitus och onormal glukostolerans - en populationsbaserad tvillingstudie. Diabetologia. 1999; 42 (2): 139–145. [PubMed]
  • Razquin CC, Marti AA, Martinez JAJ. Bevis på tre relevanta obesogener: MC4R, FTO och PPARγ. Metoder för personlig kost. Mol Nutr Food Res. 2011; 55 (1): 136-149. [PubMed]
  • Loos RJF. Nyligen framsteg inom genetik för vanlig fetma. Br J Clin Pharmacol. 2009; 68 (6): 811-829. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Talare JR. Sparsamma gener för övervikt, en attraktiv men bristfällig idé och ett alternativt perspektiv: "driftig gen" -hypotesen. Int J Obes (London) 2008; 32 (11): 1611 – 1617. [PubMed]
  • Flegal KMK, Carroll MDM, Kit BKB, Ogden CLC. Prevalens av fetma och trender i fördelningen av kroppsmassaindex bland vuxna i USA, 1999-2010. JAMA. 2012; 307 (5): 491-497. [PubMed]
  • Prentice AM, Hennig BJ, Fulford AJ. Evolutionära ursprung för fetmaepidemin: naturligt urval av sparsamma gener eller genetisk drift efter frigöring av predation? Int J Obes (Lond) 2008; 32 (11): 1607 – 1610. [PubMed]
  • Prentice AM. Tidig påverkan på mänsklig energireglering: sparsamma genotyper och sparsamma fenotyper. Physiol Behav. 2005; 86 (5): 640-645. [PubMed]
  • Southam L, Soranzo N, Montgomery SB, Frayling TM, Mccarthy MI, Barroso I. et al. Stöds den sparsamma genotyphypotesen av bevis baserade på bekräftade varianter av diabetes och fetma-mottaglighet av typ 2? Diabetologia. 2009; 52 (9): 1846-1851. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Baschetti R. Diabetesepidemi i nyligen västerländska populationer: beror det på sparsamma gener eller genetiskt okända livsmedel? Journal of the Royal Society of Medicine. 1998; 91 (12): 622-625. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Sharma AM. Den sparsamma genotyphypotesen och dess konsekvenser för studien av komplexa genetiska störningar hos människor. J Mol Med (Berl) 1998; 76 (8): 568 – 571. [PubMed]
  • Kagawa Y, Yanagisawa Y, Hasegawa K, Suzuki H, Yasuda K, Kudo H. et al. Enkel nukleotidpolymorfismer av sparsamma gener för energimetabolism: evolutionära ursprung och möjligheter till intervention för att förhindra fetma-relaterade sjukdomar Biochem Biophys Res Commun. 2002; 295 (2): 207-222. [PubMed]
  • Lau DCW, Douketis JD, Morrison KM, Hramiak IM, Sharma AM, Ur E. 2006 Kanadensiska kliniska riktlinjer för hantering och förebyggande av fetma hos vuxna och barn [sammanfattning] CMAJ. 2007; 176 (8): S1-S13. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Grundy SM, Hansen B, Smith SC, Cleeman JI, Kahn RA. Clinical Management of Metabolic Syndrome: Rapport från American Heart Association / National Heart, Lung and Blood Institute / American Diabetes Association Conference om vetenskapliga frågor relaterade till management. Cirkulation. 2004; 109 (4): 551-556. [PubMed]
  • Rolls BJ, Bell EA. Kostmetoder för behandling av fetma. Med Clin North Am. 2000; 84 (2): 401-418. [PubMed]
  • King NA, Horner K, Hills AP, Byrne NM, Wood RE, Bryant E. et al. Träning, aptit och vikthantering: förstå kompensationsresponsen i ätbeteende och hur de bidrar till variation i träningsinducerad viktminskning. Br J Sports Med. 2012; 46 (5): 315-322. [PubMed]
  • Hales CN, Barker DJ. Typ 2 (icke-insulinberoende) diabetes mellitus: den sparsamma fenotyphypotesen. Diabetologia. 1992; 35 (7): 595-601. [PubMed]
  • Bateson P. Fosterupplevelse och god vuxen design. Int J Epidemiol. 2001; 30 (5): 928-934. [PubMed]
  • Gluckman P, Hanson M. Fetal Matrix: Evolution, Development and Disease. New York: Cambridge University Press; 2005.
  • Wells JCK. Den sparsamma fenotyphypotesen: sparsam avkomma eller sparsam mamma? J Theor Biol. 2003; 221 (1): 143-161. [PubMed]
  • Prentice AM. Svält hos människor: evolutionär bakgrund och samtida implikationer. Mech Aging Dev. 2005; 126 (9): 976-981. [PubMed]
  • Stöger R. Den sparsamma epigenotypen: En förvärvad och ärftlig predisposition för fetma och diabetes? BioEssays. 2008; 126 (9): 976-981. [PubMed]
  • Kawecki TJ. Utvecklingen av genetisk kanalisering under fluktuerande selektion. Evolution. 2000; 54 (1): 1-12. [PubMed]
  • Stein Z, Susser M, Saenger G, Marolla F. Hungersnöd och mänsklig utveckling: Den nederländska hungervinteren 1944-1945. Oxford University Press; 1975.
  • Ravelli GP, Stein ZA, Susser MW. Fetma hos unga män efter exponering för svält i livmodern och tidig barndom N Engl J Med. 1976; 295 (7): 349-353. [PubMed]
  • Tobi EW, Lumey LH, Talens RP, Kremer D, Putter H, Stein AD. et al. DNA-metyleringsskillnader efter exponering för prenatal hungersnöd är vanliga och timing- och könspecifika. Hum Mol Genet. 2009; 18 (21): 4046-4053. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Olds TT, Maher CC, Zumin SS, Péneau SS, Lioret SS, Castetbon KK. et al. Bevis för att förekomsten av övervikt bland barn är platå: data från nio länder. Int J Pediatr Obes. 2011; 6 (5-6): 342-360. [PubMed]
  • Mankar M, Joshi RS, Belsare PV, Jog MM, Watve MG. Fetma som en upplevd social signal. PLOS EN. 2008; 3 (9): e3187. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wells JK. Utvecklingen av mänsklig fetthet och mottaglighet för fetma: en etologisk inställning. Biol Rev Camb Philos Soc. 2006; 81 (2): 183-205. [PubMed]
  • Seshadri KG. En venusisk berättelse om paleolitiska proportioner. Indiska J Endocrinol Metab. 2012; 16 (1): 134-135. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Pianka ER. På r-och K-urval. Amerikansk naturforskare. 1970: 592-597.
  • Braude S. Stress, testosteron och hypotesen om immunfördelning. Beteende ekologi. 1999; 10 (3): 345-350.
  • Berger LR. Kort kommunikation: Rovfågelskada på Taung-typskallen hos Australopithecus africanus Dart 1925. Am J Phys Anthropol. 2006; 131 (2): 166-168. [PubMed]
  • Kuzawa C. Utvecklingshälsan till vuxens hälsa: mellangenerationell tröghet i anpassning och sjukdom. Evolution och hälsa. 2008: 325-349.
  • Belsare PV, Watve MG, Ghaskadbi SS, Bhat DS, Yajnik CS, Jog M. Metaboliskt syndrom: Agressionsstyrningsmekanismer har gått ur kontroll. Med hypoteser. 2010; 74 (3): 578-589. [PubMed]
  • Corbett SJ, McMichael AJ, Prentice AM. Typ 2-diabetes, hjärt-kärlsjukdom och den evolutionära paradoxen för det polycystiska äggstocksyndromet: En första hypotesen om fertilitet. Am J Hum Biol. 2009; 21 (5): 587-598. [PubMed]