Biolpsykiatri. 2015 Jan 15;77(2):196-202. doi: 10.1016/j.biopsych.2013.02.017. Epub 2013 27 mars.
Caravaggio F1, Raitsin S1, Gerretsen P2, Nakajima S3, Wilson A2, Graff-Guerrero A4.
Abstrakt
BAKGRUND:
Forskning om positronemissionstomografi har visat att tillgängligheten av dopamin D2/3-receptor (D2/3R) är negativt korrelerad med kroppsmassaindex (BMI) hos överviktiga men inte hos friska försökspersoner. Tidigare studier av positronemissionstomografi har dock inte tittat specifikt på ventral striatum (VS), som spelar en viktig roll för motivation och matning. Vidare har dessa studier endast använt antagonistradiospårämnen. Normalviktiga råttor som får fri tillgång till dieter med hög fetthalt visar beteendesensibilisering mot D2/3R-agonister men inte mot antagonister. Sensibilisering är associerad med ökad D2/3R-affinitet, vilket påverkar bindningen av agonister men inte antagonister.
METODER:
Vi undersökte sambandet mellan BMI inom det icke-överviktiga intervallet (18.6-27.8) och D2/3R-tillgänglighet i VS med användning av agonistradiospårämnet [(11)C]-(+)-PHNO (n = 26) och antagonisten [(11)C]-rakloprid (n = 35) hos friska människor.
RESULTAT:
I VS fann vi en positiv korrelation mellan BMI och [(11)C]-(+)-PHNO-bindning men inget samband med [(11)C]-raklopridbindning. Sekundära analyser avslöjade inget samband mellan BMI och bindning i dorsala striatum med någon av radiospårämnena.
SLUTSATSER:
Vi föreslår att hos icke-överviktiga individer kan högre BMI vara associerad med ökad D2R-affinitet i VS. Denna ökade affinitet kan förstärka incitamentens framträdande betydelse för matsignaler och motverka effekterna av mättnadssignaler och därigenom öka utfodringen.
Copyright © 2015 Society of Biological Psychiatry. Publicerad av Elsevier Inc. Alla rättigheter förbehållna.
NYCKELORD:
Body mass Index; Dopamin D(2)-receptor; Matberoende; Fetma; SÄLLSKAPSDJUR; Ventral striatum
g.
Fetma är en av de främsta orsakerna till dödsfall som kan förebyggas, och når pandeminivåer i USA och drabbar 35.7 % av vuxna och 17 % av ungdomar (1). Ett växande perspektiv konceptualiserar överätande som ett matberoende. Bevis tyder på att striatalt dopamin, involverat i belöning, motivation och matkonsumtion, förändras vid fetma (2). Beroendeliknande dopaminerg dysfunktion, specifikt reducerad striatal dopamin D2/3 receptor (D2/3R) tillgänglighet, har observerats i råttmodeller av fetma (3,4) och hos överviktiga människor in vivo (5-8).
En positronemissionstomografi (PET) studie med användning av antagonisten radiotracer [11C]-rakloprid fann att lägre striatal D2/3R-tillgänglighet förutspådde högre kroppsmassaindex (BMI) hos svårt överviktiga individer men inte hos icke-överviktiga personer (5). Tdet strider mot fynd hos icke-överviktiga råttor som fått fri tillgång till vanlig foder, där lägre [11C]-raklopridbindning i ventral striatum (VS) förutspådde både högre kroppsvikt och preferens för kokain (9).
VS, inklusive nucleus accumbens, spelar en integrerad roll i att bearbeta belöningssignaler och motiverande beteende för att söka belöningar som välsmakande mat (2). Således ändras i D2/3R-tillgänglighet i VS kan förändra de givande egenskaperna och konsumtionen av mat, vilket påverkar kroppsvikten. Vänster VS-aktivering som svar på matsignaler förutsäger viktökning hos friska kvinnor (10) och korrelerar med dopaminfrisättning som svar på belöningssignaler (11). Dessa studier tyder på att VS-aktivering och D2/3R-tillgänglighet kan visa förändringar relaterade till normalt BMI.
Tidigare PET-studier av BMI har inte specifikt undersökt D2/3R tillgänglighet i VS; istället analyserar regioner av intresse (ROI) av hela striatum (5), caudate och putamen (6,7), eller en voxelbaserad metodh (7) var använda. Dessutom har tidigare PET-studier endast använt D2/3R-antagonist radiospårare [11C]-rakloprid. Normalviktiga råttor som får fri tillgång till dieter med hög fetthalt uppvisar beteendesensibilisering för direkt och indirekt D2/3R-agonister men inte antagonister (12). Denna sensibilisering observeras också i gnagarmodeller av drogberoende (13) och är förknippad med ökad D2R affinity (14-16).
Detta tyder på att exponering för mat med hög fetthalt, liksom kokain och amfetamin, kan öka affiniteten för dopamin vid D2Rs. Det har observerats in vitro att agonistradiospårämnen är mer känsliga för förändringar i D2R-affinitet än antagonistradiospårare. Ökad D2R-affinitet, indexerad av ökad agonistradiospårbindning, har visat sig förekomma samtidigt utan förändring och till och med minskar i total D2R-bindningsställen ges amfetaminsensibilisering (14). Följaktligen kan skillnader i BMI inom det normala intervallet vara relaterade till skillnader i VS-bindning av dopaminagonister men inte antagonister.
Denna studie undersökte sambandet mellan friskt BMI och D2/3R-tillgänglighet i VS hos människor, med användning av både agonistradiospårämnet [11C]-(+)-PHNO och antagonisten [11C]-rakloprid. Att förstå de dopaminerga korrelaten för normalt BMI kommer att hjälpa till att belysa de brister som ses vid fetma och kan informera aktuella modeller för matberoende såväl som utvecklingen av nya förebyggande och behandlingsstrategier.
Metoder och material
Ämnen
Alla deltagare var högerhänta och fria från någon större medicinsk eller psykiatrisk störning som fastställdes genom klinisk intervju, Mini-International Neuropsychiatric Interview, grundläggande laboratorietester och elektrokardiografi. Även om fetma inte var ett uteslutningskriterium, med tanke på att vi utesluter allvarliga medicinska tillstånd (som diabetes eller hjärtsjukdomar), tog vi endast prov på personer inom ett normalt BMI-intervall (<30). Deltagarna krävdes att ha en negativ urinscreening för missbruk av droger och/eller graviditet vid inkludering och före varje PET-skanning. Deltagarna ombads också att avstå från alkohol eller koffein 3 dagar före PET-skanningarna. Endast data som samlats in från icke-rökare deltagare analyserades för denna studie. Provet som analyserades för den aktuella studien samlades in av vårt laboratorium från olika PET-studier som godkändes av forskningsetiska nämnden vid Center for Addictions and Mental Health, Toronto. Alla deltagare lämnade skriftligt informerat samtycke.
PET Imaging
Radiosyntesen av [11C]-(+)-PHNO och [11C]-rakloprid och förvärvet av PET-bilder har beskrivits i detalj på andra ställen (17-19). Kortfattat togs bilder med användning av ett högupplöst, huvuddedikerat PET-kamerasystem (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging, München, Tyskland), som mäter radioaktivitet i 207 hjärnskivor med en tjocklek på 1.2 mm vardera. Upplösningen i planet var ~2.8 mm full bredd vid halva max. Transmissionsskanningar erhölls med användning av en 137Cs (T1/2 = 30.2 år, energi = 662 KeV) enkelfotonpunktkälla för att ge dämpningskorrigering, och emissionsdata erhölls i listläge. Rådata rekonstruerades genom filtrerad bakprojektion. Den genomsnittliga radioaktivitetsdosen av [11C]-(+)-PHNO (n = 26) var 8.96 (±1.68) mCi, med en specifik aktivitet på 1009.44 (±289.35) mCi/μmol. Den genomsnittliga radioaktivitetsdosen av [11C]-rakloprid (n = 35) var 9.22 (±2.49) mCi, med en specifik aktivitet på 1133.39 (±433) mCi/μmol. [11C]-(+)-PHNO-skanningsdata erhölls under 90 min efter injektion. När skanningen var klar omdefinierades data till 30 bildrutor (1–15 av 1–min varaktighet och 16–30 av 5–minuters varaktighet). [11C]-raklopriddata förvärvades under 60 minuter och omdefinierades till 28 ramar (1–5 av 1-minuters varaktighet, 6–25 av 2-minuters varaktighet och 26–28 av 5 minuters varaktighet).
Bildanalys
Den ROI-baserade analysen för [11C]-(+)-PHNO och [11C]-rakloprid har beskrivits i detalj på andra ställen (20). Kortfattat erhölls tidsaktivitetskurvor (TAC) från ROI från de dynamiska PET-bilderna i det naturliga utrymmet med hänvisning till varje individs samregistrerade magnetiska resonansbild (MRI). Samregistreringen av varje individs MRI till PET-utrymme utfördes med användning av den normaliserade ömsesidiga informationsalgoritmen (21) som implementerats i SPM2 (SPM2, The Wellcome Department of Cognitive Neurology, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC:erna analyserades med hjälp av den förenklade referensvävnadsmetoden (SRTM) (22), med lillhjärnan som referensregion, för att härleda en kvantitativ uppskattning av bindning: bindningspotential icke-förskjutbar (BPND). Basfunktionsimplementeringen av SRTM (23) applicerades på de dynamiska PET-bilderna för att generera parametrisk voxelvis BPND kartor med hjälp av PMOD (v2.7; PMOD Technologies, Zürich, Schweiz). Dessa bilder normaliserades rumsligt till Montreal Neurological Institute (MNI) hjärnutrymme genom interpolering av närmaste granne med en voxelstorlek fixerad i 2 × 2 × 2 mm3 med hjälp av SPM2. Regionalt BPND uppskattningar härleddes sedan från ROI definierade i MNI-utrymme. Ventral striatum och dorsala striatum (dorsal caudate, hädanefter caudate; dorsal putamen, hädanefter putamen) definierades enligt Mawlawi et al. (24). Definitionen gjordes över deltagarens MRI-skivor orienterade i koronalplanet. VS (inferiorly), caudate och putamen (superiorly) definierades av en linje som förenar skärningspunkten mellan putamens yttre kant med en vertikal linje som går genom den överlägsna och laterala punkten av den inre kapseln och mitten av delen av främre kommissuren (AC). Denna linje förlängdes till den inre kanten av kaudatet. De andra gränserna för VS bestämdes visuellt av dess täta grå signal och var lätt att skilja från de intilliggande strukturerna. VS togs från den främre gränsen av striatum till nivån för AC-koronalplanet. Kaudatet togs också från dess främre gräns till AC-koronalplanet. Således, för VS, inkluderade den provade regionen den ventrala och rostrala delen av striatum, med hänvisning till AC som har hjärnan horisontellt mot AC-PC-linjen. För caudaten inkluderade den provtagna regionen den dorsala delen av huvudet på caudaten och den främre tredjedelen av caudatens kropp. Putamen togs från dess främre till bakre gränser i skivor posteriort om AC-planet. För [11C]-rakloprid-skanningar, BPND i substantia nigra kunde ROI inte erhållas eftersom bindning i denna region faller inom bullernivåer (20).
Statistisk analys
Statistiska analyser utfördes med användning av SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, Illinois) och GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla California). Pearson produkt-moment korrelationskoefficienter beräknades för att undersöka sambandet mellan BMI och BPND i ROI. Variablernas normalitet bestämdes med hjälp av D'Agostino-Pearson-testet. Studerande t test och Fishers exakta test användes där så var lämpligt. Signifikansnivån för alla testiklar sattes till p < 05 (tvåsvansad).
Resultat
Data från 46 friska frivilliga analyserades, varav några har rapporterats tidigare (20,25,26). Tjugosex försökspersoner skannades med [11C]-(+)-PHNO och 35 försökspersoner skannades med [11C]-rakloprid. En undergrupp av dessa ämnen (n = 15) skannades med båda radiospårarna i en motviktsordning, med minst 3 timmars mellanrum. BMI beräknades som kg/m2 (Tabell 1). Det fanns ingen skillnad i den tid på dygnet då [11C]-(+)-PHNO och [11C]-racloprid skanningar förvärvades, varken för de fullständiga proverna (t59 = .16, p = .87) och inte heller för delprovet som skannats med båda spårämnena (t28 = .97, p = 34). Inom hela urvalet av personer som skannats med [11C]-(+)-PHNO, BMI var inte relaterat till ålder (r = .27, p = 18) eller skiljer sig åt efter kön (t24 = .42, p = 66). Inom hela urvalet av personer som skannats med [11C]-rakloprid, BMI var inte relaterat till ålder (r = .21, p = 23) eller skiljer sig åt efter kön (t33 = .21, p = .84).
BPND av [11C]-(+)-PHNO i VS var signifikant korrelerad med BMI (r = .51, p = .008) i det fullständiga urvalet (n = 26) (Figur 1). Detta motsvarade en stor effektstorlek (27), med en delad varians på 26 % (r2 = 26). Ingen ålder (r = .14, p = .50) eller sex (r = .02, p = .92) var relaterad till BPND i VS. Med tanke på potentiella hemisfärskillnader (10,11), testade vi för en halvklotseffekt. Medan BMI var korrelerad med BPND till vänster (r = 40, p = .04) och höger (r = .58, p = .002) hemisfärer, ett beroende-korrelationer t testet visade att korrelationen var starkare i höger hjärnhalva (t23 = -2.01, p <.05) (Figur 2). Sekundära analyser visade att BMI inte var korrelerad med BPND i caudatet (r = .21, p = .31), putamen (r = .30, p = .14), globus pallidus (r = −.06, p = .79), eller substantia nigra (r = .31, p = .13). Även om VS var vår a priori ROI, är det anmärkningsvärt att förhållandet mellan BMI och BPND i VS överlevde korrigering för flera jämförelser. Det finns fem ROI totalt: ventral striatum, caudate, putamen, globus pallidus och substantia nigra. Således är den Bonferroni-korrigerade signifikansgränsen för [11C]-(+)-PHNO-BMI-korrelationer skulle vara p = 01 (05/5 = 01). Att kontrollera för ålder eller kön förändrade inte våra resultat signifikant med [11C]-(+)-PHNO (data visas ej).
Med [11C]-(+)-PHNO, biverkningar som illamående har observerats med en injicerad massa >3 μg (28). Även om alla våra försökspersoner skannades med en injicerad massa <3 μg (2.26 ± 36), ville vi utesluta möjligheten att våra fynd orsakades av spårämnesdos. Det fanns inget samband mellan den injicerade massan (μg) och BPND i VS (r = .14, p = 51; höger hjärnhalva: r = .12, p = 58; vänster hjärnhalva: r = .15, p = .48) eller med BMI (r = .01, p = 96). Varken den specifika aktiviteten (mCi/μmol) eller mängden injicerad (mCi) av [11C]-(+)-PHNO var relaterad till BPND i VS (r = −.11, p = .58 och r = −.14, p = .50, respektive) eller BMI (r = −.06, p = .77 och r = −.13, p = 53 respektive). Det observerade sambandet mellan [11C]-(+)-PHNO BPND och BMI orsakas inte av en förvirrande effekt av spårämnesdos eller massa.
BPND av [11C]-rakloprid i VS var inte korrelerad med BMI (r = −.09, p = .61) i det fullständiga urvalet (n = 35) (Figur 3). Det fanns ingen korrelation i någon av hemisfärerna (vänster: r = −.22, p = 28; höger: r = .28, p = 87). Ingen ålder (r = −.23, p = .19) eller sex (r = −.14, p = .44) var relaterad till BPND i VS. Sekundära analyser visade ingen korrelation med BMI i caudaten (r = −.04, p = .82), putamen (p = −.06, p = .75), eller globus pallidus (r = −.06, p = 75). Att kontrollera för ålder eller kön förändrade inte våra resultat signifikant med [11C]-rakloprid (data visas ej).
Med tanke på det divergerande förhållandet mellan BMI och BPND i VS med de två radiospårarna analyserade vi ett delprov av deltagare (n = 15) som skannades med båda. Detta gjordes för att uttryckligen kontrollera för individuella skillnader som kan finnas mellan de fullständiga proverna. Återigen observerade vi en positiv korrelation mellan BMI och BPND i VS med [11C]-(+)-PHNO (r = .55, p = .03) men ingen korrelation med [11C]-rakloprid (r = −.16, p = 56). Ett beroende-korrelationer t testet visade att korrelationen mellan BMI och [11C]-(+)-PHNO BPND var signifikant starkare än korrelationen mellan BMI och [11C]-rakloprid BPND (t12 = 2.95, p < 05). Detta stödde våra resultat med de fullständiga proverna (Figur 4).
Diskussion
I den aktuella PET-studien undersökte vi hur variation i normalt BMI relaterar till D2/3R-tillgänglighet i VS hos människor, med användning av både en agonist och en antagonist radiospårämne, [11C]-(+)-PHNO och [11C]-rakloprid, respektive. Stödjer tidigare fynd (5,6), BMI inom det normala intervallet var inte korrelerat med [11C]-raklopridbindning i VS. Normalt BMI var dock positivt korrelerat med [11C]-(+)-PHNO-bindning i VS. Dessa differentiella resultat bekräftades i ett delprov av försökspersoner som skannats med båda radiospårämnena, vilket uteslöt påverkan av skillnader mellan deltagarna.
Skillnader i radioligandbindning in vivo förklaras vanligtvis av förändringar i minst en av tre parametrar: antal tillgängliga receptorer (Bmax), endogena dopaminnivåer (bindningskonkurrens) eller receptoraffinitet för liganden (Kd). Med användning av D3R-antagonist GSK598809, har det uppskattats att ~74 % av [11C]-(+)-PHNO-signalen i human VS tillskrivs bindning vid D2R, medan ~26% tillskrivs D3R (29). På liknande sätt har det uppskattats hos icke-mänskliga primater att ~19 % av [11C]-raklopridsignalen i VS kan ockuperas av D3R-preferensantagonist BP897 (30). Om våra resultat orsakades av förändringar i D2R uttryck, skulle det vara osannolikt att [11C]-(+)-PHNO skulle upptäcka förändringen men [11C]-rakloprid skulle inte, särskilt eftersom [11C]-rakloprid märker ett större antal D2Rs in vitro (31). Det är också osannolikt att våra resultat med [11C]-(+)-PHNO representerar förändrat uttryck av D3Rs eftersom bidraget från D3Rs till VS-signalen för båda radiospårarna är liten, även om denna möjlighet inte kan uteslutas helt. Dessutom observerade vi inget samband mellan BMI och BPND i de ROI där majoriteten av [11C]-(+)-PHNO-signalen kan tillskrivas D3R-bindning: substantia nigra (100 %) och globus pallidus (65 %) (29). Även om D3R-funktionen har föreslagits påverka känsligheten för fetma hos gnagare (30), bevis har blandats (32). I enlighet med våra fynd tyder nyligen på bevis hos överviktiga och feta individer att D3Rs förmedlar inte hjärnans svar på matsignaler (33).
En annan möjlighet är att våra resultat med [11C]-(+)-PHNO kan förklaras av minskningar av endogena dopaminnivåer med högre BMI. Båda [11C]-(+)-PHNO och [11C]-rakloprid är känsliga för förändringar i endogena dopaminnivåer (34,35). Med användning av en amfetaminutmaning hos friska försökspersoner har det uppskattats att [11C]-(+)-PHNO är 1.65 gånger känsligare för förändringar i endogent dopamin i VS jämfört med [11C]-rakloprid (36). Med hänsyn till denna skillnad i känslighet, om våra resultat med [11C]-(+)-PHNO drevs enbart av minskningar av endogent dopamin, vi skulle förvänta oss korrelationskoefficienten mellan BMI och [11C]-rakloprid BPND i VS att vara .30. Den observerade korrelationskoefficienten var –.089. Dessutom har den procentuella ökningen av genomsnittet [11C]-(+)-PHNO BPND från de lättaste till tyngsta personerna i vårt urval (de i första respektive fjärde kvartilen) var 17.87 %. Om denna förändring enbart berodde på endogent dopamin, kunde vi ha förväntat oss en 10.83 % ökning av [11C]-rakloprid BPND från första till fjärde kvartilen. Istället observerade vi en procentuell förändring på -9.38%. Därför föreslår vi att om förhållandet mellan BMI och [11C]-(+)-PHNO BPND drevs enbart av förändringar i endogent dopamin, skulle det ha funnits åtminstone en trend för en positiv korrelation med [11C]-rakloprid. Med tanke på att D3R har >20 gånger högre affinitet för dopamin än D2Rs in vitro (15,16), skulle eventuella minskningar av endogena dopaminnivåer påverka [11C]-(+)-PHNO BPND vid D2Rs före D3Rs (36). Därför är det osannolikt att effekten observerad med [11C]-(+)-PHNO orsakas av en skillnad i dess förmåga att upptäcka förändringar i endogent dopamin vid D3Rs mot D2Rs jämfört med [11C]-rakloprid.
Vi hävdar att våra fynd förmodligen förklaras av förändringar i D2R affinitet för [11C]-(+)-PHNO i VS. Det har visats in vitro att agonist- och antagonistradioligander märker olika populationer av D2Rs. Närmare bestämt D2R-agonister men inte antagonister är känsliga för förändringar i antalet aktiva eller "högaffinitetstillstånd" hos receptorn (dvs. de som är kopplade till intracellulära G-proteiner) (14). Även om detta fenomen återstår att testa in vivo, är det positiva sambandet mellan [11C]-(+)-PHNO-bindning och BMI inom icke-överviktiga intervall kan bero på ökad affinitet för dopamin vid D2Rs i VS med högre BMI. Detta ökade D2R-affinitet kan vara relaterad till ökad motivation att konsumera välsmakande mat (37,38). Detta stöds av en nyligen genomförd studie på gnagare som fann att mängden sackarosintag under den mörka fasen är positivt korrelerad med D2R-känslighet i nucleus accumbens, så att D2R av gnagare som konsumerar mer sackaros har större känslighet för och aktivering av dopamin (39).
Inom det normala intervallet kan högre BMI drivas av en ökning av matens motiverande egenskaper. Matsignaler frigör dopamin i VS hos gnagare (40) och kan framkalla matning hos mättade råttor (41) och människor (42). Dessutom är VS-aktivering som svar på matsignaler förutsägande viktökning hos friska kvinnor (10) och är positivt korrelerad med dopaminfrisättning under väntan på belöningar (11). jagökade D2R-affinitet i VS kan förstärka de motiverande effekterna av matsignaler och därigenom öka antalet måltider. Omvänt, leptin och insulin, hormoner som signalerar energiöverflöd, minskar dopaminsignaleringen i nucleus accumbens och undertrycker matning (43). Thus, ökade D2R-affinitet kan motverka mättnad som signaleras av minskade dopaminnivåer och därigenom förstärka "att inte veta när man ska sluta" äta.
Våra fynd i samband med tidigare forskning tyder på ett dissocierbart förhållande mellan D2R-funktion och BMI i fetma kontra hälsa. Högre vikt inom det normala intervallet kan drivas av ökningar av D2R-affinitet (incitamentsensibilisering), medan högre vikt i fetma kan drivas av en minskning av D2R-uttryck (belöningsbrist). Fetma är relaterat till en minskning av totalt D2R uttryck (3,5), som speglar det reducerade D2R-uttryck ses vid drogberoende (44). Detta tyder på att medan matbeteende kan existera på ett kontinuum, kan tillståndet av fetma, ungefär som drogberoende, vara kategoriskt distinkt. Detta stöds av det faktum att mindre [11C]-raklopridbindning i striatum är korrelerad med högre BMI hos överviktiga individer men inte hos friska kontrollpersoner (5). Konsekvent överviktiga individer är mer benägna att bära Taq1 A1-allel av D2R-gen (45), som är förknippad med reducerad D2R uttryck och [11C]-raklopridbindning (46). Detta stöder ytterligare att minskade [11C]-raklopridbindning vid fetma speglar minskad D2R-uttryck, vilket leder till ett "belöningsbristsyndrom", där överviktiga individer äter för mycket för att kompensera för hypoaktivering av belöningskretsar (5). Framtida forskning behövs för att undersöka rollen av D2R affinitet i fetma.
Eftersom detta var en retrospektiv studie hade vi inte ett direkt mått på belöningskänslighet hos våra försökspersoner. Men vår tolkning överensstämmer med de senaste fynden av ett icke-linjärt samband mellan känslighet för belöning (SR) och BMI (31), som har replikerats hos barn (33). Dessa studier visar att inom det icke-överviktiga BMI-intervallet finns det ett positivt samband mellan självrapporterad SR och BMI, så att högre BMI är associerad med ökad SR. Sålunda, inom det normala intervallet, kan högre BMI associeras med ökad aptit på belöningar som mat. Vi föreslår att ökad D2R-affinitet kan vara en bidragande neurobiologisk mekanism. Dessa studier observerar också att inom det överviktiga området finns ett negativt samband mellan BMI och SR, så att högre BMI var associerat med minskad SR. Detta överensstämmer med att fetma associeras med belöningsbrist som leder till kompenserande överätande, med minskad D2R-uttryck är en bidragande neurobiologisk faktor.
Vår grupp, tillsammans med andra, fann inte att normalvikt var relaterat till D2R-funktion i dorsala striatum. Onormal funktion av dorsala striatum kan relateras specifikt till fetma och/eller matberoende. Minskad D2R-uttryck ses i dorsala striatum hos överviktiga människor (6) och i djurmodeller av fetma (3). Ungdomar i riskzonen för fetma visar större aktivering i rätt caudat vid mottagandet av välsmakande mat och monetär belöning (47). På liknande sätt visar överviktiga individer ökad glukosmetabolism och aktivering som svar på matindikationer i rätt caudat under euglykemisk hyperinsulinemi (inducerad mättnadskänsla) (48). Intressant nog fann vi att sambandet mellan normalt BMI och [11C]-(+)-PHNO-bindningen var starkast i höger VS. Framtida forskning bör klargöra rollen för dorsal och ventral striatum och varje hemisfär i BMI.
Det finns ett antal begränsningar för den aktuella studien. För det första var denna studie retrospektiv. För det andra mätte vi inte direkt ätbeteenden eller fetma hos deltagarna. För det tredje, även om majoriteten av [11C]-(+)-PHNO-signalen i VS orsakas av D2R-bindning kunde vi inte analysera bidraget från D3Rs; alltså förändringar i D3R-uttryck kan inte helt uteslutas. Slutligen undersökte vi inte endogena dopaminnivåer; sålunda kan dess bidrag inte helt uteslutas. Denna studie lägger grunden för att utforska rollen som D2R-agonistbindningsställen i etiologi, behandling och förebyggande av fetma.
Erkännanden
Författarna tackar PET-centrets personal vid Center for Addiction and Mental Health, inklusive Alvina Ng och Laura Nguyen, för teknisk assistans vid datainsamling. De tackar också Wanna Mar, Carol Borlido och Kathryn Kalahani-Bargis för hjälp med deltagarrekrytering.
Denna studie finansierades delvis av Canadian Institutes of Health Research (MOP-114989) och US National Institute of Health (RO1MH084886-01A2).
fotnoter
Dr. Nakajima rapporterar att han fått anslag från Japan Society for the Promotion of Science och Inokashira Hospital Research Fund och talarens hedersbetygelse från GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer och Yoshitomiyakuhin under de senaste 3 åren. Dr. Graff-Guerrerro får för närvarande forskningsstöd från följande externa finansieringsorgan: Canadian Institutes of Health Research, US National Institute of Health och Mexico Instituto de Ciencia y Tecnología para la Capital del Conocimiento en el Distrito Federal (ICyTDF). Han har också fått ersättning för professionella tjänster från Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc och Lundbeck; bevilja stöd från Janssen; och högtalarkompensation från Eli Lilly. Mr. Caravaggio, Ms. Raitsin, Dr. Gerretsen och Dr. Wilson rapporterade inga biomedicinska ekonomiska intressen eller potentiella intressekonflikter.
Referensprojekt
;
