Återkallande från kronisk, intermittent tillgång till en mycket välsmakande mat inducerar depressivt liknande beteende hos kompulsiva ätande råttor (2012)

Behav Pharmacol. Författarmanuskript; tillgängligt i PMC 2014 Feb 25.

Publicerad i slutredigerad form som:

Behav Pharmacol. 2012 Sep; 23 (0): 593 – 602.

doi: 10.1097 / FBP.0b013e328357697f

PMCID: PMC3934429

NIHMSID: NIHMS554308

Attilio Iemolo,^a,^b,^* Marta Valenza,^a,^b,^c,^* Lisa Tozier,^b Clifford M. Knapp,^b Conan Kornetsky,^b Luca Steardo,^d Valentina Sabino,^a,^b och Pietro Cottone^a,^b

Abstrakt

Den ökade tillgängligheten av mycket smakliga livsmedel är en viktig bidragande faktor till utvecklingen av tvångsmat ätande vid fetma och ätstörningar. Det har föreslagits att tvångsmatande äta kan utvecklas som en form av självmedicinering för att lindra det negativa känslomässiga tillståndet i samband med uttag från mycket smakliga livsmedel. Denna studie syftade till att bestämma om tillbakadragande av kronisk, intermittent tillgång till en mycket smakrik mat var ansvarig för uppkomsten av depressionsliknande beteende. För detta ändamål gavs en grupp Wistar-hanråttor en vanlig chow-diet 7 dagar i veckan (Chow-chow), medan en andra grupp av råttor tillhandahöll chow under 5 dagar i veckan, följt av en 2-dagars tillgång till en mycket smaklig sackarosdiet (Chow / Välsmakande). Efter 7 veckors dietväxling bedömdes depressionsliknande beteende under borttagande från den mycket smakliga dieten och efter förnyad tillgång till den, med hjälp av tvungen simtest, sackarosförbrukningstestet och den intrakraniella självstimuleringsgränsen. Det konstaterades att Chow / Välsmakande råttor som togs från den mycket smakliga dieten visade ökad immobilitetstid i det tvingade simtestet och minskade sackarosintaget i sackarosförbrukningstestet jämfört med kontrollen Chow-chow råttor. Intressant nog avskaffades den ökade immobiliteten i det tvingade simtestet genom att förnya tillgången till den mycket smakliga dieten. Inga förändringar observerades i den intrakraniella självstimuleringsgränsen. Dessa resultat validerar hypotesen om att tillbakadragande från mycket smakrik mat är ansvarig för uppkomsten av depressivtliknande beteende, och de visar också att tvångsmatande ätande lindrar det tillbakadragande negativa emotionella tillståndet.

Nyckelord: anhedoni, belöning av hjärnstimulering, depression, ätstörningar, matberoende, tvångs simtest, råtta, sackaros

Beskrivning

Den ökade tillgängligheten av energitäta, mycket smakliga livsmedel (t.ex. livsmedel som är rika på socker och / eller fett) tros vara en bidragande faktor i uppkomsten av vissa former av fetma och ätstörningar (yach et al., 2006). Överätande av mycket smakliga livsmedel kännetecknas vanligtvis av episoder av överdriven, snabb och tvångsmässig matkonsumtion inom kort tid (APA, 2000; Corwin, 2006; Avena et al., 2007; Cottone et al., 2012). På grund av upplevda kulturella normer för tunnhet eller hälsa följs episoder av överätande vanligtvis av bantning och begränsning till "säkra" livsmedel. Kosthållning ger i sin tur önskan efter de mer aptitlösa smakliga matarna och främjar nästa binge av "förbjudna livsmedel". Därför resulterar en systematisk växling mellan livsmedel med olika smaklighet i en självförestående ond cirkel av ett binge / begränsande konsumtionsmönster (Polivy och Herman, 1985; Laessle et al., 1989; De Castro, 1995; Mela, 2001).

Detta cykliska konsumtionsmönster har väckt frågan huruvida ett "matberoende" verkligen kan existera (Corwin och Grigson, 2009; Epstein och Shaham, 2010). Fetma och ätstörningar, som narkotikamissbruk, har föreslagits vara kroniska återfallsförhållanden med växlande perioder av avhållsamhet och återfall från mycket smakliga livsmedel som fortsätter trots negativa konsekvenser. Många analogier har gjorts mellan drogberoende och tvångsmat ätande vid fetma och ätstörningar, inklusive förlust av kontroll över drog / mat, oförmåga att avbryta sin droganvändning / överätning trots kunskapen om negativa konsekvenser, besvär och dysfori när man försöker avstå från läkemedel / mat (Willard, 1991; Geliebter och Aversa, 2003; Steiger et al., 2005; Wolfe et al., 2009).

Omställningen från positiv till negativ förstärkning antas vara ansvarig för övergången från tillfällig droganvändning till beroende av drogberoende. (Koob och Kreek, 2007; Koob, 2008). I beroendesteget tros begär och tvångsmässigt läkemedelsanvändning upprätthållas av det negativa känslomässiga tillståndet och dysforia förknippat med avhållsamhet (t.ex. tillbakadragande). På liknande sätt har det föreslagits att tvångsmatande äta kan resultera som en form av självmedicinering för att lindra det negativa känslomässiga tillståndet förknippat med uttag från mycket smakliga livsmedel (Cottone et al., 2009a, 2009b; Parylak et al., 2011). Avhållsamhet från mycket smakliga livsmedel kan då vara ansvarig för uppkomsten av ett abstinenssyndrom som kännetecknas av dysfori, ångest och anedoni, vilket i sin tur kan leda till återfall och binge äta.

I detta sammanhang har det visats nyligen att kronisk, intermittent tillgång till mycket smakliga livsmedel inte bara resulterar i hyperfagi av den mycket smakliga dieten utan också i tillbakadragande beteenden, som inkluderar hypofagi, motivationsbrister för att få den mindre smakliga maten, och ångestfrämmande beteende (Cottone et al., 2008, 2009, 2009b). Huruvida det negativa känslomässiga tillståndet som observerades vid avlägsnandet av en mycket smakrik diet också inkluderar ett depressivt liknande beteende är dock fortfarande okänt. Därför syftade denna studie till att bestämma om depressivt liknande uppträdande inträffar efter borttagande från kronisk, intermittent tillgång till en mycket smakrik diet. För att testa denna hypotes, utvärderade vi uppkomsten av (i) immobilitet, med hjälp av ett tvångs simtest, (ii) anhedonliknande beteende, mätning av konsumtionen av en sackaroslösning och (iii) hjärnbelöningsunderskott, mätning av tröskeln för intrakraniell självstimulering (ICSS), i dietcyklade råttor under både tillbakadragande från den mycket smakliga dieten och under förnyad tillgång till den.

Metoder

Ämnen

Wistar-råttor av hankön, som vägde 180 – 230 g och 41 – 47 dagar gamla vid ankomst (Charles River, Wilmington, Massachusetts, USA), var dubbla inrymda i trådövrade plastburar (27 × 48 × 20 cm) på en 12 h backljuscykel (tänds vid 9: 00 am), i ett AAALAC-godkänt fuktstyrt (60%) och temperaturkontrollerat (22 ° C) vivarium. Råttor hade tillgång till majsbaserat chow (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012; 65% kcal kolhydrat, 13% fett, 21% protein, metaboliserbar energi 341 cal / 100 g; Harlan, Indianapolis, Indiana, USA) och fri tillgång till vatten hela tiden om inget annat anges. Förfarandena som användes i denna studie följde National Institute of Health Guide till vård och användning av laboratoriedjur (NIH-publikationsnummer 85-23, reviderad 1996) och Principer för laboratoriedjuromsorg och godkändes av Boston University Medical Campus Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC).

Välsmakande kostväxling med fri åtkomst

Den smaklösa dietväxlingen med fri åtkomst utfördes såsom beskrivits tidigare (Cottone et al., 2008, 2009, 2009b). Kortfattat, efter acklimatisering, delades råttorna upp i två grupper matchade för matintag, kroppsvikt och fodereffektivitet från föregående 3 – 4 dagar. En grupp fick sedan fri tillgång till en chow-diet (Chow) 7 dagar i veckan (Chow-chow, kontrollgruppen för denna studie) och en andra grupp tillhandahölls fri tillgång till chow under 5 dagar i veckan, följt av 2 dagar med fri tillgång till en mycket smaklig, chokladsmakad, hög-sackarosdiet (smakbar; Chow / Välsmakande). Samtliga beteendestest utfördes på råttor som hade blivit dietcyklade i minst 7 veckor. "Chow" -dieten var den ovan beskrivna majsbaserade chow från Harlan, medan den smakliga dieten var en näringsrikt komplett, chokladsmakad, högsackaros (50% kcal), AIN-76A-baserad diet som är jämförbar i makronäringsämnet proportioner och energitäthet till chow-dieten [chokladsmakad formel 5TUL: 66.7% kcal kolhydrat, 12.7% fett, 20.6% protein, metaboliserbar energi 344 kcal / 100 g; TestDiet, Richmond, Indiana, USA; formulerad som 45mg precisionsmatpellets för att öka dess preferens (Cooper och Francis, 1979; Laboure et al., 2001)]. För korthet hänvisas de första 5-dagarna (endast chow) och de senaste 2-dagarna (chow eller smakbar enligt experimentgruppen) i varje vecka i alla experiment som C- och P-faser. Dietar var aldrig samtidigt tillgängliga. De relativa dietpreferenserna, beräknade som den procentuella andelen dagliga intag (kcal) av den första dieten i förhållande till den andra dieten, var som följer: 5TUL Chocolate Diet (sockerrik smakbar diet) kontra Harlan LM-485 chow (M± SEM-preferens 90.7 ± 3.6%), som publicerats tidigare (Cottone et al., 2009b). Fodereffektiviteten beräknades som mg kroppsvikt ökad / kcal energiintag (Cottone et al., 2009b).

Tvingat simprov

Det tvungna simtestet anpassades från det test som beskrivs av Porsolt et al. (1977) och Castagné et al. (2011), med en cylinder med större diameter och djupare vatten för att öka känsligheten, såsom beskrivits tidigare (Wieland och Lucki, 1990; Detke et al., 1995; Sabine et al., 2009a). Under ljus, råttor (n= 19) placerades individuellt i två klara polypropylencylindrar (38 cm höjd, 27 cm diameter) som separerades med en ogenomskinlig skärm. Cylindrarna innehöll 23 – 25 ° C, 24 cm djupt vatten. På detta djup kan råttor inte stödja sig genom att stå (Wieland och Lucki, 1990; Detke et al., 1995). Vattnet byttes mellan försökspersoner. Två simningssessioner genomfördes: ett första 15-min förprov, följt 24 h senare av ett 5-min test. Efter varje simningssession avlägsnades råttorna från cylindrarna, torkades, placerades i uppvärmda burar under 10 min och återfördes sedan till sina hemburar. Testövningar filmades och skedde senare manuellt med hjälp av en timer; tiden tillbringad orörlig, simning och klättring bestämdes. Chow / Välsmakande råttor dietcyklades under 7 veckor såsom beskrivits ovan. Under den 8: e cykelveckan, Chow / Välsmakande råttor testades under antingen C- eller P-fasen, med Chow-chow råttor testas samtidigt i en design mellan olika ämnen. 15-min-förprovningen utfördes 1 dag efter omkopplarna (P → C eller C → P), medan 5-min-testet utfördes 24 h senare. Chow-chow kontrollråttor testades samtidigt i en design mellan emnerna. Den respektive dieten var fritt tillgänglig fram till testtiden. Råttorna var ungefär 4 månader gamla vid tidpunkten för det tvingade simtestet.

Sockerförbrukningstest

Testet av sackarosförbrukning anpassades från Chen et al,. (2012). Råttor från ICSS-studien (n= 15, ett subjekt avlägsnades från studien på grund av platspreferens) utsattes för en 0.8% sackaroslösning med mat, vatten och den söta lösningen fritt tillgänglig i deras hemmabur under minst 1 vecka för att bekanta dem med den söta drycken . Tidigare exponering inträffade under dietväxling och användes för att kringgå eventuellt undvikande av den nya smaken på grund av neofobi (D'Souza och Markou, 2010). Positionerna för sackaros och vattenflaskor växlades varje dag för att förhindra platspreferens. Den första dagen av både P-fasen och C-fasen tilläts råttor att dricka 0.8% sackaroslösning tillhandahållen i deras hemmabur för 1 h under den mörka cykeln. Sukroskonsumtion utvärderades i både C- och P-faser hos samma djur med användning av en design inom ämnen. Sackarosintag mättes som ml / kg kroppsvikt.

Intrakraniell självstimulering

Operationer för elektrodplacering

Efter acklimatisering, råttor (n= 16) genomgick ensidig implantering av en bipolär rostfritt stålelektrod av 0.125mm diameter (MS303 / 3-B / SPC, längd 10.5mm; Plastics One, Roanoke, Virginia, USA) i vänster eller höger medial förhjärnbunt på nivån för den lateral hypotalamus med hjälp av följande koordinater: AP - 0.5mm från bregma, ML ± 1.7mm, DV - 9.7mm från skallen med snittstången 5.0mm ovanför den interaurala linjen, enligt atlas av Pellegrino (1979). Fyra rostfritt stål smycken skruvar fästes på råtta skallen runt elektroden. Dental restorativt harts (Henry Schein Inc., Melville, New York, USA) och akrylcement applicerades och bildade en sockel som förankrade elektroden ordentligt. Operationen omfattade att bedöva råttorna (isofluran, 2 – 3% i syre) och säkra dem i en stereotaxisk ram av Kopf Instruments (David Kopf Instruments, Tujunga, Kalifornien, USA; Cottone et al., 2007). Personerna fick återhämta sig från operation under minst 7 dagar före inledningen av ICSS-utbildningen.

Apparater

ICSS-utbildning och testning ägde rum i klara polykarbonat / aluminium-modulära operativa testkamrar inneslutna i individuella ljuddämpande och ventilerade miljöbågar (66 × 56 × 36 cm) (Med Associates, St Albans, Vermont, USA) (Blasio et al., 2011; Sabine et al., 2011). Varje kammare hade ett rutgolv och det fanns en utdragbar spak på en sidovägg (Sabine et al., 2006, 2009b). Ämnen kopplades till den elektriska stimuleringskretsen med bipolära ledningar (Plastics One) och guldkontaktvridare (Plastics One). Konstantström kvadratvågstimulatorer (Med Associates) användes för att leverera elektrisk hjärnstimulering. Alla programmeringsfunktioner styrdes av en dator med en 10-ms upplösning.

Intrakraniell självstimuleringsgräns

Efter återhämtning efter operation bestämdes trösklarna för belöning av hjärnstimulering med hjälp av den hastighetsoberoende diskret-försöksströmstyrkan som ursprungligen utformades av Kornetsky och kollegor (Marcus och Kornetsky, 1974; Esposito och Kornetsky, 1977; Kornetsky et al., 1979) och beskrivs i detalj av Markou och Koob (1991, 1992). Råttor tränades för att spela press på ett fast förhållande (FR) 1-förstärkningsschema för att erhålla 500-ms-tåg av elektrisk stimulering. Varje stimulans bestod av ett 500-ms-tåg med en pulsbredd på 0.2 ms och en fördröjning på 0.2 ms mellan de positiva och de negativa pulserna. Alla råttor testades först vid 50 Hz-frekvensen, och om den nuvarande nivån på vilken de svarade var under 80 eller över 120 μA och instabil, justerades frekvenserna individuellt för varje djur för att nå det önskade strömområdet och hölls konstant för hela det experimentella förfarandet (Kenny och Markou, 2005). När stabil FR1-operant svarade för den elektriska stimulansen fastställdes, bedömdes ICSS-trösklar med användning av följande procedur. I början av varje försök fick råttor en icke-kontingent stimulans (S1), varefter de under en begränsad period av 7.5 hade möjlighet att spakpressa, vilket resulterade i leveransen av en kontingent stimulus (S2) som var identisk med föregående S1. En tidsperiod på 7.5 – 22.5 (genomsnitt 15) förflutit mellan S2-leverans och leveransen av nästa S1. Om inget svar inträffade, började denna tidsperiod i slutet av 7.5-periodens tilldelade svar. Dessa tidsperioder randomiserades så att djur inte kunde "förutsäga" nästa S1-leverans. A'trial 'bestod av fem presentationer av S1 med en fast strömstyrka (i μA). Tre eller fler svar med den intensiteten poängsattes som ett plus (+) för den försöket, medan två eller färre svar fick ett minus (-) för den försöket. Om djuret fick ett (+) för det första försöket, började det andra försöket med en intensitet av 5 μA lägre än den första. Den nuvarande intensiteten fortsatte att minska med samma fasta intensitet tills djuret fick ett (-) under två på varandra följande försök. När detta inträffade upprepades den aktuella intensiteten vid det andra försöket, vid vilket en (-) poäng erhölls, och strömintensiteten stegdes sedan av 5 μA för varje försök tills djuret fick en (+) för två på varandra följande försök. Varje uppsättning stigande eller fallande strömintensitet definierades som en "kolumn" och totalt sex alternerande fallande / stigande kolumner utfördes för varje session. Intensiteten vid mittpunkten mellan (+) och (-) definierades som kolumntröskeln. Tröskeln för varje session beräknades som medelvärdet av de sista fyra kolumntrösklarna; tröskelvärdena för den första och andra kolumnen var därför uteslutna. En ökning av belöningströskeln indikerade att stimulansintensiteter som tidigare uppfattades som förstärkande inte längre uppfattades som givande, vilket återspeglade en minskning av belöningsfunktionen och antydde ett depressivt liknande tillstånd. Omvänt återspeglade sänkning av belöningströskeln ökad belöningsfunktion (Markou och Koob, 1991).

För att avskräcka personen från att svara under intervallet mellan försöket, skjutit varje svar under denna period upp start av S1 för ytterligare 22.5 s (en tidsperiod som överskred eller var lika med den ursprungliga slumpmässiga varaktigheten för inter-testintervallet ). Dessa "straffade" svar registrerades som timeout-svar och representerade ett mått på impulsivitetsliknande hinder för att svara. Överdrivna spakrespons inom 2 efter det initiala svaret hade inga konsekvenser och registrerades som kluster svar.

Svarslatens definierades som tiden mellan leveransen av S1 och djurets svar på spaken. Den genomsnittliga svarslatensen för varje testsession definierades som den genomsnittliga svarslatensen för alla försök för vilka djuret svarade. Efter återhämtning efter operation tränades råttor dagligen i ICSS-proceduren 2 h efter dietomkopplare. Efter tröskelstabilisering genomgick råttor dietcykling. Med tanke på längden på dietväxlingen (7 veckor) testades djur endast en gång i veckan för att undvika förlust av elektrodimplantatet. Råttor gavs möjlighet att omskolas dagligen under den 7: e veckan med dietcykling, och de testades slutligen dagligen under veckorna 8, 9 och 10 under dietcykelproceduren.

Statistisk analys

Immobilitet, simning och klättringstid i det tvingade simtestet under den första och andra dagen av testet analyserades med användning av envägsvariansanalyser (ANOVAs), med diettillstånd som en faktor mellan ämnen. Tvåvägs ANOVA med kosttillstånd som en faktor mellan personer och tidsfack som faktor inom ämnen användes för att analysera tidsförloppet för orörlighet. Sukroskonsumtion analyserades med användning av en tvåvägs ANOVA med dietschema som en faktor mellan individer och fas som en faktor inom ämnen. Planerade Bonferronis korrigerade t-tester användes för att jämföra Chur / Chow och Chow / Välsmakande grupper under de två faserna, med den nivå av betydelse som är inställd på P värde mindre än 0.025. De dagliga ICSS-trösklarna och latenserna för att svara var i genomsnitt i varje fas under veckorna 8, 9 och 10. De analyserades med användning av trevägs blandade ANOVAs med dietschema som en faktor mellan ämnen och vecka och fas som faktorer inom ämnet. Programvaran / grafikpaketen som användes var Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Software Inc., Chicago, Illinois, USA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, Kalifornien, USA), Statistica 7.0 (Statsoft Inc., Tulsa, Oklahoma, USA ), PASW Statistics 18.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) och G * Power 3.1 (http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/aap/projects/gpower/).

Resultat

Effekter av välsmakande dietväxling på immobilitetstiden i det tvingade simtestet

Som visas i Fig. 1a, Käk/Välsmakande råttor som dras tillbaka från kronisk, intermittent tillgång till smakrik mat visade ökad immobilitetstid i både 15-min förprovet [F(2,16) = 4.37, P<0.05] och 5-min-testet [F(2,16) = 3.78, P<0.05], jämfört med Chow-chow råttor. Ökningen av immobilitetstiden för smakliga matuttrackade råttor var ~ 97% under förprovningssessionen och ~ 187% under testsessionen, jämfört med kontrollråttorna. Intressant nog är immobilitetstiden Chow / Välsmakande råttor, när de testades när den smakliga dieten erbjöds (P-fas), skilde sig inte från kontrollen Chow-chow råttor i antingen 15-min förprov eller 5-min test. Eftersom det tvingade simtestet inte kan upprepas på samma djur, användes en design mellan olika ämnen. På grund av den lilla provstorleken på Chow-chow ämnen tillgängliga för denna studie (n= 19, effektstorlek = 0.4, α sannolikhetsfel = 0.05, effekt = 0.4), Chow-chow djur som testades i de två faserna sammanfördes i en enda grupp, eftersom de inte var statistiskt olika. För fullständighet var de immobilitetsdata för tvångstest, som analyserades i C- och P-faser för alla grupper, som följer (medelvärde ± SEM): förprövning C-fas 107.8 ± 16.4 vs. 323.3 ± 33.3, förprövning P-fas 201.1 ± 33.5 vs. 180.4 ± 61.5; test C-fas 23.8 ± 14.7 vs. 101.2 ± 19.1, test P-fas 42.9 ± 4.8 vs. 61.0 ± 17.1, Chow-chow och Chow / Välsmakanderespektive. Dessutom visade de tvåvägs ANOVA: er som utfördes på tidsfacken med orörlighet över 15min för förprovet eller 5 min för testet signifikanta huvudeffekter av diet Schema [pretest: F(2,16) = 4.37, P<0.05; testa: F(2,16) = 3.78, P<0.05] och av tid [förprovning: F(4,64) = 18.55, P<0.001; testa: F(4,64) = 15.44, P<0.001], men Time × Diet Schema-interaktionerna var inte signifikanta [förprovning: F(8,64) = 1.06, NS; testa: F(8,64) = 0.97, NS].

Effekter av kronisk, intermittent tillgång till en mycket smakrik diet på orörlighet, bedömd med hjälp av ett tvungen simtest i Wistar-råttor (medelvärde ± SEM: n = 19), i 15-min förprövning (vänster panel) och 5-min test (höger panel). *Chow / Välsmakande (C-fas) .

Betydande effekter på badtiden observerades också i båda förprövningarna [F(2,16) = 4.50, P<0.05] och testsessionen [F(2,16) = 5.27, P<0.02], med välsmakande mat-dras tillbaka Chow / Välsmakande råttor simmar ~ 22 och ~ 27% mindre än Chow-chow råttor under de två sessionerna (data visas inte). Återigen, simningstiden Chow / Välsmakande råttor, som testades under P-fasen, skilde sig inte från kontrollen Chow-chow råttor i endera sessionen. Klättringstiden skilde sig inte mellan grupperna i varken förprövningen [F(2,16) = 0.52, NS] eller testsessionen [F(2,16) = 3.13, NS] (data visas inte). Det fanns ingen skillnad i kroppsvikt bland grupperna vid testet [medelvärde ± SEM: 558 ± 26.8 vs. 519 ± 21.8 vs. 533 ± 11.4; F(2,16) = 0.92, NS, Chow-chow vs Chow / Välsmakande i P-fasen vs. Chow / Välsmakande i C-fasen, respektive].

Effekter av välsmakande dietväxling på sackarosförbrukningstestet

Som visas i Fig 2, råttor som dragits tillbaka från kronisk, intermittent tillgång till den mycket smakliga dieten visade minskad sackarosförbrukning jämfört med Chow-chow råttor som kontinuerligt matades med standard chow [Diet Schedule: F(1,13) = 6.74, P<0.05; Fas: F(1,13) = 26.681, P<0.001; Diet Schema × Fas: F(1,13) = 0.084, NS]. En Bonferroni korrigerade faktiskt t-test visade att under den första dagen för uttag från den chokladsmakade dieten (C-fasen), Chow / Välsmakande råttor drack betydligt mindre sackaros jämfört med Chow-chow råttor. Sackarosförbrukningen av Chow / Välsmakande råttor som dragits tillbaka från den mycket smakliga dieten minskade med mer än 50% jämfört med Chow-chow råttor. Det fanns en tendens att sackarosförbrukningen skulle minska under P-fasen; denna trend var dock inte statistiskt signifikant. Det fanns ingen signifikant skillnad i absolut kroppsvikt mellan grupper vid tidpunkten för testet (medelvärde ± SEM: 575 ± 28.4 kontra 591 ± 29.5; t(15) = 0.69, NS, Chow-chow vs Chow / Välsmakanderespektive).

Fig 2

Effekter av kronisk, intermittent tillgång till en mycket smakrik diet på sackaroskonsumtion hos Wistar-råttor (medelvärde ± SEM: n= 15). *Chow / Välsmakande skiljer sig från Chow-chow, P<0.05 (Bonferronis korrigerade t-testa).

Effekter av välsmakande dietväxling på den intrakraniella självstimuleringsgränsen

ICSS-tröskeln för Chow-chow och Chow / Välsmakande grupper analyserades under uttagningsfasen (C) och den förnyande åtkomstfasen (P) under tre på varandra följande veckor (8, 9 och 10). Som anges av trevägs ANOVA och visas i Fig 3, intermittent tillgång till den mycket smakliga dieten hade ingen signifikant effekt på ICSS-tröskeln [Diet Schedule: F(1,14) = 0.05, NS; Kostplan × Fas: F(1,14) = 1.58, NS; Kostplan × Vecka: F(2,28) = 0.29, NS; Kostplan × Fas × Vecka: F(2,28) = 0.24, NS]. Under samma tidsperiod påverkade inte välsmakande dietväxling latensen för att svara [Diet Schedule: F(1,14) = 0.54, NS; Kostplan × Fas: F(1,14) = 2.39, NS; Kostplan × Vecka: F(2,28) = 2.61, NS; Kostplan × Fas × Vecka: F(2,28) = 0.30, NS] (Tabell 1). Det fanns ingen signifikant skillnad i den absoluta kroppsvikten bland grupperna vid testet [genomsnitt ± SEM: 527.89 ± 15.15 vs. 507.0 ± 19.74; t(14) = 0.40, NS, Chow-chow vs Chow / Välsmakande, respektive].

Fig 3

Effekter av kronisk, intermittent tillgång till en mycket smakrik diet på belöningsfunktionen i hjärnan bedöms mäta intrakraniella självstimuleringsgränser (procentuell förändring från kontroll Chow-chow) i Wistar-råttor (medelvärde ± SEM: n= 16).

Effekter av kronisk, intermittent tillgång till en mycket smakrik diet på latenser för att svara bedömdes med hjälp av en intrakraniell självstimuleringsprocedur i Wistar-råttor (medelvärde ± SEM: n= 16)

Diskussion

Resultaten av den aktuella studien visar att tillbakadragande från kronisk, intermittent tillgång till mycket smaklig mat är ansvarig för uppkomsten av en ökad orörlighet i det tvungna simtestet. Dessutom cyklade Chow / Välsmakande råttor visade anhedonliknande beteende, vilket indikerades av en minskning av konsumtionen av en bekant 0.8% sackaroslösning. Intressant nog ökade inte den intermittenta, utökade tillgången till en mycket smakrik mat belöningströskeln i ICSS-paradigmet, vilket skulle tolkas som en dysfunktion i hjärnans belöningssystem.

Efter borttagandet av den mycket smakliga dieten visade cyklade råttor en ökning av immobiliteten i det tvingade simtestet. Lika viktigt, immobilitetstiden i Chow / Välsmakande råttor återgått till kontrollnivå efter förnyad tillgång till den sockerliga dieten. Det paradoxala terapeutiska värdet på den mycket smakliga maten som observerades i det tvingade simtestet överensstämmer med de skyddande effekterna av en fettsnål diet mot den depressionsliknande beteendefenotyp som induceras av stress i tidigt liv eller kronisk stress (Maniam och Morris, 2010a, 2010b, 2010c; Finger et al., 2011). I själva verket har en smaklig diet med hög fetthalt visat sig förbättra den ökade orörlighet som induceras av moderseparation och icke-hantering (Maniam och Morris, 2010a, 2010b, 2010c). Dessutom skyddades möss med en fetthaltig diet mot de depressionsliknande effekterna som orsakats av oförutsägbar kronisk psykosocial stress (Finger et al., 2011). Den alternativa tolkningen som den ökade orörlighetstiden i Chow / Välsmakande råttor kan vara resultatet av en förbättrad flytförmåga på grund av en ökad kroppsvikt kan uteslutas eftersom de två grupperna inte skiljer sig signifikant i kroppsvikt (Cottone et al., 2008, 2009). Ytterligare studier kommer att krävas för att fastställa hur många veckors cykling som krävs för att utveckla depressivt och / eller ångestliknande beteenden efter att ha tagit sig tillbaka från intermittent tillgång till mycket smakrik mat, samt hur länge det missbildande beteende kvarstår efter övergången till mindre föredragen vanlig chow-diet.

Det är känt att det tvingade simtestet har god prediktiv giltighet eftersom det detekterar kliniskt använda antidepressiva pålitligt (Borsini och Meli, 1988). Att beskriva immobiliteten i det tvingade simtestet som en depressionrelaterad åtgärd är dock fortfarande mycket kontroversiell. Under åren har det funnits många förklaringar och teorier beträffande betydelsen av orörlighetens svar i det tvingade simtestet. Immobilitet i det tvingade simtestet tolkas i stor utsträckning som ett passivt beteende och ett beteendekorrelat med negativt humör (Cryan och Mombereau, 2004; Slattery and Cryan, 2012). Immobiliteten i det tvingade simtestet har tolkats som en oförmåga eller motvilja att upprätthålla ansträngning, snarare än som en generaliserad hypoaktivitet (Willner, 1990); denna motvilja korrelerar med de kliniska fynden att deprimerade patienter uppvisar uttalade psykomotoriska nedsättningar i tester som kräver långvariga ansträngningar och därför ger detta test en viss konstruktionsgiltighet (Weingartner och Silberman, 1982). Även om försiktighet bör iakttas för att undvika överextrapolering av beteendeavläsningen i det tvingade simtestet, är det också anmärkningsvärt att större orörlighet i det tvingade simtestet orsakas av många faktorer inklusive genetisk predisposition (West och Weiss, 1998), effekterna av stress (Solberg et al., 1999; Alonso et al., 2000; Tannenbaum et al., 2002), förändringar i matintag (Alcaro et al., 2002) och akut läkemedelsavlägsnande (Cryan et al., 2003). Många av dessa faktorer påverkar också eller förändras genom fördjupningen av större depression hos människor. Därför verkar det tvingade simtestet mäta en beteendemässig dimension som är relevant för depression och presenterar sig själv som en attraktiv modell för att bedöma depressionrelaterade faktorer hos djur.

Vi visade att råttor med intermittent tillgång till mycket smakrik mat visar en minskad konsumtion av en sackaroslösning. Sackaros är en naturlig förstärkare; därför har en minskad konsumtion eller preferens för en sackaroslösning föreslagits för att återspegla en minskad känslighet för belöningar och mer allmänt anhedoni (Papp et al., 1991; Muscat och Willner, 1992; D'Souza och Markou, 2010). En relevant diskussionspunkt är relaterad till den motintuitiva effekten på sackaroskonsumtion som observerades när råttor togs ut från den sockerliga, smakliga dieten. Man kan förvänta sig att råttor som avstod från den sockerhaltiga dieten skulle öka, snarare än att minska deras intag av sackaroslösning på grund av en sackarosmangeleffekt. Lösningen som användes för att bedöma anhedoni i denna studie hade emellertid en mycket låg andel sackaros (0.8%), vilket är typiskt för denna typ av studie (Rygula et al., 2005; D'Souza och Markou, 2010; Chen et al., 2012), men i tydlig motstånd till den mycket smakliga dieten, som hade en mycket hög andel sackaros (~ 50%). Därför var de två smakarna uppenbarligen inte lika givande.

Sackarosförbrukningen av Chow-chow och Chow / Välsmakande grupper tenderade att skilja sig som en funktion av fasen, vilket indikeras av en stark trend (P= 0.08) för interaktionen mellan dietplanen och fasfaktorerna. Post-hoc-jämförelser visade att grupperna skilde sig bara i C-fasen, men inte i P-fasen, vilket tyder på att den förnyade tillgången till den mycket smakliga dieten kan lindra det anhedonliknande beteendet, analogt med vad som observerades i det tvingade simtestet . Dessa resultat överensstämmer med den rapporterade förmågan hos komfortmat, såsom dieter med hög fetthalt, att vända anhedonin inducerad av moderseparation, mätt som en minskning av preferensen för en sackaroslösning. Det är emellertid viktigt att notera att eftersom endast en obetydlig interaktion mellan de två faktorerna konstaterades, kunde det också hävdas att den allmänna minskningen av förbrukningen av 0.8% sackaros observerades i Chow / Välsmakande grupp kan vara beroende av en sensorisk anpassning, hedonisk vana eller negativ hedonisk kontrast på grund av kronisk exponering för 50% sackarosdiet.

Resultaten av denna studie bekräftar hypotesen att kronisk intermittent tillgång till mycket smakliga livsmedel är ansvarig för uppkomsten av en negativ känslomässig påverkan och att förnyande av tillgången till det kan lindra det borttagningsinducerade negativa affektivet (Cottone et al., 2008, 2009, 2009b; Parylak et al., 2011), analogt med vad som antas för utvecklingen av läkemedelsberoende (Koob och Kreek, 2007; Koob, 2008). Tillbakadragande från missbruksläkemedel har i stor utsträckning visat sig åtföljas av depressionsliknande beteende uppmätt som ökad beteendeförsörjning i det tvingade simtestet, minskad sackarosförbrukning eller minskad hjärnbelöningsfunktion i ICSS. I själva verket har ökad immobilitet visats under det tvingade simtestet under borttagning från nikotin (Picciotto et al., 2002; Mannucci et al., 2006; Renoir et al., 2012), etanol (Getachew et al., 2010; Gåstol et al., 2010; Williams et al., 2012), kokain (Overstreet et al., 2000; Philip et al., 2006; Perrine et al., 2008), amfetamin (Cryan et al., 2003), MDMA (McGregor et al., 2003; Renoir et al., 2008), opiater (Anraku et al., 2001; Chartoff et al., 2012) och phencyclidine (PCP) (Noda et al., 1995). Dessutom finns det en stor mängd bevis som visar att kronisk behandling med missbruk av droger inklusive amfetamin (Barr och Phillips, 1999; Der-Avakian och Markou, 2010), nikotin (Ribeiro-Carvalho et al., 2011) och cannabinoider (Rubino et al., 2008; Bambico et al., 2010kan producera anhedoni under uttag, mätt med en minskning av sackaros / sackarinförbrukning. Dessutom leder tillbakadragande av missbruk av droger till en spontan ökning av belöningströsklarna för ICSS, en effekt som delas av amfetamin (Paterson et al., 2000), kokain (Markou och Koob, 1991), alkohol (Schulteis et al., 1995), THC (Gardner och Vorel, 1998) och nikotin (Epping-Jordan et al., 1998). Förhöjningar i ICSS-tröskeln har också observerats när tillbakadragande utfälls farmakologiskt i beroende av opiat och nikotin (Schulteis et al,., 1994; Epping-Jordan et al., 1998; Kenny och Markou, 2006). Utfällt tillbakadragande är ett förfarande i vilket en antagonist används för att blockera den pågående aktiviteten hos ett förstärkande läkemedel vid receptormål. Denna procedur ger tidpunkten för tillbakadragande under experimentell kontroll och är ett effektivt verktyg för att studera beroendeprocesser när spontant tillbakadragande är svårt att mäta eller uppnå.

Överraskande, i denna studie påverkade inte intermittent tillgång till en mycket smakrik diet inte ICSS-tröskeln. Effekterna av tillgång till söta eller smakliga smakämnen på hjärnans belöningsfunktion har inte studerats ingående och befintliga fynd är kontrasterande. Sukhotina et al,. (2003) visade att berövande från en icke-läkemedelsförstärkare, sackarin - ett icke-kaloriskt sötningsmedel - inte är förknippat med depressivt liknande beteende och kan sänka ICSS-tröskeln. I kontrast, Johnson och Kenny (2010) visade nyligen att 18 – 23 h / dag tillgång till en cafeteridiet, vilket resulterar i utveckling av fetma, kan öka belöningströskeln. Därför kan bristen på effekt på ICSS-tröskeln i vår studie förklaras av många olika faktorer, inklusive de smakämnen som använts, varaktigheten på tillgången till kosten och utvecklingen - eller inte - av fetma. Dessutom en alternativ förklaring till avsaknaden av någon spontan förändring av ICSS-tröskeln i Chow / Välsmakande råttor är att tillbakadragande kan behöva utfällas farmakologiskt för att upptäcka ett underskott i hjärnans belöningsfunktion. Dessutom är det möjligt att dietcyklade råttor visade förändringar i hjärnans belöningströskel vid en tid på dagen annorlunda än den som valts i den aktuella studien. Därför kan specifika träningsförhållanden också potentiellt redovisa bristen på effekt i ICSS-paradigmet. Framtida studier kommer att krävas för att validera dessa hypoteser. Skillnaden mellan de negativa resultaten som erhållits i ICSS-experimentet och de positiva resultaten som observerades i sackarosintaget och tvingat simningstest är en intressant diskussionspunkt. Även om de tester som användes i denna studie alla bedömer depressivt-liknande beteende, mäter de markant olika beteendemässiga resultat: det tvungna simtestet mäter immobilitet i en förmodad livshotande situation; testet av sackarosförbrukning mäter motivets motiv för en givande stimulans; och ICSS, genom direkt stimulering av neuroner i det mediala förhjärnbuntet, mäter minsta strömstyrka som förstärker beteende. Med tanke på den djupa mångfalden i de använda paradigmerna är det troligt att de tre testerna förlitar sig på olika neurobiologiska substrat och att olika neurotransmittorer är involverade. Därför kan en enhetlighet av resultaten i de olika testerna inte nödvändigtvis vara det enda möjliga förväntade resultatet. Till exempel, i en annan studie, analogt med vad som observerades här, kunde kronisk mild stress reducera intaget av en sackaroslösning, men ändrade inte ICSS-prestanda i PVG-huva-råttor (Nielsen et al., 2000).

Resultaten av denna studie validerar ytterligare hypotesen att kronisk, intermittent tillgång till mycket smakrik mat är ansvarig för uppkomsten av ett negativt känslomässigt tillstånd, vilket i sin tur kan utlösa tvångsmat. Faktum belyser omfattande preklinisk och klinisk litteratur det starka förhållandet som finns mellan känslomässighet och överätande (Adam och Epel, 2007; Dallman, 2010), och nyckelrollen som spelas av det kortikotropinfrisättande faktorn (CRF) -systemet (Ghitza et al., 2006; Teegarden och Bale, 2007; Cottone et al., 2009a; Warne, 2009; Shalev et al., 2010). I det specifika sammanhanget för den djurmodell som vi använde här har vi tidigare visat att hos råttor utsatta för intermittent tillgång till en mycket smakrik diet, både tvångsmatande ätande och de tillbakadragande beroende beteendeanpassningarna (dvs. hypofagi av den mindre föredragna dieten, ångesten) -liknande beteende och motivationsunderskottet för att få den mindre smakliga maten) blockerades av den selektiva CRF 1-receptorantagonisten (Cottone et al., 2009a). Dessutom var återkallande från den mycket smakliga dieten associerad med ett ökat uttryck av CRF i den centrala kärnan i amygdala, oberoende av vilken HPA-axelaktivering som helst, vilket indikeras av bristen på antingen differentiell kortikosteronfrisättning eller CRF-expression i den paraventrikulära kärnan i hypotalamusen mellan kontroller och smakliga matcyklingpersoner (Cottone et al., 2009a). Även om det inte är direkt testat i föreliggande artikel kan det spekuleras att de depressionsliknande beteenden som härrör från kronisk intermittent tillgång till smaklig mat kan förmedlas av neuroadaptationer i det extrahypotalamiska CRF-systemet. Faktum är att CRF-systemet förmedlar det beteendemässiga, autonoma och endokrina svaret på stress, och har föreslagits att spela en nyckelroll i en mängd patofysiologiska tillstånd som involverar onormala svar på stress, såsom depression (Lloyd och Nemeroff, 2011). En stor mängd bevis, som härrör från observationer hos både laboratoriedjur och människor, har pekat på relevansen av en överaktiv CRF/CRF₁ receptorsystem vid depression. Viktigt är att de ångestrelaterade och depressionsrelaterade fenotyperna som är resultatet av kronisk exponering för stress hos djur har visat sig vara beroende av en överaktiv CRF₁ receptorsystem i limbiska framhjärnsregioner, inklusive amygdala, oberoende av verkan av CRF på HPA-axelaktivitet (Nestler et al., 2002; Zorrilla och Koob, 2010).

Slutsats

Vi har tidigare visat att råttor som dras tillbaka från smakrik mat visar minskat intag av den annars acceptabla chow-dieten, minskade motivationsinsatserna för att få chow-dieten och uttalat ångestliknande beteende (Cottone et al., 2009a). Vi utvidgar nu dessa resultat genom att visa att kronisk intermittent tillgång till en sockerhaltig diet också inducerar ökad orörlighet och anhedoni, vanligtvis tolkat som depressivt liknande beteende (D'Souza och Markou, 2010). Immobiliteten var beroende av tillbakadragande, eftersom detta missbildande beteende återfördes genom att förnya tillgången till den mycket smakliga dieten. Dessa resultat är i överensstämmelse med hypotesen om att tillbakadragande från kronisk, intermittent tillgång till mycket smaklig mat inducerar ett negativt affektivt tillstånd (Cottone et al., 2009a, 2009b). Därför kan tvångsmatande äta tjäna till att självmedicinera det abstinensberoende negativa emotionella tillståndet, liknande det som har antagits för utvecklingen av drogberoende (Koob och Kreek, 2007; Koob, 2008).

Erkännanden

Författarna tackar Stephen St Cyr för teknisk hjälp och Duncan Momaney och Tamara Zeric för redaktionell hjälp. Denna publikation möjliggjordes av Grant Numbers DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 och AA016731 från National Institute on Drug Abuse (NIDA), National Institute of Mental Health (NIMH) och National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) ), av Peter Paul Karriärutvecklingsprofessorskap (PC). Innehållet är endast författarnas ansvar och representerar inte nödvändigtvis de officiella åsikterna från National Institute of Health.

fotnoter

Intressekonflikter

Det finns inga intressekonflikter.

Referensprojekt

Adam TC, Epel ES. Stress, ätande och belöningssystemet. Physiol Behav. 2007;91:449–458. [PubMed]
Alcaro A, Cabib S, Ventura R, Puglisi-Allegra S. Genotyp- och erfarenhetsberoende mottaglighet för depressiva-liknande svar i tvångssimningstestet. Psykofarmakologi (Berl) 2002;164:138–143. [PubMed]
Alonso SJ, Damas C, Navarro E. Beteendeförtvivlan hos möss efter prenatal stress. J Physiol Biochem. 2000;56:77–82. [PubMed]
Anraku T, Ikegaya Y, Matsuki N, Nishiyama N. Abstinens från kronisk morfinadministrering orsakar förlängd förstärkning av orörlighet i tvångssimtest på råtta. Psykofarmakologi (Berl) 2001;157:217–220. [PubMed]
APA. Diagnostisk och Statisiskt Manual av Mentalsjukdomar. 4. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000. Textrevision.
Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bevis för sockerberoende: beteendemässiga och neurokemiska effekter av intermittent, alltför stort sockerintag. Neurosci Biobehav Rev. 2007; 32: 20-39. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Bambico FR, Nguyen NT, Katz N, Gobbi G. Kronisk exponering för cannabinoider under tonåren men inte under vuxen ålder försämrar känslomässigt beteende och monoaminerg neurotransmission. Neurobio Dis. 2010;37:641–655. [PubMed]
Barr AM, Phillips AG. Uttag efter upprepad exponering för D-amfetamin minskar svaret för en sackaroslösning mätt med ett progressivt förstärkningsförhållandeschema. Psykofarmakologi (Berl) 1999;141:99–106. [PubMed]
Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. En modifierad justeringsfördröjningsuppgift för att bedöma impulsivt val mellan isokaloriska förstärkare i icke-berövade hanråttor: effekter av 5-HT(2A/C) och 5- HT(1A)-receptoragonister. Psykofarmakologi (Berl) 2011;219:377–386. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Borsini F, Meli A. Är tvångssimtestet en lämplig modell för att avslöja antidepressiv aktivitet? Psykofarmakologi (Berl) 1988;94:147–160. [PubMed]
Castagné V, Moser P, Roux S, Porsolt RD. Gnagarmodeller av depression: påtvingad simning och svansupphängning beteendeförtvivlan tester på råttor och möss. I: Enna SJ, Williams M, redaktörer. Aktuella protokoll inom neurovetenskap. Enhet 8.10A. Kapitel 8. New York: Wiley; 2011. s. 8.10A.1–8.10A.14.
Chartoff E, Sawyer A, Rachlin A, Potter D, Pliakas A, Carlezon WA. Blockad av kappa-opioidreceptorer dämpar utvecklingen av depressivt liknande beteenden inducerade av kokainabstinens hos råttor. Neurofarmakologi. 2012;62:167–176. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Chen YW, Rada PV, Butzler BP, Leibowitz SF, Hoebel BG. Kortikotropinfrisättande faktor i nucleus accumbens skal framkallar simdepression, ångest och anhedoni tillsammans med förändringar i lokal dopamin/acetylkolinbalans. Neurovetenskap. 2012;206:155–166. [PubMed]
Cooper SJ, Francis RL. Effekter av akut eller kronisk administrering av klordiazepoxid på matningsparametrar med användning av två mattexturer hos råtta. J Pharm Pharmacol. 1979;31:743-746. [PubMed]
Corwin RL. Bingeing råttor: en modell av intermittent överdriven beteende? Aptit. 2006; 46: 11-15. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Corwin RL, Grigson PS. Symposiumöversikt – matberoende: fakta eller fiktion? J Nutr. 2009;139:617–619. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Matningsmikrostruktur hos dietinducerad fetma mottagliga kontra resistenta råttor: centrala effekter av urocortin 2. J Physiol. 2007;583:487–504. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Intermittent tillgång till föredragen föda minskar den förstärkande effekten av foder hos råttor. Am J Physiol. 2008;295:R1066–R1076. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, et al. CRF-systemrekrytering förmedlar mörka sidan av tvångsmässigt ätande. Proc Natl Acad Sci USA. 2009a;106:20016–20020. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Fullständiga, ångestrelaterade och metaboliska anpassningar hos honråttor med alternerande tillgång till föredragen mat. Psykoneuroendokrinologi. 2009b;34:38–49. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, et al. Antagonism av sigma-1-receptorer blockerar tvångsliknande ätande. Neuropsykofarmakologi. 2012 doi: 10.1038/npp.2012.89. Epub före tryck. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
Cryan JF, Mombereau C. På jakt efter en deprimerad mus: användbarheten av modeller för att studera depressionsrelaterat beteende hos genetiskt modifierade möss. Mol psykiatri. 2004;9:326–357. [PubMed]
Cryan JF, Hoyer D, Markou A. Abstinens från kroniskt amfetamin inducerar depressiva-liknande beteendeeffekter hos gnagare. Biol Psykiatri. 2003;54:49–58. [PubMed]
Dallman MF. Stressinducerad fetma och det känslomässiga nervsystemet. Trender Endocrinol Metab. 2010; 21: 159-165. [PMC gratis artikel] [PubMed]
D'Souza MS, Markou A. Neurala substrat för psykostimulerande abstinensinducerad anhedoni. Curr Top Behav Neurosci. 2010;3:119–178. [PubMed]
De Castro JM. Förhållandet mellan kognitiv återhållsamhet och spontant mat- och vätskeintag hos fritt levande människor. Physiol Behav. 1995;57:287–295. [PubMed]
Der-Avakian A, Markou A. Abstinens från kronisk exponering för amfetamin, men inte nikotin, leder till ett omedelbart och bestående underskott i motiverat beteende utan att påverka social interaktion hos råttor. Behav Pharmacol. 2010;21:359–368. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Aktiva beteenden i råttatvingade simtest som produceras differentiellt av serotonerga och noradrenerga antidepressiva medel. Psychopharmacology (Berl) 1995;121:66–72. [PubMed]
Epping-Jordaniens MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatiska minskningar i hjärnbelöningsfunktionen under nikotinuttag. Natur. 1998; 393: 76-79. [PubMed]
Epstein DH, Shaham Y. Cheesecake-ätande råttor och frågan om matberoende. Nat Neurosci. 2010;13:529–531. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Esposito R, Kornetsky C. Morfinsänkning av självstimuleringströsklar: brist på tolerans med långvarig administrering. Vetenskap. 1977;195:189–191. [PubMed]
Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M. Förändringar i BDNF och trkB mRNA efter akut eller sensibiliserande kokainbehandlingar och uttag. Brain Res. 2006; 1071: 218-225. [PubMed]
Finger BC, Dinan TG, Cryan JF. En diet med hög fetthalt skyddar selektivt mot effekterna av kronisk social stress hos musen. Neurovetenskap. 2011;192:351–360. [PubMed]
Gardner EL, Vorel SR. Cannabinoidöverföring och belöningsrelaterade händelser. Neurobiol Dis. 1998;5:502–533. [PubMed]
Geliebter A, Aversa A. Känslomässigt ätande hos överviktiga, normalviktiga och underviktiga individer. Ät Behav. 2003;3:341–347. [PubMed]
Getachew B, Hauser SR, Taylor RE, Tizabi Y. Alkoholinducerat depressivt beteende är associerat med kortikal noradrenalinreduktion. Pharmacol Biochem Behav. 2010;96:395–401. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Ghitza UE, Gray SM, Epstein DH, Rice KC, Shaham Y. Det ångestframkallande läkemedlet yohimbin återställer välsmakande matsökning i en återfallsmodell för råtta: en roll för CRF1-receptorer. Neuropsykofarmakologi. 2006;31:2188–2196. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Johnson PM, Kenny PJ. Dopamin D2 receptorer i beroende-liknande belöningsdysfunktion och tvångsmätning i fetma råttor. Nat Neurosci. 2010; 13: 635-641. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Kenny PJ, Markou A. Konditionerad nikotinabstinens minskar avsevärt aktiviteten hos hjärnans belöningssystem. J Neurosci. 2005;25:6208–6212. [PubMed]
Kenny PJ, Markou A. Självadministrering av nikotin aktiverar akut hjärnans belöningssystem och inducerar en långvarig ökning av belöningskänslighet. Neuropsykofarmakologi. 2006;31:1203–1211. [PubMed]
Koob GF. En roll för hjärnspänningssystem i beroende. Nervcell. 2008; 59: 11-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Koob G, Kreek MJ. Stress, dysregulering av läkemedelsbelöningsbanor och övergången till narkotikamissbruk. Am J Psykiatri. 2007; 164: 1149-1159. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Kornetsky C, Esposito RU, McLean S, Jacobson JO. Intrakraniell självstimuleringströsklar: en modell för de hedoniska effekterna av missbruksdroger. Arch Gen Psychiatry. 1979;36:289-292. [PubMed]
Laboure H, Saux S, Nicolaidis S. Effekter av mattexturförändring på metabola parametrar: kort- och långtidsmatningsmönster och kroppsvikt. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001;280:R780–R789. [PubMed]
Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Beteendemässiga och biologiska korrelat av dietbegränsning i det normala livet. Aptit. 1989;12:83–94. [PubMed]
Lloyd RB, Nemeroff CB. Rollen av kortikotropinfrisättande hormon i patofysiologin för depression: terapeutiska implikationer. Curr Top Med Chem. 2011;11:609–617. [PubMed]
Maniam J, Morris MJ. Långvarig postpartum-ångest och depressionsliknande beteende hos moderråttor som utsätts för mödraseparation lindras av välsmakande fettrik kost. Behav Brain Res. 2010a;208:72–79. [PubMed]
Maniam J, Morris MJ. Smaklig kafeteriadiet lindrar ångest och depressionsliknande symtom efter en ogynnsam tidig miljö. Psykoneuroendokrinologi. 2010b;35:717–728. [PubMed]
Maniam J, Morris MJ. Frivillig träning och välsmakande fettrik kost förbättrar båda beteendeprofilen och stressreaktioner hos hanråttor som utsätts för stress under tidigt liv: hippocampus roll. Psykoneuroendokrinologi. 2010c;35:1553–1564. [PubMed]
Mannucci C, Tedesco M, Bellomo M, Caputi AP, Calapai G. Långtidseffekter av nikotin på tvångssimtestet hos möss: en experimentell modell för studien av depression orsakad av rök. Neurochem Int. 2006;49:481–486. [PubMed]
Marcus R, Kornetsky C. Negativa och positiva intrakraniella förstärkningströsklar: effekter av morfin. Psykofarmakologi. 1974;38:1–13.
Markou A, Koob GF. Postkokainanedoni. En djurmodell för tillbakadragande av kokain. Neuropsychopharmacology. 1991; 4: 17-26. [PubMed]
Markou A, Koob GF. Konstruera giltigheten av ett självstimuleringströskelparadigm: effekter av belöning och prestationsmanipulationer. Physiol Behav. 1992;51:111–119. [PubMed]
McGregor IS, Gurtman CG, Morley KC, Clemens KJ, Blokland A, Li KM, et al. Ökad ångest och "depressiva" symtom månader efter MDMA (ecstasy) hos råttor: läkemedelsinducerad hypertermi förutsäger inte långsiktiga resultat. Psykofarmakologi (Berl) 2003;168:465–474. [PubMed]
Mela DJ. Bestämningsfaktorer för val av mat: samband med fetma och viktkontroll. Obes Res. 2001;9 (Suppl 4):249S–255S. [PubMed]
Muscat R, Willner P. Undertryckande av sackarosdrickande av kronisk mild oförutsägbar stress: en metodologisk analys. Neurosci Biobehav Rev. 1992;16:507–517. [PubMed]
Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, Eisch AJ, Gold SJ, Monteggia LM. Neurobiologi av depression. Nervcell. 2002;34:13–25. [PubMed]
Nielsen CK, Arnt J, Sanchez C. Intrakraniell självstimulering och sackarosintag skiljer sig som hedoniska åtgärder efter kronisk mild stress: interstrain och interindividuella skillnader. Behav Brain Res. 2000;107:21–33. [PubMed]
Noda Y, Yamada K, Furukawa H, Nabeshima T. Förbättring av orörlighet i ett påtvingat simtest genom subakut eller upprepad behandling med fencyklidin: en ny modell av schizofreni. Br J Pharmacol. 1995;116:2531-2537. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Overstreet DH, Moy SS, Lubin DA, Gause LR, Lieberman JA, Johns JM. Varaktiga effekter av prenatal kokainadministration på känslomässigt beteende hos råttor. Physiol Behav. 2000;70:149–156. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Papp M, Willner P, Muscat R. En djurmodell av anhedoni: dämpning av sackaroskonsumtion och platspreferenskonditionering av kronisk oförutsägbar mild stress. Psykofarmakologi (Berl) 1991;104:255–259. [PubMed]
Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP. Den mörka sidan av matberoende. Physiol Behav. 2011;104:149–156. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Paterson NE, Myers C, Markou A. Effekter av upprepat uttag från kontinuerlig amfetaminadministration på hjärnans belöningsfunktion hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2000;152:440–446. [PubMed]
Pellegrino LPA. En stereotaktisk atlas över råtthjärnan. New York: Plenum; 1979.
Perrine SA, Sheikh IS, Nwaneshiudu CA, Schroeder JA, Unterwald EM. Uttag från kronisk administrering av kokain minskar delta opioidreceptorsignalering och ökar ångest- och depressionsliknande beteenden hos råttan. Neurofarmakologi. 2008;54:355–364. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Picciotto MR, Brunzell DH, Caldarone BJ. Effekt av nikotin och nikotinreceptorer på ångest och depression. Neuroreport. 2002;13:1097–1106. [PubMed]
Polivy J, Herman CP. Bantning och binging. En orsaksanalys. Am Psychol. 1985;40:193–201. [PubMed]
Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Depression: en ny djurmodell som är känslig för antidepressiva behandlingar. Natur. 1977;266:730–732. [PubMed]
Renoir T, Paizanis E, El Yacoubi M, Saurini F, Hanoun N, Melfort M, et al. Differentiella långtidseffekter av MDMA på det serotoninerga systemet och hippocampus cellproliferation i 5-HTT knock-out vs vildtypsmöss. Int J Neuropsychopharmacol. 2008;11:1149–1162. [PubMed]
Renoir T, Pang TY, Lanfumey L. Drogabstinensinducerad depression: serotonerga och plasticitetsförändringar i djurmodeller. Neurosci Biobehav Rev. 2012;36:696–726. [PubMed]
Ribeiro-Carvalho A, Lima CS, Nunes-Freitas AL, Filgueiras CC, Manhaes AC, Abreu-Villaca Y. Exponering för nikotin och etanol hos unga möss: effekter på depressivt beteende under exponering och abstinens. Behav Brain Res. 2011;221:282–289. [PubMed]
Rubino T, Vigano D, Realini N, Guidali C, Braida D, Capurro V, et al. Kronisk delta 9-tetrahydrocannabinol under tonåren provocerar könsberoende förändringar i den känslomässiga profilen hos vuxna råttor: beteendemässiga och biokemiska korrelat. Neuropsykofarmakologi. 2008;33:2760–2771. [PubMed]
Rygula R, Abumaria N, Flugge G, Fuchs E, Ruther E, Havemann-Reinecke U. Anhedonia och motivationsbrist hos råttor: påverkan av kronisk social stress. Behav Brain Res. 2005;162:127–134. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Koob GF, Steardo L, Lee MJ, Rice KC, et al. Dissociation mellan opioid- och CRF1-antagonistkänsligt drickande hos sardiska alkoholföredragande råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2006;189:175–186. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Parylak SL, Steardo L, Zorrilla EP. Sigma-1 receptor knockout möss visar en depressiv-liknande fenotyp. Behav Brain Res. 2009a;198:472–476. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, et al. Sigma-receptorantagonisten BD-1063 minskar etanolintag och förstärkning i djurmodeller av överdrivet drickande. Neuropsykofarmakologi. 2009b;34:1482–1493. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, et al. Aktivering av sigma-receptorer inducerar hetsliknande drickande hos sardiska alkoholföredragande råttor. Neuropsykofarmakologi. 2011;36:1207–1218. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF. Relativ känslighet för naloxon av flera index för opiatabstinens: en kvantitativ dos-responsanalys. J Pharmacol Exp Ther. 1994;271:1391–1398. [PubMed]
Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob GF. Minskad hjärnbelöning producerad av uttag av etanol. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92:5880–5884. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Shalev U, Erb S, Shaham Y. Roll av CRF och andra neuropeptider i stressinducerad återinsättning av drogsökning. Brain Res. 2010;1314:15–28. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Slattery DA, Cryan JF. Genom att använda råttans tvångssimtest för att bedöma antidepressiva-liknande aktivitet hos gnagare. Nat Protoc. 2012;7:1009–1014. [PubMed]
Solberg LC, Horton TH, Turek FW. Dygnsrytm och depression: effekter av träning i en djurmodell. Am J Physiol. 1999;276:R152–R161. [PubMed]
Steiger H, Gauvin L, Engelberg MJ, Ying Kin NM, Israel M, Wonderlich SA, et al. Humör- och återhållsamhetsbaserade föregångare till binge-episoder i bulimia nervosa: möjlig påverkan av serotoninsystemet. Psychol Med. 2005;35:1553–1562. [PubMed]
Sukhotina IA, Malyshkin AA, Markou A, Bespalov AY. Brist på depressionsliknande effekter av sackarinbrist hos råttor: tvångssimtest, differentiell förstärkning av låga frekvenser och intrakraniella självstimuleringsprocedurer. Behav Neurosci. 2003;117:970–977. [PubMed]
Tannenbaum B, Tannenbaum GS, Sudom K, Anisman H. Neurokemiska och beteendemässiga förändringar framkallade av en kronisk intermittent stressorregim: konsekvenser för allostatisk belastning. Brain Res. 2002;953:82–92. [PubMed]
Teegarden SL, Bale TL. Minskningar i kosttillskott ger ökad känslighet och risk för återfall av kost. Biolpsykiatri. 2007; 61: 1021-1029. [PubMed]
Walker BM, Drimmer DA, Walker JL, Liu T, Mathe AA, Ehlers CL. Effekter av långvarig exponering för etanolånga på tvångssimbeteende, och neuropeptid Y och kortikotropinfrisättande faktornivåer i råtthjärnor. Alkohol. 2010;44:487–493. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Warne JP. Forma stressresponsen: samspel av välsmakande matval, glukokortikoider, insulin och bukfetma. Mol Cell Endocrinol. 2009;300:137–146. [PubMed]
Weingartner H, Silberman E. Modeller av kognitiv funktionsnedsättning: kognitiva förändringar i depression. Psychopharmacol Bull. 1982;18:27–42. [PubMed]
West CH, Weiss JM. Effekter av antidepressiva läkemedel på råttor som fötts upp för låg aktivitet i simtestet. Pharmacol Biochem Behav. 1998;61:67–79. [PubMed]
Wieland S, Lucki I. Antidepressiva-liknande aktivitet av 5-HT1A-agonister mätt med tvångssimtestet. Psykofarmakologi (Berl) 1990;101:497–504. [PubMed]
Willard MD. Fetma: typer och behandlingar. Am Fam Physician. 1991;43:2099–2108. [PubMed]
Williams AM, Reis DJ, Powell AS, Neira LJ, Nealey KA, Ziegler CE, et al. Effekten av intermittent alkoholånga eller pulserande heroin på somatiska och negativa affektiva index under spontant tillbakadragande hos Wistar-råttor. Psychopharmacology (Berl) 2012 Epub före tryck. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Willner P. Djurmodeller av depression: en översikt. Pharmacol Ther. 1990;45:425–455. [PubMed]
Wolfe BE, Baker CW, Smith AT, Kelly-Weeder S. Giltighet och användbarhet av den nuvarande definitionen av hetsätning. Int J Eat Disord. 2009;42:674–686. [PubMed]
Yach D, Stuckler D, Brownell KD. Epidemiologiska och ekonomiska konsekvenser av de globala epidemierna av fetma och diabetes. Nat Med. 2006;12:62–66. [PubMed]
Zorrilla EP, Koob GF. Framsteg i utveckling av kortikotropinfrisättande faktor-1-antagonist. Drug Discov idag. 2010;15:371–383. [PMC gratis artikel] [PubMed]