Aberrant neurala signaturer av beslutsfattande: Patologiska spelare visar cortico-striatal överkänslighet mot extrema spel

• Sofie V. Gelskov^{a, b,,,,} ,
• Kristoffer H. Madsen^{a, c},
• Thomas Z. Ramsøy^{a, d, 1},
• Hartwig R. Siebner^{a, e, 1}

doi: 10.1016 / j.neuroimage.2016.01.002

  Open Access

Höjdpunkter

• Patologiska spelare visar U-format neuralt svar på appetitiva och aversiva satsningar.
• Denna överkänslighet finns i ett cortico-striatalnätverk, dvs caudate och DLPFC.
• Sensibilisering av detta nätverk kan utgöra en neural markör för tvångsspel.
• Ett framtida fokus på dessa nätverks- och åtgärdsresultatrelaterade mekanismer föreslås.

Abstrakt

Patologiskt spel är en beroendeframkallande sjukdom som kännetecknas av en oemotståndlig uppmaning att spela trots allvarliga konsekvenser. Ett av kännetecknen för patologiskt spel är maladaptiv och mycket riskabel beslutsfattande, som har kopplats till dysregulering av belöningsrelaterade hjärnområden, såsom ventralstriatum. Tidigare studier har emellertid framkallat motsägelsefulla resultat avseende konsekvenserna av detta nätverk, vilket visar antingen hypo- eller överkänslighet mot monetära vinster och förluster. En möjlig förklaring är att spelhjärnan kan förvrida fördelarna och kostnaderna vid viktning av de potentiella resultaten, och inte vinster och förluster i sig. För att ta itu med denna fråga undersökte vi om patologiskt spelande är associerat med onormal hjärnaktivitet under beslut som viktar användningen av möjliga vinster mot eventuella förluster. Patologiska spelare och friska människor undersökte funktionell magnetisk resonansavbildning medan de accepterade eller avvisade blandade förstärknings- / förlustgambler med femtiofemt chanser att vinna eller förlora. I motsats till friska individer visade spelarna en U-formad responsprofil som återspeglar överkänslighet mot de mest aptitliga och mest aversiva satsningarna i ett verkställande cortico-striatalnätverk inklusive dorsolateral prefrontal cortex och caudate-kärnan. Det här nätverket handlar om utvärdering av händelseresultatet, övervakning av de senaste åtgärderna och förutse deras konsekvenser. Dysreguleringen av detta specifika nätverk, speciellt för extrema satsningar med stora potentialers konsekvenser, erbjuder en ny förståelse för den neurala grunden för patologiskt spel när det gäller bristande föreningar mellan spelaktioner och deras ekonomiska konsekvenser.

Nyckelord

• Beslutsfattande;
• Patologiskt spelande
• Cortiko-striatal överkänslighet
• fMRI;
• Förlust aversion
• Belöna

Beskrivning

Patologiskt spel är en mental störning som kännetecknas av en oemotståndlig strävan att delta i monetärt spel trots skadliga konsekvenser. Med en prevalens som når 1-2% i många västerländska samhällen (Welte et al., 2008 och Wardle et al., 2010), denna sjukdom utgör en allvarlig allmän och personlig hälsofråga. Patologiska spel har nyligen klassificerats som beteendeberoende och delar många kärnsymptom med drogberoende såsom tillbakadragande, tolerans och hög uppmärksamhet (Petry, 2007 och Leeman och Potenza, 2012).

Riskabelt beslutsfattande är ett viktigt kännetecken för patologiskt spelande. Faktum är att spelare har en hög tolerans mot risker (Clark, 2010 och Brevers et al., 2013) och patologisk spel har kopplats till förändringar av dopaminerga regioner kopplade till belöning, risk och motivation, såsom ventralstriatum och ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) (van Holst et al., 2010, Limbrick-Oldfield et al., 2013 och Potenza, 2014). Men medan vissa studier har funnit hypoaktivering av den mesolimbiska belöningsbanan som svar på förväntan eller resultatet av belöningar ( Reuter et al., 2005, de Ruiter et al., 2009 och Balodis et al., 2012), har andra studier rapporterat hyperaktivering av samma väg till förväntad belöning ( van Holst et al., 2012 och Worhunsky et al., 2014), förväntade förluster (Romanczuk-Seiferth et al. 2015) eller spelregler ( Crockford et al., 2005 och Goudriaan et al., 2010). Intressant visade positronutsläppstomografi (PET) studier inga generella skillnader mellan spelare och friska kontroller i storleken av striatal dopaminfrisättning ( Joutsa et al., 2012 och Linnet et al., 2011) men visade en positiv korrelation mellan striatal dopaminfrisättning och spelighetsgrad (Joutsa et al. 2012) och dopaminfrisättning och spelspänning (Linnet et al. 2011). Dessa avvikande responsmönster återspeglas i två huvudkonton för patologiskt spelande. Å ena sidan förutspår belöningsbristteorin ett hyposensitivt belöningssystem på grund av en dysfunktionell dopamin D2-receptor som finns i substansmissbrukare ( Blum et al., 1990 och Noble et al., 1991) och spelare ( Comings et al., 1996 och Comings et al., 2001). En lägre dopaminerg ton i hjärnan skulle driva spelare för att söka högre belöningar för att nå tröskeln där en "belöningskaskade" initieras i hjärnan. Å andra sidan förutsäger sensibiliseringsteorin en stark motivationsförebyggnad mot missbruksobjekt ( Robinson och Berridge, 1993 och Robinson och Berridge, 2008) som leder till överkänslighet i dopaminerga regioner. I spelarna skulle motivationen att spela utspelas av spelregler i miljön, vilket skulle överväga incitamentvärdet av alternativa belöningskällor ( Goldstein och Volkow, 2002 och Goldstein et al., 2007).

Dessa skillnader understryker att den neurala grunden för patologiskt spelande fortfarande är ouppbyggt. Medan studier som kontrasterar monetära straff och belöningar kan ta upp hur beslutsvärdena beräknas i hjärnan, tar de inte upp hur vinster och förluster integreras under spel. Nyligen utvecklade vi en speluppgift som analyserar både storlekarna av vinst och förlustvärden separat, liksom hur vinster och förluster balanseras mot varandra i "mixed" (gain / loss) -gambler (Gelskov et al. 2015). Vid balansering av vinster och förluster tenderar folk att vara mer känsliga för potentiella förluster än motsvarande vinster, en beslutsprocess som kallas förlustaversion (Kahneman och Tversky 1979). I praktiken avvisar folk vanligtvis 50 / 50-spel om de inte kan vinna runt dubbelt så mycket som de kan förlora. Tidigare studier som använde blandade gambler med friska deltagare fann att den separata värderingen av vinster och förluster innefattar belöningsrelaterade dopaminerge målområden, särskilt ventralstriatum och vmPFC (Tom et al. 2007). Men när hela vinst / förlustspelet beaktas (dvs. potentiell vinst, potentiell förlust och följderna av att vinna eller förlora) har andra studier funnit en viktig roll för amygdala i förlustaversion (De Martino et al., 2010 och Gelskov et al., 2015). I den här studien använde vi denna uppgift i en befolkning som lider av spelberoende som ett medel för att få insikt i avvikande värdebaserat beslutsfattande.

Nyligen har en beteendestudie funnit att problemspelare är mindre förlust avvikande än kontrollämnen (Brevers et al. 2012, men se också Giorgetta et al. 2014). Här frågar vi om patologisk spelning kan spegla bristfällig balansering av möjliga vinster mot förluster under beslutsfattandet. I en nyligen genomförd studie fann vi att aktiviteten hos amygdala och ventralstriatum återspeglade graden av förlustaversion hos friska deltagare när de bestämde sig för att acceptera eller avvisa extrema vinstförlustgambler (Gelskov et al. 2015). Här använde vi individuellt spelbeteende för att undersöka hur beslutsprocessen är anpassad genom inter-individuell variation i förlustaversion (dvs att det är mer eller mindre förlustavvikelse) och huruvida förlustaversion också återspeglas i mesolimbiska belöningsrelaterade områden i spelare . För att ta itu med dessa problem använde vi fMRI och en speluppgift där deltagarna måste acceptera eller avvisa blandade gambler på grundval av förhållandet mellan absolutvärdet och förlustvärdet. Vår studiedesign gjorde det möjligt för oss att ta itu med om huruvida patologiska spelare balanserar positiva och negativa värden annorlunda än friska kontroller och om integrationen av vinstförlustförhållanden i spelbeslut är förenad med onormal aktivitet i hjärnregioner som är involverade i värdebaserat beslutsfattande.

Material och metoder

Deltagare

Fjorton manliga icke-medicinska patologiska spelare (medelålder i år: 29.43, SD: 6.05, intervall: 20-40) och 15 friska kontrollpersoner (alla män, medelålder år: 29.87; SD: 6.06; intervall: 21- 38) rekryterades specifikt för denna studie. Två extra spelare blev initialt skannade men uteslutna innan de inkluderades i analysen eftersom de missförstod uppgiften: En deltagare svarade bara när man accepterade en insats, medan en annan deltagare trodde att alla gambler skulle betalas ut i slutet av sessionen. Gamblers rekryterades genom ett danskt behandlingscenter för patologiskt spelande. Ingen deltagare hade ytterligare psykiska hälsoproblem förutom patologisk spel baserat på den strukturella kliniska intervjun för DSM-IV, Axis I (SCID-I, Research version, patient- och icke-patientversioner; First et al. 2002), inklusive störningar som drogbruk eller beroende. Förekomsten av patologisk spelning bekräftades genom strukturintervju baserat på SCID-modulen för patologiskt spelande. Alla spelare hade en South Oaks Gambling Screen (SOGS) poäng över 5 (Tabell 1; Lesieur och Blume 1987; Danska versioner av SOGS och SCID-moduler översattes av J. Linnet). Deltagarna screenades för MR-kompatibilitet, historia för neurologiska störningar och signerade informerade samtycke formulär. Studien godkändes enligt det etiska protokollet KF 01-131 / 03, utfärdat av den lokala etiska kommittén.

Tabell 1.

Demografiska och neuropsykologiska egenskaper hos deltagarna.

Förkortningar: SOGS, South Oaks Gambling Screen; AUDIT, Alcohol Use Disorders Identification Test; WAIS, Wechsler Adult Intelligence Scale; BDI, Beck Depression Inventory; BIS-11, Barratt impulsivitetsskala, 11th ed., GAD-10, generaliserad ångeststörningstest; DOSPERT, Domainspecifik riskhantering.

a

Högsta utbildningsnivå (poäng): 1 = gymnasieskola, 2 = yrkesutbildning, 3 = gymnasieskola, 4 = yrkeshögskoleexamen, 5 = kandidatexamen eller liknande, 6 = magisterexamen.

b

En gambler slutförde inte AUDIT-skärmen, man slutförde inte rökning och bildskärmen. Ett kontrollämne kompletterade inte BIS-11-frågeformuläret.

c

Icke-parametriskt permutationstest som användes på grund av icke-normala fördelningar.

Tabellalternativ

Deltagarna testades på två separata dagar med 1-2 veckors mellanrum. Under den första testsessionen genomgick deltagarna neuropsykologisk testning, frågeformulär och intervjuer (se Tabell 1). Deltagarna fick också 200 danska kronor (dvs. den danska monetära valutan, DKK, 1 DKK ≈ 0.16 US-dollar), som de fick höra att återföra veckan efter för fMRI-testperioden som en spelinsats.

Speluppgift och stimuli

Under fMRI-sessionen utförde deltagarna en speluppgift som krävde att de accepterade eller avvisade blandade vinstförlustgambler med lika stor sannolikhet att vinna eller förlora (Fig 1A). Vid varje försök presenterades försökspersonerna med ett cirkeldiagram med antingen ett potentiellt vinstbelopp eller ett potentiellt förlustbelopp, enligt huvudvillkoret (dvs "förlust först" eller "först först" villkor). Efter en varierande visningstid (2–5 s) presenterades den andra mängden av det blandade spelandet och ämnen bestämde sig för att acceptera eller avvisa det aktuella spelet genom att trycka på en av två knappar i skannern. Båda, den första "storlekspresentationsfasen" och den efterföljande "beslutsfasen" skakades i steg om 0.5 s (dvs. 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 och 5 s) pseudo-slumpmässigt från försök till rättegång. Instruktionerna lästes upp för deltagarna, där efter att de slutfört en kort träningspass tills de var bekanta med uppgiften. Deltagarna fick veta att ingen feedback skulle ges om resultatet av enstaka satsningar under skanningen, men att datorn efter fMRI-sessionen skulle välja två slumpmässiga satsningar: de som hade varit accepterade under spelningssessionen skulle "spelas ut" och deltagarna skulle antingen förlora pengar från deras bidrag eller vinna extra pengar, men om de hade avslagit satsningen spelades ingen 50 / 50-spel ut. Deltagarna fick höra att följa deras "tarmkänslor" och att det inte fanns några rätta eller felaktiga svar.

Fig. 1. 

Speluppgift i skannern, stimulansmatris och valbeteende. A) Händelserelaterat fMRI-paradigm; deltagarna fick först antingen en potentiell förlust eller ett potentiellt vinstbelopp (dvs. storleken "Presentation" -fas). Då, när båda beloppen presenterades, valde deltagarna om de skulle acceptera eller avvisa spel (dvs "Beslutsfasen"). Inter-trial intervals (ITIs) separerade studier. OBS: “kr” = “DKK”. B) Färgkodad värmekarta som representerar spelkvoter (vinst / förlust). Stimuli bestod av 64 olika vinst / förlustkvoter, motsvarande 8 potentiella vinstbelopp (68–166 DKK, steg om 14) med 8 potentiella förlustbelopp (34–83 DKK, steg om 7). Färgkodning återspeglar förhållanden från lägsta (0.82) till högsta (4.9). Alla vinst / förlust-förhållanden presenterades två gånger i randomiserad ordning, en gång i "först först" och en gång i "förlust först" tillstånd. C) Färgkodade värmekartor som representerar valmönster för spelare (vänster) och kontroller (höger). Färgkodningen från svart till röd till gul till vit återspeglar den ökande andelen accepterade spel (svart ➔ vit: 0–100%). D) Förlustaversionskoefficient, lambda (λ), för alla deltagare. Observera rätt skev fördelning. Icke-parametrisk permutationstest visade en trend mot mindre förlustaversion hos patologiska spelare jämfört med friska kontroller (P = 0.077).

Figuralternativ

Stimuli bestod av blandade gambler presenterade på gula och lila cirkeldiagram med ett monetärt belopp (dvs. potentiella vinster och förluster i dansk valuta) presenterad i varje halva diagrammet (Fig 1EN). 64-stimuli kombinerade 8-potentiella vinstmängder (68-166 DKK, i inkrement på 14 DKK), med 8-potentiella förlustbelopp (34-83 DKK, i inkrement på 7 DKK, se vinst / förlustfaktormatris i Fig 1B). De 64 blandade spel presenterades en gång i "först först" och en gång i "förlust först" skick, vilket gav totalt 128 försök. Var och en av stimuli tillhörde en av åtta klasser, identifierad av cirkeldiagramets vinkel som roterades med 8 ° (45 ° –0 °) för varje klass. Således, även om varje belopp (t.ex. + 360 DKK) uppträdde 82 gånger, presenterades det bara en gång i samma fysiska position på skärmen per huvudvillkor (förstärkning eller förlust först), för att undvika repetitionseffekter på låg nivå. För att säkerställa att försökspersonerna var uppmärksamma på uppgiften och öka mängden förhållanden under 16 lade vi till 1 mycket missgynnade fångstförsök. Dessa prövningar kombinerade 18 låga vinstbelopp (dvs 3, 34, 41 DKK) med 48 högförlustbelopp (dvs. 3, 138, 152 DKK). Alla försökspersoner avvisade minst 166% av fångstförsöken, vilket indikerar att försökspersoner uppmärksammade uppgiften (spelare avvisade 89% av alla fångstförsök; intervall: 98–95%; kontrollpersoner avvisade 100% av fångstförsök; intervall 98.9–89 %). Det fanns ingen skillnad i andelen avvisade fångstförsök mellan grupper (P = 0.61, t (27) = 0.52, SD = 2.99). Slutligen lade vi till 24 "baslinjetester": tomma cirkeldiagram utan några mängder (notera att varken fångstprov eller baslinjeförsök användes i beteendeanalysen eller inkluderades som intressanta regressorer). Stimuli presenterades och knapptryckningar spelades in med E-Prime 2.0-programvaran (Psychology Software Tools, Pittsburgh, PA).

Baserat på deltagarens val på de 128 regelbundna försöken, beräknade vi den individuella graden av förlustaversion, lambda (λ), genom att anpassa en logistisk regression till varje deltagares binära svar (acceptera / avvisa). I kontrast till Tom et al. (2007), vi använde de fullständiga vinst / förlustförhållandet för de blandade spelarna som oberoende variabel för att härleda den individuella "beslutsgränsen" lambda i varje deltagare. Detta berodde på vårt fokus på det fulla spelförhållandet i fMRI-analyserna, i stället för de enskilda vinst- och förlustvärdena. Lambda uppskattades som vinst / förlustförhållandet, för vilket sannolikheten för att acceptera en försök var lika med sannolikheten att inte acceptera en prövning (dvs. 0.5).

Magnetisk resonanstomografi

Funktionella och strukturella hjärnskanningar förvärvades med en Siemens Magnetom Trio 3 T MRI-skanner med en 8-kanals huvudspole. Blodsyreberoende (BOLD) funktionell MR samlades in med en T2 * -vägd eko-plan avbildningssekvens (295 volymer; 41 skivor; 3 mm isotrop upplösning; repetitionstid: 2430 ms; ekotid: 30 ms; vinkel: 90 °; synfält: 192 mm, horisontellt plan) optimerat för att detektera BOLD-signal i den orbitofrontala cortexen (Deichmann et al. 2003). Skivorna orienterades axiellt och faskodningsriktningen var anterior – posterior. Observera att synfältets orientering inte tillät fullständig täckning av den överlägsna parietala cortexen. En tredimensionell strukturell genomsökning av hela hjärnan med hög upplösning förvärvades med användning av en T1-viktad magnetiseringspreparerad sekvens för förvärv av gradienteko (MPRAGE) för manuell samregistrering (1 mm isotropa voxels; FOV: 256 mm; förvärv matris 256 × 256; TR: 1540; TE: 3.93 ms, inversionstid: 800 ms och en vinkel på 9 °) och skapa en gruppspecifik normaliserad anatomisk mall för visning av funktionella kartor i figurerna. De två första volymerna kasserades som dummy-skanningar för att låta fältet nå steady state.

Analys av fMRI-data

FMRI-data analyserades med SPM8-programvara (Wellcome Department of Cognitive Neurology). Förbehandling inkluderade skivtidskorrigering, rumslig justering av medelvärdet, manuell samregistrering av bilder, normalisering till en standard EPI-bild (dvs MNI-mallbild; funktionella röstar på 2 × 2 × 2 mm), utjämning med en isotrop 8 mm full bredd vid halva maximala Gauss-kärnan och högpass temporär filtrering (avskärningsfrekvens 1/128 Hz). Den allmänna linjära modellen (GLM) uppskattade en 24-parameter Volterra-expansion av de 6 uppskattade rörliga styvkroppsinställningsparametrarna, som inkluderades som regressorer utan intresse, såsom Friston et al. (1996). Vi inkluderade också ytterligare regressorer för fångstester, felförsök (dvs. 250 ms> reaktionstid> 2500 ms och försök utan svar) samt två "knapptryckregressorer" som modellerade motoraktivering relaterad till fingertryck. Hos fem försökspersoner exkluderades hjärnvolymer på grund av överdriven huvudrörelse (dvs. global huvudrörelse över 8 mm, lokal huvudrörelse över 2 mm) och DVARS (dvs. rotvärden i kvadrat (RMS) förändring i BOLD-signal från volym till volym, där «D» avser tidsmässigt derivat av tidsförlopp och «VARS» till RMS-avvikelsen över voxlar över 5% förändring i global BOLD-signal som definierad i Power et al., (2012)).

I varje deltagare fångade vi uppgiftsrelaterade BOLD-signalförändringar med hjälp av en GLM, som modellerade storlekspresentationsfasen och beslutsfasen för varje försök (se Fig 1EN). BOLD-signaländringarna under fasformatet för prestanda uppdelades i separata "gain-händelser" och "förlusthändelser", vilka vardera modellerades med deras individuella mängder som parametriska linjära moduleringar. BOLD-signalförändringar under beslutsfattandet parametriskt modulerades med absolutvärdesförlustförhållandet inklusive en första (dvs linjär) och andra (dvs kvadratisk) ordningspolynomodulation (dvs (vinst / förlust)²). Alla regressorer av intresse var sammansatta med den kanoniska hemodynamiska responsfunktionen.

De enskilda parametrisuppskattningarna för första och andra ordningens polynomimodulering av ökande förstärkningsförlustförhållanden infördes sedan i två separata gruppnivåanalyser på andra nivå. Dessa t-tester på andra nivån inkluderade den individuella förlustavvikelsen (dvs. lambda) som kovariat för att modellera påverkan av individuella skillnader i förlustaversion. En separat andra nivånmodell inkluderade de enskilda SOGS-poängen som index för spelighetssvärdet. Skillnader i regionalt BOLD-svar mellan spelare och kontroller bedömdes med hjälp av tvåprov-t-test. På gruppnivå betraktades kluster som signifikanta om de överskrider ett tröskelvärde på P <0.05 korrigerad för flera jämförelser med familjevis felkorrigering över hela hjärnan (dvs. på en klusternivå), med hjälp av en ingångströskel på P_okorrigerat <0.001. Dessutom rapporteras olika trendaktiveringar i relevanta kortiko-limbiska strukturer vid P_okorrigerat <0.001. Koordinater visas i MNI stereotaktiskt utrymme. För att markera de viktigaste BOLD-aktiveringsklusterna (dvs. caudate och DLPFC, Fig 4) och utföra scatter-diagram av parametrisuppskattningar baserade på individuella beteenden (dvs. planera förlustaversion i amygdala och spelighetsgrad i precuneus, Fig 5) skapade vi anatomiska masker för dessa regioner med hjälp av WFU PickAtlas (Maldjian et al. 2003). För maskerna som täcker bilateralt caudat, amygdala och precuneus använde vi fördefinierade AAL-atlasmasker (Tzourio-Mazoyer et al. 2002), för DLPFC-masken konstruerade vi en mask som täcker Brodmann-områdena 8-10, 46 och mellansidan gyrus (MFG). Observera att ingen av dessa masker användes för att förbättra eventuella fMRI-resultat som rapporterats i huvudtexten eller i tabellerna.

Resultat

Demografiska och neuropsykologiska data

Demografiska och neuropsykologiska data finns i Tabell 1. Grupperna skilde sig inte signifikant med avseende på ålder, handedness, generell ångest eller alkoholberoende. Spelarna visade dock något högre rökning beroende, lägre utbildningsnivå, högre övergripande impulsivitet och skiljer sig åt hur de upplevde risker jämfört med kontroller utan spel. Viktigt var att alla spelare hade en SOGS på mer än 5, vilket indikerar att de var alla i det patologiska intervallet (median: 10; intervall: 6-19). Däremot gjorde allt utom två kontrollpersoner 0 på samma test (median: 0; intervall: 0-3), vilket indikerar inga problem med spelande.

Depression är en vanlig med-morbiditet hos patologiska spelare, och konsekvent fann vi också en väsentlig ökning av depressiva symtom i spelgruppen jämfört med kontrollgruppen. Det fanns emellertid ingen korrelation mellan spelbeteende (dvs λ) och BDI-poäng i spelarna (R = 0.2739, P = 0.3651).

Vi hittade också en signifikant skillnad i prestanda på WAIS-undersökningarna, probing vocabulary och general knowledge ("information"). Återigen fann vi inga korrelationer mellan dessa åtgärder och spelbeteende (dvs korrelation mellan WAIS-information och λ: R = 0.0124, P = 0.9679; och mellan WAIS ordförråd och λ: R = 0.2320, P = 0.4456).

Beteendeuppgifter

Fig 1C visar fördelningen av accepterade spel för ett givet vinst-förlust-förhållande för spelare och kontroller. De flesta deltagare visade konsekvent förlustavvikande beteende: De accepterade en viss chansning endast när vinstbeloppet klart översteg förlustbeloppet (dvs. lambda> 1). Spelare tenderade att vara mindre motvilliga. Medelandelen av accepterade jämfört med avvisade studier hos spelare var 65% mot 35%, och i kontroller var 55% jämfört med 45%, men interindividuell variation var stor i båda grupperna: median lambda hos spelare var 1.45 (SD = 0.49; medelvärde = 1.45; intervall: 0.56-2.59), med en positiv sned fördelning av λ (skevhetskoefficient 0.42), medan medianlambda i friska kontroller var 1.82 (SD = 0.83; medelvärde = 1.83; intervall: 1.01-3.83; positiv skevhet: 0.93). Därför nådde skillnaden i lambda mellan grupperna endast en gränsöverskridande betydelse (P = 0.077; t (27) = 1.47). Observera att lambdafördelningen inte var normal (Shapiro – Wilks test av normalitet: P = 0.0353, W = 0.9218). Vi använde därför ett slumpmässigt permutationstest baserat på omprovtagning (även känt som ett randomiseringstest) för att bedöma skillnader i lambda mellan patologiska spelare och friska kontroller. Antalet iterationer som användes var 10.000.

Antalet felförsök var jämförbara mellan grupper. Gamblers som grupp hade 30-felprov (15-svar, 15-snabbt eller långsamt svar) med 0-8-felprov per ämne. Kontrollera ämnen som gjorts i totalt 27-fel (16-svar, 11-snabbt eller långsamt svar) med 0-8-felprov per ämne. Genomsnittliga svarstider var också lika mellan grupper (P = 0.66; t (27) = 0.45; spelare: 927 ms; SD = 240; kontroller: 959 ms; SD = 122). Beslut om att acceptera eller avvisa ett spel var svårare när den subjektiva nyttan av vinster och förluster var liknande. Detta återspeglades i svarstider, eftersom båda grupperna svarade långsammare när det euklidiska avståndet mellan det individuella förstärkningsförhållandet och gruppens genomsnittliga lambda minskade (spelare: R = 0.15, P <0.001; kontroller: R = 0.15, P <0.001).

Linjär ökning av neural aktivitet med ökande förlustförhållanden

I beslutsskedet fanns ett stort bilateralt kluster i den främre cingulära cortexen (ACC) och vmPFC (P <0.001; x, y, z = - 8, 40, 6; Z = 4.75; k = 759), bilateral mid-cingular cortex och intilliggande precuneus, (P <0.001; x, y, z = - 10, - 30, 52; Z = 4.43; k = 1933) och överlägsen frontgyrus (SFG; P <0.001; x, y, z = 18, 38, 56; Z = 4.34; k = 633) visade en linjär ökning av BOLD-svaret med alltmer aptitliga förhållanden mellan vinst och förlust för alla 29 deltagare. Fig 2 visar att denna linjära effekt huvudsakligen drivits av spelarna, som visade en gradvis ökning av BOLD-svaret med alltmer aptitliga spelförhållanden i den föregående delen av ACC (P <0.001; x, y, z = - 8, 36, 8; Z = 5.18; k = 518; Fig 2A) och rätt vmPFC (P = 0.003; x, y, z = 8, 34, - 10; Z = 4.23; k = 307) samt i mitten av cingulum / precuneus (P = 0.031; x, y, z = - 10, - 30, 52; Z = 4.40; k = 188), höger underlägsen temporal gyrus / parahippocampus (P = 0.002; x, y, z = 34, 2, - 30; Z = 4.23; k = 329) och postcentral gyrus (P = 0.001; x, y, z = 62; - 20, 44; Z = 4.11; k = 356). Kontrollpersoner visade å andra sidan spridda aktiveringskluster i en rad områden (vänster precuneus: P <0.001; x, y, z = - 6, - 58, 32; Z = 4.72; k = 1010; höger lingual gyrus: P = 0.002; x, y, z = 18; - 86, - 8; Z = 4.67; k = 332; vänster cuneus: P = 0.028; x, y, z = - 14, - 100, 10; Z = 4.27; k = 193; och cerebellumets högra bakre lob: P = 0.001; x, y, z = 42, - 70, - 34; Z = 4.09; k = 351) med toppaktivering i vänster vinkelgyrus (P <0.001; x, y, z = - 48, - 60, 30; Z = 5.06; k = 433; Fig 2B). Även om vi inte hittade några signifikanta minskningar av aktivering för alltmer aptitliga satsningar hittade vi trender i kontrollgruppens främre insula (L: P <0.001, okorrigerad; x, y, z = - 32, 24, - 2; Z = 3.83; k = 74; R: P <0.001, okorrigerad; x, y, z = 42, 24, 4; Z = 3.64; k = 14). När grupperna kontrasterades hittades inga signifikanta skillnader. Spelare visade emellertid en trend mot en högre ökning av aktiviteten med allt mer aptitretande spel i vänster pregenual ACC (P <0.001, okorrigerad; x, y, z = - 8, 36, 6; Z = 4.33; k = 98; Fig 2C). Resultat som visar effekten av individuell grad av förlustaversion på den linjära ökningen av neural aktivitet med ökande förhållanden återfinns i kompletterande figur 1 och kompletterande tabell 1.

Fig. 2. 

Färgkodade statistiska t-poängkartor: Hjärnregioner som visar ett positivt linjärt samband mellan BOLD-svaret och ökande vinstförlustförhållanden för spel A) hos spelare, B) i kontroller och C) som kontrasterar de två grupperna. Vid kontrasterande grupper avslöjade BOLD-aktivering en trendskillnad i pregenual ACC (spelare> kontroller). Kartor är tröskelvärda vid P <0.001 (okorrigerad) och visas på en gruppspecifik normaliserad anatomisk mall baserad på strukturella T1-bilder.

Figuralternativ

Kvadratisk ökning av neural aktivitet med ökande vinstförlustförhållanden

När man kombinerar BOLD-signalen från alla deltagare visade ett stort nätverk av prefrontala områden i dorsal och mesial frontal lobe en kvadratisk ökning av neural aktivitet med ökande förlustförhållanden som toppade i höger dorsalt SFG (P <0.001; x, y, z = 12, 24, 60; Z = 5.38; k = 1769). Ytterligare aktiveringar för denna kontrast inkluderade vänster mitten frontal gyrus (P <0.001; x, y, z = - 38, 10, 50; Z = 4.81; k = 605), bilateral vinkelgyri (L: P = 0.022; x, y, z = - 42, - 64, 40; Z = 4.24; k = 227; R: P <0.001; x, y, z = 52, - 56, 38; Z = 4.68; k = 488), vänster underlägsen frontal gyrus (P = 0.004; x, y, z = - 42, 26, - 16; Z = 4.09; k = 330) och höger underlägsen temporal gyrus (P = 0.001; x, y, z = 66, - 14, - 22; Z = 4.30; k = 409). Som visas i Fig 3, separata analyser för varje grupp avslöjar att denna effekt bara var konsekvent i spelare. I spelarna uppvisade flera hjärnområdena kvadratiska ökningar som en funktion av spelförhållandena, inklusive ett stort bilateralt prefrontalt kluster som täcker de dorso-laterala delarna av mellersta och överlägsen frontgyri och ett fokaliserat subkortiskt klusterskyddshuvud och kropp av både vänster och höger caudat kärnor (Fig 3EN; En fullständig lista över aktiveringar finns i Tabell 2). I motsats härtill reflekterade aktivitetsprofilen i kontroller inte någon kvadratisk modulering av aktivitet med ökat vinstförlustförhållande (Fig 3B; Tabell 2).

Fig. 3. 

Färgkodade statistiska t-poängskartor: Hjärnregioner som visar ett positivt kvadratiskt förhållande mellan BOLD-svaret och ökande förlustförhållanden mellan spelarna i A) spelare, B) kontroller och C) kontrasterar de två grupperna. Kartor är trösklade på P <0.001 (okorrigerad).

Figuralternativ

Tabell 2.

Funktionella MR-resultat: kvadratiska ökar i regional BOLD-aktivitet med ökande spelförhållanden.

P <0.05, FWE korrigerad på klusternivå.

⁎

Lokala maxima inom kluster med Z-poäng> 4.

Tabellalternativ

När kontrasterande spelare med kontroller hittade vi signifikant starkare kvadratisk modulering av neural aktivitet med förlustförhållande i en stor uppsättning hjärnregioner (Fig 3C), inklusive det stora bilaterala cortico-striatalklustret. Inom detta kluster visade den vänstra caudatkärnan den starkaste gruppskillnaden på subkortisk nivå och den högra DLPFC visade den starkaste gruppeffekten på kortikal nivå. Den fullständiga listan över aktiveringskluster ges i Tabell 2. Anmärkningsvärt, inga kluster visade starkare kvadratisk modulering av neural aktivitet med vinstförlustförhållande i kontroller jämfört med spelare.

Det bör också noteras att den kvadratiska BOLD-ökningen till aversiva och appetitiva gambler överlevde i spelare även när de inkluderade BDI eller WAIS-poängen som kovariater i andra nivån t-tester (dvs. modellerar effekten av depression, ordförråd eller allmänna kunskapsnivåer , som var olika mellan grupper enligt beteendestest, se Tabell 1). Resultat, där effekten av depression har modellerats utifrån den kvadratiska ökningen av neural aktivitet med ökande förhållanden, finns i kompletterande figur 2.

För att illustrera den underliggande formen för den kvadratiska moduleringen av BOLD-signalen under beslutsfattandet tilldelade vi var och en av 64-vinstförlustförhållandena till en av 16-angränsande "bin" i en post-hoc GLM. När man plottar aktivering i vart och ett av dessa fack som en funktion av ökat förlustförlust, fann vi att BOLD-responsprofilen i spelare var U-formad (Fig 4B). För att avgöra om en linjär eller en kubisk modell var mer lämplig för att beskriva effekten testade vi om ytterligare variansen förklarad genom att inkludera högre orderpolynom termer (kvadratisk och kubisk) var signifikanta. I spelare som inte kontrollerar, verifierade en nestad regressionsmodell att den kvadratiska passformen var mer lämplig för att beskriva kurvens karaktär än en linjär passform. Observera att dessa beskrivande data inte ska ses som separata resultat, utan bara en komplementanalys för att illustrera den underliggande formen av BOLD-responsprofilerna.

Fig. 4. 

U-formad modulering av BOLD-svaret på ökade förlustförhållanden i patologiska spelare. A) Färgkodade statistiska parametriska kartor som visar kluster med högre känslighet för extrema positiva och negativa vinstförlustförhållanden i spelare jämfört med kontroller. Kartor är trösklade på P <0.001 okorrigerad. För att markera de två huvudregionerna som skiljer sig mellan grupperna används anatomisk maskering av caudatkärnorna (överst) och DLPFC (botten). B) Dessa spridningsdiagram är baserade på en "post hoc" GLM-analys som skapats för illustrativa ändamål, där intilliggande vinstförlustförhållanden grupperas i 16 förhållanden - "lagerplatser" (intervallet visas på x-axeln). Y-axeln indikerar regional neural aktivitet (som uppskattas av BOLD-svaret i en 8-voxelsfär runt toppaktivering) i beslutsfasen för spelare (röd) och kontroller (svart). En kapslad regressionsmodell föreslår att aktivering förklaras bättre av en kvadratisk jämförelse med ett linjärt förhållande med förhållande mellan förstärkning och förlust i caudatkärnan (P = 0.02) och DLPFC (P = 0.02) hos spelare (vänster panel) men inte i kontroller (höger panel).

Figuralternativ

Inverkan av individuell förlustaversion

Över de båda grupperna ökade den individuella grad av förlustaversion, som indexeras av den individuella beslutsgränsen lambda, känsligheten för extrema förstärkningsförhållanden hos blandade gambler i ett nätverk av hjärnregioner med toppaktivering i rätt amygdala (P <0.001; x, y, z = 24, - 4, - 26; Z = 5.01; k = 1988). Bortsett från den huvudsakliga aktiveringstoppen i amygdala, inkluderade regioner DLPFC / SFG (P <0.001; x, y, z = 32, 24, 56; Z = 4.86; k = 2372), vänstra mellersta temporal / parahippocampus gyrus (P <0.001; x, y, z = - 44, - 24, - 24; Z = 4.59; k = 1435), precuneus (P <0.001; x, y, z = - 4, - 62, 26; Z = 4.40; k = 1169) och vmPFC (P = 0.009; x, y, z = 8, 26, - 18; Z = 4.31; k = 281).

I patologiska spelare var den enskilda graden av förlustaversion associerad med en ökad känslighet för extrema vinstförlustförhållanden i ett dorsalt frontnätverk med en regional topp i DLPFC (Fig 5EN; se även Tabell 3 för fullständig lista över aktiveringar). Detta kortikala nätverk liknade i hög grad de prefrontala områdena som visar en U-formad aktivitetsökning med ökande vinstförlustförhållanden i spelare som presenteras i Fig 3.

Fig. 5. 

Modulering av det U-formade förhållandet mellan neural aktivitet och vinstförlustförhållanden av A) individuell grad av förlustaversion och B) svårighetsgrad av spelande. A) Färgkodade statistiska parametriska kartor som illustrerar hur grad av individuell förlustaversion (reflekterad av höga individuella X-värden) förbättrade det U-formade förhållandet mellan neuralt aktivitets- och spelförhållanden i patologiska spelare (vänstra paneler) eller kontroller (höger paneler). Nedanstående diagram illustrerar förhållandet mellan den individuella parametrisuppskattningen för det U-formade förhållandet mellan neurala aktiviteten och vinstförlustförhållandena (y-axeln) och individuell förlustaversion (x-axel) i den bilaterala amygdalaen (kontroller: P <0.001; R² = 0.83; spelare: P = 0.11; R² = 0.71). B) Topp: Färgkodad statistisk parametrisk karta som visar ett bilateralt kluster i precuneus, där nervkänsligheten för extrema spel ökade med spelets svårighetsgrad hos patologiska spelare. Höger: Spridningsdiagrammet visar den linjära relationen (P = 0.016; R² = 0.63) mellan individuella parameteruppskattningar av det U-formade förhållandet mellan förhållande och neural aktivitet i precuneusregionen (y-axeln) och den individuella spelgraden uttryckt av individuella SOGS-poäng (x-axeln). Alla BOLD-aktiveringar är hela hjärnaktiveringar som visas vid tröskeln P <0.001 (okorrigerad).

Figuralternativ

Tabell 3.

Funktionella MR-resultat: effekt av förlustaversion på kvadratisk ökning av regional BOLD-aktivitet med spelförhållanden.

P <0.05, FWE korrigerad på klusternivå.

⁎

Lokala maxima inom kluster med Z-poäng> 4.

Tabellalternativ

I icke-spelkontroller visade ett mer ventralt och bakre nätverk ökad känslighet för extrema spelförhållanden som en funktion av förlustaversion, med rätt amygdala som har den starkaste effektstorleken (Fig 5A, höger panel Tabell 3). Den direkta jämförelsen mellan de två grupperna gav en signifikant starkare effekt av förlustaversion på aktivitetsprofilen i DLPFC för spelare jämfört med kontroller (Tabell 3), medan den modulerande effekten av förlustaversion på amygdalaaktivitet inte var signifikant olika mellan grupper.

Vid beräkning av förhållandet mellan BOLD-parameters uppskattningar och förlustaversion förbättrade individuell förlustaversion i de friska kontrollerna (men inte spelare) det U-formade förhållandet mellan neural aktivitet i amygdalaen (Fig 5A, nedre graf. Observera att denna effekt var robust för att utesluta det mest obesvarade kontrollämnet mest förlust). Med undantag för några voxels i rätt amygdala (se Fig 5A, mittpanel) var förlustaversion hos patologiska spelare inte kopplade till förändrat amygdala-svar under beslutsfattandet.

Påverkan av svårighetsgrad av patologiskt spelande

Vi undersökte huruvida spelighetssvärdet i spelare som indexerat av de enskilda SOGS-poängen ändrade det U-formade svaret till extrema förhållanden under beslutsfattandet. En helhjärnsökning avslöjade en fokal förstärkning av känsligheten för extrema förhållanden med spelande svårighetsgrad i bilateral precuneus (P = 0.003; x, y, z = - 6, - 48, 40; Z = 4.59; k = 335; Fig 5B, topppanel). Följaktligen ändras korrelationen mellan procent BOLD-signalen i en bilateral precuus-region (begränsande aktivitet till denna region genom anatomisk maskering) och spelighetsgraden var mycket signifikant (Fig 5B, nedre grafen).

Hjärnans svar på enskilda potentiella vinster och förluster

Eftersom vinst och förlust av en blandad spelning presenterades i följd i varje försök kunde vi fånga regionala förändringar i BOLD-signalen som motsvarar enskilda potentiella vinster och förluster (men se även diskussionen om den jittering som används i Diskussion sektion). Under denna passiva utvärderingsfas sökte vi efter mellangruppsskillnader i BOLD-svar på vinster, förluster, ökade vinster och ökade förluster. Det fanns ingen signifikanta gruppskillnader för dessa kontraster, men vi hittade en bilateral trend mot ett högre BOLD-svar på potentiella vinster i spelare jämfört med kontroller i amygdala (L: P <0.001, okorrigerad; x, y, z = - 26, 2, - 22; Z = 3.19, k = 6; R: P <0.001, okorrigerad; x, y, z = 24, - 2, - 10; Z = 3.43; k = 7).

Diskussion

Kontrasterande hälsosamt och patologiskt beslutsfattande med en blandad speluppgift, vi mäste uppgiftsrelaterad neural aktivitet under spelbeslut, vilket krävde deltagarna att avvika från en möjlig vinst mot en eventuell förlust. I spelare spelade ett dorsalt cortico-striatalnät en högre neural känslighet för de mest aptitliga och aversiva vinstförlustförhållandena jämfört med hälsosamma matchade kontroller. Den starkare avstämningen av dorsala cortico-striatala områden till extrema vinstförlustförhållanden indikerar att spelarna lägger större vikt vid de yttersta punkterna i beslutsramen som erbjuds av speluppgiften. Viktigt är att detta U-formade neurala svaret på spelförhållanden inte observerades i kontroller, vilket tyder på att denna specifika överkänslighet mot extrema förhållanden utgör en neural signatur av patologiskt spelande.

Intressant var inte den U-formade avstämningen av neural aktivitet till de mest aversiva och mest aptitliga gamblarna uttryckta i kärnområdena i belöningsnätverket, såsom ventralstriatum eller orbitofrontal cortex. I stället uttrycktes det bilateralt i ett dorsalt cortico-striatal "associativt" eller "executive" -nätverk, inklusive caudatkärnan och DLPFC. Den rekryterade DLPFC inkluderade den dorsala och mesiala överlägsen och mittfronten gyri, motsvarande BA 6 / 8 / 9 och "9 / 46d" (Badre och D'Esposito, 2009 och Goldstein och Volkow, 2011). Detta dorsala cortico-striatalnätverk är känt för att vara involverat i övervakning av nyligen genomförda åtgärder och förutse deras resultat (för granskning se Yin och Knowlton 2006). I synnerhet har den humana caudatkärnan blivit involverad i förstärkning av händelseutfallssituationer (Knutson et al., 2001, O'Doherty et al., 2004, Tricomi et al., 2004 och Delgado et al., 2005).

Våra nuvarande resultat tyder på att detta dorsala cortico-striatalnätverk spelar en viktig roll i spelbeslut som spelas av spelare. Extrema vinstförlustförhållanden präglas av att vara mycket relevant när det gäller möjliga handlingsresultat: ju mer appetitiva en satsning är desto viktigare är det att acceptera det. å andra sidan, ju mer aversive en satsning är, ju viktigare är det att avvisa det. Hos friska försökspersoner har dorsalstriatum visat sig spåra stimulanssalience eller upphetsning snarare än linjärt ökande subjektivt värde (Barta et al. 2013). Vi konstaterar att det hos patologiska spelare är detta dorsala cortico-striatalnätet överkänsligt och väger dessa extrema vinstförlustförhållanden starkare än hos friska personer när de spelar spelbeslut.

Nuvarande teorier om de neurobiologiska baserna för patologiskt spelande är övertygande i sin enkelhet genom att förutsäga antingen hypo- eller överkänslighet hos ventralstriatum och andra ventrala kärnområden i belöningssystemet, såsom vmPFC. Följaktligen visade tidigare neuroimagingstudier i spelare att antingen minska (Balodis et al. 2012) eller förbättrad (van Holst et al., 2012 och Worhunsky et al., 2014) aktivering av ventralstriatum under förväntan av monetär belöning. I den aktuella studien framkom inga skillnader i neural aktivitet mellan patologiska spelare och kontroller som inte spelade in i det ventrala belöningssystemet när de utvärderade enstaka förluster eller fick mängder under storlekspresentationsfasen eller när de balanserade möjliga vinster och förluster hos de blandade spelarna i beslutsfasen. Endast höger och vänster amygdala visade en trend mot ett starkare neuralt svar på möjliga vinster under den tidigare fasen. Med andra ord var beslutet att acceptera eller avvisa en spelning inte konsekvent förknippad med en hyper- eller hyposensitivitet i belöningssystemet. Detta negativa resultat är i överensstämmelse med en nyligen genomförd studie där spelare visade en normal reaktivitet hos ventralstriatumen till monetära belöningssignaler men en trubbig känslighet för signaler som förutsäger erotiska stimuli (Sescousse et al. 2013). Bristen på ett konsekvent mönster inom denna litteratur, med i grunden antingen motsatta resultat eller ingen striatal effekt alls, tyder på att förklarande av patologiskt spelande genom striatal upp- eller nedreglering kanske inte är tillräcklig. Det har föreslagits att de beslutsfattande underskotten som ses vid patologisk spel kan uppstå av en obalans mellan dopaminerga system som involverar limbiska motivationsstrukturer och prefrontala kontrollregioner snarare än en störning i endera komponenten i isolation (Clark et al. 2013). En bra kandidat för sådana cortico-striatala nätverk är den dorsala cortico-striatal slingan, som har blivit involverad i åtgärdsval och behandlar händelseutfallssituationer (Yin och Knowlton, 2006 och Seo et al., 2012). Observera att i den här studien fattas beslut baserade på interna representationer av balansen mellan vinster och förluster i stället för resultatbaserade adaptiva processer eller strikt förutseende processer. Det här är kanske anledningen till att vi hittar områden som är mer relaterade till valet av åtgärden (dvs. att acceptera eller avvisa en satsning), snarare än områden som traditionellt kodar för att förutse eller ta emot resultat.

Här, i icke-spelkontroller, var förlusten avvikande beteende under speluppgiften associerad med en starkare känslighet för extrema vinstförlustförhållanden i amygdala. Dessa resultat överensstämmer väl med våra senaste fynd i en separat grupp av friska individer (Gelskov et al. 2015), där fler förlustavvikande deltagare visade en ökad nervkänslighet i amygdalan för extrema vinstförlustförhållanden för blandade spel. Dessa resultat kvarstod trots subtila skillnader mellan studier. De faktiska speldeltagarna som spelades i skannern förblev desamma (dvs. fördelning av monetära belopp, varaktighet och skakningar av visuella stimuli etc.). Utdelningsförfarandet skilde sig dock något åt. I den aktuella studien fick deltagarna faktiska pengarräkningar (200 DKK) som de förvarade i 1-2 veckor innan de gick in i dem som en andel i spelandet, medan i den tidigare studien leddes deltagarna att tro att de kunde förlora pengar från sin initiala begåvning. Denna skillnad i utdelningsstrategi kan kanske förklara varför de friska kontrollpersonerna i den aktuella studien var lite mindre förlustavvikande (median lambda på 1.82) jämfört med vår tidigare studie (median lambda på 2.08). Även om den statistiska skillnaden mellan de två friska grupperna inte var signifikant (P = 0.18, permutationstest) var skillnaden i lambda mellan den tidigare friska gruppen och den nuvarande gruppen spelare signifikant (P = 0.004, permutationstest). En annan uppenbar skillnad mellan studierna är åldersskillnaden, eftersom den nuvarande kontrollgruppen var äldre för att matcha spelarna (P = 0.0175, t (29) = 2.52; 2-prov t-test). Om något bör dock denna skillnad förutsäga den motsatta effekten på lambda, eftersom äldre friska försökspersoner tenderar att vara mer motvilliga än yngre. Dessutom skiljer sig de två studierna något åt ​​i det sätt på vilket spelförhållanden modellerades. I vår tidigare studie fann vi att amygdala var känslig för variationer i vinst-förlust-förhållanden i förhållande till en ämnesspecifik ”beslutsgräns” (dvs. den individuella lambdapoängen, λ). Denna modell kan konceptualiseras som ett “V” -format BOLD-svar på ökande förhållande, där “lågpunkten” för V var individuell λ-poäng. Två linjära parametriska regressorer klassificerade sedan varje försöksförhållande som mer eller mindre aptitiv eller aversiv, beroende på hur de skilde sig från de individuella λ (dvs. aversiva förhållanden <individuella λ <aptitfulla förhållanden). I den aktuella studien kunde vi dock inte basera vår modell på λ-poäng, eftersom några deltagare helt enkelt hade för höga eller för låga acceptansnivåer. Således använde vi det icke-justerade förhållandet mellan förstärkning och förlust för att utvärdera det neurala svaret på hela det kontinuerliga spektrumet av förhållanden (dvs ett "U" -format BOLD-svar till förhållande). Observera att användningen av denna lite annorlunda kvadratiska modell kan vara anledningen till att vi inte replikerar amygdala-aktiviteten för alltmer aptitliga och aversiva spel hos friska försökspersoner. Det kan vara så att amygdala är speciellt inställd på beslutsgränsen, λ, och amygdala-aktiveringen i vår tidigare studie kan relateras till införandet av λ-poängen i huvudregressorerna. Denna tolkning är i överensstämmelse med det faktum att båda analysmetoderna visade att förlustavvikande spelbeteende är förknippat med en högre känslighet hos amygdalan för mycket aversiva och mycket aptitiv potentiella resultat under beslutsfattandet. Sammantaget pekar dessa resultat på en avgörande roll för amygdala i förspända förlustavvikande beslut hos friska individer.

I gamblers avslöjade relationen mellan förlustavvikande beteende och neural aktivitet till spelförhållanden endast en icke-signifikant trend i amygdala. I stället ändras beslutsrelaterad aktivitet i DLPFC som en funktion av förlustaversion. Denna effekt var signifikant starkare för spelare jämfört med kontroller. Intressant, den här effekten toppade på samma plats i DLPFC där vi hittade den starkare överkänsligheten mot extrema förhållanden i förhållande till kontrollerna. Detta indikerar att i spelare är den individuella graden av förlustaversion inte avspeglad av områden som förutsäger känslomässig förmåga eller värde av en stimulans, såsom amygdala och ventralstriatum, utan istället av aktivitetsprofilen i DLPFC. I denna population verkar det sålunda att en cortical area underbetjäning verkställande kontrollfunktioner som arbetsminne, uppgiftskoppling och representerande händelseutfallssituationer (Elliott, 2003, Monsell, 2003 och Seo et al., 2012) kompletterar amygdala vid förspänning av förlust avvikande spelbeteende. Detta förslag behöver emellertid undersökas ytterligare i framtida spelstudier.

Intressant, vi hittade en tendens till mindre förlust aversion i spelare. Enligt traditionella ekonomiska teorier har denna beteendeutveckling mot mindre irrationella beslut den kontraintuitiva betydelsen att spelare spelat mer rationella än kontroller. Ett mer evolutionärt konto om förlustaversion skulle emellertid ange att beslutsfattande syftade till att styra instinktiva beslut, exempelvis när man födde mat. Faktum är att förlustaversion har rapporterats i lägre primater såsom capuchinapor (Chen et al. 2006; men se också Silberberg et al. 2008) vilket indikerar att förlustaversion är en djupt rotad beslutsfattande riktlinje som kanske skulle vara en medfödd förskjutning mot konservatism. En ny studie av Giorgetta et al. (2014) fann att patologiska spelare som var i senare stadier av klinisk behandling var mer förlust avvikande än spelare som var i tidigare behandlingssteg. Intressant fann de att spelare som grupp (över behandlingsstatus) var mer förlust avvikande än friska kontroller. Däremot fann en tidigare studie som undersökte avvikelse i beteendeförlust hos spelare att aktiva spelare (dvs inte i behandling) var mindre förlust avvikande än friska kontroller (Brevers et al. 2012). Detta ställer frågan huruvida effektiv behandling kan göra patologiska spelare förlusten avvikande. I den här studien rekryterades spelare från ett behandlingscenter, och de flesta hade deltagit i kognitiv terapi. Kanske, det här är anledningen till att vi inte hittade en signifikant beteendemässig skillnad mellan spelare och friska kontroller, men bara en trend i den här riktningen.

Slutligen fann vi att spelare med mer allvarliga spel-symptom, enligt SOGS-poängen, hade ett ökat engagemang av precuneusen vid utvärdering av höga och låga spelförhållanden. Precuneus och posterior cingulär cortex finns ofta som svar på självreferensuppgifter (se granskning av Cavanna och Trimble 2006), och en ny studie som undersökte självkontroll i spelare visade avvikande elektrofysiologiska signaler över den bakre cingulära cortexen med användning av MEG (MEGThomsen et al. 2013). Dessa avvikande signaler har kopplats till det väl etablerade faktumet att patologiska spelare drabbas av ökad impulsivitet och lägre självkontroll. I vår studie kan modulationen av precukusaktivitet som en funktion av spelets svårighetsgrad återspegla liknande, avvikande mekanismer för självkontroll. Ändå måste dessa spekulationer beträffande det funktionella engagemanget av precuneus vid patologisk spelform tas upp i framtida studier.

Våra resultat avslöjade ett förändrat, U-format aktivitetsmönster för både caudatkärnan och DLPFC när patologiska spelare utvärderade monetära satsningar. Även om detta aktiveringsmönster kan bero på samverkande men obesvarade dysfunktioner i dessa hjärnregioner, kan det också härröra från förändringar i deras funktionella anslutningar. Tidigare studier hos friska försökspersoner har gett tillräcklig bevisning för anslutningen mellan caudat och PFC, genom att förlita sig både på funktionella (t.ex. Robinson et al. 2012) och strukturella (t.ex. Verstynen et al. 2012) cortico-striatal anslutning. Det är således möjligt att spelets patologi reflekterar förändrade neurala kopplingsmönster i denna specifika cortico-striatala beslutskrets.

Precis som i många tidigare spelstudier inkluderade vi bara manliga ämnen (t.ex. van Holst et al., 2012, de Ruiter et al., 2009, Linnet et al., 2011 och Sescousse et al., 2013). Men även om epidemiologiska studier tyder på att män representerar den stora majoriteten av patologiska spelare (Kessler et al. 2008), påverkar patologiskt spel också kvinnor. Eftersom studier har visat skillnader mellan kvinnor och män när det gäller spelpreferenser (t.ex. mer ensamma spelformer som spelautomat vs mer socialt engagerande former som poker) och motivationsbakgrund (till exempel att flyga negativa känslor mot sensationssökande beteenden ; se recension av Raylu och Oei 2002), kan de nuvarande resultaten inte generaliseras till kvinnopopulationen. Därför återstår det att klargöras om kvinnliga spelare skulle visa samma avvikande neurala signaturer av beslutsfattande som manliga spelare i denna studie.

En förbättringspunkt för framtida studier är antalet spelpersoner som ingår i denna studie (n = 14). Även om gruppstorleken var jämförbar med tidigare fMRI-studier (Crockford et al., 2005, Reuter et al., 2005, Thomsen et al., 2013 och Balodis et al., 2012) och patienter karakteriserades väl hade det varit önskvärt att studera en större grupp. Ytterligare begränsningar inkluderar metoden för skakningar mellan intressanta händelser. Eftersom ett snabbt och sömlöst spel prioriterades valde vi att skaka händelserna själva och inte införa ett skakat intervallintervall (ITI) mellan dem, även om det fanns en ITI på 1.2 s mellan varje beslutsfas och storlekspresentationen bristen på skakningar här kan i princip bidra till att vi inte hittade skillnader mellan grupper i storlekspresentationsfasen.

Sammanfattningsvis visar vi att ett dorsalt cortico-striatalnätverk som är involverat i händelseutfallet beror på överkänslighet mot extrema vinstförlustförhållanden i spelare. Den U-formade responsprofilen i DLPFC och precuneus var relaterad till den individuella graden av förlustavvikelse under speluppgift och svårighetsgrad av patologiskt spelande. Dessa resultat stimulerar framtida forskning för att öka fokuseringen av neuroimaging från kärnbelöningssystemet till dorsala cortico-striatala nätverk i patologiskt spelande.

Erkännanden

Vi tackar alla deltagare för sin tid och Danska Centret för Ludomani för att skapa kontakt med spelgruppen. Vi tackar Sid Kouider för användbara kommentarer om manuskriptet och Christian Buhl för att hjälpa till med datainsamling. Detta arbete stöddes av Dansk Forskningsråd för samhällsvetenskap genom ett bidrag till Dr Ramsøy ("Besluts Neurovetenskapsprojekt", bidrag nr. 0601-01361B) och Lundbeckstiftelsen genom ett bidragspris ("ContAct"), beviljat nr. R59 A5399) till Dr. Siebner. Arbete utförd av Dr. Gelskov vid Laboratoire de Science Cognitives et Psycholinguistique stöds av ANR-bidrag (ANR-10-LabX-0087 och ANR-10-IDEX-0001-02). MR-scannern donerades av Simon Spies Foundation.

Bilaga A. Kompletterande uppgifter

Extramaterial

Hjälp med DOCX-filer

Tillbehör

Referensprojekt

1.      

• Badre och D'Esposito, 2009
• D. Badre, M. D'Esposito
• Är den rostro-caudala axeln av frontalloben hierarkisk?
• Nat. Rev. Neurosci., 10 (2009), s. 659-669
• 

2.      

• Balodis et al., 2012
• IM Balodis, H. Kober, PD Worhunsky, MC Stevens, GD Pearlson, MN Potenza
• Minskade frontostriatal aktivitet under behandling av monetära belöningar och förluster vid patologisk spelande
• Biol. Psykiatri, 71 (2012), sid. 749-757
• 

3.      

• Barta et al., 2013
• O. Barta, JT McGuire, JW Kable
• Värderingssystemet: en koordinatbaserad metaanalys av BOLD fMRI-experiment som undersöker neurala korrelater av subjektivt värde?
• NeuroImage, 76 (2013), s. 412-427
• 

4.      

• Blum et al., 1990
• K. Blum, EP Noble, PJ Sheridan, A. Montgomery, T. Ritchie, P. Jagadeeswaran, H. Nogami, AH Briggs, JB Cohn
• Allelisk förening av human dopamin D2-receptorgen i alkoholism
• JAMA, 263 (1990), sid. 2055-2060
• 

5.      

• Brevers et al., 2012
• D. Brevers, A. Cleeremans, AE Goudriaan, A. Bechara, C. Kornreich, P. Verbanck, X. Noel
• Beslutsfattande med tvetydighet men inte i riskhänseende är relaterat till svårighetsproblemet i spel
• Psychiatry Res., 200 (2012), sid. 568-574
• 

6.      

• Brevers et al., 2013
• D. Brevers, A. Bechara, A. Cleeremans, X. Noel
• Iowa Gambling Task (IGT): tjugo år efter - spelstörning och IGT
• Främre. Psychol., 4 (2013), sid. 665
• 

7.      

• Cavanna och Trimble, 2006
• AE Cavanna, MR Trimble
• Prekursen: en genomgång av dess funktionella anatomi och beteendekorrelater
• Hjärna, 129 (2006), s. 564-583
• 

8.      

• Chen et al., 2006
• MK Chen, V. Lakshminarayanan, LR Santos
• Hur grundläggande är beteendeförhållandena? Bevis från Capuchin Monkey Trading beteende
• J. Polit. Econ., 114 (2006), sid. 517-537
• 

9.      

• Clark, 2010
• L. Clark
• Beslutsfattande under spel: En integration av kognitiva och psykobiologiska tillvägagångssätt
• Philos. Trans. R. Soc. Lond. Ser. B Biol. Sci., 365 (2010), sid. 319-330
• 

10.   

• Clark et al., 2013
• L. Clark, B. Averbeck, D. Payer, G. Sescousse, CA Winstanley, G. Xue
• Patologiskt val: neurovetenskap av spel och spelberoende
• J. Neurosci., 33 (2013), sid. 17617-17623
• 

11.   

• Comings et al., 1996
• DE Comings, RJ Rosenthal, HR Lesieur, LJ Rugle, D. Muhleman, C. Chiu, G. Dietz, R. Gade
• En studie av dopamin D2-receptorgenen vid patologisk spelande
• Pharmacogenetics, 6 (1996), sid. 223-234
• 

12.   

• Comings et al., 2001
• DE Comings, R. Gade-Andavolu, N. Gonzalez, S. Wu, D. Muhleman, C. Chen, P. Koh, K. Farwell, H. Blake, G. Dietz, JP MacMurray, HR Lesieur, LJ Rugle, RJ Rosenthal
• Den additiva effekten av neurotransmittergener vid patologisk spelande
• Clin. Genet., 60 (2001), sid. 107-116
• 

13.   

• Crockford et al., 2005
• DN Crockford, B. Goodyear, J. Edwards, J. Quickfall, e.-G. N
• Cue-inducerad hjärnaktivitet hos patologiska spelare
• Biol. Psykiatri, 58 (2005), sid. 787-795
• 

14.   

• De Martino et al., 2010
• B. De Martino, CF Camerer, R. Adolphs
• Amygdala skador eliminerar monetärt förlustaversion
• Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107 (2010), sid. 3788-3792
• 

15.   

• de Ruiter et al., 2009
• MB de Ruiter, DJ Veltman, AE Goudriaan, J. Oosterlaan, Z. Sjoerds, W. van den Brink
• Response Perseveration och ventral prefrontal känslighet för belöning och straff hos manliga problem spelare och rökare
• Neuropsykofarmakologi, 34 (2009), s. 1027-1038
• 

16.   

• Deichmann et al., 2003
• R. Deichmann, JA Gottfried, C. Hutton, R. Turner
• Optimerad EPI för fMRI-studier av den orbitofrontala cortexen
• NeuroImage, 19 (2003), s. 430-441
• 

17.   

• Delgado et al., 2005
• MR Delgado, MM Miller, S. Inati, EA Phelps
• En fMRI-studie av belöningsrelaterat sannolikhetsundervisning
• NeuroImage, 24 (2005), s. 862-873
• 

18.   

• Elliott, 2003
• R. Elliott
• Verkställande funktioner och deras sjukdomar
• Br. Med. Bull., 65 (2003), sid. 49-59
• 

19.   

• First et al., 2002
• MB Först, RL Spitzer, M. Gibbon, JBW Williams
• Strukturerad klinisk intervju för DSM-IV-axel I-störningar, forskningsversion, icke-patientutgåva (SCID-I / NP)
• Biometrics Research, New York State Psychiatric Institute, New York, NY (2002)
• 

20.   

• Friston et al., 1996
• KJ Friston, S. Williams, R. Howard, RSJ Frackowiak, R. Turner
• Rörelsesrelaterade effekter i fMRI-tidsserier
• Magn. Reson. Med., 35 (1996), sid. 346-355
• 

1.      

• Gelskov et al., 2015
• SV Gelskov, S. Henningsson, KH Madsen, HR Siebner, TZ Ramsøy
• Amygdala signalerar subjektiv aptit och aversiveness av blandade gambler
• Cortex, 66 (2015), s. 81-90
• 

2.      

• Giorgetta et al., 2014
• C. Giorgetta, A. Grecucci, A. Rattin, C. Guerreschi, AG Sanfey, N. Bonini
• Att spela eller inte spela: ett personligt dilemma i patologiskt spelande
• Psychiatry Res., 219 (2014), sid. 562-569
• 

3.      

• Goldstein och Volkow, 2002
• RZ Goldstein, ND Volkow
• Narkotikamissbruk och dess underliggande neurobiologiska grund: neuroimaging bevis för involvering av den främre cortexen
• Am. J. Psychiatry, 159 (2002), sid. 1642-1652
• 

4.      

• Goldstein och Volkow, 2011
• RZ Goldstein, ND Volkow
• Dysfunktion av prefrontal cortex i missbruk: neuroimaging fynd och kliniska konsekvenser
• Nat. Rev. Neurosci., 12 (2011), s. 652-669
• 

5.      

• Goldstein et al., 2007
• RZ Goldstein, N. Alia-Klein, D. Tomasi, L. Zhang, LA Cottone, T. Maloney, F. Telang, EC Caparelli, L. Chang, T. Ernst, D. Samaras, NK Squires, ND Volkow
• Är minskad prefrontal kortikal känslighet för monetär belöning förknippad med nedsatt motivation och självkontroll vid kokainberoende?
• Am. J. Psychiatry, 164 (2007), sid. 43-51
• 

6.      

• Goudriaan et al., 2010
• AE Goudriaan, MB de Ruiter, W. van den Brink, J. Oosterlaan, DJ Veltman
• Hjärnaktiveringsmönster som är associerade med cue-reaktivitet och längtan hos kvarstående problemspelare, tungrökare och friska kontroller: en fMRI-studie
• Missbrukare. Biol., 15 (2010), sid. 491-503
• 

7.      

• Joutsa et al., 2012
• J. Joutsa, J. Johansson, S. Niemelä, A. Ollikainen, MM Hirvonen, P. Piepponen, E. Arponen, H. Alho, V. Voon, JO Rinne, J. Hietala, V. Kaasinen
• Mesolimbisk dopaminfrisättning är kopplad till symtomsvärdet vid patologisk spelande
• NeuroImage, 60 (2012), s. 1992-1999
• 

8.      

• Kahneman och Tversky, 1979
• D. Kahneman, A. Tversky
• Prospektteori - analys av beslut under risk
• Econometrica, 47 (1979), sid. 263-291
• 

9.      

• Kessler et al., 2008
• RC Kessler, I. Hwang, R. Labrie, M. Petukhova, NA Sampson, KC Winters, S. HJ
• DSM-IV-patologiskt spelande i den nationella comorbiditetsundersökningen
• Psychol. Med., 38 (2008), sid. 1351-1360
• 

10.   

• Knutson et al., 2001
• B. Knutson, GW Fong, CM Adams, JL Varner, D. Hommer
• Dissociation av belöning förväntan och resultat med händelse-relaterade fMRI
• Neuroreport, 12 (2001), sid. 3683-3687
• 

11.   

• Leeman och Potenza, 2012
• RF Leeman, MN Potenza
• Likheter och skillnader mellan patologiska spel och substansanvändning: fokus på impulsivitet och tvångsmässighet
• Psykofarmakologi, 219 (2012), sid. 469-490
• 

12.   

• Lesieur och Blume, 1987
• HR Lesieur, SB Blume
• South Oaks Gambling Screen (SOGS): ett nytt instrument för identifiering av patologiska spelare
• Am. J. Psychiatry, 144 (1987), sid. 1184-1188
• 

13.   

• Limbrick-Oldfield et al., 2013
• EH Limbrick-Oldfield, RJ van Holst, L. Clark
• Fronto-striatal dysregulation i narkotikamissbruk och patologisk spel: konsekvent inkonsekvenser?
• NeuroImage Clin., 2 (2013), sid. 385-393
• 

14.   

• Linnet et al., 2011
• J. Linnet, A. Møller, E. Peterson, A. Gjedde, D. Doudet
• Dopaminfrisättning i ventralstriatum under Iowa Gambling Task Performance är förknippad med ökade spänningsnivåer vid patologiskt spelande
• Addiction, 106 (2011), s. 383-390
• 

15.   

• Maldjian et al., 2003
• JA Maldjian, PJ Laurienti, RA Kraft, JH Burdette
• En automatiserad metod för neuroanatomisk och cytoarkitektonisk atlasbaserad förhör av fMRI dataset
• NeuroImage, 19 (2003), s. 1233-1239
• 

16.   

• Monsell, 2003
• S. Monsell
• Uppgiftskoppling
• Trender Cogn. Sci., 7 (2003), sid. 134-140
• 

17.   

• Noble et al., 1991
• EP Noble, K. Blum, T. Ritchie, A. Montgomery, PJ Sheridan
• Allelisk association av D2 dopaminreceptorgenen med receptorbindande egenskaper hos alkoholism
• Båge. Gen. Psychiatry, 48 (1991), sid. 648-654
• 

18.   

• O'Doherty et al., 2004
• J. O'Doherty, P. Dayan, J. Schultz, R. Deichmann, K. Friston, RJ Dolan
• Dissocierbara roller av ventral och dorsal striatum i instrumentell konditionering
• Science, 304 (2004), sid. 452-454
• 

19.   

• Petry, 2007
• NM Petry
• Spel och substansanvändning: Nuvarande status och framtida riktningar
• Am. J. Addict., 16 (2007), sid. 1-9
• 

20.   

• Potenza, 2014
• MN Potenza
• De neurala baserna av kognitiva processer i spelstörning
• Trender Cogn. Sci., 18 (2014), sid. 429-438
• 

1.      

• Power et al., 2012
• JD Power, KA Barnes, AZ Snyder, BL Schlaggar, SE Petersen
• Spurious men systematiska korrelationer i funktionell anslutning MR-nätverk uppstår från motivrörelse
• NeuroImage, 59 (2012), s. 2142-2154
• 

2.      

• Raylu och Oei, 2002
• N. Raylu, TPS Oei
• Patologiskt spelande: en omfattande granskning
• Clin. Psychol. Rev., 22 (2002), sid. 1009-1061
• 

3.      

• Reuter et al., 2005
• J. Reuter, T. Raedler, M. Rose, I. Hand, J. Glascher, C. Buchel
• Patologiskt spel är kopplat till minskad aktivering av mesolimbic belöningssystemet
• Nat. Neurosci., 8 (2005), sid. 147-148
• 

4.      

• Robinson och Berridge, 1993
• TE Robinson, KC Berridge
• Den neurala grunden för läkemedelsbehov: En incitament-sensibiliseringsteori av beroende
• Brain Res. Brain Res. Rev., 18 (1993), sid. 247-291
• 

5.      

• Robinson och Berridge, 2008
• TE Robinson, KC Berridge
• Recension. Incitament sensibiliseringsteori av missbruk: några aktuella problem
• Philos. Trans. R. Soc. Lond. Ser. B Biol. Sci., 363 (2008), sid. 3137-3146
• 

6.      

• Robinson et al., 2012
• JL Robinson, AR Laird, DC Glahn, J. Blangero, MK Sanghera, L. Pessoa, et al.
• Den mänskliga caudatets funktionella anslutning: En tillämpning av meta-analytisk anslutningsmodellering med beteendefiltrering
• NeuroImage, 60 (2012), s. 117-129
• 

7.      

• Romanczuk-Seiferth et al., 2015
• N. Romanczuk-Seiferth, S. Koehler, C. Dreesen, T. Wüstenberg, A. Heinz
• Patologiskt spelande och alkoholberoende: neurala störningar i belöning och förlust undvikande behandling
• Missbrukare. Biol., 20 (2015), sid. 557-569
• 

8.      

• Seo et al., 2012
• M. Seo, E. Lee, BB Averbeck
• Åtgärdsval och åtgärdsvärde i frontalstriatala kretsar
• Neuron, 74 (2012), sid. 947-960
• 

9.      

• Sescousse et al., 2013
• G. Sescousse, G. Barbalat, P. Domenech, JC Dreher
• Ojämlikhet i känsligheten för olika typer av belöningar i patologiskt spelande
• Hjärna, 136 (8) (2013), s. 2527-2538
• 

10.   

• Silberberg et al., 2008
• A. Silberberg, PG Roma, ME Huntsberry, FR Warren-Boulton, T. Sakagami, AM Ruggiero, et al.
• På förlust aversion i capuchin apor
• J. Exp. Anal. Behav., 89 (2008), s. 145-155
• 

11.   

• Thomsen et al., 2013
• KR Thomsen, M. Joensson, HC Lou, A. Møller, J. Gross, ML Kringelbach, J.-P. Changeux
• Förändrad paralimbisk interaktion i beteendeberoende
• Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110 (2013), sid. 4744-4749
• 

12.   

• Tom et al., 2007
• SM Tom, CR Fox, C. Trepel, RA Poldrack
• Den neurala grunden för förlustavvikelse i beslutsfattande under risk
• Science, 315 (2007), sid. 515-518
• 

13.   

• Tricomi et al., 2004
• EM Tricomi, MR Delgado, JA Fiez
• Modulering av caudataktivitet genom aktionsberoende
• Neuron, 41 (2004), sid. 281-292
• 

14.   

• Tzourio-Mazoyer et al., 2002
• N. Tzourio-Mazoyer, B. Landeau, D. Papathanassiou, F. Crivello, O. Etard, N. Delcroix, B. Mazoyer, M. Joliot
• Automatiserad anatomisk märkning av aktiveringar i SPM med användning av en makroskopisk anatomisk parcellering av MNI MR-enhörig hjärna
• NeuroImage, 15 (1) (2002), sid. 273-289
• 

15.   

• van Holst et al., 2010
• RJ van Holst, W. van den Brink, DJ Veltman, AE Goudriaan
• Brain imaging studier i patologiskt spelande
• Curr. Psychiatry Rep., 12 (2010), sid. 418-425
• 

16.   

• van Holst et al., 2012
• RJ van Holst, DJ Veltman, C. Buchel, W. van den Brink, AE Goudriaan
• Förvridad förväntad kodning i problemspel: är det beroendeframkallande i förväntan?
• Biol. Psykiatri, 71 (2012), sid. 741-748
• 

17.   

• Verstynen et al., 2012
• TD Verstynen, D. Badre, K. Jarbo, W. Schneirder
• Mikrostrukturella organisationsmönster i det humana kortikostriatala systemet
• J. Neurophysiol., 107 (2012), sid. 2984-2995
• 

18.   

• Wardle et al., 2010
• H. Wardle, A. Moody, S. Spence, J. Orford, R. Volberg, D. Jotangia, et al.
• Brittisk spelprevalensundersökning
• National Center for Social Research, London (2010)
• 

19.   

• Welte et al., 2008
• JW Welte, GM Barnes, MC Tidwell, JH Hoffman
• Förekomsten av problemspel bland amerikanska ungdomar och unga vuxna: Resultat från en nationell undersökning
• J. Gambl. Stud., 24 (2008), sid. 119-133
• 

20.   

• Worhunsky et al., 2014
• PD Worhunsky, RT Malison, RD Rogers, MN Potenza
• Ändrade neurala korrelater av belöning och förlustbehandling under simulerad slot-maskin fMRI i patologiskt spelande och kokainberoende
• Drug Alcohol Depend., 145 (2014), sid. 77-86
• 

1.      

• Yin och Knowlton, 2006
• HH Yin, BJ Knowlton
• De basala gangliernas roll i vanaformning
• Nat. Rev. Neurosci., 7 (2006), s. 464-476
• 

Motsvarande författare vid: Brain and Consciousness group (EHESS / CNRS / ENS), Ecole Normale Supérieure, PSL Research University, rue d'Ulm 29, 75005 Paris, Frankrike.

1

De högre författarna bidrog lika mycket till papperet.

Copyright © 2016 Författarna. Publicerad av Elsevier Inc.