Hjärnaktiveringsmönster associerade med cue-reaktivitet och begär hos oavhängiga problemspelare, tungrökare och friska kontroller: en fMRI-studie (2010)

Addict Biol. Okt 2010; 15 (4): 491-503.

doi:  10.1111 / j.1369-1600.2010.00242.x

 
Denna artikel har varit citerad av Andra artiklar i PMC.

Abstrakt

Onormal kuereaktivitet är en central egenskap av beroende, förknippad med ökad aktivitet i motivation, uppmärksamhet och minnesrelaterade hjärnkretsar. I denna neuroimagingstudie jämfördes cue-reaktivitet hos problemspelare (PRG) med cue-reaktivitet hos tunga rökare (HSM) och friska kontroller (HC). Ett funktionellt magnetiskt resonansbildningshändelsesrelaterat cue-reaktivitetsparadigm, som består av spel, rökningrelaterade och neutrala bilder, användes i 17-behandlingssökande icke-rökande PRG, 18 icke-spelande HSM och 17 icke-spelande och rökfria HC. Att titta på spelbilder (i förhållande till neutrala bilder) var associerad med högre hjärnaktivering i occipitotemporala områden, posterior cingulär cortex, parahippocampal gyrus och amygdala i PRG jämfört med HC och HSM. Subjektivt begär i PRG korrelerade positivt med hjärnaktivering i vänster ventrolateral prefrontal cortex och vänster isolering. När man jämförde HSM-gruppen med de två andra grupperna, fann man inga signifikanta skillnader i hjärnaktivitet som inducerades av rökningsljud. I en stratifierad analys visade HSM-undergruppen med högre Fagerström-test för Nikotinberoende (FTND M = 5.4) högre hjärnaktivering i ventromedial prefrontal cortex, rostral anterior cingulate cortex, insula och medel / överlägsen temporal gyrus medan man tittade på rökrelaterade bilder ( i förhållande till neutrala bilder) än HSM-undergruppen med lägre FTND-poäng (FTND M = 2.9) och än icke-rökande HC. Nikotinbehov korrelerat med aktivering i vänster prefrontal och vänster amygdala när man tittar på rökningrelaterade bilder i HSM. Ökad regional responsivitet mot spelbilder i hjärnregioner kopplade till motivation och visuell bearbetning finns i PRG, liknande neurala mekanismer som ligger till grund för kuereaktivitet i substansberoende. Ökad hjärnaktivering i relaterade fronto-limbiska hjärnområdena var närvarande i HSM med högre FTND-poäng jämfört med HSM med lägre FTND-poäng.

Nyckelord: Addiction, cue reaktivitet, fMRI, impulskontroll störning, nikotinberoende, patologiskt spelande

INLEDNING

Patologiskt spelande (PG) är en ganska vanlig störning med en beräknad punktprevalens på ungefär 1% (Welte et al,. 2001). PG resulterar ofta i svåra psykosociala problem (Petry & Kiluk 2002; Potenza et al,. 2002). För närvarande klassificeras PG som en impulskontrollsyndrom, men diagnostikskriterierna liknar i stor utsträckning de som är beroende av substans. Dessutom har senaste studier visat neurobiologiska likheter mellan PG och substansberoende (Petry & Kiluk 2002; Potenza et al,. 2002; Goudriaan et al,. 2004). Som en konsekvens har vissa författare föreslagit att omklassificera PG som beteendeberoende i DSM-V (Petry 2006; Potenza 2006).

Ökad cuereaktivitet i kombination med ökad uppmärksamhet för beroendeberoende signaler representerar en viktig mekanism vid utvecklingen av beroendeframkallande beteende (Goldstein & Volkow 2002) och kan främja återfall i substansberoende (Cooney et al,. 1997; Kostnad et al,. 2006; Marissen et al,. 2006). Funktionsbildningsstudier som använder cueexponeringsparadigmer vid nikotin-, alkohol- och kokainberoende har rapporterat ökad ventral prefrontal, insulär, amygdala, striatal och thalamisk aktivitet, hjärnregioner associerade med känslighetsbehandling och motivationsbeteende. Dessutom har könsmässig kontrollkrets varit inblandad i neuroimagerande kuereaktivitetsstudier, indikerad av ökad dorsolateral prefrontal, anterior cingulär cortex och parietal aktivering (kiltar et al,. 2001; tapert et al,. 2004; David et al,. 2005; Kostnad et al,. 2006; McBride et al,. 2006; Franklin et al,. 2007).

Om 50% av patologiska spelare som försöker sluta upplever ett återfall med allvarligt negativa konsekvenser (Hodgins & el Guebaly 2004), och andra studier indikerar frekventa återfall hos behandlingssökande patologiska spelare (Ledgerwood & Petry 2006). Eftersom kuereaktivitet är en nyckelmekanism vid utveckling av beroendeframkallande sjukdomar och eftersom det har förknippats med en högre risk för återfall i ämnesberoende (Cooney et al,. 1997; Kostnad et al,. 2006; Marissen et al,. 2006), undersöker de neurobiologiska mekanismerna hos cue-reaktivitet i denna population är mycket relevant. Hittills har endast två funktionella magnetiska resonanstomografi (fMRI) studier om exponering för spelrelaterade signaler hos patologiska spelare publicerats (Potenza et al,. 2003; Crockford et al,. 2005). Båda studierna använde videofragment av spelrelaterade och olika kontrollscener, men resulterade i inkonsekventa resultat. I den första studien bland 10-patologiska spelare och 11-normala kontroller minskade PG-försökspersonerna, snarare än ökad aktivering i den ventrala anterior cingulära cortexen, orbitofrontal cortex, basalganglia och thalamus under spelrelaterade kontra kontrollperioder. Ökad aktivering under visning av spelrelaterat material hittades endast i den occipitala loben (Potenza et al,. 2003). I den andra studien i 10-patologiska spelare och 10-friska kontroller (HC) (Crockford et al,. 2005) Visade PG-patienter högre hjärnaktivisering som svar på spel stimuli i vänster occipital cortex, vänster fusiform gyrus, rätt parahippocampal gyrus och rätt prefrontal områden, jämfört med HC.

Således, medan dessa PG-studier indikerar ökad aktivering av hjärnregioner som är involverade i uppmärksamhet, minnes- och visuell behandling, sålades inte något bevis för onormalt ökad aktivitet i limbiska strukturer under bearbetning av spel-signaler (t.ex. ökad aktivering i amygdala), till skillnad från neuroimaging-studier på cue reaktivitet i substansberoende (kiltar et al,. 2004; tapert et al,. 2004; Kostnad et al,. 2006; McBride et al,. 2006; Franklin et al,. 2007). Möjliga orsaker till denna skillnad är användningen av videor istället för bilder och brist på kraft på grund av små provstorlekar. Vidare undersökte båda studierna spelare som rekryterades genom annonser, och inte heller undersökte huruvida behandlingssökande problemspelare (PRGs) skulle skilja sig från cue-reaktivitet till spel-signaler från normala kontroller. I en fMRI-studie som fokuserar på behandling av belöningar hos patologiska spelare (Reuter et al,. 2005), ett trubbigt svar på segrar mot förluster hittades i de limbiska belöningsområdena hos patologiska spelare gentemot HC. När man presenterar patologiska spelare med spelvideor kan det limbiska systemet således vara relativt underaktiverat på grund av ett minskat svar på spelningssituationer där pengar uppnås. Med tanke på detta trubbiga svar på monetära vinster kan undersökningen av limbisk aktivering till spelande signaler jämfört med neutrala signaler som inte inkluderar monetär vinst ge insikt i cue-reaktivitet gentemot allmänna spelregler.

I den aktuella studien ville vi ta itu med dessa problem genom att undersöka hjärnaktiveringsmönster till spel- eller rökningstrådar i kroniska PRGs som söker behandling, tunga rökare (HSM) och icke-rökfria icke-spelande hälsosamma kontroller (HC). Vi anställde ett evenemangsrelaterat bildparadigm (George et al,. 2001; Myrick et al,. 2004; Smolka et al,. 2006) eftersom detta ger optimal flexibilitet med avseende på stimulanstiming och undviker modelleringsproblem som kan uppstå vid analys av videom paradigm fMRI-data. För att jämföra cue-reaktivitet i PRG till cue-reaktivitet hos en substansberoende grupp inkluderades också en jämförelsegrupp av HSM. En HSM-kontrollgrupp valdes eftersom de neurotoxiska effekterna av nikotin är begränsade jämfört med andra missbruksmedel, såsom alkohol (Sullivan 2003; Mudo, Belluardo & Fuxe 2007). Baserat på tidigare cue-reaktivitetsstudier i substansberoende antog vi att spel-signaler i PRG och rökningsljud i HSM skulle framkalla högre hjärnreaktivitet jämfört med hjärnreaktivitet i friska icke-rökningskontroller i hjärnregioner associerade med känslighetsbehandling och motivationsbeteende, såsom amygdala, ventralstriatum och ventral prefrontal cortex, och i uppmärksamhet och kognitiva kontrollrelaterade hjärnområden, såsom dorsal prefrontal cortex och anterior cingulate cortex (ACC). Dessutom studerades relationen mellan cue-relaterad hjärnaktivitet och subjektivt begär i PRG och HSM. Vi antydde att det subjektiva begäret skulle associeras med ökad aktivering i känslor och motivationsrelaterade hjärnområden i PRG och HSM.

MATERIAL OCH METODER

Ämnen

Nitton behandlingssökande PRG (fyra vänstra hand), 19 HSM (tre vänstra hand) och 19 rökfria HC (en vänstra hand), alla män, deltog i denna studie. För två PRG, en HSM och två HC kunde magnetiska resonansföreställningar (MRI) data inte (helt) förvärvas på grund av skannerfel. Därför utgjorde 17 PRG, 18 HSM och 17 HC de tre grupper som användes för statistisk analys. PRG rekryterades från två nederländska vårdcentraler. HSM och HC-gruppen rekryterades genom annonser i tidningar.

Huvudintegrationskriteriet för PRG var nuvarande behandling för spelproblem. PRG intervjuades med avsnitt T i Diagnostic Interview Schedule (Robins et al,. 1998) för att bedöma de diagnostiska kriterierna för en DSM-IV-TR-diagnos av PG. Dessutom har South Oaks Gambling Screen (SOGS; Lesieur & Blume 1987) administrerades som ett mått på problemighetsspelets svårighetsgrad. Två PRG misslyckades att uppfylla kriterierna för en aktuell DSM-IV-TR PG diagnos. Men eftersom de uppfyllde två PG-kriterier för närvarande uppfyllde PG-kriterierna tidigare och deras SOGS-poäng (7 respektive 8) liknade PRG som uppfyllde diagnostiska kriterier för PG (se Tabell 1; genomsnittlig SOGS-poäng = 9.6 ± 2.6), dessa PRG inkluderades i analyserna. Alla PRG var avstannade från att spela under minst 1-veckan. HSM inkluderades om de rökt åtminstone 15-cigaretter per dag och inte deltog i spelaktiviteter mer än två gånger om året. HSM var nuvarande rökare som engagerade sig i en experimentell rökuppehåll som en del av denna studie. Fagerströmtestet för Nikotinberoende (FTND) fungerade som en indikator på svårighetsgrad av nikotinberoende (Heatherton et al,. 1991). Inget minimum poäng på FTND krävdes för HSM. HSM var tvungen att röka oändligt över natten, fyllde i frågeformulär på morgonen och skannades på eftermiddagen (16-18 timmar avstående). Avhållande bekräftades med mätning av andning av kolmonoxid på morgonen med användning av en mikro-rökare (Bedfont Scientific, Ltd., Rochester, Storbritannien). HC rökte aldrig, hade inte en historia om problemspel och spelade inte mer än två gånger i spelverksamheten under det senaste året.

Tabell 1 

Demografiska egenskaper för problemspelare, tungrökare och hälsosamma kontroller

Uteslutningskriterier för alla grupper var: ålder under 18 år; svårigheter att läsa holländska användning av psykotrop medicinering; en livstidsdiagnos av schizofreni eller psykotiska episoder; en 12-månaddiagnostik av manisk störning, bedömd med respektive sektioner av Composite International Diagnostic Interview (CIDI; Heatherton et al,. 1991; Världshälsoorganisationen 1997); aktuell behandling för andra psykiska störningar än de som studeras fysiska tillstånd som är kända för att påverka kognition eller motorisk prestanda (t.ex. multipel skleros, reumatisk sjukdom); positiv urinskärm för alkohol, amfetaminer, bensodiazepiner, opioider eller kokain; konsumtion av mer än 21-enheter alkohol per vecka. Grupper var ömsesidigt exklusiva med avseende på den psykiatriska störningen som studerades. Till exempel rökade PRG och HC inte (med undantag för en PRG som röktes mindre än fem cigaretter om dagen). Ytterligare uteslutningskriterier för HC och HSM, men inte för PRG, var närvaro av ångestsjukdomar (CIDI-sektion D), depression (CIDI-sektion E), obsessiv-tvångssyndrom (CIDI-sektion K), posttraumatisk stressstörning CIDI-sektion K) och uppmärksamhetsunderskott / hyperaktivitetsstörning (Conners ADHD Rating Scales; Conners & Sparrow 1999). PRG med dessa comorbida sjukdomar uteslutes inte, eftersom problemspel är mycket comorbid med dessa störningar. Svårighetsgraden av depressionssymptom utvärderades med Beck Depression Inventory (BDI-II; Beck et al,. 1996). Problematisk alkoholanvändning screenades med testet för konsumtion av alkoholanvändningstest (Bush et al,. 1998).

Förutom Cue Reactivity Task, administrerades en probabilistisk återupplärningsuppgift, en planeringsuppgift och en stoppsignaluppgift. Resultat från upplärningsuppgiften och planeringsuppgiften rapporteras på annat håll (de Ruiter et al,. 2009). Den etiska granskningskommittén för Academic Medical Center godkände studien och skriftligt informerat samtycke erhölls. Deltagarna återbetalades med € 50 överfört till sitt bankkonto efter deltagande.

fMRI-paradigm: Cue Reactivity Task

En bild valfri uppgiftsuppgift användes (för exempel på bilder, se Fig 1). Bilderna matchades för komplexitet enligt följande: Ett lika stort antal översiktsbilder och detaljbilder valdes för varje tillstånd (t.ex. flera personer som spelar, rökning eller pratar, jämfört med detaljerade bilder av en hand på en spelautomat, en hand med en cigarett, en hand med en tidning). För det andra, för att matcha för bildkomplexitet och jämförbarhet, togs alla bilder i en liknande naturalistisk inställning (t.ex. alla bilder med flera personer togs med flera objekt i bakgrunden), bara män inkluderades på bilder och det togs omsorg att matcha för emotionella uttryck mellan de olika bilderna, genom att endast ta med foton med neutralt ansiktsuttryck. Trettio spelbilder, 30-rökningrelaterade bilder, 30-neutrala bilder och 30-basnivåbilder på låg nivå presenterades slumpmässigt, med begränsningen att en stimulans av samma stimuluskategori inte presenterades mer än tre gånger i rad. Grundnivåbilder med låg nivå med pilar som pekar åt vänster eller höger presenterades, och ett vänster eller höger svar måste ges för att kunna jämföra komplex bildbehandling jämfört med lågvisuell visuell bearbetning. I spelandet, rökning och neutrala bilder, hade deltagarna att trycka på en svarsknapp med vänster pekfinger när ett ansikte var närvarande i bilden och var tvungen att trycka en svarsknapp med sin högra pekfinger när inget ansikte var närvarande. Femtio procent av alla bilder inom varje kategori innehöll ett ansikte. Varje bild presenterades under en bestämd period på 5 sekunder, och deltagarna ombads svara inom denna tidsperiod. När inget svar gjordes efter 5 sekunder fortsatte uppgiften. En 2.5-sekundig blank skärm presenterades mellan varje bild. Ingen återkoppling gavs om rätt eller felaktiga svar. Skanningssessionen varade 15 minuter; Var och en av spelen, rökrelaterade och neutrala bilder presenterades en gång. Ämnen uppmuntrades inte att reagera så snabbt som möjligt. Uppgiften förklarades och praktiserades utanför skannern med andra bilder. Prestandaparametern för uppgiften var genomsnittlig reaktionstid på bilderna i varje stimulans kategori.

Figur 1 

Exempel på spel stimuli (vänster), rökrelaterade stimuli (mitten) och neutrala stimuli (höger)

Uppmanar frågeformulär

Ett frågeformulär för 8-postdrivande, intervall 1–7 (MN Potenza & SS O'Malley, opublicerade data) och ett 10-posters frågeformulär för rökning, intervall 1–7 (Tiffany & Drobes 1991), inkluderades för att bedöma nivåer av spelande och nikotinbehov respektive. Deltagarna fyllde i frågeformulären före och omedelbart efter fMRI-skanning.

Imaging förvärv och förbehandling

Bildningsdata erhölls med hjälp av en 3.0 Tesla Philips Intera full-body fMRI-skanner utrustad med en standard SENSE RF-huvudspole (Quasar-gradientsystem, Philips Medical Systems BV, Eindhoven, Nederländerna), beläget vid Academic Medical Center, Amsterdam. Medan deltagarna utförde uppgiften förvärvades T2 * -viktade ekoplanerade bilder som var känsliga för kontrast av blodoxideringsnivån (BOLD) (35 axiella skivor, voxelstorlek 3 × 3 × 3 mm, mellanliggande gap 0.3 mm, matrisstorlek 64 × 64 mm, bandbredd 90 kHz, TE 35 ms, upprepningstid 2.28 sekunder), som täcker hela hjärnan förutom de sämre områdena av cerebellum. En sagittal T1-vägd konstruktionssökning (voxelstorlek 1 × 1 × 1 mm, 170-skivor) gjordes för att samregistrera den med fMRI-data. Imaging analys gjordes med hjälp av SPM2 (Statistisk Parametrisk Kartläggning; Välkommen Institutionen för Kognitiv Neurologi, London, Storbritannien). Bilderna var skivtidiga, omorienterade och riktad till den första volymen. Därefter normaliserades T1-kodade volymer till en SPM T1-mall (med 12 linjära parametrar och en uppsättning icke-linjära cosinabasfunktioner) och rumslig utjämning utfördes med en 8 mm FWHM Gaussisk kärna.

Statistisk analys

Gruppskillnader i demografiska och kliniska data analyserades med hjälp av univariat variansanalys (ANOVA) och Tukey's post hoc tester. Gruppskillnader i utbildningsnivå analyserades med Pearson's chi-square test. ANOVAs användes för att analysera prestandadata (medelreaktionstid) med grupp som faktor mellan ämnen (PRG, HSM och HC) och stimuluskategori (spel kontra neutralt, rökrelaterat kontra neutralt eller lågnivå baslinje kontra neutralt) som faktor inom ämnet, med gruppkontraster. ANOVA användes för att analysera uppmaningsvärderingar (genomsnittlig speluppmaning, genomsnittlig rökning), med tiden (före och efter uppgiftsslutförande) som faktor inom ämnet. Alla analyser utfördes tvåsidiga.

Den genomsnittliga FTND-poängen i HSM-gruppen var låg (M = 4.0; SD = 1.5) jämfört med FTND-poäng hos rökare rapporterade i andra fMRI-cue-reaktivitetsstudier (Franklin et al,. 2007, FTND = 4.8; McClernon et al,. 2007, FTND = 6.4; McClernon, Kozink & Rose 2008, FTND = 6.5) och inga nikotinberoendediagnoser var tillgängliga för HSM, som i andra studier (Brody et al,. 2002). Därför gjordes undersökande analyser, jämförande HSM med höga FTND-poäng (n = 10, FTND-hög grupp M = 5.4, SD = 0.5) till HSM med låga FTND-poäng (n = 8, FTND-låg grupp: M = 2.9, SD = 1.0), efter att en median splittring gjordes. I PRG-gruppen gjordes ingen splittring mellan hög eller låg allvarlig PRG, eftersom svårighetsgraden av spelproblem i vårt prov, som bedömdes med SOGS, var jämförbar med allvarlighetsgrad rapporterad i andra studier hos behandlingssökande patologiska spelare.

FMRI-data analyserades i sammanhanget med den generella linjära modellen, med användning av deltafunktioner sammandragna med en syntetisk hemodynamisk responsfunktion till modellresponser för varje stimulustyp. För varje jämförelse av intresse ingicks enskilda motivkontrastbilder i analyser på andra nivå (slumpmässiga effekter). För att undersöka differentierad behandling av beroende-relaterade stimuli mellan grupper utfördes envägs ANOVAs och interaktionseffekter beräknades för spel mot neutralt bilder i PRG mot HC eller HSM och för rökrelaterade kontra neutrala bilder i HSM (HSM totalt grupp; FTND-hög grupp; FTND-låg grupp) mot PRG eller HC. Huvudseffekter och interaktionseffekter analyserades med envägs ANOVA implementerad i SPM2 och rapporteras med en klusterstorleksbegränsning av 10 voxels vid P <0.05 korrigerad för flera jämförelser enligt Family Wise Error-metoden (Tiffany & Drobes 1991; Nichols & Hayasaka 2003). Gruppinteraktioner rapporteras med en klusterstorleksbegränsning av 5 voxels vid P <0.001, maskerad med lämplig huvudeffekt.

Spelande eller rökningrelaterade bilder kontra neutrala bilder valdes för vår huvudkontaktinteraktionskontrast, eftersom denna kontrast är mest specifik för cue-reaktivitetseffekten: Reaktivitet mot missbruksspecifika signaler kontra signaler som inte är relaterade till beroende. Jämförelsen mellan beroendeberoende bilder och baslinjen skulle innefatta olika icke-specifika visuella processer (som stimuleringsbehandling, objektigenkänning) som aktiveras när man tittar på visuellt komplexa stimuli jämfört med mycket enkla visuella stimuli (en pil som pekar åt vänster eller höger) . En interaktion mellan beroendeberoende bilder och baslinje skulle därför vara mindre specifik, eftersom den visuella behandlingen då skulle interagera med cue-reaktivitetseffekter. Men i missbrukade populationer är det viktigt att fastställa att den visuella tolkningen av baslinjen är likadan hos både missbrukare och icke-beroende män. I en annan studie från vår grupp konstaterades att beroende personer hade ett större hjärnrespons mot neutrale bilder jämfört med baslinjen (Zijlstra et al,. 2009). Därför presenterar vi också kontrastnutral mot baslinjen, för att visa att neutrala bilder genererade liknande aktiveringsmönster över grupper.

Dessutom undersöktes det potentiella inflytandet av vänsterhänthet på hjärnaktivitetsmönster genom att utföra alla analyser med och utan vänstra handledare. Aktivitetsmönstren som upptäcks efter att exkludera vänsterhandade deltagare var mycket liknade de som uppnåddes när de inkluderade både vänster- och högerhandade deltagare. Därför presenterar vi endast data baserat på hela provet i avsnittet Resultat.

Regressionsanalyser utfördes för PRG och HSM separat för att undersöka huruvida hjärnaktivering som svar på beroendeberoende stimuli (spelande och rökning stimuli) kontra De neutrala bilderna korrelerade med självrapporterat begär efter skanning. Regressionsanalyser genomfördes också för att undersöka om sammorbid ADHD [Conners Adult ADHD Rating Scales (CAARS) poäng] och depressiva symtom (BDI-II poäng) korrelerade med cue-reaktivitetsrelaterad hjärnaktivering (beroendeberoende bilder mot neutrala bilder) . Eftersom PRG gjorde något högre på CAARS, och mycket högre på BDI-II än de andra två grupperna (se Tabell 1), dessa analyser gjordes separat för varje grupp. Fyra PRG hade sammorbida psykiatriska störningar (ångest och / eller depression). Därför analyserades gruppinteraktioner inklusive PRG både med och utan dessa sammorbidiserade deltagare.

RESULTAT

Demografiska och kliniska resultat

Tabell 1 sammanfattar demografiska och kliniska egenskaper för de tre grupperna. PRG hade i genomsnitt nästan 60 000 i spelrelaterade skulder. Breath kolmonoxid nivåer var högre för HSM, jämfört med PRG och HC. PRG fick högre poäng på CAARS och BDI-II än både HSM och HC.

Resultat för prestanda data och begär betyg

Genomsnittliga reaktionstider för spelbilder (M: 1143 ms, SD: 340) var längre än genomsnittliga reaktionstider till neutrala bilder (M: 1006 ms, SD: 311), F(1,49) = 50.1, P <0.0001; genomsnittliga reaktionstider på rökbilder (M: 929 ms, SD: 235) var kortare än genomsnittliga reaktionstider på neutrala stimuli (F(1,49) = 12.9, P <0.0001; och genomsnittliga reaktionstider till lågnivå baslinjetillståndet (M: 717 ms, SD: 169) var kortare än till de neutrala stimuli, F(1,49) = 80.3, P <0.0001, men ingen stimulustyp av gruppinteraktioner var närvarande (alla grupperade efter stimuluskontraster F värden <1, NS). Noggrannheten var hög; genomsnittligt antal fel som summerades över alla villkor var 1.2 och inga skillnader i antal fel mellan grupper eller tillstånd hittades (F <1, NS). ANOVA indikerade att längtan efter rökning före skanning var högre i HSM jämfört med HC, F(1,34) = 87.4, P <0.0001 och jämfört med PRG F(1,34) = 57.8, P <0.0001. Behovet skilde sig inte mellan FTND-höggruppen och FTND-låggruppen, F(1,17) <1, NS. Ingen skillnad mellan rökbehov före och efter köreaktivitetsuppgiften i den totala gruppen HSM F(1,17) = 1.42, P = 0.25, inte heller i FTND-höggruppen mot FTND-låggruppen, F(1,16) = .29, P = 0.60 var närvarande. Craving för spel var högre i PRG jämfört med HSM och HC, F(2,51) = 6.92, P <0.002, och en trend för ökat spelbegär efter köreaktivitetsuppgiften observerades i PRG, F(1,16) = 3.18, P = 0.09, partiell η2 = 0.17 (definierad som en stor effektstorlek, Stevens 1996).

fMRI-cue-reaktivitet

Huvudeffekter (bilder mot baslinje)

Huvudseffekterna av att titta på neutrala bilder jämfört med lågnivåbaseline-bilder observerades i alla tre grupperna, huvudsakligen i den ventrala visuella strömmen (occipitallobe: mellersta, underlägsna och linguala gyrus), såväl som i områden relaterade till belöning / motivation och uppmärksamhet och kognitiv kontroll; medial temporal lobe inklusive amygdala, bilateral dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) samt bilateral posterior thalamus, se Fig 2, vänster panel. För gambling kontra baseline bilder och rökning-relaterade kontra baseline bilder, identifierades liknande regioner. Dessutom fann vi bilateral aktivering av den ventrolaterala prefrontala cortexen (VLPFC) för spel- och rökningrelaterade bilder jämfört med baselinebilder, samt dorsomedial prefrontal cortexaktivering för spelbilder jämfört med baseline-bilder (Fig 2, mitten och höger paneler, respektive).

Figur 2 

Aktiveringsmönster över grupper för neutrala bilder jämfört med lågnivåbaseline-bilder (vänstra vänstra panelen), spelbilder jämfört med lågnivåbaseline-bilder (högsta mittenpanel), röka bilder jämfört med lågnivåbaseline-bilder (högra högra panelen) .

Gruppinteraktioner

För neutrala bilder jämfört med lågnivåbaseline-bilder observerades inga signifikanta effekter på gruppinteraktioner. För spelbilder mot neutrala bilder fann vi större aktivering i vänster occipital cortex, bilateral parhippocampal gyrus, rätt amygdala och rätt DLPFC i PRG i förhållande till HC. I förhållande till HSM visade PRG högre bilateral occipital cortex, bilateral parhippocampal gyrus, bilateral amygdala, bilateral DLPFC och vänster VLPFC-aktivering när man visade spelbilder mot neutrala bilder (Tabell 2 och Fig 3). Liknande gruppskillnader observerades när PRG med sammorbid psykopatologi var utesluten, även om skillnader i DLPFC-aktivering i PRG jämfört med HC och skillnader i aktivering i rätt amygdala och vänster DLPFC i PRG jämfört med HSM upphörde att vara statistiskt signifikanta.

Tabell 2 

Cue Reactivity Task: BOLD-aktiveringar för huvudeffekter (neutralt / spel / rökning-relaterade bilder jämfört med lågnivåbaseline bilder); gruppinteraktioner (spelbilder mot neutrala bilder och rökrelaterade bilder kontra neutrala bilder); .
Figur 3 

Gruppinteraktion: Områdena markerade för högre aktivering hos problemspelare (PRG) jämfört med det samlade provet av friska kontroller (HC) och tunga rökare (HSM) vid koordinaterna -9, 0, -18. Uteslutning av PRG med sammorbida psykiatriska störningar .

Ingen signifikant grupp vid tillståndsinteraktioner observerades för rökning bilder i HSM jämfört med PRG eller HC. Större aktivering var närvarande i den ventromediala prefrontala cortexen (VMPFC) bilateralt, i rostral ACC bilateralt och i vänster VLPFC i den FTND-höga gruppen jämfört med HC och i den FTND-höga gruppen jämfört med FTND-låggruppen. Liknande effekter observerades när man jämförde den FTND-höga gruppen med PRG (se Tabell 3 och Fig 4). Dessutom var aktiveringen i vänster precuneus, höger insula och vänster mellannivå och överlägsen temporal gyri större än i FTND-låggruppen. Ingen signifikant grupp vid tillståndsinteraktioner observerades i FTND-låggruppen jämfört med antingen HC eller PRG.

Tabell 3 

Cue-reaktivitetsuppgift: BOLD-aktiveringar för gruppinteraktioner: Rökrelaterade bilder kontra neutrala bilder.
Figur 4 

Gruppinteraktion: Områden som är markerade för högre aktivering i Fagerström Test för Nikotinberoende (FTND) -höggrupp jämfört med det sammanslagna provet av FTND-låggrupp, problemspelare (PRG) och friska kontroller (HC) vid koordinaterna 3, -51, .

Korrelationer mellan BOLD-aktivering, subjektivt begär, BDI-II och CAARS

Regressionsanalyser indikerade ett positivt förhållande mellan subjektiv önskan om spel efter scanning i PRG och BOLD-aktivering i VLPFC, vänster främre insula och vänster huvudhuvud vid visning av spelbilder mot neutrala bilder (se Tabell 2). En positiv relation mellan subjektivt begär för nikotin efter skanning i HSM- och BOLD-aktivering i VLPFC och vänster amygdala-regionen under visning av rökningrelaterade bilder jämfört med neutrala bilder var närvarande (Tabell 4).

Tabell 4 

Cue Reactivity Task: korrelationer mellan BOLD-aktiveringar och självrapporterade begärnivåer hos problemspelare och tunga rökare

Inga signifikanta relationer mellan BDI-II- eller CAARS-poäng och regionala förändringar i hjärnblodflödet vid visning av spel eller rökningrelaterade bilder jämfört med neutrala bilder var närvarande i PRG, HSM eller HC.

DISKUSSION

Detta är den första studien som undersöker cue-reaktivitet mot spelstimuler i behandlingssökande PRG jämfört med HSM och HC, med hjälp av ett fMRI-eventrelaterat bildparadigm. PRG visade högre hjärnaktivering jämfört med HC och HSM när man spelade spelbilder (jämfört med neutrala bilder) i hjärnområden relaterade till visuell informationsbehandling och minne (bilateral occipital cortex, parahippocampal gyrus) och känslor och motivation (amygdala-regionen, VLPFC). Specifikt har uppreglering av visuella informationsbearbetningsområden varit relaterat till förändrad dopaminerg överföring i neurala system involverade i substansberoende: (1) en känslomässig / motivations- och minnes / inlärningskrets, innefattande orbitofrontal, subcallosal cortex, amygdala och hippocampus; och (2) en uppmärksamhet / kontroll krets, inklusive dorsal prefrontal och ACC (Breiter & Rosen 1999; Goldstein & Volkow 2002; Kalivas & Volkow 2005). Högre aktivering i PG i dessa visuella informationsbearbetningsområden kan således vara relaterad till en ökad förmåga att spela stimuli genom innervationer av dopaminvägar från kärnblocken, ventral-tegmentalområdet och limbiska områden till detta visuella system. Liknande hjärnområdena befanns vara aktiverade i fMRI-cue-reaktivitetsstudier av rökare och alkoholberoende personer (George et al,. 2001; Due et al,. 2002; Myrick et al,. 2004). Högre aktivering av amygdalaområdet och parhippocampala gyrus indikerar att spelbilder aktiverade känslan / motivationen och minnesrelaterade kretsar mer i PRG än i HSM och HC. Den parahippocampala gyrusen är involverad i behandling av komplex visuell information, tar emot ingång från nucleus accumbens och amygdala och är en viktig avferentväg till hippocampus. Cue-reaktivitetsstudier av problemspel, alkoholberoende och nikotinberoende har också rapporterat hjärnaktivering i parahippocampala gyrus (Crockford et al,. 2005; Smolka et al,. 2006; Park et al,. 2007). Denna studie är den första som visar att amygdalaområdet är involverat i en cue-reaktivitetsstudie i PRG, och att observera att aktivering i hjärnområden, såsom kärlcortex och caudatkärna, är associerad med självrapporterat spelbehov. Dessa resultat pekar på den ständiga känslomässiga relevansen av spel stimuli hos patienter som för närvarande är i behandling för spelproblem.

Alla PRG behandlades för PG när de deltog i studien och rapporterade en genomsnittlig varaktighet av spelproblem i 13 år (data visas inte). De två fMRI-cue-reaktivitetsstudierna i PG närvarande i litteraturen (Potenza et al,. 2003; Crockford et al,. 2005) fokuserade på community-rekryterad PRG, och rapporterade inte amygdala, insulär cortex eller caudat-kärnaktivering. Resultaten av denna studie tyder på att cue-reaktivitet i kroniska PRG-behandlingar kan relateras starkare till hjärnreaktivitet i känslomässiga och motivationskretsar än kuereaktivitet i (icke-kroniska) PRG som inte är i behandling.

Skillnader i hjärnaktiveringsmönster för att röka bilder mellan FTND-rökare och HC eller PRG var mest konsekvent närvarande i VLPFC, VMPFC och rostral ACC, vilket överensstämde med tidigare fMRI-cue-reaktivitetsstudier hos rökare (David et al,. 2005; Lee et al,. 2005; McClernon et al,. 2005, 2008). Bristen på effekt av cue-reaktivitet i FTND-låg HSM-gruppen jämfört med PRG- eller HC-gruppen är sannolikt relaterad till den lägre nivotinberoendenivån i denna undergrupp. Det har rapporterats att FTND-poängen korrelerar positivt med regional hjärnreaktivitet mot rökningsljud (Smolka et al,. 2006; McClernon et al,. 2008). Därför är det lämpligt att i framtida studier välja ett mer homogent grupp rökare, med en minsta poäng på FTND eller en formell DSM-IV ND-diagnos.

Förutom våra resultat av högre hjärnaktivering i VMPFC och rostral ACC i de FTND-höga rökarna jämfört med de andra grupperna såg vi att rökbehovet i HSM korrelerade positivt med aktivitet i hjärnområden relaterade till känslor och belöning / motiverande behandling (amygdala och VLPFC), områden som tidigare var inblandade i begär för rökning (David et al,. 2005; McClernon et al,. 2008).

Begränsningar

Trots att vi observerade ökad hjärnaktivering som svar på spelbilder i PRG och rökningsljud i FTND-hög HSM-gruppen, såg dessa bilder bara fram en trend för högre självrapporterat begär i PRG, medan i HSM inga effekter av cue-reaktiviteten uppgift att röka uppmaningar var närvarande. Förändringar i subjektivt begär före och efter uppgiften kan ha varit begränsade i vår studie på grund av mätningens gång: ett frågeformulär för pappers- och pennaförfrågan fylldes i efter att ha lämnat skannern, när omedelbara effekter av uppgiften på begär kan ha minskat. I framtiden är därför föredragna datoriserade begärsåtgärder som administreras i scannern, halvvägs eller omedelbart efter cue-reaktivitetsuppgiften, föredragna.

Efter rekrytering av HSM-gruppen blev det klart att FTND-poängen skilde sig väsentligt inom denna grupp. Därför, post hoc jämförelser gjordes mellan två undergrupper av HSM: en FTND-hög grupp och en FTND-låg grupp. Differentiella fynd i de FTND-höga och FTND-låga grupperna innebär att det är viktigt att inkludera en viss grad av nikotinberoende i rökreaktivitetsstudier hos rökare, förutom att välja rökare baserat på antalet cigaretter de röker. Gruppstorlekarna för FTND-undergrupperna var små (n = 10 och n = 8 respektive), och därför måste resultaten avseende dessa undergrupper tolkas med försiktighet. Studier i större grupper av rökare som skiljer sig åt i FTND-poäng bör göras för att replikera dessa preliminära resultat.

Slutsats

Denna studie visar att visningspokerbilder (i motsats till neutrala bilder) är relaterade till större hjärnaktivering i visuell bearbetning, känslomotivation och attention-control hjärnkretsar i behandlingssökande PRG jämfört med HC och HSM och att denna aktivering är positivt relaterat till spelande uppmaningar. Dessa effekter är förenliga med de som observeras hos substansberoende personer (George et al,. 2001; Myrick et al,. 2004; Franklin et al,. 2007). I den föreliggande studien observerade vi ökad hjärnreaktivitet mot rökningsljus hos personer med FTND-poäng som indikerar måttligt nikotinberoende jämfört med HC, men fann inte skillnader hos personer med FTND-poäng som indikerar lågt nikotinberoende. Ökad rökning i HSM var förknippad med ökad aktivitet i belönings- och känslelaterade hjärnområden. Framtida forskning behöver fastställa huruvida de långsiktiga effekterna av spel-signaler om hjärnaktivering i PRG i behandling är relaterade till återfall i problemgambling.

Erkännanden

Denna studie finansierades delvis av ett bidrag från den nederländska organisationen för hälsoforskning och utveckling (#31000056) från den nederländska organisationen för vetenskaplig forskning (NWO) till AG, DV, JO och WB, samt av ett nytt undersökningsbidrag (AG, Veni bidrag) från den nederländska vetenskapliga organisationen (NWO ZonMw, #91676084, 2007-10). Skanningskostnaderna finansierades delvis av Amsterdam Brain Imaging Platform. AG, MR, DV, JO och WB rapporterar ingen intressekonflikt. Vi tackar Jellinek Amsterdam för deras hjälp vid rekrytering av problemspelare.

Författarnas bidrag

AG, MR och DV tar ansvar för dataens integritet och noggrannheten i dataanalysen. Alla författare har haft fullständig tillgång till alla data i studien. AG, MR, JO, WB och DV var ansvariga för studiekonceptet och designen. MR var ansvarig för datainsamling. MR, AG och DV var ansvariga för statistisk analys och tolkning av data. AG utarbetade manuskriptet. MR, JO, WB och DV gav kritisk revision av manuskriptet för viktigt intellektuellt innehåll. Alla författare kritiskt granskat innehåll och godkänd slutversion för publicering. Preliminära data från denna studie presenterades vid Human Brain Mapping Meeting juni 15-19, 2008, Melbourne, Australien.

referenser

  1. Beck AT, Steer RA, Ball R, Ranieri WF. Jämförelse av Beck Depression Inventories-IA och -II i psykiatriska polikliniska patienter. J Pers utvärdera. 1996; 67: 588-597. [PubMed]
  2. Breiter HC, Rosen BR. Funktionell magnetisk resonansavbildning av hjärnbelöningskretsar i människan. Ann NY Acad Sci. 1999; 877: 523-547. [PubMed]
  3. Brody AL, Mandelkern MA, London ED, Childress AR, Lee GS, Bota RG, Ho ML, Saxena S, Baxter LR, Jr, Madsen D, Jarvik ME. Hjärnan metaboliska förändringar under cigarett craving. Arch Gen Psychiatry. 2002; 59: 1162-1172. [PubMed]
  4. Bush K, Kivlahan DR, McDonell MB, Fihn SD, Bradley KA. AUDIT-konsumtionsfrågor (AUDIT-C): ett effektivt korttest för problemdryck. Ambulatory Care Quality Improvement Project (ACQUIP). Alkohol Användningsstörningar Identifikationstest. Arch Intern Med. 1998; 158: 1789-1795. [PubMed]
  5. Conners CK, Sparrow MA. Conners Adult ADHD Rating Scales (CAARS) New York: Multihealth Systems; 1999.
  6. Cooney NL, Litt MD, Morse PA, Bauer LO, Gaupp L. Alkoholcue-reaktivitet, negativ humörreaktivitet och återfall hos behandlade alkoholiska män. J Abnorm Psychol. 1997; 106: 243-250. [PubMed]
  7. Crockford DN, Goodyear B, Edwards J, Quickfall J, el-Guebaly N. Cue-inducerad hjärnaktivitet hos patologiska spelare. Biolpsykiatri. 2005; 58: 787-795. [PubMed]
  8. David SP, Munafo MR, Johansen-Berg H, Smith SM, Rogers RD, Matthews PM, Walton RT. Ventral striatum / kärnan accumbens aktivering till rökrelaterade bildrörsignaler hos rökare och icke-rökare: en funktionell magnetisk resonansbildningsstudie. Biolpsykiatri. 2005; 58: 488-494. [PubMed]
  9. De Ruiter MB, Veltman DJ, Goudriaan AE, Oosterlaan J, Sjoerds Z, van den Brink W. Response perseveration och ventral prefrontal känslighet för belöning och straff hos manliga problemspelare och rökare. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 1027-1038. [PubMed]
  10. Due DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Aktivering i mesolimbiska och visuospatiala neurala kretsar som framkallas av rökljus: Bevis från funktionell magnetisk resonansbildning. Am J Psykiatri. 2002; 159: 954-960. [PubMed]
  11. Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y, Ehrman R, Kampman K, O'Brien CP, Detre JA, Childress AR. Limbisk aktivering till cigarettrökningsanordningar oberoende av nikotinuttag: en perfusion fMRI-studie. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 2301-2309. [PubMed]
  12. George MS, Anton RF, Bloomer C, Teneback C, Drobes DJ, Lorberbaum JP, Nahas Z, Vincent DJ. Aktivering av prefrontal cortex och främre thalamus hos alkoholister vid exponering till alkoholspecifika signaler. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58: 345-352. [PubMed]
  13. Goldstein RZ, Volkow ND. Narkotikamissbruk och dess underliggande neurobiologiska grund: neuroimaging bevis för involvering av den främre cortexen. Am J Psykiatri. 2002; 159: 1642-1652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  14. Goudriaan AE, Oosterlaan J, de Beurs E, van Den Brink W. Patologisk spel: En omfattande översyn av biobehavioral fynd. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 28: 123-141. [PubMed]
  15. Heatherton TF, Kozlowski LT, Frecker RC, Fagerstrom KO. Fagerstromtestet för Nikotinberoende: En översyn av Fagerstrom Tolerance Questionnaire. Br J Addict. 1991; 86: 1119-1127. [PubMed]
  16. Hodgins DC, El Guebaly N. Retrospektiva och prospektiva rapporter om utfällningar att återfalla i patologiskt spelande. J Konsulter Clin Psychol. 2004; 72: 72-80. [PubMed]
  17. Kalivas PW, Volkow ND. Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am J Psykiatri. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  18. Kilts CD, Gross RE, Ely TD, Drexler KP. De neurala korrelationerna av cue-inducerad längtan hos kokainberoende kvinnor. Am J Psykiatri. 2004; 161: 233-241. [PubMed]
  19. Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP. Neural aktivitet relaterad till läkemedelsbehov i kokainberoende. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58: 334-341. [PubMed]
  20. Kosten TR, Scanley BE, Tucker KA, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza MN, Skudlarski P, Wexler BE. Cue-inducerad hjärnaktivitet förändras och återfall hos kokainberoende patienter. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 644-650. [PubMed]
  21. Ledgerwood DM, Petry NM. Vad vet vi om återfall i patologiskt spelande? Clin Psychol Rev. 2006; 26: 216-228. [PubMed]
  22. Lee JH, Lim Y, Wiederhold BK, Graham SJ. En funktionell magnetisk resonansbildningsstudie (FMRI) av cue-inducerad rökningsträng i virtuella miljöer. Appl Psychophysiol Biofeedback. 2005; 30: 195-204. [PubMed]
  23. Lesieur H, Blume SB. South Oaks Gambling Screen (SOGS): ett nytt instrument för identifiering av patologiska spelare. Am J Psykiatri. 1987; 144: 1184-1188. [PubMed]
  24. McBride D, Barrett SP, Kelly JT, Aw A, Dagher A. Effekter av förväntadhet och avhållande på neuralt svar på rökningstrådar i cigarettrökare: en fMRI-studie. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2728-2738. [PubMed]
  25. McClernon FJ, Hiott FB, Huettel SA, Rose JE. Avhållande inducerade förändringar i begärandet av självrapportering korrelerar med händelsesrelaterade FMRI-svar på rökningstrådar. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1940-1947. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  26. McClernon FJ, Hutchison KE, Rose JE, Kozink RV. DRD4 VNTR-polymorfism är associerad med övergående fMRI-BOLD-svar på rökningstrådar. Psychopharmacol (Berl) 2007; 194: 433-441. [PubMed]
  27. McClernon FJ, Kozink RV, Rose JE. Individuella skillnader i nikotinberoende, abstinenssymptom och kön förutsäger övergående fMRI-BOLD-svar på rökningsljud. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 2148-2157. [PubMed]
  28. Marissen MA, Franken IH, Waters AJ, Blanken P, van den Brink W, Hendriks VM. Attentional bias förutsäger heroin återfall efter behandling. Missbruk. 2006; 101: 1306-1312. [PubMed]
  29. Mudo G, Belluardo N, Fuxe K. Nikotinreceptoragonister som neuroprotektiva / neurotrofa läkemedel. Framsteg i molekylära mekanismer. J Neural Transm. 2007; 114: 135-147. [PubMed]
  30. Myrick H, Anton RF, Li X, Henderson S, Drobes D, Voronin K, George MS. Differentiell hjärnaktivitet hos alkoholister och sociala drinkare till alkoholanpassningar: förhållande till begär. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 393-402. [PubMed]
  31. Nichols T, Hayasaka S. Kontrollerar familjevis felfrekvens vid funktionell neuroimaging: en jämförande granskning. Stat Metoder Med Res. 2003; 12: 419-446. [PubMed]
  32. Park MS, Sohn JH, Suk JA, Kim SH, Sohn S, Sparacio R. Brainsubstrat av begär till alkoholindikationer hos personer med alkoholkänsla. Alkohol Alkohol. 2007; 42: 417-422. [PubMed]
  33. Petry NM. Bör omfattningen av beroendeframkallande beteenden utvidgas till att omfatta patologisk spel? Missbruk. 2006; 101 (Suppl 1): 152-160. [PubMed]
  34. Petry NM, Kiluk BD. Självmordstanker och självmordsförsök i behandlingssökande patologiska spelare. J Nerv Ment Dis. 2002; 190: 462-469. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  35. Potenza MN. Skulle vanedannande sjukdomar inkludera icke-substansrelaterade tillstånd? Missbruk. 2006; 101 (Suppl 1): 142-151. [PubMed]
  36. Potenza MN, Fiellin DA, Heninger GR, Rounsaville BJ, Mazure CM. Spel: ett beroendeframkallande beteende med konsekvenser för hälso- och primärvård. J Gen Intern Med. 2002; 17: 721-732. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  37. Potenza MN, Steinberg MA, Skudlarski P, Fulbright RK, Lacadie CM, Wilber MK, Rounsaville BJ, Gore JC, Wexler BE. Gambling uppmanar till patologiskt spelande: en funktionell magnetisk resonansbildningsstudie. Arch Gen Psychiatry. 2003; 60: 828-836. [PubMed]
  38. Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Patologiskt spel är kopplat till minskad aktivering av mesolimbic belöningssystemet. Nat Neurosci. 2005; 8: 147-148. [PubMed]
  39. Robins L, Cottler L, Bucholz K, Compton W. Diagnostisk Intervju Schema för DSM-IV (DIS-IV-Revision 11 Sep 1998) St. Louis, MO: Washington University, School of Medicine, Institutionen för psykiatri; 1998.
  40. Smolka MN, Buhler M, Klein S, Zimmermann U, Mann K, Heinz A, Braus DF. Allvarlighetsgraden av nikotinberoende modulerar cueinducerad hjärnaktivitet i regioner som är involverade i motorframställning och bildbehandling. Psychopharmacol (Berl) 2006; 184: 577-588. [PubMed]
  41. Stevens J. Tillämpad multivariat statistik för samhällsvetenskap. 3rd. Mahwah, NJ: Lawrence Erlbaum; 1996.
  42. Sullivan EV. Kompromitterade pontocerebellära och cerebellotalamokortiska system: Spekulationer om deras bidrag till kognitiv och motorisk försämring vid icke-amnesisk alkoholism. Alkoholklin Exp Exp. 2003; 27: 1409-1419. [PubMed]
  43. Tapert SF, Brown GG, Baratta MV, Brown SA. fMRI BOLD-svar på alkoholstimuli hos alkoholberoende unga kvinnor. Addict Behav. 2004; 29: 33-50. [PubMed]
  44. Tiffany ST, Drobes DJ. Utvecklingen och inledande validering av ett frågeformulär om rökning uppmanar. Br J Addict. 1991; 86: 1467-1476. [PubMed]
  45. Welte JW, Barnes G, Wieczorek W, Tidwell MC, Parker J. Alkohol- och spelpatologi bland amerikanska vuxna: prevalens, demografiska mönster och komorbiditet. J Studier Alkohol. 2001; 62: 706-712. [PubMed]
  46. Världshälsoorganisationen. Composite International Diagnostic Interview-Version 2.L. Genève: Världshälsoorganisationen; 1997.
  47. Zijlstra F, Veltman DJ, Booij J, van den Brink W, Franken IH. Neurobiologiska substrat av cue-elicited craving och anhedonia hos nyligen uppehållna opioidberoende män. Drogalkohol Beroende. 2009; 99: 183-192. [PubMed]