Dopaminagonister Minska värdesensitiviteten hos den orbitofrontala cortexen: En utlösare för patologiskt spelande i Parkinsons sjukdom? (2009)

Neuropsychopharmacology. Författarens manuskript; tillgänglig i PMC 2010 Dec 1.

Publicerad i slutredigerad form som:

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 och Antonio P Strafella1,2,3, *

Förläggarens slutredigerade version av den här artikeln finns gratis på Neuropsychopharmacology
Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.
 

Abstrakt

Den neurobehavioral grunden för patologiska spel är inte väl förstådda. Insikt kan uppnås genom förståelse av farmakologiska effekter på belöningssystemet hos patienter med Parkinsons sjukdom (PD). Behandling med dopaminagonister (DAs) har associerats med patologiskt spelande hos PD-patienter. Men hur DAs är involverade i utvecklingen av denna typ av missbruk är okänd. Vi testade hypotesen att tonisk stimulering av dopaminreceptorer specifikt desensibiliserar det dopaminerga belöningssystemet genom att förhindra minskningar av dopaminerg överföring som uppstår med negativ återkoppling. Med hjälp av funktionell magnetisk resonansavbildning studerade vi PD-patienter under tre sessioner av en probabilistisk belöningsuppgift i slumpmässig ordning: av medicinering, efter behandling med levodopa (LD) och efter en motsvarande dos av DA (pramipexol). För varje försök beräknades ett belöningsprediktionsfelvärde med hjälp av resultat, insats och sannolikhet. Pramipexol förändrade specifikt den orbitofrontala cortexens (OFC) aktivitet på två sätt som båda var förknippade med ökat riskupptagande i en magnetisk uppgift. Resultatinducerade aktiveringar var generellt högre med pramipexol jämfört med LD eller av medicinering. Dessutom minskade bara pramipexol i stor utsträckning korrelation mellan försök och försök med belöningsprognosfelvärden. Ytterligare analys resulterade i att detta främst berodde på försämrad deaktivering i försök med negativa fel i belöningsprediktionen. Vi föreslår att DA: ar förebygger pauser vid överföring av dopamin och därigenom försämrar negativ förstärkningseffekt av att förlora. Våra resultat lyfter frågan huruvida patologiskt spel kan delvis härröra från OFC: s försämrade förmåga att styra beteendet när det gäller negativa konsekvenser.

Nyckelord: fMRI, impulsstyrningsstörning, dopaminagonist, belöning, missbruk, förstärkning

INLEDNING

Gambling - en ofarlig tidsfördriv för de flesta människor - kan bli ett beroendeframkallande och skadligt beteende vid patologiskt spelande (PG). På liknande sätt som narkotikamissbruk har PG egenskaper av tolerans, återkallande eller uppmärksamhet () och kallas ofta som en "beteendeberoende" (). Även om PG, som liknar narkotikamissbruk, har kopplats till förändringar i det dopaminerga belöningssystemet, värdesrepresentation och återkopplingsbehandling (), fortsätter PG: s neurobehavioral underbyggnad dåligt. På färdplanen för att förstå PG kan en tydligare uppskattning av farmakologiska effekter på belöningssystemet hos patienter med Parkinsons sjukdom (PD) vara ett viktigt landmärke. Förlust av striatal dopaminerg överföring i PD är associerad med under-genomsnittligt riskupptagande beteende (). Initieringen av dopaminutbytesbehandling har emellertid associerats med utvecklingen av PG (). Även om det hittills inte finns tillräckligt med longitudinella data för att föreslå ett särskilt terapeutiskt synsätt (för en översikt se ), visar nya studier att risken att utveckla PG ökas specifikt vid behandling med dopaminagonister (DAs) jämfört med behandling utan DAs (). Paradoxalt sett har en doseffekt inte hittats över patientpopulationer, medan en dosdröskel i den enskilda patienten med PG kan uppenbaras (;). Även om orsakssambandet ännu inte har bestämts, antar vi att, för att utveckla PG, en generisk farmakologisk utlösare interagerar med ett inneboende drag hos den enskilde patienten. Denna studie fokuserar på en potentiell generisk farmakologisk utlösare genom att studera DA-driven abnormaliteter i belöningsbehandling i PD-patienter.

I beräkningsmodeller av belöningsbearbetning representerar belöningsprediktionsfelet (RPE) skillnaden mellan förväntade och faktiskt erhållna belöningar (). Dopaminfrisättning av mesolimbiska neuroner reflekterar RPE-värdena anmärkningsvärt bra. Positiva fel i belöningsprediktionen (dvs. "bättre än förväntat") förmedlas av fasiska utbrott av dopaminneuronbränning (). Omvänt leder negativa fel i belöningsprediktionen (dvs "sämre än förväntat") till fasiska pauser vid dopaminneuronbränning (). Eftersom DA, i motsats till levodopa (LD), stimulerar tonopiskt dopaminreceptorer, föreslår vi att DAs kan förhindra paus i dopaminöverföring och därigenom försämra den negativa förstärkande effekten av att förlora. Även om denna neurobehavioral effekt kan öka risken för att utveckla PG, saknas direkta bevis för detta förhållande.

Här studerade vi PD-patienter utan dopaminersättningsterapi (OFF), efter LD, och efter DA-behandling medan de utförde ett "roulette" -spel under funktionell magnetisk resonansbildning (fMRI). Med hjälp av liknande uppgifter modellerade tidigare fMRI-studier framgångsrikt aktiviteten i det dopaminerga belöningssystemet genom att använda RPE-värden som en regressor (). Vi var intresserade av (i) genomsnittlig aktivitetsändring efter återkoppling, och (ii) korrelation mellan försök för försök med RPE-värden som en indikator på lokal belöningsprocessering. För att undvika störande beteendeeffekter under fMRI bedömde vi riskbeteende offline.

På grundval av hypotesen att DAs förebygger minskad dopaminerg överföring med negativa RPE-värden, förutspådde vi att i motsats till OFF och LD, skulle DAs relativt öka den genomsnittliga återkopplingsinducerade aktiveringen och desensibilisera belöningssystemet mot RPE. Vi förmodade vidare att belönings desensibilisering skulle associeras med ökat riskbeteende i offline-uppgiften.

MATERIAL OCH METODER

Deltagare

Åtta manliga högerhänta patienter (ålder, medelvärde ± SD: 56 ± 9 år) med tidigt stadium PD (sjukdomsvaraktighet, medelvärde ± SD: 4 ± 3 år) ingick i studien. Deras antiparkinsoniska mediciner inkluderade en kombination av LD (daglig dos, medelvärde ± SD: 594 ± 290 mg) och pramipexol (daglig dos, medelvärde ± SD: 2.3 ± 1.1 mg). Vi valde patienter utan historia av öppna neuropsykiatriska tillstånd (inklusive depression, demens eller någon impulskontrollsyndrom). Beck Depression Inventory II (medelvärde ± SD: 7 ± 5), Montreal Kognitiv bedömning (medelvärde ± SD: 27 ± 2) och Barratt Impulsivity Scale-11 (medelvärde ± SD: 71 ± 10) användes för att bedöma dolda depression, kognitiv försämring respektive individuell impulsivitet. Alla ämnen gav skriftligt informerat samtycke att delta. Studien godkändes av forskningsetiska kommittén för University Health Network, Toronto.

Patienterna studerades i tre sessioner på olika kvällar (1-3 veckor från varandra). Dopaminutbytesbehandling var förvarad i minst 12 h före varje session. I motsatt ordning studerades patienterna av läkemedel (OFF), efter oral administration av LD (100mg LD + 25mg benserazid) eller en motsvarande dos av DA (1mg pramipexol) (Figur 1a). Patienterna genomgick en riskupptagande uppgift 37 ± 7 min efter administrering av läkemedel, 21 ± 5 min senare, motorsektionen i Unified PD Rating Scale bedömdes av en neurolog som specialiserat sig på rörelsestörningar och 13 ± 2 min senare, den probabilistiska ekonomiska belöningen Uppgiften utfördes under händelsesrelaterad fMRI.

Figur 1 

Studera design. (a) Efter behandling med anti-parkinsonbehandling över natten studerades patienter med parkinsons sjukdom (PD) i slumpmässig ordning: av läkemedel (OFF), efter behandling med levodopa (LD) och efter en motsvarande dos pramipexol .

Riskuppgift

Ballonganalogisk riskupptagande uppgift är en teoretisk empirisk åtgärd av individuellt riskupptagande beteende där deltagare kan vinna eller förlora pengar (). Deltagarna pumpar upp en ballong som presenteras på en skärm genom att klicka på en datormus. För varje pump ökar en räknare på skärmen med 5 cent. Efter ett oförutsägbart antal pumpar kan ballongen explodera, vilket resulterar i en förlust av de pengar som ackumuleras i räknaren. Deltagare som släppte ut fler pumpar (medeljusterade pumpar) ansågs mer benägna att ta risker (). Vi testade på effekter av medicinering i en variansanalys (ANOVA) med STATISTICA för Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Probabilistic Reward Task

Denna datoriserade uppgift liknar ett roulettspel (Figur 1b). Efter att ha kört runt omloppet på ett stationärt rouletthjul, sänktes en boll och stannade i 1 i 16-färgade fickor (4 av varje: gul, röd, blå, grön). Deltagaren var tvungen att gissa färgen på fickan bollen skulle stoppa genom att välja ett av fyra alternativ: I hälften av försöken var han tvungen att välja mellan fyra enkla vinnande färger (vinnande sannolikhet, 0.25); i andra hälften var han tvungen att välja mellan fyra triplets av vinnande färger (vinnande sannolikhet, 0.75). Insatsen i en given försök var antingen 1 eller 5 kanadensiska dollar. Dataprogrammet producerade en pseudo-randomiserad sekvens av dessa provkategorier (tre olika förprogrammerade sekvenser användes i slumpmässig ordning). Det enda testet för rättegången för deltagaren var valet att välja. Om bollen stannade i en ficka målad i en av de vinnande färgerna, blev insatsen vann. Annars gick det förlorat. För att utesluta variabilitet på grund av en chans var också sekvensen att vinna och förlora förprogrammerad och inkluderad i manuset för den sessionen (programmet gjorde bollen stoppa i en viss ficka). Den inledande saldot var $ 20. Den första ramen för en försökspresentation presenterade insatsen (antingen ett $ 1-mynt eller en $ 5-faktura) och alternativen för 2 s (Figur 1b, topp). Beslutet måste göras inom följande 3 s (indikeras av en nedräkningslinje). Om ingen knapp tryckts under den tiden valde programmet slumpmässigt ett alternativ. Programmet stannade om det hände tre gånger i rad. Den andra ramen i en rättegång innehöll rouletthjulet (Figur 1b, 2nd från toppen). Medan bollen sprang runt (8 s) visades insatsen i mitten av hjulet; det valda alternativet och balansen visades under ratten och 0.5 s efter att bollen slutat, blev resultatet visat (3 s) i mitten av hjulet (algebraiskt tecken och antal, grönt bläck för att vinna, rött bläck för att förlora) och saldot ändrades därefter (Figurer 1b, 3rd från början). Slutbetalningen betalades kontant.

Patienter spelade spelet (Java 2 Platform Standard Edition 5.0, Sun Microsystems Inc, Santa Clara, CA) under fMRI som bär videoglasögon och indikerar beslut genom att trycka på knappar på svarsboxar placerade under varje hand (lådor och skyddsglasögon, Resonance Technology, Los Angeles, CA, USA). Med en förprogrammerad sekvens av 280-försök gick aldrig $ -balansen under 0 och slutbalansen var $ 8, $ 10 eller $ 12 (motvikt över sessioner). För att undvika trötthet splittrar vi spelet i nio körningar, varje varaktig 9 min. Alertness bedömdes genom inspelning av svarstider och responsmisslyckanden.

RPE-modell

I fMRI-studier av belöningsprocesser har RPE-värden använts för att modellera fMRI-data (), förutsatt ett linjärt förhållande mellan RPE-värden och lokal blodsubstansberoende (BOLD) -signal i hjärnans belöningsförädlingsområden. Genom att använda en uppgift med fasta, explicita sannolikheter och insatser kan vi uttrycka belöningsprediktionsvärdet som den aritmetiska produkten av spel och sannolikhet att vinna. RPE-värdet representerar skillnaden mellan utfallsvärdet och belöningsprediktionsvärdet (resultatvärdesbeloppet prediktionsvärde = utfallsvärde- (andel × sannolikhet att vinna)) (Figur 1c).

fMRI-skanning och dataanalyser

Med hjälp av en 3 T GE MRI-skanner förvärvades ekoformiga T2 * -viktade bilder med BOLD-kontrast varje 2.23 s i nio körningar med 245-volymer. Fältsynpunkten var utformad för att täcka den främre hjärnan, striatumet och midbrainen. Volymerna innehöll 30 sneda skivor (3 mm, ingen lucka), dimensioner i planet var 2mm × 2 mm. Bilder bearbetades och analyserades med hjälp av SPM5-programvaran (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). De två första skanningarna av varje körning kassades för att möjliggöra statisk magnetisering. De återstående bilderna justerades till den första bilden och normaliserades till en standardmall (MNI 305). De normaliserade bilderna rymdes spatialt med en Gaussisk kärna av 8mm vid halvbredd i full bredd för att minska intersubjektskillnaderna i anatomi och möjliggöra tillämpningen av Gaussian slumpmässig fältteori.

Analyser på grundnivå utfördes separat för varje individ och varje medicineringstillstånd baserat på den allmänna linjära modellen (). Lokal relativ BOLD-signalförändring modellerades med hjälp av separata regressorer för initieringarna (involverade med en hemodynamisk responsfunktion) för var och en av följande händelser: presentation av spel och alternativ; knapptryckning; början av bollen; resultat. Som en extra kolumn i designmatrisen infördes medelkorrigerade RPE-värden som en separat regressor för att förklara BOLD-signalförändring under utfallet. Enstaka kontrastbilder (per ämne, medicineringstillstånd och session) för de linjära kontrasterna som återspeglar BOLD-förändringar (en på händelse-regressor) och en korrelation av denna förändring med RPE-värde (en på RPE-regressor) inmatades separata upprepade åtgärder ANOVAs med faktorerna "(8-nivåer) och" medicinering "(3-nivåer, OFF, LD, DA) för att utföra en voxelvis jämförelse av lokal BOLD-signalförändring. Vi ansåg ett statistiskt tröskelvärde påp<0.05 (efter falsk korrigering av upptäcktstakten) som signifikant ().

Vidare undersökte vi en potentiell beteenderelaterad relevans av effekterna i de ovan nämnda analyserna. I synnerhet ville vi se om de förmodade DA-effekterna korrelerar med ökat riskmätande beteende i takt med att risken för ballonganalys tas upp. För detta ändamål introducerade vi en individuell poäng i riskhanteringsuppgiften (medeljusterade pumpar) som en kovariat av aktivering i båda ANOVA: erna (en kovariat per analys, interaktion med faktorn "medicinering").

RESULTAT

Motorpoäng och beteende

Som förväntat förbättrades motorvärdena för Unified PD Rating Scale både med LD (19.6 ± 7.9) och DA (21.5 ± 9.2) jämfört med OFF (27.5 ± 9.9) (parat t-test: DA vs. AV p<0.01; LD vs. AV p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). Medicinering påverkade inte åtgärder av alertness i fMRI-uppgiften. Svarstider (medelvärde ± SD: AV 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) och svarutelämnanden (medelvärde ± SD: AV 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms ) skilde sig inte mellan förhållandena (svarstider: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; svarsfel: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Medicinering påverkade inte signifikant riskupptagande poäng i ballonganalogriskupptagningsuppgiften F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; medelvärdesjusterade pumpar ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Feedback-inducerad aktivering

Presentation av resultat per se framkallade förändringar i BOLD-signalen i flera nätverk. Ökningar observerades i ett bilateralt visomotor-nätverk (visuell cortex: x= -18 / 18, y= -93, z= 6 / 0 mm; lilla hjärnan: x= -30 / 30, y= -66 / -57, z= -27 / -21 mm; putamen: x= -21 / 24, y= -3 / 6, z= -3 / 0 mm; cingulerade motorområdet: toppar: x= -12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; ventral premotorisk cortex: x= -55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Minskningar hittades i den främre cingulära cortexen vid genen av corpus callosum (x= 0,y= 39, z= 0 mm) och medial prefrontal cortex (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

När man tittat på effekten av medicineringen sågs en signifikant effekt på återkopplingsinducerad BOLD-signalförändring endast i den vänstra laterala orbitofrontala cortexen (OFC) (Tabell 1). T-test visade att den genomsnittliga BOLD-signalen efter utfall var högre i DA-tillstånd än i LD eller OFF-tillståndet (Tabell 1). I kovariansanalysen stärkte DA-tillståndet signifikant en positiv korrelation mellan det genomsnittliga antalet justerade pumpar och vanliga utfallsinducerade BOLD-signalförändringar i vänster lateral OFC (Tabell 1).

Tabell 1 

Effekt av Pramipexol (DA) på Feedback-inducerad aktivering

Belöningsprocessering

Stark positiv korrelation med RPE-värden från försök till försök hittades inom områden av de viktigaste målområdena för det mesolimbiska dopaminergiska systemet (Figur 2a och bTabell 2). I ventralstriatum minskade både dopaminerga läkemedel (LD / DA) lika med lokal belöning jämfört med OFF (Figur 3a och bTabell 2). I OFC minskar dock endast DAs kraftigt lokal belöning behandling (Figur 3c och dTabell 2). Kovariansanalysen med offensiva riskupptagande poäng visade att DA-tillståndet väsentligt förstärkte en negativ korrelation mellan det genomsnittliga antalet justerade pumpar och lokal belöningsprocessering i vänster lateral OFC (Tabell 2).

Figur 2 

Belöningsbehandling utan medicinering (OFF). (a) Exempel på förhållandet mellan genomsnittligt BOLD-svar under utfallet och belöningsprediktionsfel (RPE) -värdena i ett enda ämnes ventralstriatum. (b) Gruppanalys: stark positiv korrelation .
Figur 3 

Effekt av dopaminerge läkemedel vid belöningsprocesser. (a) Kontrastuppskattningar och 90% konfidensintervall för regression med prognosvärden för försöksprövning (RPE) i ventralstriatum (x= -9,y= 21, z= -6 mm). AV, utan dopaminerg .
Tabell 2 

Effekt av dopaminerg medication på belöningsprocesser

Med båda OFC-fynden tillsammans, förstärkt medelvärde efter återkoppling och avskaffad korrelation med RPE-värden, kan man dra slutsatsen att storleken på DA-relaterad ökning av OFC-aktivering berodde på RPE-värdet. Vid försök med negativa RPE-värden kan DAs ha ökat OFC-aktivering i större utsträckning än i försök med positiva RPE-värden. För att bekräfta detta begrepp undersökte vi vidare de genomsnittliga resultatinducerade svaren i förhållande till RPE-värden på ett kategoriskt sätt. Eftersom koordinaterna för den största skillnaden i båda jämförelserna inte helt överlappade (resultatinducerad aktivering: z= -18; belöning bearbetning: z= -3) extraherade vi medelvärden från en 10mm sfär, centrerad mellan de två maxima (x= -24, y= 42, z= -10). I förhållande till OFF ökade DA specifikt orbitofrontaktivering i försök med negativa RPE-värden (Figur 4).

Figur 4 

Medel BOLD-signalförändring i den vänstra laterala orbitofrontala cortexen (10mm-sfären centrerad vid x= -24,y= 42, z= -10) i förhållande till belöningsprediktionsvärden utan medicinering (OFF) och efter pramipexol (DA). Relativt till OFF, DA specifikt .

DISKUSSION

Huvudfunnet i vår studie är att tonisk dopaminerg stimulering med DAs hos PD-patienter minskade belöningsbelastningen i sidofrekvensen genom relativt ökande aktivitet under negativa fel i belöningsprognos. Enligt vår kunskap representerar detta det första empiriska beviset att DAs kan minska negativ förstärkning i återkopplingsbaserat inlärning genom att förhindra fasavtagande synaptisk aktivitet som uppstår med negativa fel i belöningsspecifikation. Kritiskt var detta resultat läkemedelsspecifikt, eftersom det inte observerades efter LD-administrering-som i stället antas öka pulsatil stimulering av dopaminerga receptorer. Denna uppfattning överensstämmer med en specifikt ökad risk att utveckla PG hos DA-behandlade PD-patienter ().

Vår observation är i linje med aktuella teoretiska modeller och empiriska data om dopaminberoende förstärkningslärande (). Unmedicated PD-patienter visade nedsatt feedbackbaserat lärande i olika uppgifter (). Även om vissa fynd tyder på att omedicinerade patienter kan vara specifikt försämrade vid inlärning från positiv feedback (), empiriska bevis för en skadlig effekt av dopamin ersättningsbehandling i negativ feedback lärande verkar mer konsekvent (). Enligt beräkningsmodellen som föreslagits av Frank och kollegor utövar fasiska utbrott av dopamin efter oväntade belöningar en positiv förstärkningseffekt genom att stimulera D1-receptorer (). Omvänt leder oväntade straff eller bibehållna belöningar till negativ förstärkning genom övergående reduktion i D2-signalering. Fortsatt tonisk stimulering av dopaminreceptorer - som med DA-läkemedel - kan därför förbättra D1-medierade effekter (t.ex. positiv förstärkning). Å andra sidan kan det förhindra paus i D2-signalering och följaktligen försämra negativ feedbacklärning. Våra resultat pekar mot en större effekt av den senare, vilket väl kan förklaras av D2 / D3 selektiviteten av pramipexol (). Faktum är att resultatinducerad aktivering i OFC var högre med DA och boostningseffekten verkade större för oväntade förluster än för oväntade vinster, varigenom minskning av korrelation med RPE-värden. Det faktum att vårt paradigm är annorlunda än det som användes i Frankrikes och kollegas studier är emellertid ett viktigt tillvägagångssätt (). Dessutom är en alternativ teoretisk övervägelse att tonisk stimulering av presynaptiska autoreceptorer kan minska korrelationen med RPE-värden genom att undertrycka avfyring av dopaminerga neuroner med medelvärde.

Våra resultat pekar mot en relativ bevarande av belöningsbehandling i omedicinerade PD-patienter, medan LD och DA både minskade belöningsprocessen i ventralstriatum och OFC. Detta bekräftar uppfattningen att med dopaminutbytesbehandling kan återställandet av dopaminnivåer i den striatummotoriska delen (dorsal putamen) också komma till rätta med överdosering av mer kognitiv (dorso-medial caudate) och limbisk (ventralstriatum) ().

Kan neuronal aktivitet före utgången ha påverkat neuronal behandling av RPE-värdena i olika medicineringstillstånd? Hos unga friska försökspersoner skulle man verkligen förvänta sig en relation av ventral striatalaktivitet under förväntan och belöningsprognos. Det bör dock noteras att denna effekt är mycket mer subtil än förhållandet med RPE (). I en preliminär analys av våra data kunde vi inte hitta ett sådant samband i något av de farmakologiska förhållandena (OFF, LD, DA). Faktum är att man kanske inte antar att detta förhållande upprätthålls i PD. En nyligen genomförd neuroimagingstudie hos PD-patienter efter avbrytande av medicinering, äldre och unga friska kontroller visade att även om RPE-behandling verkar relativt bevarad visar PD-patienter och äldre kontroller en markant försämrad belöningsspecifik signal (). Med tanke på att detta förhållande är subtila hos unga deltagare, antas den relativa förlusten av detta förhållande hos äldre och PD-patienter och avsaknaden av sådant förhållande i vår studie att ett förmodat inflytande endast kan vara av försumbar mängd.

Denna studie kan också bära viktiga konsekvenser för patologiska spelare utan PD. fann att skillnaden i ventral striatalaktivering efter positiv vsnegativ ekonomisk återkoppling minskade hos patologiska spelare i förhållande till friska kontroller. Som författarna påpekade, är det fortfarande att belysa hur mycket detta konstaterande härrör från stupat svar på vinster eller från ökade svar på förluster. Våra resultat lyfter frågan huruvida PG kan vara associerad med OFC: s försämrade förmåga att styra beteendet när det gäller negativa konsekvenser.

Som framgår av introduktionen finns det två huvudorsaker att jämföra våra resultat med de som är beroende av drogmissbruk. För det första överlappar nuvarande diagnostiska kriterier för PG och narkotikamissbruk (). För det andra har flera nyligen gjorda funktionella bildstudier om substansmissbruk understrukit den kritiska rollen av mesolimbiska dopaminerga vägar (). I missbrukaren verkar det värde som hänför sig till vissa händelser eller signaler ändras (). Det finns väsentliga bevis för att OFC medger subjektiv värdetilldelning och är en integrerad del i adaptivt beslutsfattande (;). I själva verket bekräftade en nyligen aktiverad studie hos kokainanvändare involveringen av den laterala OFC i bristande tillskrivning av återkopplingsvärden (). Kontrollpersoner värderade höga vinner mer än låga vinster, medan över hälften av de kokainberoende ämnena som värderas vinner lika. Detta resultat var signifikant korrelerat med höga, omodulerade aktiveringar till pengar i sidofrekvensen. Våra resultat tyder på att DAs hos PD-patienter skiftar den laterala OFC mot höga, omodulerade aktiveringar efter finansiell återkoppling - ett resultat som påfallande liknar de som gjorts hos kokainmissbrukare.

Även om DA-medierade effekter på sido-OFC-funktionen var associerade med relativa förändringar i riskupptagningen i offline-uppgiften hade pramipexoladministrationen ingen mätbar direkt effekt på beteendet, vilket replikerar tidigare fynd hos unga friska frivilliga (). Med andra ord kan neuronala effekter av DAs inte vara tillräckligt starka för att faktiskt förändra beteendet hos varje individ. Men vad händer om denna farmakologiska utlösare interagerar med en individuell sårbarhet? Minskad tillgänglighet av striatal D2-receptorer är ett drag som har associerats med narkotikamissbruk (). Intressant visade vi nyligen att minskad tillgänglighet av striatal D2-receptorer också skiljer PD-patienter med PG från PD-patienter utan PG (PG)). Man kan spekulera att hos individer med reducerad D2-receptordensitet kan interferensen av DAs med D2-medierad negativ feedbackinlärning förstärkas. Man kan emellertid inte utesluta att den individuella sårbarheten för att utveckla beteendemässig beroende också beror på neurobehavioral mekanismer som inte är relaterade till mesolimbisk dopamin. I avsaknad av en extern uppgift (dvs. fritt fluktuerande hjärnaktivitet) uppvisade PD-patienter som upplevde tunga PG-symtom vid studietiden en ökad hjärnperfusion i dopaminerga mesolimbiska strukturer, men även i insula, hippocampus och amygdala (). Fler studier behövs på detta område för att skilja egenskaper som förutsäger sårbarhet från ett abnormt neurobehavioralmönster som kan utvecklas när PG konsolideras som ett beteende.

Sammanfattningsvis ger vi några bevis på att tonisk stimulering av frontala dopaminreceptorer kan försämra fysiologisk (specifikt negativ) förstärkning av arvningsvärden genom att förhindra minskningar av kortikal synaptisk aktivitet som uppträder med negativ återkoppling. Våra resultat lyfter frågan huruvida PG delvis kan härröra från OFC: s försämrade förmåga att styra beteendet när det gäller negativa konsekvenser.

Det finns dock flera begränsningar i vår studie som kan utmana vår slutsats. För det första, med tanke på att resultaten i vår studie representerar en generisk farmakologisk mekanism, kan det inte vara den enda utlösaren för PG hos sårbara patienter med PD. För det andra mätte vi med fMRI förändring i blodsyresubstansen. Även om detta kan fungera som ett index för synaptisk aktivitet, undersöker den här undersökningen inte direkt dopaminreceptorer från domänen (t.ex. genom användning av radioligande-riktande dopaminreceptorer) och därför kan vi inte dra någon specifik slutsats för de involverade neurotransmittorerna. För det tredje undersökte vi prestationsoberoende feedbackbehandling. Även om vi kunde indirekt koppla fynd med offline riskupptagande poäng, samlade vi inte längre direkt bevis på beteendemässig betydelse av DA-inducerad lateral OFC-dysfunktion. Ytterligare begränsningar är den relativt lilla provstorleken och risken för cirkulära relationer med potentiellt oavhängiga åtgärder (). Framtida studier kan kunna direkt belysa rollen av frontal dopaminerg överföring i negativt feedbackinlärning och att bedöma farmakologisk störning av DAs eller specifika underskott hos patologiska spelare.

Erkännanden

Vi tackar personalen vid den medicinska bildningsavdelningen (särskilt Adrian Crawley) och Movement Disorders Center (särskilt Rosalind Chuang, MD och Thomas Steeves, MD) i Toronto Western Hospital för deras hjälp vid genomförandet av studien. Detta arbete stöddes delvis av ett bidrag från de kanadensiska instituten för hälsoforskning (MOP-64423 till APS) och Safra Foundation. APS stöds av den kanadensiska institutet för hälsovetenskap, New Investigator Research Award.

fotnoter

 

AVSLÖJANDE:

Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

 

referenser

  • Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologiska bevis för hedonisk allostas associerad med eskalerande kokainanvändning. Nat Neurosci.2002; 5: 625–626. [PubMed]
  • American Psychiatric Association. Diagnostisk och Statisiskt Manual av Mentalsjukdomar. American Psychiatric Association; Washington, DC: 1994.
  • Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Statistik över dopamin-neuronspiket i mitten av hjärnan i den vakna primaten. J Neurophysiol. 2007; 98: 1428–1439. [PubMed]
  • Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Funktionell avbildning av neurala reaktioner på förväntan och erfarenhet av monetära vinster och förluster. Neuron. 2001; 30: 619–639. [PubMed]
  • Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M, et al. Funktionella avvikelser bakom patologiskt spelande vid Parkinsons sjukdom. Arch Neurol. 2008; 65: 1604–1611. [PubMed]
  • Kyler R. Dopaminerg modulering av kognitiva funktionskonsekvenser för L-DOPA-behandling vid Parkinsons sjukdom. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1–23. [PubMed]
  • Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Omvändningslärande vid Parkinsons sjukdom beror på medicineringsstatus och resultatvalens. Neuropsykologi 2006; 44: 1663–1673. [PubMed]
  • Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Förbättrad eller nedsatt kognitiv funktion vid Parkinsons sjukdom som en funktion av dopaminerg medicinering och uppgiftskrav. Cereb Cortex. 2001; 11: 1136–1143. [PubMed]
  • Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Patologiskt spel i samband med dopaminagonistbehandling vid Parkinsons sjukdom. Neurologi. 2003; 61: 422-423. [PubMed]
  • Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Differentiella svarsmönster i striatum och orbitofrontal cortex till ekonomisk belöning hos människor: en parametrisk funktionell magnetisk resonansbildningsstudie. J Neurosci. 2003; 23: 303–307. [PubMed]
  • Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Håll dina hästar: impulsivitet, djup hjärnstimulering och medicinering vid Parkinsonism. Vetenskap. 2007; 318: 1309–1312. [PubMed]
  • Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Med morot eller med pinne: kognitiv förstärkning lärande i Parkinsonism. Vetenskap. 2004; 306: 1940–1943. [PubMed]
  • Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. Karakteriserar framkallad hemodynamik med fMRI. Neuroimage. 1995; 2: 157–165. [PubMed]
  • Galpern WR, Stacy M. Hantering av impulskontrollstörningar vid Parkinsons sjukdom. Curr Treat-alternativ Neurol. 2007; 9: 189–197. [PubMed]
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, et al. Cue-inducerad kokainbehov: neuroanatomisk specificitet för droganvändare och drogstimuli. Am J Psychiatry. 2000; 157: 1789–1798. [PubMed]
  • Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Tröskelvärde för statistiska kartor vid funktionell neurobildning med användning av falsk upptäckt. Neuroimage. 2002; 15: 870–878. [PubMed]
  • Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F, et al. Subjektiv känslighet för monetära gradienter är associerad med frontolimbisk aktivering för belöning hos kokainmissbrukare. Drogalkohol beror på. 2007; 87: 233–240. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Grigson PS, Twining RC. Kokaininducerat undertryckande av sackarinintag: en modell av läkemedelsinducerad devalvering av naturliga belöningar. Behav Neurosci.2002; 116: 321–333. [PubMed]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Effekter av låga till måttliga akuta doser av pramipexol på impulsivitet och kognition hos friska frivilliga. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45–51. [PubMed]
  • Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Inverkan av belöningsförväntningar på beteendebaserad neuronal aktivitet i primat striatum. J Neurophysiol.1998; 80: 947–963. [PubMed]
  • Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Dissociation av belöningsförväntan och resultat med händelserelaterad fMRI. Neuroreport. 2001; 12: 3683–3687. [PubMed]
  • Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. FMRI-visualisering av hjärnaktivitet under en monetär incitamentfördröjningsuppgift. Neuroimage. 2000; 12: 20–27. [PubMed]
  • Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Cirkulär analys i systemets neurovetenskap: farorna med dubbel doppning. Nat Neurosci. 2009; 12: 535–540. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Lejuez CW, Läs JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL, et al. Utvärdering av ett beteendemått för risktagande: Balloon Analogue Risk Task (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75–84. [PubMed]
  • O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Critchley H, Dolan RJ. Temporal skillnadsmodeller och belöningsrelaterat lärande i den mänskliga hjärnan. Nervcell. 2003; 38: 329–337. [PubMed]
  • Potenza MN. Recension. Neurobiologin för patologiskt spel och narkotikamissbruk: en översikt och nya resultat. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2008; 363: 3181–3189. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Kliniska egenskaper associerade med impulskontrollstörningar vid Parkinsons sjukdom. Neurologi. 2006; 67: 1258-1261. [PubMed]
  • Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D, et al. En fallkontrollstudie om cigarett-, alkohol- och kaffekonsumtion före Parkinsons sjukdom. Neuroepidemiologi. 2003; 22: 297–304. [PubMed]
  • Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Patologiskt spelande är kopplat till minskad aktivering av det mesolimbiska belöningssystemet. Nat Neurosci.2005; 8: 147–148. [PubMed]
  • Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ, et al. Åldrande och tidigt stadium av Parkinsons sjukdom påverkar separerbara neurala mekanismer för mesolimbisk belöningsbehandling. Hjärna. 2007; 130: 2412–2424. [PubMed]
  • Schultz W. Att bli formell med dopamin och belöning. Nervcell. 2002; 36: 241–263. [PubMed]
  • Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Patologiskt spelbeteende: framväxt sekundärt till behandling av Parkinsons sjukdom med dopaminerga medel. Depress ångest. 2000; 11: 185–186. [PubMed]
  • Seeman P. Anti-Parkinson terapeutiska styrkor korrelerar med deras affiniteter vid dopamin D2 (hög) receptorer. Synaps. 2007; 61: 1013–1018. [PubMed]
  • Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Cortico-striatal bidrag till feedbackbaserat lärande: konvergerande data från neuroimaging och neuropsykologi. Hjärna. 2004; 127: 851–859. [PubMed]
  • Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T, et al. Ökad ventralt striatal dopaminfrisättning hos patienter med Parkinsons sjukdom med patologiskt spelande: en [11C] racloprid PET-studie. Hjärna. 2009; 132: 1376–1385. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Sutton RS, Barto AG. Förstärkningslärande: En introduktion. MIT Press; Cambridge, MA: 1998.
  • Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Probabilistisk inlärnings- och reverseringsunderskott hos patienter med Parkinsons sjukdom eller frontala eller temporala lobskador: möjliga biverkningar av dopaminerg medicinering. Neuropsykologi. 2000; 38: 596–612. [PubMed]
  • Tomer R, Aharon-Peretz J.Nyhet som söker och undviker skada vid Parkinsons sjukdom: effekter av asymmetrisk dopaminbrist. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004; 75: 972–975. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tremblay L, Schultz W. Relativ belöningspreferens i primatens orbitofrontal cortex. Natur. 1999; 398: 704–708. [PubMed]
  • Valentin VV, Dickinson A, O'Doherty JP. Bestämning av de neurala substraten för målstyrd inlärning i den mänskliga hjärnan. J Neurosci. 2007; 27: 4019–4026. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Den beroende mänskliga hjärnan sett i ljuset av bildstudier: hjärnkretsar och behandlingsstrategier. Neurofarmakologi.2004; 47 (Suppl 1): 3–13. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Imaging dopamins roll i drogmissbruk och missbruk. Neurofarmakologi. 2009; 56 (Suppl 1): 3–8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Minskad striatal dopaminerg respons hos avgiftade kokainberoende ämnen. Natur. 1997; 386: 830–833. [PubMed]
  • Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S, et al. Prospektiv förekomst av patologiskt spel och läkemedelsförening vid Parkinsons sjukdom. Neurologi. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
  • Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopaminsvar uppfyller grundläggande antaganden från formell inlärningsteori. Natur. 2001; 412: 43–48. [PubMed]
  • Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J et al. för DOMINION studiegruppen. Domapinerga terapi- och impulskontrollsjukdomar i Parkinsons Diesease: Topplinjens resultat av en tvärsnittsstudie av över 3,000-patienter. 12th International Congress of Parkinsons sjukdomar och rörelsestörningar; Chicago, IL. 2008.2008.
  • White TL, Lejuez CW, de Wit H. Testtestegenskaper för Balloon Analog Risk Task (BART) Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 565–570. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Dissociabla system för vinst- och förlustrelaterade värdeförutsägelser och fel i förutsägelsen i den mänskliga hjärnan. J Neurosci. 2006; 26: 9530–9537. [PubMed]