Dopaminmoduler Belöningsförväntan under utförandet av en spelautomatuppgift i råttor Bevis för en nära miss-effekt. (2011)

MATERIAL OCH METODER

Ämnen

Ämnen var 16 manliga Long Evans råttor (Charles River Laboratories, St Constant, NSW, Kanada) som väger 250-275 g vid teststart. Ämnen var livsmedel begränsad till 85% av deras fria matningsvikt och upprätthålls på 14 g råtta chow ges dagligen. Vatten var tillgängligt AD libitum. Alla djur var parhus i ett klimatstyrt koloninrum som upprätthölls vid 21 ° C på en omvänd 12 h
ljus-mörkt schema (tänds av 0800). Adfærdstestning och boende
var i överensstämmelse med det kanadensiska rådet för djurvård och alla
Experimentella protokoll godkändes av UBC Animal Care Committee.

Beteendeapparat

Testning ägde rum i åtta standard femhåloperativa kamrar, var och en omsluten
inom ett ventilerat ljuddämpande skåp (Med Associates St Albans,
Vermont). Kammarens konfiguration var identisk med den
beskrivet tidigare (Zeeb et al,, 2009),
med tillägg av utdragbara spakar placerade på vardera sidan av
mat bricka. Kammare kontrollerades av programvara skrivet i MED-PC av CAW
körs på en IBM-kompatibel dator.

Beteendeförsök

Habituation och träning

I korthet, ämnen initierades initialt till testkammare och
lärt sig att svara på var och en av de utdragbara hävarna för att tjäna mat
pris. Djur utbildades sedan på en följd av förenklade versioner
av spelautomaten som gradvis ökade i komplexitet. en
En detaljerad beskrivning av varje träningsfas finns i kompletterande
Information.

Spelautomatuppgift

En arbetsschema finns i Figur 1. De tre medellånga hålen i femhålmatrisen användes i uppgiften
(hål 2-4). Råttan initierade varje försök genom att trycka på valsen.
Denna spak drog sedan in och ljuset inuti hålet 2 började blinka vid en
frekvens av 2 Hz (Figur 1a). En gång gjorde råttan ett nosepoke-svar vid denna bländare, ljuset
inuti inställd på eller av (sammanfattad hädanefter som "1" eller "0") för
återstoden av försöket. Beroende på belysningsstatus för
ljus, antingen en 20 kHz ('on') eller 12 KHZ ("off") ton hörde för 1 s, varefter ljuset i hål 3 började blinka (Figur 1b). Återigen medförde ett nosepoke-svar att ljuset satte på eller av och utlöste presentationen av en 1 s 20/12 kHZ-tonen, varefter ljuset i hål 4 började blinka (Figur 1c).
När råttan hade svarat i hål 4 och ljuset inuti satt till på eller
av, återigen åtföljd av relevant ton, både samla och rulla
hävarmar presenterades (Figur 1d och e).

Råttan krävdes då för att reagera på en eller annan hävarm och det optimala
valet indikerades av ljusets ljusstyrka i hål
2-4. Vid segerförsök sattes alla tre lamporna på (1,1,1) och a
svar på samlingshandtaget levererade 10 sockerpellets (Figur 1d). Om någon av lamporna hade stängts av (t.ex. Figur 1e), då leder ett svar på samlingsspaken till en 10 s
time-out-perioden under vilken belöning inte kunde uppnås. Användningen av
tre aktiva hål resulterade i åtta möjliga provtyper (Figur 1f,
(1,1,1); (1,1,0); (1,0,1); (0,1,1); (1,0,0); (0,1,0); (0,0,1);
(0,0,0)), vars förekomst fördelades pseudo-slumpmässigt jämnt
under hela sessionen med ett 8-schema med variabelt förhållande. Om råttan valde
rullande spaken på varje försök, då var den potentiella belöningen eller time-out var
avbröts, och en ny försök började. Därför är det optimalt när det gäller vintester
Strategin var att svara på samlingsspaken för att få den planerade
belöning, medan det vid förlustförsök var den optimala strategin att istället
svara på rullarmen och starta en ny provning. Om råttan valde att
samla, båda spakarna dras in till slutet av belöningsleveransen/Paus
period, varefter rullarmen presenterades och råttan kunde
starta nästa försök. Uppgiften var helt självfacerad i det
djur var inte skyldiga att göra något av svaren inom a
särskilt tidsfönster Om det behövs fortsätter programmet att vänta
för att djuret ska göra nästa giltiga svar i sekvensen tills
slutet på sessionen. Den enda punkten på vilken råttan skulle kunna misslyckas
slutföra en rättegång var därför om sessionen avslutades halvvägs.
Djur fick fem dagliga test sessioner per vecka tills
statistiskt stabila mönster för att reagera hade fastställts över
fem sessioner (maximalt antal sessioner som tagits för att nå kriterier,
inklusive alla träningssessioner: 49-54). Djur ansetts ha
lyckades förvärva uppgiften om de slutförde> 50 försök per
session och gjorde <50% samla svar på klara förluster (0,0,0) försök.

Det aktuella paradigmet liknar ett tidigare försök att modellera spelautomater i råttor (Peters et al,, 2010),
i det att djur var skyldiga att välja mellan en samlingsarm och
"spin" eller "roll" hävstång beroende på ett ljusmönster. Men i
rapportera av Peters et al, (2010), det föregående hålet måste upplysta för att efterföljande
ljus som ska sättas på. Som ett resultat kunde ämnena lösa
diskriminering genom att endast delta i det sista ljuset som lyser i
sekvens. I den aktuella studien var djuren också skyldiga att
nosepoke i svarhålen för att se till att de deltog i, eller
åtminstone motsatt, stimulansljusen under försöket.

Farmakologiska utmaningar

En gång hade stabilt baslinjebeteende etablerats, svaret på följande föreningar bestämdes: d-amfetamin (0, 0.6, 1.0, 1.5 mg/kg), etikloprid (0, 0.01, 0.03, 0.06 mg/kg), SCH 23390 (0, 0.001, 0.003, 0.01 mg/kg), kinpirole (0, 0.0375, 0.125, 0.25 mg/kg) och SKF 81297 (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg/kg). Läkemedel administrerades 10 min före testning enligt en serie diagrambalanserade latinska kvadratiska mönster för doser AD: ABCD, BDAC, CABD, DCBA; p.329 (Kardinal och Aitken, 2006). Varje läkemedel/salt lägenheter
testdag föregicks av en drogfri baslinjedag och följd av en dag
på vilka djur inte testades. Djur testades drogfria för att
minst 1-veckan mellan varje serie injektioner för att möjliggöra en stabil beteendebaslinje att återupprättas.

Utrotning och återinförande

Utrotningen/reinstatement testet var av liknande design som det som användes vid självhantering av läkemedel
experiment. Syftet med denna manipulation var att observera om uppgift
Föreställningen skulle släcka långsammare om det var förmodligen nära missprov
var närvarande, i enlighet med vissa rapporter i den mänskliga litteraturen (Kassinove och Schare, 2001; Maclin et al,, 2007).
Nära missprov definierades som vilken provtyp som var på två av
tre aktiva hål var upplysta (se resultat avsnitt för rationale).
Efter avslutad av alla farmakologiska utmaningar, djur
delades in i två grupper matchade för både antalet försök
avslutat och mönstret för att samla svar som observerats över olika
provtyper. Båda grupperna utförde sedan spelautomaten i
utrotning, under vilken ett samlat svar efter en segrars försök inte längre
resulterade i leverans av belöning. För en grupp råttor, nära missprov
utelämnades från spel. Förekomsten av vinster och tydliga förlustförsök var
hålls lika över båda grupperna. Efter 10 utrotning sessioner, alla råttor
återställdes på standardautomatuppgiften för ytterligare 10
sessioner under vilka vinnprov återigen belönades. Snabbare
återinförande kan vara en indikation på ökat engagemang i slitsen
maskinuppgift. Nära missprov var närvarande för båda grupperna under
återställande.

Läkemedel

Alla läkemedelsdoser beräknades som saltet och upplöstes i 0.9% steril saltlösning. Alla droger preparerades färskt dagligen och administrerades via den intraperitoneala vägen i en volym 1 mg/ml. Etiklopridhydroklorid, SCH23390-hydroklorid och kinpirole
hydroklorid köptes från Sigma-Aldrich (Oakville, Kanada). SKF
81297 hydrobromid köptes från Tocris Bioscience (Ellisville,
MO). D-amfetaminhemisulfat köptes under ett undantag från Health Canada från Sigma-Aldrich UK (Dorset, England).

Dataanalys

Följande variabler analyserades för varje provtyp: procentandelen
av försök på vilka djur pressade samlingsspaken (arcsin
transformerad), den genomsnittliga latensen för att svara på samlingsspaken, och
latensen att reagera i varje bländare när ljuset inuti var
blinka. Antalet försök som genomfördes per session analyserades också.
Latensen att välja rullspaken efter varje försök inkluderades inte
i den formella analysen eftersom denna åtgärd var skev av den högre
incidensen av felaktiga samla svar, vilket resulterar i en 10 s
tidsbegränsning, vissa försökstyper och den tid det tar för att konsumera socker
pellets på vinprov. Alla data utsattes för inuti ämnen
upprepad mätningsanalys av varians (ANOVAs), utförd med SPSS
programvara (SPSS v16.0, Chicago, IL).

Under träningen analyserades samlingsspaken och samlarnas spännings latens i fem
session (veckovis) rutor med session (fem nivåer) och provtyp (åtta
nivåer) som inom-ämnen faktorer. En stabil baslinje definierades som
brist på signifikant effekt av session eller prov typ × session
interaktion. För att bestämma effekterna av antalet ljus
upplyst, oavsett rumslig position, samlades data över
2-ljusprover ((1,1,0), (1,0,1) och (0,1,1)) och one-light-försök
((1,0,0), (0,1,0) och (0,0,1)). ANOVA utfördes sedan med session
och belysningen lyser (4 nivåer, 0-3) som inom-ämnen faktorer. De
latens att reagera på arrayen utsattes för första gången för ANOVA med
session, provtyp och hål (3-nivåer) som inom-ämnen faktorer. I
för att avgöra om svar på nästa hål påverkades av
belysningen av föregående hål, den genomsnittliga latensen att reagera i
mitthålet om det första hålet hade satt på eller av beräknades,
oavsett försöks typ. På samma sätt är den genomsnittliga latensen att svara på
Det sista hålet om mitthålet hade satt på eller av bestämdes.
Dessa data utsattes sedan för ANOVA med session, hål (två nivåer:
mitt och sista) och tidigare hål tillstånd (två nivåer: på och av) ​​som
inom-ämnen faktorer. Försöken avslutade per session analyserades av a
enkel ANOVA med session som den enda inom-ämnesfaktorn. De
svar på de olika farmakologiska utmaningarna analyserades med användning av
liknande ANOVA-metoder, men sessionfaktorn ersattes med en dos
faktor.

Data från 10-extinktions- och återinställnings sessioner analyserades också av ANOVA i 3-4-dagfack, med
Tillsats av grupp (2-nivåer) som mellanfaktorer. Som analys
av alla andra variabler var förvirrad av det faktum att inte alla försök
Typerna var närvarande för båda grupperna, den enda variabel som analyserades från
utrotning sessioner var antalet försök slutförda. I alla analyser,
Signifikansnivån sattes till p<0.05. Om sannolikheten för att en händelse inträffade var <0.1, beskrevs observationen som en trend.

RESULTAT

Baslinjens prestanda

Fyra djur uteslutes från analysen på grund av att de inte uppfyllde
följande inlärningskriterier: dessa råttor utförde inte minst 50
försök per session, eller gjorde de mindre än 50% samla in fel på klara förluster (0,0,0) försök. Det slutliga antalet råttor som ingår i studien var därför 12.

Hävarm val

Vid segerförsök svarade råttorna på samlingsspaken nästan 100% av tiden och därmed säkerställa leverans av den schemalagda belöningen (Figur 2a och b).
Däremot, om ingen av lamporna sätts på (en "klar" förlust), råttor
visade en stark preferens för den nu fördelaktiga rullspaken. Dock,
även vid sådana tydliga förlustförsök, svarade råttor fortfarande felaktigt på
samla spaken på ungefär 20% av försök. Preference för samlingsspaken varierade väsentligt mellan de andra provtyperna (Figur 2b, försökstyp: F_7, 77=56.75 p<0.01). Den tydligaste förutsägaren för valmönstret som observerats var graden till
som rättegången liknade en seger, vilket illustreras av den starka positiva
korrelation observerad mellan antalet ljus som lyser och
andel av samlarresponser (Figur 2a).

Således kommer förekomsten av förmodade "win" signaler på förlustförsök linjärt
ökade sannolikheten för att råttan skulle reagera som om försöket var a
vinna rättegång och göra ett felaktigt insamlingssvar. På detta sätt, sådan
Felaktiga samla svar kan återspegla en process som liknar a
"nära miss" -effekten. Denna effekt är starkast på 2-ljusförlustförsök, år
vilket preferensen för uppsamlingsspaken är betydligt högre än
chans, och även högre än det som observerats för 1-ljusförluster eller klara
förluster (belysning upplysta: F_3, 33=245.23 p<0.01; 2 vs 1-lampor: F_1, 11=143.57 p<0.01; 2 vs 0-lampor: F_1, 11=249.20 p<0.01), även om det fortfarande är signifikant lägre än det som observerats under försöksförsök (2 vs 3-lampor: F_3, 33=128.92 p

Även om det totala antalet lampor som är upplyst per försök är en bättre förutsägare för val av uppsamlingsspak än belysning av något ljus i
Särskilt, det brukade vara en viss variation mellan felet på
1-light (provtyp: F_2, 22=3.061 p=0.067) och 2-ljusförluster (provtyp: F_2, 22=3.717 p=0.041)
som potentiellt indikerar att de exakta hålens rumsliga läge
upplyst kan påverka råttornas förspänning mot samlingen eller rullen
spak. Numeriskt uppstod det högsta antalet felaktiga svar
när det sista ljuset tändes. Det är möjligt att en attentional
förspänning kan ha utvecklats till denna öppning, potentiellt på grund av dess nära
närhet i utrymme och tid till uppsamlingsspaken. Men jämföra
1-ljusförluster, belysning av det slutliga ljuset i serien ledde till a
högre felhastighet än belysning av mitthålet ((0,1,0) vs (0,0,1): F_1, 11=5.026 p=0.047), men inte det första hålet ((1,0,0) vs (0,0,1): F_1, 11=2.682
NS). På liknande sätt, om det sista hålet inte var upplyst i ett 2-ljus
förlusten observerades en lägre felfrekvens jämfört med en förlust i vilken
De första och sista hålen sattes till ((1,1,0) vs (1,0,1): F_1, 44=7.643 p=0.018), men inte om bara de två sista lamporna tändes ((1,1,0) vs (0,1,1): F_1, 44=2.970
NS). På grundval av statistiska analyser skulle det därför
framgår att en segersignal i mitten av sekvensen är mindre kraftfull
än en i slutet eller början, men belysning av någon speciell
Hålet är inte tillräckligt, i sig själv, för att bestämma spaken val.
Oavsett om man presenterar ledtrådarna i slumpmässig ordning, snarare än från vänster till
rätt, skulle förbättra dessa effekter kvarstår att bestämma.

Svar latenser

I motsats till fördelningen av insamlingsspaken, är latensen till
svara på samlingsspaken varierade inte beroende på ljuset
mönster (kompletterande tabell S1: provtyp: F_7, 77=0.784
NS). Latensen att reagera i varje på varandra följande hål minskade stadigt
från första till sista hål över rättegången, oavsett
provtyp (Tilläggstabell S2: hål: F_2, 22=17.773 p<0.01, provtyp: F_7, 77=1.724
NS). Från teoretiskt perspektiv, om belysning av ett ljus i
sekvens tolkades som en positiv förstärkningssignal, då detta
Resultatet ska underlätta efterföljande svar. Därför kan man förvänta sig
en minskning av latensen att reagera i det efterföljande hålet om
föregående hål hade satt på. Omvänt latens att svara på
nästa hål bör öka om föregående hål hade ställts in. I ordning
att undersöka om detta var fallet, latensen att svara på
Mellanhålet analyserades beroende på om det första hålet var inställt på
på eller av, oavsett försöks typ. På samma sätt latens att svara
vid det sista hålet analyserades beroende på tillståndet i mitthålet.
Tidigare i träning var det en betydande effekt av det föregående
hål tillståndet på svarhastigheten, eftersom råttorna tog längre tid
svara i det efterföljande hålet om det föregående hålet hade stängts av
snarare än på (Figur 2c; föregående hålstillståndsvecka 1: F_1, 11=6.105 p=0.031; veckan 2: F_1, 11=10.779 p=0.007).
Emellertid, när en stabil baslinjemönster valdes hade etablerats,
denna effekt var inte längre signifikant (vecka 3: tidigare hålstillstånd: F_1, 11=0.007, NS).

Försök avslutade

Det genomsnittliga antalet försök som avslutats per session en gång ett stabilt beteende
baslinjen hade uppnåtts var 71.0 ± 3.61 (SEM). Under loppet av
experiment ökade detta antal gradvis (kompletterande tabell S3),
vilket kan vara en indikation på en allmän förbättring av uppgiftens engagemang med
upprepad testning. Den totala fördelningen av insamling
Svaren på försökstypen var konstanta.

Effekt av amfetaminadministration på arbetsuppgift

Amfetamin ökade selektivt antalet insamlade svar som gjordes vid förlust
försök, men detta berodde på antalet ljus som sattes på som anges
genom en väsentlig interaktion mellan dos och antal ljus
upplyst (Figur 3a; dos x belysning upplyst-alla doser: F_9, 99=3.636 p=0.001).
Analys av enkla effekter visade att amfetamin dosberoende
ökade insamlingssvar efter tydliga förluster (dos: F_3, 33=4.923 p=0.006; salin vs 1.0 mg/kg: F_1, 11=9.709 p=0.01; salin vs 1.5 mg/kg: F_1, 11=7.014 p=0.023), och det fanns en trend för en ökning av insamlingsfel på 1-lätta försök (dos: F_3, 33=3.128 p=0.039; salin vs 1.0 mg/kg: F_1, 11=3.510 p=0.09).
När det gäller den senare observationen, kan amfetaminets förmåga att öka
Samla fel var endast statistiskt signifikant när det sista ljuset
upplystes (Figur 3b; dos × försöks typ: F_21 231=2.521 p=0.022; dos (0,0,1): F_3, 33=3.234 p=0.035; (0,1,0): F_3, 33=0.754, NS; (1,0,0): F_3, 33=2.169, NS).

Amfetamin ökade också selektivt latensen att reagera på uppsamlingsspaken
på samma prövningstyper där betydligt mer felaktigt samlar in
fel gjordes (tilläggstabell S1, dos × försöks typ alla doser: F_21 231=2.010 p=0.007; salin vs 1.0 mg/kg: F_7, 77=2.529 p=0.021; salin vs 1.5 mg/kg: F_7, 77=3.720 p=0.002; (0,0,0): F_3, 33=4.892 p=0.006; - (0,0,1): F_3, 33=3.764 p=0.02).
Däremot minskade amfetamin i allmänhet latensen att reagera vid
öppningarna oberoende av provtypen (kompletterande tabell S2,
dos: F_3, 33=12.649 p=0.0001; försökstyp: F_7, 77=1.652, NS; salin vs 0.6 mg/kg: dos: F_1, 11=7.977 p=0.017; salin vs 1.0 mg/kg: F_1, 11=10.820 p=0.017; salin vs 1.5 mg/kg: F_1, 11=12.888 p=0.004).
Dessutom tenderade amfetamin att göra råttor snabbare att reagera i a
hål om föregående hål hade satt på på snarare än av, påminner om
deras beteende vid uppgiftsuppköp (Figur 3c; dos × tidigare hålstillstånd: F_3, 33=2.710 p=0.096; föregående hål tillstånds saltlösning: F_1, 11=0.625, NS; -1.5 mg/kg: F_1, 11=7.052 p=0.022). Amfetamin förändrade inte de totala försöken som gjordes per session (Tilläggstabell S3; dos: F_3, 33=1.385
NS). Amfetamin ökade därför hastigheten att reagera vid
array, särskilt efter en positiv signal (upplyst ljus), ändå
försämrat användningen av ljusmönstret för att styra spaken, så att
Samla svar gjordes trots minimala eller inga indikatorer som belönar
var sannolikt.

Effekten av D₂ Receptorantagonist Etikloprid på arbetsuppgift

Den högsta dosen etikloprid minskade det genomsnittliga antalet försök
slutförd till mindre än 20, var denna dos därför inte inkluderad i
analys. Alla uppgifter finns i kompletterande uppgifter
(Kompletterande figur S1, kompletterande tabeller S1-S3). Även om termen
'D₂ receptor "används här för tydlighet, är det bekräftat att både etikloprid och quinpirole binder med mindre affinitet till andra D₂liknande receptorer (D₃ och D₄), och att några av dessa resultat kan hänföras till åtgärder vid D₂ receptorfamiljen snarare än till D₂ receptorn specifikt.

Etikloprid påverkade inte andelen uppsamlade svar, oavsett
Antalet ljus tänds per provning (dos × belysning upplyst: F_6, 66=1.489, NS) eller det exakta ljusmönstret (dos × provtyp: F_14 154=1.182, NS). Den högre dosen etikloprid tenderade att öka latensen att reagera på uppsamlingsspaken (dos: F_2, 22=3.306 p=0.056; salin vs 0.03 mg/kg: dos: F_1, 11=12.544 p=0.005). Båda doserna ökade latensen att reagera vid matrisen (dos: F_2, 22=15.797 p<0.01; dos saltlösning vs 0.01 mg/kg: F_1, 11=7.322 p=0.02; salin vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=19.462 p<0.01) och minskade signifikant antalet genomförda studier (dos: F_2, 22=31.790 p<0.01; salin vs 0.01 mg/kg: F_1, 11=11.196 p=0.007; salin vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=43.949 p<0.01; försök slutförda 0.01 mg/kg: 59.0 ± 6.22; -0.03 mg/kg: 17.67 ± 4.06). Detta mönstret av data indikerar att D₂ receptorantagonisten minskar i allmänhet motoraktivitet snarare än
specifikt påverkar alla kognitiva aspekter av uppgiften för
Beslutet att svara på samlingsspaken.

Effekten av D₁ Receptorantagonist SCH 23390 på arbetsuppgift

Alla uppgifter finns i kompletterande uppgifter (kompletterande figur S2, kompletterande tabeller S1-S3).

SCH 23390 påverkade inte preferensen för uppsamlingsspaken oavsett
Antalet ljus tänds (dos × tänds på: F_9, 99=0.569, NS) eller specifik provtyp (dos × provtyp: F_21 231=0.764, NS). Även om den högsta dosen ökade latensen att reagera på uppsamlingsspaken (dos: F_3, 33=5.968 p=0.002; salin vs 0.01 mg/kg dos: F_1, 11=10.496 p<0.01) och ökade latensen för att svara vid matrisen (dos: F_3, 33=4.603 p=0.008), antalet försök som avslutades under denna dos minskades också dramatiskt (försök avslutade under 0.01 mg/kg: 20.7 ± 5.0; dos: F_3, 33=40.66 p=0.0001; salin vs 0.01 mg/kg: F_1, 11=60.601 p=0.0001).
Följaktligen liknar effekterna av etikloprid den högsta dosen
måttligt minskad motoreffekt, men påverkar inte någon kognitiv
aspekter av uppgiften.

Effekten av D₂ Agonist Quinpirole på arbetsuppgift

Den högsta dosen quinpirole minskade det genomsnittliga antalet försök som slutfördes till mindre än 20, varför denna dos inte inkluderades i analysen.

Quinpirole ökade betydligt andelen felaktiga insamlingssvar som gjordes på både "nära miss"
försök och tydliga förlustförsök (Figur 4a; dos x belysning upplyst: F_6, 66=7.586 p=0.002; salin vs 0.0375 mg/kg: F_3, 33=8.163 p=0.0001; salin vs 0.125 mg/kg: dos × belysning upplysta F_3, 33=14.865 p=0.0001).
Att bryta ner data med det exakta ljusmönstret, betydande
Effekterna av läkemedlet observerades på alla försökstyper utom vinprov (Figur 4b; dos: F_2, 22=16.481 p=0.0001; dos × försöks typ: F_14 154=4.746 p=0.0001; dos (1,1,1) F_2, 22=1.068, NS alla andra provtyper F> 3.25, p
Vid jämförelse av de två doserna läkemedel tycktes den högre dosen framkalla a
större ökning av insamlingsfel, särskilt vid 0-ljusprov
(0.0375 vs 0.125 mg/kg: dos × försöks typ: F_7, 77=2.880 p=0.01).

Quinpirole ökade också latensen att svara på samlingsspaken, oavsett
av försöks typ eller dos (kompletterande tabell S1; dos: F_2, 22=14.035 p=0.0001, dos × försöks typ: F_14 154=0.475, NS; salin vs 0.0375 mg/kg: F_1, 11=18.563 p=0.001; salin vs 0.125 mg/kg: F_1, 11=30.540 p=0.0001).
På samma sätt ökade båda doserna latensen att reagera vid matrisen
oavsett försöks typ (kompletterande tabell S2; dos: F_2, 22=8.986 p=0.001; dos × försöks typ: F_14 154=1.500, NS; salin vs 0.0375 mg/kg dos: F_1, 11=9.891 p=0.009; salin vs 0.125 mg/kg dos: F_1, 11=20.08 p=0.001) eller belysningsstatus för föregående hål (Figur 4c; dos × tidigare hålstillstånd: F_2, 22=0.291
NS). Båda doserna av quinpirole minskade också antalet försök
fullbordad i motsvarande grad (kompletterande tabell S3; genomförda försök
-0.0375 mg/kg: 47.08 ± 5.8; -0.125 mg/kg: 40.92 ± 3.8; dos: F_2, 22=44.726 p=0.0001; salin vs 0.0375 mg/kg: F_1, 11=45.633 p=0.0001; salin vs 0.125 mg/kg: F_1, 11=57.513 p=0.0001; 0.0375 vs 0.125 mg/kg: F_1, 11=1.268
NS). Sammanfattningsvis, även om quinpirole minskar motoreffekten, båda
doser leder till en ökning av felaktiga insamlingssvar på förlustförsök
som var särskilt uttalade på 1-ljus och 2-ljusförluster.

Effekten av D₁ Receptor Agonist SKF 81297 på arbetsuppgift

Alla uppgifter finns i kompletterande uppgifter (kompletterande bild
S3, kompletterande tabeller S1-S3). SKF 81297 hade mycket liten effekt på
uppgiftens uppgift. Andelen insamlade svar kvarstod
oförändrad (dos: F_3, 33=0.086, NS; dos × försöks typ: F_21 231=1.185, NS; dos x belysning upplyst: F_9, 99=1.516, NS) liksom latensen att trycka på samlingsspaken (dos: F_3, 33=0.742, NS; dos × försöks typ: F_21 231=0.765, NS). Den högsta dosen minskade marginellt antalet genomförda försök (dos F_3, 33=4.764 p=0.007, saltlösning vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=10.227 p=0.008) och ökade latensen att reagera vid matrisen oavsett belysningsstatus för något av hålen (dos: F_3, 45=4.644 p=0.007; salin vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=15.416 p=0.002; dos × tidigare hålstillstånd: F_3, 33=2.047, NS).

Utrotning och återinförande

När samlar svar efter vinstprov inte längre belönades, alla råttor
visade en stadig minskning av antalet genomförda studier (Figur 5a; dag: F_9, 90=50.3 p<0.01). Närvaron eller frånvaron av 2-ljus '' nästan-miss '' försök förändrade inte utrotningsgraden (dag × grupp: F_9, 90=0.503, NS; grupp: F_1, 10=0.365
NS). Men när vinnprov var återigen giltiga indikatorer som
belöning var tillgänglig, började antalet genomförda försök öka
och djur återförda sig i uppgiften. Även om båda grupperna av djur var
utföra jämförbara antal försök efter 10-sessioner, den första
frekvensen av "återinställning" av spelautomat var mer snabb hos råttor
som inte hade upplevt nära missprov vid utrotning (Figur 5a; dagar 1-3: session × grupp: F_2, 20=4.310 p=0.028; dagar 4-6: session × grupp: F_2, 20=4.677 p=0.022; dagar 7-10-session × grupp: F_3, 30=1.323
NS). Trots denna skillnad i antalet genomförda försök,
andelen av samlingshandtag som gjorts på de olika provtyperna,
och latensen att trycka på samlingsspaken skilde sig inte mellan
grupper vid något tillfälle under återinställning (dagar 1-3, 4-6 och 7-10:
session × grupp, session × grupp × testtyp, alla Fs <2.1, NS). Även
i de första 3-dagarna av testningen, fördelningen av samlarresponserna
över de olika provtyperna liknade det som tidigare sett
utrotning (Figur 5b).

Eftersom antalet försök som slutfördes per ökning ökade latensen till
svara på arrayen minskade, men detta observerades i samma grad
i båda grupperna (kompletterande tabell S2; dagar 1-3: session: F_2, 20=14.182 p=0.0001; session × grupp: F_2, 20=1.772
NS; dagar 4–6, 7–10: session, session × grupp: alla F <2.3, NS).
Djur som emellertid inte hade utsatts för "nästan miss" -försök under
utrotning var mycket mer känslig för belysningstillståndet i
föregående hål under dessa tidiga återställningssessioner, genom att de
tenderade att svara snabbare om det förra ljuset hade tänt på snarare än
av (Figur 5c dagar 1 – 3: session × tidigare håltillstånd × grupp: F_2, 20=3.798 p=0.04; "no near-miss" gruppsession × föregående håltillstånd: F_2, 10=3.583 p=0.067; gruppsession "nära miss" × föregående håltillstånd: F_2, 10=0.234
NS). Därför, även om närvaron eller frånvaron av nära-miss-studier gjorde
påverkar inte ytan på utrotningen, djur som inte hade det
upplevda nära-missförsök under villkor för icke-belöning var snabbare
att engagera sig i uppgiften igen.

DISKUSSION

Kognitiva redovisningar av spel föreslår att upplevelsen av nästan vinnande kan upprätthålla spelbeteende och kan främja PG hos utsatta individer (Reid, 1986; Griffiths, 1991; Clark, 2010). Här visar vi att råttor är kapabla att utföra en komplex (CD) -uppgift (villkorad diskriminering) som är strukturellt analog med en enkel spelautomat. Råttor fick veta att belysning av alla tre lamporna i matrisen signalerade att belöning var tillgänglig om ett svar gjordes på uppsamlingsspaken, medan det att göra detta svar efter något annat ljusmönster skulle leda till en 10 s time out. Djur kunde framgångsrikt skilja på huruvida ett svar på uppsamlingsspaken var fördelaktigt i majoriteten av försöken. Råttor gjorde emellertid konsekvent en hög frekvens av felaktiga insamlingssvar när två av de tre lamporna tändes, och det var de enda försök som felfrekvensen var konsekvent och markant högre än slumpen. Sådana felaktiga svar tyder på att 2-ljusförsök ger en nästan misseffekt, i och med att de tolkas som mer likna en vinst än en förlust trots bristen på förstärkning. Både amfetamin och D₂ receptoragonist quinpirol ökade samla fel på icke-win-försök, vilket antyder att ökad DA-signalering kan förbättra förväntningarna på belöningsleverans vid förlustförsök.

I motsats till vårt tidigare konstaterande att etikloprid förbättrade prestanda för en råttspelningsuppgift (rGT; Zeeb et al,, 2009), D₂ receptorantagonisten förändrade inte beteendet på spelautomatens uppgift. Thans rudimentära jämförelse stöder förslaget att farmaceutiska föreningar inte nödvändigtvis kommer att ha liknande effekter på alla former av spelbeteende (Grant och Kim, 2006). Det är emellertid också viktigt att notera att D₂ receptorantagonist haloperidol har olika effekter på spelautomatens spel i friska kontroller vs de med PG (Zack och Poulos, 2007; Tremblay et al,, 2010), och försiktighet måste vidtas vid extrapolering mellan djurmodeller och humana patientpopulationer. Dessutom, även om detta gnagareparadigm delar några viktiga funktioner med en enkel spelautomat, finns det några uppenbara skillnader som bör erkännas. Råttorna kunde till exempel inte justera storleken på satsningen, och valde heller inte att riskera ett större belopp för risken för större betalning, även om sådana händelser är ett inslag i vissa kommersiella spelautomater (Kassinove och Schare, 2001; Weatherly et al,, 2004; Harrigan och Dixon, 2010).

Dessutom var råttor skyldiga att stoppa varje ljus individuellt, snarare än att vänta på att alla tre lamporna skulle ställa in efter ett enda svar. Den här funktionen kan ha differentierat de mekanismer som ligger bakom instrumentellt lärande på bekostnad av det (pavloviska) tillvägagångssättet som anses ligga till grund för aspekter av spelautomatspelning (Reid, 1986; Griffiths, 1991). Som sagt, vissa moderna spelautomat-spel ger en mängd olika möjligheter för människor att ingripa för att direkt avbryta rullspinn och påverka tidpunkten för annars slumpmässiga händelser (Harrigan, 2008). För att inte motstå ovanstående begränsningar, därför, our-experiment visar att förlustförsök som liknar vinster kan öka beteendeuttrycket för belöningsförväntning hos råttor på ett sätt som beskrivs av kognitiva teorier om spelbeteende, och att denna effekt är mottaglig för minst två manipulationer av dopaminaktivitet.

Det kan hävdas att den högre andelen samlingssvar som observerats i försök med 2-ljusförlust kunde ha uppkommit helt enkelt för att djur kämpade för att skilja mellan dessa och 3-ljus vinna försök på en perceptuell nivå, snarare än att återspegla skillnader i den kognitiva tolkningen av testresultat. Även om perceptuell likhet måste, de facto, bidrar till effekterna som ses här, det finns flera skäl att anta att våra resultat inte är artefakter av nedsatt diskriminering mellan ljusmönstren. Först under baslinjeförhållanden var det tydligt att djur kunde diskriminera på ett tillförlitligt sätt mellan vinnande och nästan missa resultat, vilket framgår av det betydligt större antalet samlingssvar efter det senare jämfört med det förra. För det andra observerades olika antal felaktiga insamlingssvar efter olika utfall bestående av bara två lampor tända till (jfr (1,1,0) vs (1,0,1)), vilket återigen indikerar att råttorna kunde skilja på ett tillförlitligt sätt mellan de olika ljusmönstren. För det tredje försämrar inte doserna av quinpirol som producerade sådana markanta ökningar i felfrekvensen vid nästan miss-försök inte noggrannheten för måldetektering på den femvaliga seriella reaktionstiden, ett väl validerat mått på visuospatial uppmärksamhet (Winstanley et al,, 2010). Sådana data tenderar att utesluta möjligheten att vår demonstration av effekter på nästan miss på belöningsförväntningen hos råttor helt enkelt kan hänföras till svårigheter i visuell diskriminering.

Alternativt är det möjligt att felaktiga svar på samlingsspaken efter nästan missar bara återspeglar de vestigiala effekterna av tidigare träning; eftersom uppgifternas komplexitet gradvis ökade över olika träningssteg fanns det tillfällen där belöning levererades om bara ett eller två lampor tändes. Återigen argumenterar fyndet att råttornas samlingssvar inte fördelades jämnt över 2-ljusförsök mot denna möjlighet: mönstret
(1,0,1) var aldrig förknippad med ett givande resultat i träningen, men samlingssvar var oftast på denna försöktyp. På grund av den upprepade testningen som krävs för farmakologiska utmaningar upplevde djur hundratals icke-förstärkta 2-ljusförluster under experimentet jämfört med det relativt lilla antalet
belönade 2-lätta försök som upplevts i några få träningspass. Det är inte ovanligt att djur formas att svara under träning som de sedan måste hämma i en kognitiv uppgift (t.ex. under strategilärande (Floresco et al,, 2008)). Det är därför osannolikt att den begränsade förstärkningsperioden som erhållits under träningen kan bero på den ihållande preferensen för uppsamlingsspaken vid nästan missförsök.

Uppgifterna om svarslatens indikerar också att råttorna båda kunde upptäcka hålens belysningsstatus och var känsliga för konsekvenserna, i det att när ett visst hål hade startat, svarade
i det efterföljande hålet var långsammare. Men denna effekt var bara
observerades tidigare i utbildningen, innan uppgifternas prestanda stabiliserades. Av
denna metrisk verkar det därför som om djur blev mindre
känslig för återkopplingen från moment till stund som tillhandahålls under en rättegång som
utbildningen fortsatte, även om sådan information kunde avgöra om
belöningen fanns i slutändan. Det är frestande att använda sådan information till
hävda att utförandet av uppgiften blev mer "automatisk" eller tvångsmässig
över tid (Jentsch och Taylor, 1999; Robbins och Everitt, 1999).
Råttor förblev emellertid akut känsliga för annullering av
förväntad belöning vilket framgår av det kraftiga fallet i genomförda försök
under utrotning. Dessa data kan indikera att prestanda fortfarande var
till stor del målstyrd snarare än vanligt, även om detta återstår att vara
bekräftade med hjälp av ett mer exakt test, till exempel devalvering snarare än
utelämnar den förväntade belöningen (Balleine och Dickinson, 1998).
I motsats till vissa tidigare rapporter i mänskliga ämnen, utrotning av uppgiften
prestanda var inte långsammare i närvaro av nära-miss-försök.
Men nästan missar inte alltid fördröja utrotning, och denna effekt
verkar vara kritiskt beroende av frekvensen av händelser nära missa (Kassinove och Schare, 2001) och antalet satsade spel (Maclin et al,, 2007).
Utrotningsparadigmet som används här, medan det är typiskt i design för en
djurinlärningsteori-experiment, är inte heller jämförbart med typen av
utrotning som upplevs under vissa spelavsnitt där vinner
helt enkelt misslyckas med att inträffa. Därför behövs ytterligare arbete för att fastställa
huruvida prövningar i närheten av miss saknar påverkan på utrotningstakten hos råttor med hjälp av
mer liknande uppsättning parametrar som de som används i den relevanta människan
studier.

Även om frånvaron av prövningar med nästan miss gjorde det
inte påverka tiden för utrotning, återinförande i uppgiften
prestanda var snabbare i denna grupp, och dessa råttor var mer
känslig för svarshålens belysningsstatus under
första par sessionerna. Därför, om stimuleringar nära missa inte hade varit uttryckligen
i kombination med en devalverad vinststimulering, behöll försöken nära missa sin
förmåga att framkalla en representation av ett positivt resultat och stärka
beteende. Därför verkar det som om incitamenten är en
nära-miss-stimulans uppdateras inte automatiskt när det hedoniska värdet
av en vinst minskar. Idén att de hedoniska och stimulansvärdesystemen
kan kopplas bort är en central princip för incitamentkänsligheten
hypotesen om beroende, där miljöförstörningar associerade med
läkemedel kommer att ha ett stort inflytande över beteende trots
avtagande nöje i samband med narkotikatagande (Robinson och Berridge, 1993; Wyvell och Berridge, 2000, 2001).
Det kommer därför att vara intressant att avgöra om nästan miss
stimuli har en liknande roll för att underlätta spelbeteende som
läkemedelsparade signaler gör med avseende på missbruk och främjar återfall
och sugen även efter perioder med avhållsamhet (Dackis och O'Brien, 2001).
Vi kan utforska denna idé uttryckligen i ytterligare experiment, till exempel
genom att observera huruvida 2-ljusa nästan missförsök kan förbättra återinförandet
även om vinstförsök saknas. Resultaten som presenteras här antyder också
att bryta sambandet mellan rättvisa försök och givande
resultat kan begränsa upprätthållandet av spelbeteende. I
det aktuella experimentet, detta gjordes genom att upprepade gånger para ihop försök med nära miss
med icke-förstärkt vinststimulering - en händelse som kan vara svår att göra
övertygande presentera för mänskliga spelare. Men det senaste arbetet syftar till
bryta dessa föreningar via CD-utbildning har gett uppmuntrande
resultat (Zlomke och Dixon, 2006; Dixon et al,, 2009), vilket tyder på att detta kan vara ett viktigt förhållande att rikta in från ett terapeutiskt perspektiv.

Upprepad exponering för beroendeframkallande läkemedel kan inducera ett hyperdopaminergt tillstånd, och denna avvikande DA-signalering tros understryka den förbättrade känsligheten för konditionerade stimuli som observerats hos läkemedelsberoende personer (Berridge och Robinson, 1998). Likaså kan PG också innebära försämrad belöningssignalering genom störning av DA-vägar (Reuter et al,, 2005) och upprepad administrering av DA-agonistterapi kan inducera PG hos vissa Parkinsonpatienter (Voon et al,, 2009). Psykologiska berättelser antyder att strukturella egenskaper hos spelautomater, inklusive nästan miss, låga kognitiva krav och höga spelnivåer, kan främja överdrivet eller tvångsmässigt spel (Breen och Zimmerman, 2002; Harrigan, 2008; Choliz, 2010). TDA-systemet kan därför ha en viktig roll i att förmedla engagemang med spelautomater, och de data som presenteras här ger ett visst stöd för denna hypotes.

Administreringen av det psykostimulerande amfetaminet, som förstärker DA: s handlingar, minskade
latensen för att svara i matrisen, särskilt efter presentation av en förmodad win-signal (upplyst ljus). Denna observation passar den välkända förmågan hos akut amfetamin att öka responsen på konditionerade signaler (Robbins, 1978; Beninger et al,, 1981; Robbins et al,, 1983; Mazurski och Beninger, 1986). Faktum är att ökningen av samlingssvar som gjorts efter amfetaminadministrering helt enkelt kan vara ett annat exempel på detta läkemedels förmåga att
öka pre-potent svara för belöning, som exemplifieras av ökad
svarsfrekvens på differentiell förstärkning av scheman med låg ränta (Segal, 1962; Sanger, 1978) och förhöjd för tidigt svar på den femvaliga seriella reaktionstiden (Cole och Robbins, 1987; Harrison et al,, 1997).
Men även om detta kan spela en roll i de effekter som observerats,
amfetamin ökade inte preferensen för uppsamlingsspaken på alla
provtyp. Om effekterna av amfetamin uppstår genom en ökad
kör för att svara på den belöningsparade spaken, då borde det vara
observeras oavsett ljusmönster. I själva verket bara denna effekt
nådde betydelse för vissa 1-ljusförlust och tydliga förlustförsök, dvs.
på försök där de minsta positivt betingade stimuli (en stimulans
i samband med belöningsleverans: CS+) var närvarande. Vidare gjordes de felaktiga insamlingsspaken som inducerats av amfetamin långsammare, vilket potentiellt tyder på förbättrad beslutskonflikt och motverkade återigen alla förslag om att djur helt enkelt fortsatte i valet av svaret associerat med belöning (Robbins, 1976). Därför, även om djur verkar hyperkänsliga för belysningsstatusen för de enskilda lamporna, är amfetamins förmåga att förbättra svaret för belöning eller givande stimuli inte tillräckligt för att förklara läkemedlets effekter på spakvalet.

Emellertid har amfetamin rapporterats inducera underskott på en CD-uppgift, så att
djur kunde inte använda ledtrådar för att avgöra vilken åtgärd som var lämplig (Dunn et al,, 2005).
Något som svarar på svarslatenseffekterna vi observerade här,
affektiv information som kodades av signalerna som användes på CD: n fortfarande
behandlas, vilket indikeras av intakt Pavlovian-till-instrumentell överföring (Dunn et al,, 2005).
Amfetamins effekter på spelautomatuppgiften kan därför vara
hänförs till försämrad CD-prestanda. Emellertid CD-försämringar
orsakad av amfetamin reverseras genom samtidig administrering av en D₁, men inte en D₂, antagonist (Dunn och Killcross, 2006), vilket antyder att exakt CD-prestanda påverkas av D₁-beroende aktivitet. Upptäckten att D₁-selektiv
föreningar påverkade inte preferensen för uppsamlingsspaken kan indikera
att öppna svårigheter med att hantera villkorade regler inte helt kan
förklara amfetamins effekter. Dessutom var uppgiftsprestanda inte
globalt nedsatt: djur var fortfarande 100% exakta på vinster, och deras felfrekvenser var oförändrade på
majoriteten av testtyperna. Med tanke på att den största ökningen av fel var
observerades i försök med tydliga förluster som var minst, snarare än de flesta, liknande
för en seger verkar det också osannolikt att amfetamin agerade genom breddning
stimuleringsgeneraliseringsgradienten, även om detta läkemedel har hittats
att öka falska-positiva fel i en visuell diskriminering uppgift (Hampson et al,, 2010).

En förklaring till amfetamins effekter är att stimulansmedelets förmåga att förstärka DA-signalering av modifierade stimulus-utgångsrepresentationer, vilket leder till en fördom i att svara på stimuli som
parades med belöning. Till stöd för detta förslag har D₂ receptoragonistkvinpirol hade något liknande effekter som amfetamin, dosberoende ökade antalet samlingsfel vid förluststudier, även om denna effekt var mer uttalad i 1- och 2-ljusstudier snarare än tydliga förluster vid den lägsta dosen. När det gäller huruvida denna effekt kan återspegla en ökning i det förpotenta svaret för belöning, förbättrar de lägre doserna av kinpirol som används här inte differentiellt svar på en CS+ (Beninger och Ranaldi, 1992) och minska snarare än att öka för tidigt svar på 5CSRT (Winstanley et al,, 2010). Presentation av en CS+ leder till en ökning i DA-frisläppande, medan annullering av en förväntad belöning leder till att dopaminergisk aktivitet sjunker (Schultz et al,, 1997; Gan et al,, 2010). Med tanke på denna allmänna förutsättning är det möjligt att den jämna belysningen av ett blinkande svarhål skulle ge en kortvarig ökning av DA, medan ingen förändring eller kanske ett dopp i DA skulle resultera om ett hål satt till av-läget. Dessa signaler kan utgöra grunden för ett belöningsförutsägelsefel som skulle förspänna valet mot antingen uppsamlings- eller rullspakarna, vilket antyds av svaret från dopaminerga neuroner på komplexa belöningsprediktiva stimuli hos apor (Nomoto et al,, 2010).

I de senaste modellerna har det föreslagits att överaktivering av D₂ receptorer skulle försämra diskriminering av framträdande från irrelevant information genom att minska signal-brus-förhållandet och förhindra lämplig inställning av det fasiska DA-svaret (Floresco et al,, 2003; Seamans och Yang, 2004). Som sådan skulle det dopaminergiska svaret på en förluststimulus likna det som observerades efter en vinststimulus, och förspände djur mot val av uppsamlingsspaken. I nyligen genomförda neuroimaging-studier av spelautomat spelade aktivering av den dopaminerga regionen i mitten av hjärnan som svar på en nästan miss sakligen korrelerad med nivån på spelets svårighetsgrad hos fritidsspelare (Chase och Clark, 2010), och fördelningen av signaler var mest som att vinna resultat hos patologiska spelare men förlora resultat i friska icke-patologiska kontroller (Habib och Dixon, 2010). Sammantaget tyder dessa fynd på att aktivitet inom DA-systemet väsentligt bidrar till benägenheten att spela felaktigt. När det gäller Parkinsons sjukdom har det föreslagits att kronisk överstimulering av D₂ receptorer - främst inom de indirekta vägarna - förhindrar upptäckt av dopp i dopaminaktivitet som följer dåliga beslutsresultat och främjar därför spelbeteende hos utsatta individer (Frank et al,, 2004; Frank och Claus, 2006). Mot bakgrund av dessa observationer är ett framtida forskningsmål att
avgöra om quinpiroles förmåga att främja insamlingssvar på förlustförsök beror på oförmågan att upptäcka ett negativt förutsägelsefel (okänslighet mot straff) eller generering av en positiv belöningsförväntning, eller båda.

Det har tidigare rapporterats att försök i närheten av missar, även om aversiva, ökar lusten att fortsätta spela på spelautomater (Kassinove och Schare, 2001; Cote et al,, 2003; Maclin et al,, 2007), och detta kan påverka hastigheten med vilka försökspersoner initierar nästa spel. Tyvärr kan latensen för att svara på rullspaken
inte användas för att bedöma motivationen att inleda nästa försök, eftersom denna åtgärd påverkades av både den tid det tog att konsumera sockerpiller efter en vinst och 10 s time-out perioder orsakade av ett felaktigt samlingssvar. Om du inkluderar ett intervall mellan tester, så att ett separat svar på rullspaken skulle krävas för att påbörja nästa test, kan det förbättra giltigheten för detta
mäta och göra det möjligt för oss att avgöra om en viss provtyp påverkade villigheten att inleda en ny rättegång. En exakt inspelning av denna variabel kan på samma sätt avslöja om manipulationer som ändrade antalet genomförda försök, och/eller påverkade valet av uppsamlingsspaken, modulerade differentiellt denna aspekt av uppdragsengagemang.

Modellera spelprocesser hos djur och människor, inklusive de kognitiva fördomar som ger sårbarhet för patologiska störningar (Ladouceur et al,, 1988; Toneatto et al,, 1997), kan ge nya möjligheter att bestämma nervkrets- och neurotransmitter-system som förmedlar drivkraften för att spela (Campbell-Meiklejohn et al,, 2011). Demonstrationen att råttor kan utföra en uppgift som liknar en spelautomat och visar bevis på en nästan miss-effekt, kan indikera att råttor är mottagliga för några av de kognitiva fel som tros bidra till att upprätthålla spelbeteende (Clark, 2010; Griffiths, 1991; Reid, 1986). Uppgifterna som rapporteras här indikerar också att DA, via D₂ receptorer, kan ha en betydande roll i att modulera förväntningarna på belöning under spelautomat. I samband med kliniska undersökningar kan detta tillvägagångssätt grundläggande förbättra vår förståelse för rekreations- och problemspel och underlätta utvecklingen av nya behandlingar för PG.

Intressekonflikt

CAW har tidigare konsulterat för Theravance i en oberoende fråga. Nej
författare har andra intressekonflikter eller finansiella upplysningar att göra. 

Referensprojekt

1. Balleine BW,
   Dickinson A (1998). Målstyrd instrumentell handling: beredskap och
   stimulansinlärning och deras kortikala underlag. Neuro 37: 407–419. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
2. Beninger RJ, Hanson DR, Phillips AG (1981). Förvärvet av att svara med betingad förstärkning: effekter av kokain, (+) -amfetamin och pipradrol. Br J Pharmacol 74: 149–154. | PubMed | ISI |
3. Beninger
   RJ, Ranaldi R (1992). Effekterna av amfetamin, apomorfin, SKF
   38393, quinpirole och bromocriptine när man svarar för konditionerad belöning
   hos råttor. Behav Pharmacol 3: 155–163. | Artikeln | PubMed | ISI |
4. Berridge
   KC, Robinson TE (1998). Vad är dopaminens roll i belöning: hedonic
   påverkan, belöningsinlärning eller stimulansförmåga? Brain Res Brain Res Rev 28: 309–369. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
5. Breen RB, Zimmerman M (2002). Snabbt påbörjat patologisk spel hos spelmaskiner. J Gambl Stud 18: 31–43. | Artikeln | PubMed |
6. Campbell-Meiklejohn DK, Wakeley J, Herbert V, Cook J, Scollo P, Kar Ray M et al, (2011). Serotonin och dopamin spelar kompletterande roller i spel för att återhämta förluster. Neuropsychopharmacology 36: 402–410. | Artikeln | PubMed | ISI |
7. Kardinal RN, Aitken M (2006). ANOVA för beteendevetenskapliga forskare. Lawrence Erlbaum Associates: London.
8. Chase HW, Clark L (2010). Spelarnas svårighetsgrad förutsäger svar på mellanhjärnan på utfallen nära miss. J Neurosci 30: 6180–6187. | Artikeln | PubMed | ISI |
9. Choliz
   M (2010). Experimentell analys av spelet hos patologiska spelare:
   effekten av belöningens omedelbarhet i spelautomater. J Gambl Stud 26: 249–256. | Artikeln | PubMed | ISI |
10. Clark L (2010). Beslutsfattande under spel: en integration av kognitiva och psykobiologiska metoder. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 365: 319–330. | Artikeln | PubMed |
11. Clark
    L, Lawrence AJ, Astley-Jones F, Gray N (2009). Spela nära-missar
    öka motivationen för att spela och rekrytera vinstrelaterade hjärnkretsar. Neuron 61: 481–490. | Artikeln | PubMed | ISI |
12. Cole
    BJ, Robbins TW (1987). Amfetamin försämrar det diskriminerande
    prestanda hos råttor med dorsala noradrenerga buntlesioner på a
    5-valet seriell reaktionstid uppgift: nytt bevis för centrala
    dopaminergiska-noradrenergiska interaktioner. Psychopharmacology 91: 458–466. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Cote D, Caron A, Aubert J, Desrochers V, Ladouceur R (2003). Nära segrar förlänger spel på en videolotterterminal. J Gambl Stud 19: 433–438. | Artikeln | PubMed |
14. Dackis CA, O'Brien CP (2001). Kokainberoende: en sjukdom i hjärnans belöningscentra. J Subst Abuse Treat 21: 111–117. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Dixon MR, Nastally BL, Jackson JE, Habib R (2009). Förändra nästan misseffekten hos spelmaskiner. J Appl Behav Anal 42: 913–918. | Artikeln | PubMed | ISI |
16. Dunn
    MJ, Futter D, Bonardi C, Killcross S (2005). Dämpning av
    d-amfetamininducerad störning av villkorad diskriminering
    prestanda av alpha-flupenthixol. Psykofarmakologi (Berl) 177: 296–306. | Artikeln | PubMed |
17. Dunn
    MJ, Killcross S (2006). Differentialdämpning av
    d-amfetamininducerad störning av villkorad diskriminering
    prestanda av dopamin och serotoninantagonister. Psykofarmakologi (Berl) 188: 183–192. | Artikeln | PubMed |
18. Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W (2003). Diskret kodning av belöningssannolikhet och osäkerhet av dopaminneuroner. Vetenskap 299: 1898–1902. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
19. Floresco
    SB, Block AE, Tse MT (2008). Inaktivering av det mediala prefrontala
    cortex av råttan försämrar strategins förskjutning, men inte reversering
    lärande med hjälp av en ny, automatiserad procedur. Behav Brain Res 190: 85–96. | Artikeln | PubMed | ISI |
20. Floresco
    SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA (2003). Afferent modulering av
    dopamin neuron avfyrning reglerar differentiellt tonik och fasisk
    dopaminöverföring. Nat Neurosci 6: 968–973. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Frank
    MJ, Claus ED (2006). Anatomi av ett beslut: striato-orbitofrontal
    interaktioner i förstärkning av lärande, beslutsfattande och vändning. Psychol Rev 113: 300–326. | Artikeln | PubMed | ISI |
22. Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC (2004). Med morot eller med pinne: kognitiv förstärkning lärande i parkinsonism. Vetenskap 306: 1940–1943. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Gan JO, Walton ME, Phillips PE (2010). Odelbara kostnader och fördelar kodning av framtida belöningar av mesolimbic dopamin. Nat Neurosci 13: 25–27. | Artikeln | PubMed | ISI |
24. Bevilja JE, Kim SW (2006). Läkemedelshantering av patologiskt spel. Minnesota Medicine 89: 44–48. | PubMed |
25. Griffiths M (1991). Psykobiologi av nästan miss i spelmaskiner med fruktmaskiner. J Psychol 125: 347–357. | PubMed | ISI |
26. Habib R, Dixon MR (2010). Neurobehavioral bevis för "nästan miss" -effekten hos patologiska spelare. J Exp Anal Behav 93: 313–328. | Artikeln | PubMed | ISI |
27. Hampson CL, Body S, den Boon FS, Cheung TH, Bezzina G, Langley RW et al, (2010). Jämförelse av effekterna av 2,5-dimethoxy-4-jodamphetamin
    och D-amfetamin på förmågan hos råttor att skilja på varaktigheterna
    och ljusstimulens intensiteter. Behav Pharmacol 21: 11–20. | Artikeln | PubMed | ISI |
28. Harrigan KA (2008). Slottsmaskinens strukturella egenskaper: skapa nästan misslyckanden med hjälp av höga symboler för tilldelning. Int J Mental Health Addict 6: 353–368. | Artikeln |
29. Harrigan
    KA, Dixon M (2010). Regeringen sanktionerade "snäva" och "lösa" slot
    maskiner: hur kan ha flera versioner av samma spelautomat
    påverkan problem spel. J Gambl Stud 26: 159–174. | Artikeln | PubMed | ISI |
30. Harrison
    AA, Everitt BJ, Robbins TW (1997). Centrala 5-HT-utarmning förbättras
    impulsivt svar utan att det påverkar uppmärksamhetens noggrannhet
    prestanda: interaktioner med dopaminerge mekanismer. Psychopharmacology 133: 329–342. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
31. Jentsch
    JD, Taylor JR (1999). Impulsivitet till följd av frontostriatal
    dysfunktion vid drogmissbruk: konsekvenser för kontroll av beteende av
    belöningsrelaterade stimuli. Psychopharmacology 146: 373–390. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
32. Kassinove JI, Schare ML (2001). Effekter av "nära miss" och "stor vinst" på uthållighet vid spelmaskiner. Psychol Addict Behav 15: 155–158. | Artikeln | PubMed | ISI |
33. Ladouceur
    R, Gaboury A, Dumont M, Rochette P (1988). Spel: Förhållande
    mellan vinstfrekvensen och irrationellt tänkande. J Psychol: tvärvetenskaplig tillämpning 122: 409–414. | Artikeln |
34. Maclin
    OH, Dixon MR, Daugherty D, Small SL (2007). Med hjälp av en datorsimulering
    av tre spelautomater för att undersöka en spelares preferenser bland
    varierande tätheter av nästan miss-alternativ. Uppför resmetoder 39: 237–241. | Artikeln | PubMed | ISI |
35. Mazurski EJ, Beninger RJ (1986). Effekterna av (+) -amfetamin och apomorfin när de svarar på en konditionerad förstärkare. Psykofarmakologi (Berl) 90: 239–243. | Artikeln | PubMed |
36. Nomoto
    K, Schultz W, Watanabe T, Sakagami M (2010). Tillfälligt förlängd
    dopaminsvar på perceptuellt krävande belöningsprediktiva stimuli. J Neurosci 30: 10692–10702. | Artikeln | PubMed | ISI |
37. Peters
    H, Hunt M, Harper D (2010). En djurmodell för spelmaskinspel:
    Effekten av strukturella egenskaper på svarsfördröjning och
    Uthållighet. J Gambl Stud 26: 521–531. | Artikeln | PubMed | ISI |
38. Petry
    NM, Stinson FS, Grant BF (2005). Komorbiditet hos DSM-IV patologisk
    spel och andra psykiatriska störningar: resultat från National
    Epidemiologisk undersökning av alkohol och relaterade tillstånd. J Clin Psychiatry 66: 564–574. | Artikeln | PubMed | ISI |
39. Potenza MN (2008). Recension. Neurobiologin för patologisk spel och drogberoende: en översikt och nya resultat. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3181–3189. | Artikeln | PubMed |
40. Potenza
    MN (2009). Djurens modeller för beslutsfattande,
    spel och relaterat beteende: implikationer för translationell forskning
    beroende. Neuropsychopharmacology 34: 2623–2624. | Artikeln | PubMed | ISI |
41. Reid RL (1986). Den närmaste missens psykologi. J Gambl Behav 2: 32–39. | Artikeln |
42. Reuter
    J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C (2005). Patologisk
    spel är kopplat till minskad aktivering av den mesolimbiska belöningen
    systemet. Nat Neurosci 8: 147–148. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Robbins TW (1976). Förhållandet mellan belöningsförbättrande och stereotypa effekter av psykomotoriska läkemedel. Natur 264: 57–59. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Robbins
    TW (1978). Förvärvet av att svara med villkorat
    förstärkning: effekterna av pipradrol, metylfenidat, d-amfetamin och
    nomifensin. Psykofarmakologi (Berl) 58: 79–87. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
45. Robbins TW, Everitt BJ (1999). Drogberoende: dåliga vanor ökar. Natur 398: 567–570. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Robbins TW, Watson BA, Gaskin M, Ennis C (1983). Kontrasterande interaktioner mellan pipradol, d-amfetamin, kokain, kokainanaloger, apomorfin och andra droger med konditionerad förstärkning. Psychopharmacology 80: 113–119. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
47. Robinson TE, Berridge KC (1993). Den neurala grunden för läkemedelsbegär: en incitament-sensibiliseringsteori för missbruk. Brain Res Brain Res Rev 18: 247–291. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
48. Sanger DJ (1978). Effekter av d-amfetamin på temporär och rumslig diskriminering hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 58: 185–188. | Artikeln | PubMed |
49. Schultz W (1998). Förutsägbar belöningssignal för dopaminneuroner. J Neurophysiol 80: 1–27. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Schultz W, Dayan P, Montague PR (1997). Ett neuralt underlag av förutsägelse och belöning. Vetenskap 275: 1593–1599. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Seamans JK, Yang CR (2004). De viktigaste egenskaperna och mekanismerna för dopaminmodulering i den prefrontala cortex. Prog Neurobiol 74: 1–58. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
52. Segal EF (1962). Effekter av dl-amfetamin under samtidig VI-DRL-förstärkning. J Exp Anal Behav 5: 105–112. | Artikeln | PubMed | ISI |
53. Shaffer
    HJ, Hall MN, Vander Bilt J (1999). Uppskattning av förekomsten av
    störande spelbeteende i USA och Kanada: en forskning
    syntes. Är J Folkhälsa 89: 1369–1376. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Shaffer HJ, Korn DA (2002). Spel och relaterade psykiska störningar: en folkhälsoanalys. Annu Rev folkhälsa 23: 171–212. | Artikeln | PubMed | ISI |
55. Toneatto T, Blitz-Miller T, Calderwood K, Dragonetti R, Tsanos A (1997). Kognitiva snedvridningar vid tunga spel. J Gambl Stud 13: 253–266. | Artikeln | PubMed |
56. Tremblay
    AM, Desmond RC, Poulos CX, Zack M (2010). Haloperidol modifieras
    instrumentella aspekter av spelmaskiner i patologiska spelare
    och friska kontroller. Addiction Biology (10 mars e-pubahead med tryck).
57. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M, Pavon N et al, (2009). Kronisk dopaminerg stimulering vid Parkinsons sjukdom: från dyskinesier till impulskontrollstörningar. Lancet Neurology 8: 1140–1149. | Artikeln | PubMed | ISI |
58. Weatherly JN, Sauter JM, King BM (2004). Den "stora vinsten" och motståndet mot utrotning vid spel. J Psychol 138: 495–504. | Artikeln | PubMed | ISI |
59. Winstanley CA, Zeeb FD, Bedard A, Fu K, Lai B, Steele C et al, (2010). Dopaminerg modulering av orbitofrontal cortex påverkar
    uppmärksamhet, motivation och impulsiv respons hos råttor som utför
    femvals seriell reaktionstid uppgift. Behav Brain Res 210: 263–272. | Artikeln | PubMed | ISI |
60. Wyvell
    CL, Berridge KC (2000). Amfetamin mellan ackumulatorer ökar
    konditionerad incitamentförmåga med sackarosbelöning: förbättring av belöning
    "vill" utan förbättrad "gilla" eller svarsförstärkning. J Neurosci 20: 8122–8130. | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Wyvell
    CL, Berridge KC (2001). Incitationssensibilisering av tidigare amfetamin
    exponering: ökad cue-utlöst "vill" för sackaros belöning. J Neurosci 21: 7831–7840. | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Zack M, Poulos CX (2004). Amfetamin stimulerar motivationen att spela och spelrelaterade semantiska nätverk i problemspelare. Neuropsychopharmacology 29: 195–207. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
63. zack
    M, Poulos CX (2007). En D2-antagonist förbättrar belöningen och grundningen
    effekterna av ett spelepisod hos patologiska spelare. Neuropsychopharmacology 32: 1678–1686. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Zeeb
    FD, Robbins TW, Winstanley CA (2009). Serotonerg och dopaminerg
    modulering av spelbeteende enligt bedömning med användning av ett nytt råttspel
    uppgift. Neuropsychopharmacology 34: 2329–2343. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Zlomke KR, Dixon MR (2006). Modifiering av spelmaskinens preferenser genom användning av ett villkorat diskrimineringsparadigm. J Appl Beh Anal 39: 351–361. | Artikeln | ISI |