Dopamin, tid och impulsivitet hos människor (2010)

J Neurosci. 2010 juni 30;30(26):Entreprenörsvägen 8888. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Pine A1, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ.

upphovsmän

Abstrakt

Stört dopaminneurotransmission är involverat i att förmedla impulsivitet över en rad beteenden och störningar inklusive beroende, tvångsmässigt spel, uppmärksamhetsunderskott / hyperaktivitetsstörning och dopamin dysreguleringssyndrom. Medan befintliga teorier om dopaminfunktion belyser mekanismer baserade på avvikande belöningsinlärning eller beteendemässig hämning, ger de inte ett tillräckligt redogörelse för den patologiska överkänsligheten för temporär försening som utgör en avgörande beteendefenotyp sett vid dessa störningar. Här ger vi bevis på att en roll för dopamin i att kontrollera förhållandet mellan tidpunkten för framtida belöningar och deras subjektiva värde kan överbrygga detta förklarande gap. Med hjälp av en intertemporal valuppgift demonstrerar vi att farmakologiskt förbättrande dopaminaktivitet ökar impulsiviteten genom att öka det minskande inflytandet av ökande fördröjning på belöningsvärde (temporär diskontering) och dess motsvarande neurala representation i striatum. Detta leder till ett tillstånd av överdriven diskontering av tillfälligt avlägsen, relativt till tidigare, belöningar. Således avslöjar våra resultat en ny mekanism genom vilken dopamin påverkar människors beslutsfattande som kan redogöra för beteendeavvikelser förknippade med ett hyperfunktionellt dopaminsystem.

Beskrivning

Den karakteristiska förlusten av självkontroll och impulsivitet förknippad med avvikande dopaminfunktion exemplifieras av störningar såsom missbruk, uppmärksamhetsunderskott / hyperaktivitetsstörning (ADHD) och dopamindysreguleringssyndrom (Winstanley et al., 2006; Dagher och Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). I det senare gör dopaminersättningsterapi vid behandling av Parkinsons sjukdom (PD) vissa patienter utsatta för tvångsmässigt beteende, vilket manifesterar sig som överdrivet spel, shopping, ätning och andra kortsynta beteenden. Den breda fenotypen av impulsivitet som kännetecknar dessa beteenden undergår dock en mångfald av distinkta beslutsprocesser som kan dissocieras neurobiologiskt och farmakologiskt (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a, 2006; Dalley et al., 2008). Dessa inkluderar en brist på hämning av prepotenta motoriska svar, övervikt av belöningar i förhållande till förluster, misslyckande att sakta ner inför beslutskonflikt och en benägenhet att välja mindre - förr än större – senare belöningar.

I princip kan några av de ovannämnda underskotten relateras till dopaminerga effekter genom dopamins etablerade roll i belöningslärande (Redish, 2004; Frank et al., 2007; Dagher och Robbins, 2009). Men temporär (eller val) impulsivitet - preferensen för mindre - förr än större – senare belöningar, på grund av alltför diskontering av framtida belöningar (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Cardinal et al., 2004) - är mycket svårare att redovisa när det gäller inlärning, även om det fortfarande är ett viktigt inslag i antagande dopaminerg impulsivitet. I själva verket indikerar laboratorietester med intertemporalt val att missbrukare och en undergrupp av ADHD-patienter verkar ha onormalt höga temporära rabattsatser, och föredrar starkt mindre - förr belöningar (Sagvolden och Sergeant, 1998; Bickel och Marsch, 2001; Solanto et al., 2001; Winstanley et al., 2006; Bickel et al., 2007). Detta ställer frågan om dopamin har en specifik roll för att beräkna hur den temporära närheten av en belöning hänför sig till dess subjektiva värde (dvs. hastigheten för temporär diskontering), oberoende av dess etablerade bidrag till belöning av lärande.

För att undersöka om dopamin modulerar tidsberoende kodning av värde administrerade vi dopaminprekursorn l-dopa, dopaminantagonisten haloperidol och placebo till friska frivilliga som utför en intertemporal valuppgift. Uppgiften krävde att ämnen skulle göra verkliga val mellan olika mängder pengar, som erbjuds under varierande tidsperioder, främst med valet mellan mindre - förr gentemot större – senare monetära belöningar. Sådana val kännetecknas väl av modeller som innehåller både diskonteringseffekter av tid och diskonteringseffekter av ökande belöningsstorlek (minskande marginalverksamhet) (Pine et al., 2009). Följaktligen bestäms det rabatterade verktyget eller det subjektiva värdet av en försenad belöning av produkten av rabattfaktorn (ett tal mellan noll och en) och nyttan av belöningen. Om dopamin modulerar en individs val i den här uppgiften kan det spegla en förändring i antingen diskonteringsräntan eller konkavitet / konvexitet (se Material och metoder) - en skillnad som vi kunde testa här på både beteendemässiga och neurofysiologiska nivåer med hjälp av funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI). Dessutom bedömde vi huruvida dopamin hade någon effekt på hastigheten på långsammare orsakad av beslutskonflikt (Frank et al., 2007; Pochon et al., 2008) för att skilja globala från diskreta påverkan på impulsivitet.

Material och metoder

Vi använde fMRI medan försökspersoner valde mellan två seriellt presenterade alternativ med olika storlek (från £ 1 till £ 150) och försening (från 1 vecka till 1 år) (Fig 1). Varje försöksperson utförde uppgiften vid tre olika tillfällen (relaterade till de tre läkemedelsförhållandena). Dessa val var ofta mindre - tidigare jämfört med större - senare alternativ. Ett av ämnens val valdes slumpmässigt i slutet av experimentet (vid varje experimentperiod) och betalades för riktigt (dvs. vid angivet framtida datum) via banköverföring. Vi använde ämnesvalen för att bedöma omfattningen av diskontering för både storlek och tid. Vi utvärderade en modell som kombinerade en verktygsfunktion (konverterar storlek till nytta) med en standard hyperbolisk diskonteringsfunktion. Enkelt uttryckt är funktionen för det rabatterade verktyget (subjektivt värde) för en försenad belöning (V) är lika med D × U var D är en rabattfaktor mellan 0 och 1 och U är outnyttjad verktyg. D är vanligtvis en hyperbolisk funktion av förseningen till belöningen och inkluderar diskonteringsfrekvensparametern (K), som avgör hur snabbt en devalverar framtida belöningar. U är (vanligtvis) en konkav funktion av storleken på en belöning och beror på en individuell parameter (r) som bestämmer konkaviteten / konvexiteten för funktionen, eller graden av minskande marginalverksamhet för vinster och följaktligen det momentana värdet för det större relativt till den mindre belöningen. Ju större K or r, desto mer kommer individen sannolikt att välja det tidigare alternativet och därför är den mer impulsiv individen (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009). I enlighet med verktygsteorin bestäms valet av principen om verktygsmaksimering, varvid alternativet med det största rabatterade verktyget väljs.

Figur 1 

Uppgiftsdesign. Försökspersonerna fick en uppsättning 220 intertemporala binära val, oftast mellan mindre - förr och större – senare belöningar, som varierade i mängder från £ 1- £ 150 med tillhörande förseningar av 1 – 52 veckor. Notera .

Deltagare

Fjorton högerhänta, friska frivilliga inkluderades i experimentet (6 män; 8 kvinnor; medelålder, 21; intervall, 18 – 30). Försökspersonerna prövades för att utesluta personer med tidigare historia av neurologisk eller psykiatrisk sjukdom. Alla ämnen gav informerat samtycke och studien godkändes av University College London etiska kommitté. Ett ämne lämnade studien efter den första sessionen och ingick inte i resultaten. En annan slutförde inte den sista (placebo) sessionen i skannern, men deras beteendata från alla sessioner och avbildningsdata från två sessioner ingick i resultaten.

Procedur och uppgiftsbeskrivning

Varje ämne testades vid tre separata tillfällen. Vid ankomst vid varje tillfälle fick individer ett instruktionsblad för att läsa för att förklara hur läkemedelsblindningen skulle implementeras. De slutförde sedan en visuell analog skala (Bond och Lader, 1974) som mätte subjektiva tillstånd såsom vakenhet och därefter fick ett hölje innehållande två piller som antingen var 1.5 mg haloperidol eller placebo. En och en halv timme efter att ha tagit den första uppsättningen piller gavs individer ett annat kuvert innehållande två piller som antingen var Madopar (innehållande 150 mg l-dopa) eller placebo. Placebo-tabletterna (vitamin C eller multivitaminer) kunde inte skiljas från läkemedlen. Sammantaget fick varje individ en dos Madopar under en session, en dos haloperidol på en annan, och på en session var båda uppsättningarna tabletter placebo. Ordningen för varje läkemedelsförhållande i förhållande till testsessionen var motbalanserad mellan försökspersoner och var okänd för experimentet att uppnå en dubbelblind design. Testningen påbörjades 30 min efter intag av den andra uppsättningen tabletter. Tidtagningarna syftade till att uppnå en maximal plasmakoncentration av läkemedlet ungefär halvvägs genom testningen. Efter tester avslutade försökspersonerna en annan (identisk) visuell analog skala. Inga två testsessioner ägde rum inom 1 veckan efter varandra.

Beteendeuppgiften var mestadels som beskrivits av Pine et al. (2009). Varje prövning bestod av ett val mellan en mindre – tidigare belöning och en större – senare belöning. Valet presenterades seriellt, i tre steg (Fig 1). De första två stegen bestod av presentation av detaljerna för varje alternativ, dvs belöningens storlek i pund och förseningen för mottagandet i månader och veckor. Efter presentationen av alternativen uppmanade en tredje skärm ämnet att välja mellan alternativ 1 (alternativet presenteras först) eller alternativ 2, med hjälp av en knapplåda, med sin högra hand. En fördröjning på 3 följde var och en av de tre faserna. Valet kunde endast göras under 3: s efter presentation av valskärmen. När ett val hade gjorts markerades det valda alternativet med blått. Förutsatt att det fanns tillräckligt med tid kunde ämnet ändra tanken. Det uppstod en jitterad fördröjning av 1 – 4s efter valfasen, följt av presentation av ett fixeringskors för 1s.

Experimentet bestod av totalt 200-försök. Alternativ 1 var den mindre – tidigare belöningen i 50% av försöken. Dessutom inkluderade vi ytterligare 20 "fångst" -försök, där ett av alternativen både var större i värde och tillgängligt förr än det andra. Dessa fångstförsök inträffade ungefär varje tionde försök och gjorde det möjligt för oss att fastställa hur väl försökspersonerna koncentrerade sig på uppgiften under antagandet att normen var att föredra den större – tidigare belöningen i dessa val. Varje försökspersoner fick samma urval av val under varje testsession (dvs. varje läkemedelsvillkor), med undantag för de första två försökspersonerna som fick en annan uppsättning val under sin första testsession. Alternativvärdena skapades med slumpmässigt genererade magneter som varierade från £ 1 till £ 150 i enheter på £ 1 och förseningar som sträcker sig från 1 vecka till 1 år i enheter på enstaka veckor (men presenteras som ett antal månader och veckor), igen med en slumpmässig distribution. Denna slumpmässiga natur av värdena hjälpte till att orthogonalisera storleken och förseningen. För att skapa val mellan mindre - förr och större - senare belöningar införde vi begränsningen att alternativet med större storlek bör försenas mer än de mindre, och vice versa för fångstförsöken. Ämnen tilldelades en av två valuppsättningar beroende på deras svar inom prövningsförsök under deras första session. Detta gjordes för att matcha de presenterade valen till motivets impulsivitet.

Betalning utfördes med hjälp av ett lotteri för att välja ett försök från varje testsamling. För att införa ekologisk giltighet använde vi ett betalningssystem som garanterade att alla val skulle göras på ett realistiskt sätt med realistiska konsekvenser. Avgörande för denna design var slumpmässigt urval av ett av de val som gjordes under experimentet, med verklig betalning av det alternativ som valts för det valet. Detta uppnåddes genom en banköverföring som gjordes vid tidpunkten förknippad med och bestående av beloppet för det valda alternativet. Betalningsval genomfördes med hjälp av ett manuellt lotteri efter fullständig test. Lotteriet innehöll 220-numrerade bollar som var och en representerade en enda prov från uppgiften. Bollen som valdes motsvarade det belönade försöket för den testperioden. Storleken och förseningen av alternativet som ämnet valde i den valda rättegången bestämdes och tilldelades med en banköverföring. Således bestämdes betalningen varje individ mottog av en kombination av lotteriet och de val som de gjorde - en manipulation som säkerställde att personer behandlade alla val som verkliga. Betalningssystemet var utformat så att varje ämne i genomsnitt skulle få £ 75 per session. Ingen annan betalning beviljades för deltagande i experimentet.

Innan ämnen togs in i skannern visades de lotterimaskinen och fick en förklaring till hur banköverföringen skulle genomföras för att försäkra dem om att betalnings- och urvalssystemet var äkta. Efter en kort övning av sex försök togs de in i skannern där de utförde två sessioner med 110-försök vardera, varar totalt ~ 50 min.

Bildbehandling

Funktionell avbildning utfördes med hjälp av en 3-tesla Siemens Allegra endast head-MR-skanner för att erhålla gradienteko T2 * -viktade ekoplanära bilder (EPI) med blodoxygennivåberoende (FETT) kontrast. Vi använde en sekvens utformad för att optimera funktionell känslighet i orbitofrontal cortex (Deichmann et al., 2003). Detta bestod av lutande förvärv i en sned orientering vid 30 ° till den främre cingulat-bakre cingulat AC – PC-linjen, samt applicering av en förberedelsepuls med en varaktighet av 1 ms och amplituden av −2 mT / m i skivvalet riktning. Sekvensen möjliggjorde 36 axiella skivor med 3 mm tjocklek och 3 mm planupplösning att erhållas med en repetitionstid (TR) på 2.34 s. Ämnen placerades i en lätt nackstöd inom skannern för att begränsa huvudrörelsen under förvärvet. Funktionell avbildningsdata erhölls i två separata 610-volymsessioner. En T1-viktad strukturell bild och fältkartor förvärvades också för varje ämne efter testsessionerna.

Beteendeanalys

För att få ett övergripande mått på impulsivt val räknade vi antalet tidigare val som valts ur 220-studierna, under varje läkemedelsvillkor, för varje ämne. Försök där ett svar inte gjordes utesluts från denna summa under alla tre läkemedelsvillkoren. Om till exempel en person inte svarade i tid för försöksnummer 35 i placebotillståndet, utesluts denna försök från räkningen i de andra två villkoren för den personen. Detta säkerställde att jämförelserna gjordes på en försök-för-försöksbasis (eftersom samma grupp av försök gavs i varje testsession) och någon effekt av läkemedel på denna åtgärd var inte relaterad till antalet val som gjorts i varje tillstånd. En upprepad mätning ANOVA användes för att leta efter eventuella skillnader i detta totala mått över läkemedelsvillkor.

Parameteruppskattning

Vi implementerade softmax beslutsregel för att tilldela en sannolikhet (PO1 för alternativ 1) till varje alternativ i valet med angivet värde på alternativet (VO1 för alternativ 1) där

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi representerar värdet på en option (dvs. en försenad belöning) enligt en viss modell för optionsvärdering (se nedan). De β parametern representerar graden av stokasticitet av motivets beteende (dvs. känslighet för värdet för varje alternativ).

Vi använde en rabatterad verktygsmodell för optionsvärdering, som vi tidigare rapporterade (Pine et al., 2009) som en korrekt anpassning till ämnets val i denna uppgift. Denna modell anger att det rabatterade verktyget (V) av en belöning av storleken (M) och med en försening (dkan uttryckas på följande sätt:

V=D(d)U(M)=1-e(-rM)r(1+Kd),
(2)

var

D=11+Kd

och

U=1-e(-rM)r.

D kan betraktas som diskonteringsfaktorn - den förseningsberoende faktorn (mellan 0 och 1) med vilken verktyget diskonteras på ett standardhyperboliskt sätt (Mazur, 1987). Parameteren för diskonteringsränta K kvantifierar en individs tendens att diskontera framtiden så att en person med en hög K snabbt devalverar belöningarna när de blir mer avlägsna. U är outnyttjad verktyg och styrs av storleken på varje alternativ och r, en fri parameter som styr sambandets krökning. Ju större värde på r, desto mer konkav verktygsfunktion, och var r är negativ, verktygsfunktionen är konvex. Ju större r (över noll), desto större är hastigheten för minskande marginalverksamhet och desto mer impulsiv är individen i valet. Observera att enligt traditionella modeller för intertemporalt valvärdering, som inte tar hänsyn till diskonteringen av storleken (Mazur, 1987), impulsivitet, definierad av benägenheten att välja alternativet mindre – förr, är enbart en funktion av K och så kan de två förväntas korrelera perfekt. Därmed, K betraktas ofta som ett mått på denna egenskap. Men sedan diskonteringen av storleken också har visat sig bestämma valutfallet hos djur och människor (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009) föredrar vi att jämföra impulsivitet med valbeteende eftersom den temporära diskonteringsräntan inte perfekt korrelerar med detta viktiga mått.

För att beräkna de maximala sannolikhetsparametrarna för varje modell såväl som ett mått på passformen användes maximal sannolikhetsuppskattning. Var och en av parametrarna (inklusive β) fick variera fritt. För varje ämne beräknades sannolikheten för vart och ett av 220-alternativen som valts från 220-val (inklusive fångstförsök) med softmax-formeln och implementerades med optimeringsfunktioner i Matlab (MathWorks). Log-sannolikheten beräknades med hjälp av sannolikheten för det alternativ som valts vid prövningen t (PO(t)) från Eq. 1 Så att

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

En upprepad mätning av ANOVA användes för att testa för eventuella skillnader i diskonteringsräntan (K) och verktygets konkavitet (r) över läkemedelsförhållanden.

För syftena med avbildnings- och reaktionstidsanalyser utfördes en ytterligare uppskattning, varvid alla val från varje individ i varje tillstånd grupperades tillsammans (som om de gjordes av ett subjekt) och modellerades som ett kanoniskt subjekt för att uppskatta kanoniska parametervärden (med användning av monteringsproceduren ovan, parameteruppskattning). Detta utfördes för att minska bruset associerat med monteringsproceduren på enskilt ämnesnivå. Dessutom ville vi inte bygga upp beteendemässiga skillnader i våra regressionsmodeller när vi analyserade fMRI-data, eftersom vi sökte oberoende bevis för våra beteendefynd.

Bildanalys

Bildanalys utfördes med SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). För varje session kasserades de fem första bilderna för att ta hänsyn till T1-jämviktseffekter. De återstående bilderna anpassades till den sjätte volymen (för att korrigera för huvudrörelser), oupplösta med hjälp av fältkartor, rumsligt normaliserade till Montreal Neurological Institute (MNI) standardhjärnmall och utjämnade rumsligt med en tredimensionell Gaussisk kärna av 8 mm full- bredd vid halvmaximum (FWHM) (och omamplet, vilket resulterar i 3 × 3 × 3 mm voxels). Lågfrekventa artefakter avlägsnades med användning av ett 1 / 128 Hz högpassfilter och temporär autokorrelation iboende för fMRI-tidsserien korrigerades genom förhitning med användning av en AR (1) -process.

Kontrastkartor med enskilda ämnen genererades med parametrisk modulering i samband med den allmänna linjära modellen. Vi utförde en analys och undersökte variansen i regional BOLD-svar som kan hänföras till olika regressorer av intresse: U, Doch V för alla alternativ över alla läkemedelsförhållanden. Detta gjorde det möjligt för oss att identifiera regioner som är involverade i utvärderingen och integrationen av olika värdekomponenter (i placebotillståndet) och att leta efter eventuella skillnader i dessa aktiveringar i läkemedelsvillkor.

U, Doch V för varje alternativ (två per försök) beräknades med hjälp av de kanoniska parameteruppskattningarna (K och r) i samband med vår rabatterade verktygsmodell och sammankopplad med den kanoniska hemodynamiska svarfunktionen (HRF) vid början av varje alternativ. Alla början modellerades som stickfunktioner och alla regressorer i samma modell ortogonaliserades (i de ovan angivna beställningarna) före analys med SPM5. För att korrigera för rörelseartefakter modellerades de sex justeringsparametrarna som regressorer av inget intresse för varje analys. I en ytterligare analys avlägsnade vi eventuella förväxlingar som hänför sig till ortogonaliseringen av regressorerna i vår fMRI-analys genom att implementera en annan regressionsmodell men nu ta bort ortogonaliseringssteget. Här fick regressorer tävla om varians så att i denna mer konservativa modell togs alla delade varianskomponenter bort, vilket endast avslöjade unika komponenter av U, Doch V. Enligt denna modell observerade vi återigen samma skillnader i D och V över läkemedelsförhållanden och ingen skillnad i Uäven om storleken på skillnaderna minskades.

På den andra nivån (gruppanalys) identifierades regioner som visade signifikant modulering av var och en av de regressorer som specificerades på den första nivån genom slumpmässiga effektsanalyser av β bilder från kontrastkartorna med ett ämne. Vi inkluderade förändringen i impulsivitetsmåttet (skillnad i antalet förr valda) som ett kovariat när vi utförde kontrasten relaterade till skillnader i l-dopa- och placebo-studier. Vi rapporterar resultat för regioner där toppnivån är hög t värdet motsvarade p <0.005 (okorrigerad), med en minsta klusterstorlek på fem. Koordinater omvandlades från MNI-array till stereotaxisk array av Talairach och Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

De strukturella T1-bilderna registrerades till de genomsnittliga funktionella EPI-bilderna för varje ämne och normaliserades med användning av parametrarna härledda från EPI-bilderna. Anatomisk lokalisering utfördes genom överläggning av t kartor på en normaliserad strukturell bild i genomsnitt över motiv och med hänvisning till den anatomiska atlasen till Mai et al. (2003).

Uppgifter om beslutslatens

För att undersöka effekten av beslutskonflikt (valproblem) på beslutsfördröjning beräknade vi ett svårighetsmått för vart och ett av 220-valen genom att beräkna skillnaden i diskonterat verktyg (ΔV) av de två alternativen. Detta mått beräknades med hjälp av den diskonterade verktygsmodellen och de kanoniska parameterns uppskattningar (av samma skäl som de användes i fMRI-analyserna). En linjär regression utfördes sedan för att modellera förhållandet mellan beslutsfördröjningen för varje val och svårighetsmåttet. Parametern uppskattar (βs) användes sedan som en sammanfattande statistik och en andra nivåanalys utfördes med ett prov t test jämföra βs mot noll. Detta utfördes separat för gruppen i varje läkemedelsvillkor. För att testa för eventuella skillnader i förhållandet mellan konflikt och latens mellan läkemedelsförhållanden, använde vi parade prover t tester.

Resultat

Vi analyserade först effekterna av läkemedelsmanipulationen på beteende genom att ta hänsyn till andelen mindre – förr i förhållande till större – senare val som valts, av totalt 220-val som gjorts i varje tillstånd. Dessa data avslöjade en markant ökning av antalet tidigare val som valts i l-dopa-tillståndet relativt placebotillståndet (medelvärde 136 vs 110, p = 0.013) (Tabell 1, Fig 2). Påfallande observerades detta mönster i alla ämnen där denna jämförelse kunde göras. Det fanns ingen signifikant skillnad mellan haloperidol och placebo villkor på denna disposition. Observera att uppgiften bestod av samma valmängd i varje tillstånd.

Figur 2 

Beteende-jämförelser och parameteruppskattningar i placebo- och l-dopa-tillstånd. a, Ämnen utförde exakt samma uppsättning (220) val under alla tre behandlingsvillkoren men valde ofta de mindre – förr än större – senare .
Tabell 1 

Sammanfattning av beteendefynd

Vi använde nästa uppskattning av maximal sannolikhet för att hitta de bästa passande parametrarna (K och r) för den diskonterade nyttighetsmodellen, för varje individ i varje tillstånd, för att bestämma om en specifik effekt på någon av dessa parametrar förmedlade den observerade ökningen i beteendemulsivitet. Genom att jämföra de uppskattade parametrarna som styr diskonteringsräntan och nyttighetskoncaviteten över förhållanden, hittades en specifik effekt av l-dopa på diskonteringsräntan, utan någon effekt på verktygskoncaviteten (Tabell 1, Fig 2och kompletterande tabell 1, tillgänglig på www.jneurosci.org as kompletterande material). Under l-dopa observerades således en högre diskonteringsränta relativt placebo (p = 0.01), vilket leder till en större devalvering av framtida belöningar. För att illustrera, med användning av en gruppkanonisk parameteruppskattning för att plotta en rabattfunktion för varje läkemedelsvillkor, kan man se att det under placebo krävde en försening på ~ 35 veckor för en £ 150-belöning för att ha ett nuvarande (subjektivt) värde av £ 100, men under l-dopa skedde dock samma devalvering med en försening på bara 15 veckor (Fig 2). Kanoniska parameteruppskattningar som använts för avbildningsanalyser var 0.0293 för K och 0.0019 för r (alla värden på K rapporterade beräknas från tidsenheter i veckor).

I enlighet med Pine et al. (2009), parameteruppskattningar för varje ämne (över villkor) var större än noll, vilket avslöjade båda en betydande effekt av temporär diskontering (p <0.001) och olinjäritet (konkavitet) av momentan nytta (p <0.05). Observera att till skillnad från traditionella modeller av intertemporal val (Mazur, 1987), där valresultatet enbart är en funktion av K, den modell som används här innebär att antalet tidigare valde alternativ också beror på r parameter (se Material och metoder) (Pine et al., 2009) och följaktligen K är inte i sig ett rent mått på valimpulsivitet. Vidare beror noggrannheten hos beräknade parametrar på både stokasticitet och konsistens hos ämnesvaren. Till exempel var de uppskattade parametrarna i försökspersonens placebo-studie avvikande i förhållande till resten av data (kompletterande tabell 1, tillgänglig på www.jneurosci.org as kompletterande material), vilket indikerar att detta ämne kunde ha gjort inkonsekventa val under den här sessionen. Vid jämförelse mellan ämnen, observera att antalet tidigare val som också är beroende av valet som ämnet mottog (ett av två).

Dessutom undersökte vi om en avmattning av beslutsfördröjningar var uppenbar eftersom val blev allt svårare - till följd av ökad närhet i optionsvärden - och om några gruppskillnader var synliga i denna åtgärd. Vi utförde en regression för att bedöma förhållandet mellan beslutslatens och svårigheten för varje val, mätt med skillnaden i diskonterad nytta (ΔV) mellan de två valmöjligheterna, beräknade med hjälp av de uppskattade parametervärdena. I placebo (p <0.001), l-dopa (p <0.001) och haloperidol (p <0.001) förhållanden ökade försökspersons beslutsfördröjningar med ΔV blev mindre, det vill säga eftersom skillnaden i subjektivt värde mellan alternativen blev mindre. Emellertid observerades ingen total skillnad i detta mått över läkemedelsförhållanden. Detta indikerar att, till skillnad från valutfallet, påverkade dopaminmanipulationen inte den tid som gavs för att väga ett beslut, eller förmågan att "hålla dina hästar," och bekräftar förslaget att impulsivitet inte är en enhetlig konstruktion (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Denna observation överensstämmer med ett tidigare konstaterande att dopaminläkemedelsstatus i PD inte var förknippat med förändring i beslutslatenser i en annan valuppgift (Frank et al., 2007).

Subjektiva effekter analyserades genom att jämföra förändringar i de tre faktorer som identifierats av Bond och Lader (1974)nämligen vakenhet, nöjdhet och lugn i förhållande till förändringen i poäng som observerats i placebotillståndet. Skillnader hittades i haloperidol kontra placeboförhållanden, där försökspersoner var mindre uppmärksamma under haloperidol (p <0.05).

För att fastställa hur förbättrad impulsivitet under l-dopa representerades på en neural nivå, använde vi tre (ortogonaliserade) parametriska regressorer, U, Doch V, associerad med presentationen av varje alternativ, som dikteras av vår modell, till hjärnbildningsdata. Regressorerna skapades för varje ämne, i varje tillstånd, med hjälp av kanoniska parametervärden uppskattade från alla ämnesval över alla sessioner, i ett test av nollhypotesen att hjärnaktivitet inte skiljer sig mellan förhållandena.

I en preliminär analys undersökte vi korrelationer för dessa tre regressorer i placebotillstånd för att replikera tidigare resultat (Pine et al., 2009). Våra resultat (kompletterande resultat, tillgänglig på www.jneurosci.org as kompletterande material) var förenliga med de som tidigare visats i det D, Uoch V alla oberoende korrelerade med aktivitet i caudatkärnan (bland andra regioner). Detta stöder en hierarkisk, integrerad vy av värderingen av optioner där underkomponenter av värde kodas på olika sätt och sedan kombineras för att ge ett övergripande värde som används för att vägleda valet.

De kritiska fMRI-analyserna fokuserade på den viktigaste beteendeskillnaden i optionvärdering under l-dopa jämfört med placeboförhållanden. Vid jämförelse av nervaktivitet för U, Doch Vsignifikanta skillnader hittades för båda D och V, ett resultat som matchar beteendets resultat. Specifikt observerade vi förbättrad aktivitet i regioner relaterade till diskonteringsfaktorn D under l-dopa relativt placeboförhållanden (Fig 3a och kompletterande resultat, tillgänglig på www.jneurosci.org as kompletterande material) och ingen effekt av haloperidol (det vill säga regressionskoefficienterna i placebo- och haloperidol-tillståndet skilde sig inte signifikant). Dessa regioner inkluderade striatum, insula, subgenual cingulate och laterala orbitofrontala cortices. Dessa resultat visar att den karakteristiska minskningen av aktiviteten i dessa regioner när belöningarna blir mer försenade (eller ökar när de blir tillfälligt närmare) (McClure et al., 2004; Tanaka et al., 2004; Kable och Glimcher, 2007; Pine et al., 2009) (se även kompletterande resultat för placebo, tillgängligt kl www.jneurosci.org as kompletterande material) är mer markerad i l-dopa i förhållande till placeboförhållanden, på ett sätt som är parallellt med beteendemässiga upptäckter, där l-dopa ökade preferensen för tidigare belöningar genom att öka diskonteringsfrekvensen och därigenom göra tidigare belöningar mer attraktiva relativt senare belöningar. Dessutom, precis som det inte fanns någon signifikant skillnad i det uppskattade r parameter över dessa försök, observerade vi ingen signifikant skillnad i U aktivitet mellan l-dopa och placebo-studier, vilket indikerar att l-dopa inte påverkade kodningen av belöningsverktyget.

Figur 3 

Skillnader i nervaktivitet mellan l-dopa och placeboförhållanden som svar på subjektivt värde och diskonteringsfaktorn (statistiska parametriska kartor och parameteruppskattningar). a, Regioner som korrelerade med diskonteringsfaktorn (D) (dvs. belöningsnära närhet) .

Tidigare studier (Kable och Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), såväl som en analys av placebogruppen enbart, implicerar striatalregioner, bland annat i kodning av diskonterat verktyg (V). När man jämför regioner som korrelerar med V, observerades minskad aktivitet i caudat, insula och laterala underlägsna frontala regioner, i l-dopa jämfört med placebo-tillstånd (Fig 3b och kompletterande resultat, tillgänglig på www.jneurosci.org as kompletterande material). Detta resultat indikerar att för en belöning av en given storlek och fördröjning skapades reducerad aktivitet i regioner som kodar för subjektivt värde (diskonterat verktyg) av l-dopa. Denna reduktion var förknippad med den förbättrade temporära diskonteringen och ledde till en ökning i urvalet av mindre – förr (impulsiva) alternativ i detta tillstånd relativt till placebo.

Eftersom fMRI-data använde samma enda uppsättning kanoniska parametrar (över alla förhållanden, testa nollhypotesen att de alla är desamma), överensstämmer dessa resultat med beteendemässiga resultat, varigenom en ökning av diskonteringsräntan under l-dopa leder till en minskning av D, vilket leder till en motsvarande minskning av V och därmed en ökad relativ preferens för tidigare belöningar. Observera att om dopamin kodat rabatterat verktyg ensamt skulle man förutsäga motsatt resultat, med större aktivitet i l-dopa-tillståndet.

Inspektion av beteendemässiga resultat (Tabell 1, Fig 2) avslöjade att en ökning i impulsivitet efter l-dopa uttrycktes i större utsträckning i vissa försökspersoner än i andra. På grundval av detta utförde vi en samvariativ analys av de tidigare kontrasterna genom att beräkna en skillnadsscore för antalet tidigare val som valts i placebo- och l-dopa-studierna. Ju större denna metrisk, desto större ökning av impulsivitet (diskonteringsränta) inducerad av l-dopa. Genom att regressera denna mängd som ett kovariat i kontrastjämförelsen D i l-dopa minus placeboförhållanden (Fig 3a), fann vi en signifikant korrelation med aktivitet i amygdala (bilateralt) (Fig 4). Eftersom skillnaden i valresultat mellan ämnen kan ha delvis påverkats av det faktum att försökspersoner tilldelades en av två möjliga valuppsättningar och för att öka kraften (att kunna inkludera fler ämnen) upprepade vi denna analys, denna gång med hjälp av skillnad i uppskattat K värden från placebo- till l-dopa-studier. Resultatet av denna analys (se kompletterande resultat, tillgänglig på www.jneurosci.org as kompletterande material) återigen visade en stark positiv korrelation mellan amygdala aktivitet och grad av ökning i K från placebo till l-dopa-studier. Dessa resultat antyder att individens mottaglighet för impulsivitet under påverkan av l-dopa moduleras av graden av amygdala-respons till temporär belöning i närheten.

Figur 4 

Intersubjektvariabilitet i ökning av impulsivitet efter l-dopa. a, Statistisk parametrisk karta som visar områden som uttrycker en övergripande känslighet för rabattfaktorn (i l-dopa minus placebo-förhållanden) och som samverkar med graden till vilken .

Diskussion

Befintliga teorier om dopamin fokuserar på dess roll i belöningsinlärning, där dopamin tros medla en prediktionsfelsignal som används för att uppdatera värdena på tillstånd och åtgärder som möjliggör förutsägelse respektive kontroll under beslutsfattande. Dessa modeller har använts för att illustrera hur onormal dopaminbearbetning kan leda till impulsivt och beroendeframkallande beteende på grundval av erfarenheter (dvs. genom inlärning) (Redish, 2004; Frank et al., 2007; Dagher och Robbins, 2009). Här undersöktes en distinkt aspekt av impulsivitet uttryckligen, baserat på förhållandet mellan belöningens tidpunkt och deras användbarhet, oberoende av feedback och inlärning. I intertemporalt val måste beslutsfattare välja mellan belöningar av olika storlek och försening. Detta uppnås genom att diskontera värdet på framtida användningsmängder (i enlighet med deras försening) för att jämföra deras nuvarande värden. Inom denna ram kan dopamin potentiellt öka det impulsiva valet på två distinkta sätt (Pine et al., 2009), som följer: som ett resultat av en ökad hastighet av minskande marginalverksamhet för vinster (vilket skulle minska det subjektiva omedelbara värdet av större storlek i förhållande till belöningar med mindre storlek), eller genom förbättrad temporär diskontering av framtida belöningar. Våra resultat tyder på att dopamin selektivt påverkar diskonteringsräntan utan någon betydande effekt på nyttofunktionen. Dessutom stöds dessa beteendemässiga resultat oberoende av fMRI-uppgifterna genom att den nyckelskillnad som skapades av l-dopa var en modulering av neurala svar i regioner som är associerade med rabatter på belöningar och följaktligen deras övergripande subjektiva värde, utan effekter tydliga för den faktiska nyttan av belöningar. Sammanfattningsvis ger denna studie bevis på att dopamin styr hur tidpunkten för en belöning integreras i konstruktionen av dess slutliga värde. Detta antyder en ny mekanism genom vilken dopamin styr människors val och på motsvarande sätt egenskaper såsom impulsivitet.

Våra resultat lägger vikt vid förslaget att impulsivitet inte är en enhetlig konstruktion och dessutom att olika subtyper av impulsivitet kan dissocieras farmakologiskt och neurobiologiskt (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Effekterna av dopamin kunde endast observeras i impulsivt val mätt med valresultat / preferens men påverkade inte överläggningen - “håll dina hästar” (Frank et al., 2007) —Som inträffar när optioner värderas nära, vilket skapar beslutskonflikt (Botvinick, 2007; Pochon et al., 2008) också relaterat till reflektions- eller beredningsimpulsivitet (Evenden, 1999; Clark et al., 2006).

Ingen mänsklig studie har hittills visat dopamins benägenhet att förbättra tidsimpulsivitet. Tidigare dopaminmanipulationer hos gnagare har visat inkonsekventa effekter vid intertemporal val, med vissa som visar att förstärkning av dopamin leder till en minskning av det impulsiva valet eller att dopamindämpningen leder till en ökning (Richards et al., 1999; Cardinal et al., 2000; Wade et al., 2000; Isles et al., 2003; Winstanley et al., 2003; van Gaalen et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008), medan andra visar det motsatta, en dosberoende effekt eller ingen effekt (Logue et al., 1992; Charrier och Thiébot, 1996; Evenden och Ryan, 1996; Richards et al., 1999; Cardinal et al., 2000; Isles et al., 2003; Helms et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008). Ett antal faktorer kan bidra till dessa skillnader, nämligen huruvida manipuleringen sker före eller efter lärning, huruvida en ledning är närvarande under förseningen, presynaptiska kontra postsynaptiska läkemedelseffekter, det använda paradigmet, det använda läkemedlet / receptorinriktningen, involveringen av serotonin och speciellt läkemedelsdoseringen. Mänskliga studier av intertemporalt val har observerat en ökning av självkontroll (de Wit et al., 2002) eller ingen effekt (Acheson och de Wit, 2008; Hamidovic et al., 2008) vid förbättring av dopaminfunktionen. De flesta av dessa studier är komplicerade av deras användning av monoaminerga stimulanser såsom amfetamin eller metylfenidat, som ofta tros minska impulsiviteten. Dessa studier kan förvirras genom samtidig frisättning av serotonin (Kuczenski och Segal, 1997), vilket också är inblandat i moduleringen av intertemporalt val. Specifikt har det visats att förbättring av serotoninfunktionen kan minska impulsiviteten i intertemporalt val eller vice versa (Wogar et al., 1993; Richards och Seiden, 1995; Poulos et al., 1996; Ho et al., 1999; Mobini et al., 2000) och att förstörelse av serotonerga nervceller kan blockera effekterna av amfetamin (Winstanley et al., 2003). Vidare antas att på grundval av omfattande bevis reducerar måttliga doser av amfetamin dopamin-neurotransmission via presynaptiska effekter, vilket kan förklara dess dosberoende effekter i många tidigare studier samt dess terapeutiska effekt (i måttliga doser) i en förmodligen hyperdopaminerg ADHD (Seeman och Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto et al., 2001; de Wit et al., 2002). l-Dopa har inte tidigare använts för att påverka det impulsiva valet och erbjuder kanske mer övertygande och direkta bevis för dopamins roll. Även om l-dopa kan leda till ökningar av noradrenalin och dess exakta verkningsmekanism inte är väl förstådd, anses noradrenalin inte spela någon större roll i regleringen av intertemporal val (van Gaalen et al., 2006). Dessutom är det möjligt att l-dopa kan ha orsakat subjektiva effekter som inte togs upp av de subjektiva skalorna som används här.

Vårt misslyckande med att hitta en motsvarande minskning av impulsiviteten i förhållande till placebo med administrering av den förmodade dopaminerga antagonisten haloperidol kommer sannolikt att återspegla ett antal faktorer. Dessa inkluderar haloperidols icke-specifika och utbredda farmakologiska effekter eller dosering - vissa studier tyder på att haloperidol paradoxalt kan öka dopamin i små doser på grund av presynaptiska effekter på D2-autoreceptorn (Frank och O'Reilly, 2006). Dessutom kan de subjektiva effekterna som orsakas av läkemedlet, inklusive minskning av vakenhet, ha gjort uppgifterna bullrare. Ytterligare studier bör använda mer specifika dopaminantagonister för att bedöma om en minskning av dopaminfunktionen kan minska impulsiviteten hos människor.

Dopamin är känt för att ha en dominerande effekt på primitiva belöningsbeteenden som tillvägagångssätt och fullbordande (Parkinson et al., 2002). Sådana effekter överensstämmer med en bred roll i konstruktionen av incitamentsförmåga (Berridge, 2007; Robinson och Berridge, 2008) och är svårare att redovisa när det gäller inlärning. Medling av okonditionerade och konditionerade svar från dopamin hänför sig till begreppet pavlovsk impulsivitet, där svar associerade med primära, medfödda värden bildar en enkel, evolutionärt specificerad åtgärd som fungerar tillsammans med, och ibland i konkurrens med, andra kontrollmekanismer, såsom vanor- baserad och målstyrd handling (Dayan et al., 2006; Seymour et al., 2009). Det är viktigt att dessa “pavloviska värden och handlingar” är karakteristiskt beroende av rumslig och tidsmässig närhet till belöningar och ger som sådan en möjlig mekanism genom vilken dopamin kan kontrollera den uppenbara hastigheten för temporär diskontering. Om en sådan process underlättar dopamininducerad impulsivitet i denna uppgift, skulle det antyda att detta medfödda (pavloviska) svarssystem fungerar i ett mycket bredare sammanhang än vad som för närvarande uppskattas, eftersom belöningen i denna uppgift är sekundära belöningar som uppträder på minst 1 vecka. Denna förklaring står i motsats till idén om en selektiv dopaminerg förbättring av ett system (baserat i limbiska områden) som endast värderar kortsiktiga belöningar (McClure et al., 2004). Ett sådant konto för duell-system skulle vara svårt att förena med tidigare studier (Kable och Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), vilket antyder att limbiska områden värderar belöningar vid alla förseningar.

En sådan redogörelse väcker viktiga frågor om den amygdala beroende känsligheten för dopamininducerad impulsivitet som vi observerade i våra data. Här, amygdala aktivitet som svar på D samvarierade med i vilken grad beteendet blev mer impulsivt efter l-dopa. I Pavlovian – instrumental transfer (PIT) är ett fenomen beroende av anslutning mellan amygdala och striatum (Cardinal et al., 2002; Seymour och Dolan, 2008), och vars uttryck är känt för att moduleras av dopamin (Dickinson et al., 2000; Lex och Hauber, 2008), aptitretande pavloviska värden ökar responderar på belöningar. Speciellt korrelerar individuell mottaglighet för detta inflytande med amygdala-aktivitet (Talmi et al., 2008), vilket tyder på att amygdala kan modulera i vilken utsträckning primära konditionerade och okonditionerade belöningsvärden påverkar instrumentellt (vanebaserat och målstyrt) val. Om detta verkligen är fallet, förutspår det att samtidig och oberoende presentation av belöningssignaler under intertemporalt val kan framkalla förbättrad temporär impulsivitet via en amygdala-beroende mekanism. Vi noterar bevis för att basolaterala amygdala-lesioner ökar valimpulsiviteten hos gnagare (Winstanley et al., 2004b), en observation mittemot vad vi kan förvänta oss baserat på nuvarande data. Däremot har amygdala-aktivitet tidigare rapporterats korrelera med storleken på temporär diskontering i en fMRI-studie (Hoffman et al., 2008). Dessa frågor utgör en grund för framtida forskning som systematiskt kan testa dessa avvikande förutsägelser hos människor.

Slutligen talar dessa resultat i ett bredare kliniskt sammanhang och ger en förklaring till varför en ökning av impulsivt och riskabelt beteende observeras vid dopamindysreguleringssyndrom, beroende och ADHD, som alla är förknippade med hyperdopaminergiska tillstånd orsakade av streatal dopaminöversvämning eller sensibilisering (Solanto, 1998, 2002; Seeman och Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson och Berridge, 2008; Dagher och Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). Till stöd för denna avhandling, Voon et al. (2009) fann att dopaminläkemedelsstatus hos PD-patienter med impulskontrollstörningar var associerad med ökad temporal nedsättning. Sammanfattningsvis visar resultaten som presenteras här dopamins förmåga att förbättra impulsivitet hos människor och erbjuda en ny inblick i dess roll för att modulera impulsivt val i samband med tidsmässig diskontering. Dessa resultat tyder på att människor kan vara mottagliga för tillfälliga perioder med ökad impulsivitet när faktorer som ökar dopaminaktiviteten, såsom belöningarnas sensoriska egenskaper, är närvarande under beslutsfattandet.

Extramaterial

suppl info

Erkännanden

Detta arbete finansierades av ett Wellcome Trust-programbidrag till RJD, och AP stöds av ett medicinskt forskningsrådstudent. Vi tackar K. Friston, J. Roiser och V. Curran för hjälp med planering och analyser och för insiktsfulla diskussioner.

referenser

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropion förbättrar uppmärksamheten men påverkar inte impulsivt beteende hos friska unga vuxna. Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 113-123. [PubMed]
  2. Ainslie G. Specious belöning: en beteendeteori om impulsivitet och impulskontroll. Psychol Bull. 1975; 82: 463-496. [PubMed]
  3. Berridge KC. Debatten om dopamins roll i belöning: fallet för incitament. Psykofarmakologi. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. Mot en beteendemässig ekonomisk förståelse av drogberoende: förseningsdiskonteringsprocesser. Missbruk. 2001; 96: 73-86. [PubMed]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Beteende och neuroekonomi av narkotikamissbruk: konkurrerande nervsystem och temporära diskonteringsprocesser. Drogalkohol beror. 2007; 90 (Suppl 1): S85 – S91. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Metylphenidate reducerar impulsivt beteende hos råttor med ung Wistar, men inte hos vuxna Wistar-, SHR- och WKY-råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 193: 215 – 223. [PubMed]
  7. Bond AJ, Lader MH. Användning av analoga skalor för att bedöma subjektiva känslor. Br J Med. Psychol. 1974; 47: 211-218.
  8. Botvinick MM. Konfliktövervakning och beslutsfattande: förena två perspektiv på anterior cingulate-funktion. Cogn Affect Behav Neurosci. 2007; 7: 356-366. [PubMed]
  9. Cardinal RN, Robbins TW, Everitt BJ. Effekterna av d-amfetamin, klordiazepoxid, alfa-flupenthixol och beteendemanipulationer på val av signalerad och osignerad försenad förstärkning hos råttor. Psychopharmacology. 2000; 152: 362-375. [PubMed]
  10. Kardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Känsla och motivation: Amygdala, ventralstriatum och prefrontal cortex. Neurosci Biobehav Rev. 2002; 26: 321-352. [PubMed]
  11. Cardinal RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Limbiska kortikostriatala system och försenad förstärkning. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 33-50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH. Effekter av psykotropa läkemedel på råtta som svarar i ett operativt paradigm med val mellan försenade förstärkare. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54: 149-157. [PubMed]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Reflektionsimpulsivitet hos nuvarande och tidigare substansanvändare. Biolpsykiatri. 2006; 60: 515-522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Personlighet, missbruk, dopamin: insikter från Parkinsons sjukdom. Nervcell. 2009; 61: 502–510. [PubMed]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Neurobehavioral mekanismer för impulsivitet: fronto-striatal system och funktionell neurokemi. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 250-260. [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. Missuppförandet av värde och viljan. Neural Netw. 2006; 19: 1153-1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Optimerad EPI för fMRI-studier av orbitofrontal cortex. Neuroimage. 2003; 19: 430-441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. Akut administrering av d-amfetamin minskar impulsiviteten hos friska frivilliga. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 813-825. [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Dissociation of Pavlovian and instrumental learning under dopaminagonister. Behav Neurosci. 2000; 114: 468-483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Olika impulsiviteter. Psychopharmacology. 1999; 146: 348-361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. Farmakologin för impulsivt beteende hos råttor: effekterna av läkemedel på svarsval med olika förseningar av förstärkning. Psychopharmacology. 1996; 128: 161-170. [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S. Dopaminergisk och glutamatergisk reglering av ansträngnings- och förseningsbaserat beslutsfattande. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 1966-1979. [PubMed]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC. En mekanistisk redogörelse för striatal dopaminfunktion i mänsklig kognition: psykofarmakologiska studier med kabergolin och haloperidol. Uppför Neurosci. 2006; 120: 497–517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Håll dina hästar: impulsivitet, djup hjärnstimulering och medicinering vid parkinsonism. Vetenskap. 2007; 318: 1309-1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Effekter av låga till måttliga akuta doser pramipexol på impulsivitet och kognition hos friska frivilliga. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Påverkan av stam och D-amfetamin på impulsivitet (förseningsdiskontering) hos inavlade möss. Psykofarmakologi (Berl) 2006; 188: 144 – 151. [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S, Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. Teori och metod i den kvantitativa analysen av ”impulsivt val” beteende: implikationer för psykofarmakologi. Psychopharmacology. 1999; 146: 362-372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Kortikal aktivering under förseningsdiskontering hos abstenta metamfetaminberoende individer. Psychopharmacology. 2008; 201: 183-193. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  29. Isles AR, Humby T, Wilkinson LS. Mätning av impulsivitet hos möss med en ny operant försenad förstärkningsuppgift: effekter av beteendemanipulationer och d-amfetamin. Psykofarmakologi (Berl) 2003; 170: 376 – 382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. Neurala korrelationer av subjektivt värde under intertemporalt val. Nat Neurosci. 2007; 10: 1625-1633. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Effekter av metylfenidat på extracellulär dopamin, serotonin och norepinefrin: Jämförelse med amfetamin. J Neurochem. 1997; 68: 2032-2037. [PubMed]
  32. Lex A, Hauber W. Dopamine D1 och D2 receptorer i nucleus accumbens kärna och skal medierar Pavlovian-instrumentell överföring. Lär Mem. 2008; 15: 483-491. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Kokain minskar självkontrollen hos råttor: en preliminär rapport. Psychopharmacology. 1992; 109: 245-247. [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Atlas från den mänskliga hjärnan. Ed 2 Academic; San Diego: 2003.
  35. Mazur JE. En justeringsprocedur för att studera försenad förstärkning. I: Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, redaktörer. Kvantitativa analyser av beteende. V. Effekten av förseningar och intervenerade händelser på förstärkningsvärdet. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1987. sid. 55 – 73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Separata neurala system värderar omedelbara och försenade monetära belöningar. Vetenskap. 2004; 306: 503-507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. Effekt av central 5-hydroxytryptaminutarmning på inter-temporärt val: en kvantitativ analys. Psykofarmakologi (Berl) 2000; 149: 313 – 318. [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Dopamindysregulationssyndrom: en översikt över dess epidemiologi, mekanismer och hantering. CNS-läkemedel. 2009; 23: 157–170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, Cardinal RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Halkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ. Nukleär accumbens dopaminutarmning försämrar både förvärv och prestanda av appetitivt Pavlovian-beteendebeteende: konsekvenser för mesoaccumbens dopaminfunktion. Behav Brain Res. 2002; 137: 149-163. [PubMed]
  40. Pine A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. Kodning av marginell användbarhet över tid i människans hjärna. J Neurosci. 2009; 29: 9575-9581. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nyström LE, Cohen JD. Funktionell avbildning av beslutskonflikt. J Neurosci. 2008; 28: 3468-3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Dexfenfluramin och 8-OHDPAT modulerar impulsivitet i ett fördröjning-av-belöningsparadigm: konsekvenser för en korrespondens med alkoholkonsumtion. Behav Pharmacol. 1996; 7: 395-399. [PubMed]
  43. Rödaktig AD. Beroende som en beräkningsprocess har gått fel. Vetenskap. 2004; 306: 1944-1947. [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS. Serotoninutarmning ökar impulsivt beteende hos råttor. Soc Neurosci Abstr. 1995; 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. Effekter av metamfetamin på justeringsmängdförfarandet, en modell för impulsivt beteende hos råttor. Psychopharmacology. 1999; 146: 432-439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. Incitamentssensibiliseringsteorin om missbruk: vissa aktuella frågor. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3137-3146. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  47. Sagvolden T, Sergeant JA. Uppmärksamhetsbrist / hyperaktivitetsstörning - från hjärndysfunktioner till beteende. Behav Brain Res. 1998; 94: 1-10. [PubMed]
  48. Seeman P, Madras BK. Anti-hyperaktivitetsmedicin: metylfenidatum och amfetamin. Mol Psykiatri. 1998; 3: 386-396. [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. Metylfenidat förhöjer vilande dopamin vilket sänker den impulsutlösta frisättningen av dopamin: en hypotes. Behav Brain Res. 2002; 130: 79-83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Känslor, beslutsfattande och amygdala. Nervcell. 2008; 58: 662-671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, Dolan R. Altruistiskt lärande. Främre Behav Neurosci. 2009; 3: 23. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  52. Solanto MV. Neuropsykofarmakologiska mekanismer för stimulerande läkemedelsverkan vid uppmärksamhetsbrist hyperaktivitetsstörning: en översyn och integration. Behav Brain Res. 1998; 94: 127-152. [PubMed]
  53. Solanto MV. Dopamin dysfunktion i AD / HD: integrering av klinisk och grundläggande neurovetenskaplig forskning. Behav Brain Res. 2002; 130: 65-71. [PubMed]
  54. Solanto MV, Abikoff H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. Den ekologiska giltigheten för fördröjningsaversion och responshämning som mått på impulsivitet i AD / HD: ett komplement till NIMH multimodal behandlingsstudie av AD / HD. J Abnorm Child Psychol. 2001; 29: 215-228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Den samplanära stereotaxiska atlas av den mänskliga hjärnan. Thieme Publishing Group; Stuttgart: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Mänsklig Pavlovian-instrumental överföring. J Neurosci. 2008; 28: 360-368. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. Förutsägelse av omedelbara och framtida belöningar rekryterar differentiellt cortico-basal ganglia-slingor. Nat Neurosci. 2004; 7: 887-893. [PubMed]
  58. van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Kritiskt engagemang av dopaminerg neurotransmission i impulsivt beslutsfattande. Biol Psykiatri. 2006; 60: 66-73. [PubMed]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandez H, Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Impulsivt val och svar i dopaminagonistrelaterade impulskontrollbeteenden. Psykofarmakologi (Berl) 2009; 207: 645 – 659. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards JB. Effekter av dopaminergiska läkemedel på försenad belöning som ett mått på impulsivt beteende hos råttor. Psychopharmacology. 2000; 150: 90-101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Global 5-HT-utarmning dämpar förmågan hos amfetamin att minska det impulsiva valet vid en förseningsdiskonterande uppgift hos råttor. Psychopharmacology. 2003; 170: 320-331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Fraktionerad impulsivitet: kontrasterande effekter av central 5-HT-utarmning på olika mått på impulsivt beteende. Neuropsychopharmacology. 2004a; 29: 1331-1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, Cardinal RN, Robbins TW. Kontrasterande roller av basolaterala amygdala och orbitofrontala cortex i impulsivt val. J Neurosci. 2004b; 24: 4718-4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Beteendemodeller av impulsivitet i förhållande till ADHD: översättning mellan kliniska och prekliniska studier. Clin Psychol Rev. 2006; 26: 379-395. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Effekter av skador på stigande 5-hydroxytryptaminergiska vägar på valet mellan försenade förstärkare. Psychopharmacology. 1993; 113: 239-243. [PubMed]