Fronto-striatal dysregulation i narkotikamissbruk och patologisk spel: Konsekvent inkonsekvenser? (2013)

Gå till:

Abstrakt

1. Introduktion

Nuvarande konceptualiseringar av narkotikamissbruk är starkt informerade av den neurobiologiska grunden för motiverat beteende, med fokus främst på aptitlig bearbetning. Flera psykologiska teorier har framförts för att karakterisera förändringarna i aptitlig bearbetning som antingen predisponerar det beroende, eller beskriver övergången till drogberoende. Till exempel belöningsbrist hypotesen (Blum et al., 2012; Comings and Blum, 2000) föreslår att en dragrelaterad okänslighet för naturligt förekommande förstärkning predisponerar individen för läkemedelsintagande som ett kompensationsmedel. Incitamentsförmåga or sensibilisering konton (Robinson och Berridge, 1993, 2008) föreslå att hjärnans respons på missbruksdroger förstärks vid upprepad användning, så att drogsökande kommer att dominera målstyrt beteende över hälsosamt belönat beteende. Under det senaste decenniet har funktionella MRI-studier (fMRI) av missbrukade populationer blivit det centrala sättet att skiljas mellan dessa konton, eftersom hjärnbelöningssystem kan analyseras effektivt med ett antal populära aktiveringssonder, till exempel Knutsons Monetary Incentive Delay Task (MIDT) ) (Knutson et al., 2001). På ett sätt visar dessa experiment anmärkningsvärda konsistens, genom att de tillförlitligt lokaliserar dysregulationen i beroende av dopamin-innerverade regioner i striatum och medialsektorn i den prefrontala cortex (mPFC). Men riktning av effekt är påfallande inkonsekvent, med flera, högkvalitativa experiment som antyder antingen hypo-aktivitet eller hyper-aktivitet för samma belöningsregioner (Hommer et al., 2011). Det första syftet med den aktuella artikeln är att ta hänsyn till några av designfunktionerna för dessa experiment som kan bestämma den observerade effektriktningen.

Det andra syftet är att betrakta den bredare kategorin av beroendeframkallande störningar som kommer att erkännas inom DSM5, som specifikt föreslås inkludera patologiskt spel (omdöms till 'Disordered Gambling') som den prototypiska formen för beteendemässig beroende. De första neuroimaging-studierna av patologiskt spel publicerades i mitten av 2000 (Potenza et al., 2003a, 2003b; Reuter et al., 2005), och under det senaste året har detta område mognat med rapporteringen av utan tvekan de fyra starkaste fMRI-studierna hittills (Balodis et al., 2012a; Miedl et al., 2012; Sescousse et al., 2010; van Holst et al., 2012b). Liksom med studierna av narkotikamissbruk har dessa artiklar i patologiskt spel isolerat striatum och mPFC-regioner som ligger i kärnan i detta störda nätverk, men återigen är effektriktningen i de fyra studierna inkonsekvent. När vi överväger dessa resultat kommer vi att belysa funktionerna i patologiskt spel som vi anser gör det till en värdefull experimentell modell för beroendefältet och den hävstångseffekt som denna sjukdom kan ge för att lösa karaktären av dysreguleringen i förstärkningsprocessen i drogberoende .

2. Psykologiska teorier om drogberoende

Motiverande kretsar var ursprungligen inblandade i beroende av iakttagelsen att missbruksläkemedel ökar överföring av dopamin inom dessa kretsar (Klokt, 2004). Dessa teoriers primära inriktning har varit på den aptitfulla bearbetningen som styr beteendemetoden och den hämmande kontrollen av dessa tillvägagångssätt (Bechara, 2005; Goldstein och Volkow, 2002; Jentsch och Taylor, 1999). Inom denna ram kan beroende vara relaterat till antingen en ökning i tillvägagångssätt till läkemedelsrelaterade stimuli eller en minskning av hämmande kontroll. Medan moderna konceptualiseringar erkänner båda processerna, varierar de alternativa kontona i vikten de ger varje. Dessutom betonar kontona differentiellt antingen sårbarhetsfaktorerna som kännetecknar den (premorbida) dispositionen till missbruk eller övergångsprocesserna från tillfällig konsumtion till fullständigt beroende. Kritiskt sett beskriver teorierna nedan olika förutsägelser om huruvida beroende individer skulle visa ett ökat, normalt eller minskat neuralt svar på antingen beroende-relaterade stimuli eller icke-läkemedelsrelaterade aptitlig ledtrådar. Sådana förutsägelser är mycket mottagliga för testning med fMRI.

Hypotesen om belöningsbrist förutsäger att mottagligheten för beroende härrör från ett okänsligt eller ineffektivt dopaminergt system (Comings and Blum, 2000). I detta tillstånd kommer naturliga belöningar att endast ge ett försvagat svar, så att en givande stimulans inte kommer att driva det dopaminerga systemet till den erforderliga tröskeln för att utlösa hjärnans "belöningskaskad" (Blum et al., 2012) och normala upplevelser skulle inte på ett tillräckligt sätt påverka motiverat beteende. Som ett resultat skulle individen söka starkare upplevelser - inklusive men inte på något sätt begränsat till läkemedelsintagande - för att driva dopaminfrisättning och aktivera belöningskaskaden. Belöningsbristhypotesen härstammar från genetiska data som visade att en variant av dopamin-D2-receptorgen (Taq1A DRD2) var vanligare hos patienter med alkoholberoende (Blum et al., 1990; Noble et al., 1991) och var associerad med ett hypo-dopaminergt tillstånd. Denna genotyp kopplades därefter till andra beroendeframkallande störningar, inklusive patologisk spel (Comings et al., 1996, 2001). Det kritiska hypo-dopaminergiska tillståndet kan också uppstå via miljövägar, såsom långvarig exponering för stress (Blum et al., 2012; Madrid et al., 2001). Hos människor har studier med positronemissionstomografi (PET) visat att den dopaminerga frisättningen som framkallats av metylfenidat är lägre hos beroende personer, jämfört med kontroller (Martinez et al., 2007; Volkow et al., 1997). Men även om dessa resultat antyder ett hypo-dopaminergt tillstånd i den beroende hjärnan, kan orsakssamband inte fastställas. Det hypo-dopaminergiska tillståndet kan representera en pre-morbid sårbarhet eller kan vara en följd av kronisk läkemedelsanvändning.

En kontrasterande modell, incitamentsförmåga, fokuserar också på dopaminerg signalering av tillvägagångssätt (Robinson och Berridge, 1993, 2001, 2008), men den förutsäger att den beroende hjärnan finns i ett hyperdopaminergt tillstånd. Det är känt att exogen stimulering av dopaminsystemet orsakar en ökning av dopaminerg aktivitet som är motståndskraftig mot vana, till skillnad från svaret på naturliga belöningar (Di Chiara, 1999). Genom upprepad administration sensibiliseras det dopaminerge svaret (Robinson och Becker, 1986). Dessutom leder upprepad parning av läkemedlet (utlöser ett stort dopaminergiskt svar) med tillhörande miljöstimuli (t.ex. läkemedelsparaphernalia) dessa stimuli för att få ökad sällsynthet och fånga uppmärksamhet, utöver naturligt belönande stimuli (Robinson och Berridge, 1993). Till skillnad från belöningsbristhypotesen, finns det inget krav på en pre-morbid avvikelse vid bearbetningen av naturliga belöningar, eftersom beroendet utvecklas som en följd av exogent driven dopaminfrisättning. Djurmodeller har gett mycket stöd för denna modell (t.ex. Di Ciano, 2008; Harmer och Phillips, 1998; Taylor och Horger, 1999); till exempel visade råttor som tidigare utsattes för kokain underlättat inlärning när man kopplade en ny stimulans till en konditionerad förstärkare som tidigare parats med kokain (Di Ciano, 2008). Men direkta bevis hos människor har varit mindre övertygande. Till exempel indikerar PET-studier a reduktion i striatal dopaminreceptorer hos beroende personer (Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1990), vilket antyder a hypo-känsligt dopaminsystem. Robinson och Berridge (2008) postulera att sensibilisering bara kan uttryckas i vissa psykologiska sammanhang, som miljön för vanligt läkemedelsbruk snarare än en ny miljö som en hjärnskanner, vilket gör hypotesen svår att testa med funktionell neuroimaging.

Den tredje klassen av modellen betonar en brist i den top-down hämmande kontrollen av läkemedelsintagande, med en förskjutning av det underliggande neuroanatomiska fokuset från striatum till PFC (Bechara, 2005). Egenskapsförhöjningar i impulsivitet och deras neuropsykologiska motsvarighet, dålig hämmande kontroll, kan predisponera initialt läkemedelsexperiment och övergångar till missbruk och beroende (Verdejo-García et al., 2008). På liknande sätt har det föreslagits att tonåren kan representera en kritisk mognadstid, under vilken tid ökade nivåer av dragimpulsivitet lämnar en individ sårbar för utvecklingen av ett missbruk (Chambers et al., 2003). Impulsivitetshypotesen ger ingen särskild vikt för läkemedelsrelaterad förstärkning, och därför kan liknande förändringar förväntas i beroende vid bearbetning av naturliga belöningar. Genom att betona topp-ner-kontrollen av att svara kan impulsivitetshypotesen dessutom enkelt rymma möjligheten att beroende kan vara associerat med en reducerad känslighet för aversiv konsekvenser, antingen istället för eller utöver, någon förändring i aptitretande behandling. Det har visat sig att mPFC är kritiskt för att upprätthålla framgångsrik hämning i djurmodeller, eftersom skador i denna region resulterar i ökad impulsivitet (Gill et al., 2010). Hos människor rapporterade en strukturell MR-studie hos friska deltagare att mPFC-volym hos människan var korrelerat med mått på impulsivitet (Cho et al., 2012). Den försämrade responsinhibitionen och försörjningsmodellen (I-RISA) av missbruk (Goldstein och Volkow, 2002; Goldstein et al., 2009) utvecklades för att integrera den ökade saliciteten hos läkemedelsrelaterade signaler som ett resultat av upprepad läkemedelskonsumtion (i linje med incitamenten för salivitetsmodell) och pre-morbida brister i impulsivitet och top-down down-kontroll som lämnar en individ känslig för beroende .

De tre modellerna av modeller gör olika förutsägelser om den neurala grunden för beroende, och specifikt om ökningar eller minskningar i belöningsrelaterad aktivitet i beroende grupper i förhållande till kontroller. När det gäller subkortikal dopaminerg aktivitet föreslår belöningsbristhypotesen a reduktion i belöningsrelaterad bearbetning, vilket skulle påverka läkemedelsrelaterad och icke-läkemedelsrelaterad aptitrik behandling på liknande sätt. De hypotetiska stimulans- och impulsivitetshypotesen förutsäger båda att det subkortiska dopaminergiska svaret på läkemedelsrelaterade stimuli är ökat; emellertid skiljer sig dessa två berättelser i sina förutsägelser om svaret på icke-läkemedelsrelaterade aptitretande stimuli: incitamentsförmåga är effektivt agnostiskt på sådana stimuli, medan impulsivitetshypotesen förutsäger en generaliserad överkänslighet i det subkortiska belöningsnätverket. Dessutom innehåller impulsivitetshypotesen en viktig roll för mPFC-funktion, som bör reduceras och associeras med den bristfälliga hämmande kontrollen. Impulsivitetshypotesen rymmer också bäst eventuella förändringar i det neurala svaret på aversiva händelser.

Medan flera av dessa förutsägelser intuitivt motsätter sig, måste man komma ihåg att beroende är en dynamisk störning med distinkta temporära stadier. De distinkta modellerna kan företrädesvis förklara det sårbara tillståndet och dispositionen mot initiering av läkemedel (belöningsbrist) eller övergången till tvångsmässigt läkemedelsintagande (incitamentsförmåga). När beroendet är instanserat finns det ytterligare ett cykliskt mönster, från binge / berusning till tillbakadragande och negativ påverkan, till upptagen och förväntan (Koob och Le Moal, 1997). Dessa steg kommer sannolikt att påverka motivationssystemen annorlunda; medan det "höga" under berusningen kännetecknas av ökad striatal dopaminöverföring (Volkow et al., 1996), och tillbakadragande är associerat med hypoaktivitet av samma vägar (Martinez et al., 2004, 2005; Volkow et al., 1997). Därför kan klinisk heterogenitet och tidpunkten för testning i förhållande till den senaste läkemedelsanvändningen ha en uttalad effekt på belöningsrelaterade uppgifter. Några nya hybridmodeller har börjat integrera koncept i olika beroendesteg (Blum et al., 2012; Leyton, 2007). Stimulanshypotesen erkänner att dispositionella svagheter i verkställande funktion kan förklara varför endast en undergrupp av individer som utsätts för beroendeframkallande läkemedel fortsätter att utveckla ett beroende (Robinson och Berridge, 2008). Tvåfaktorns dopaminmodell av Leyton (2007) föreslår att motiveringskretsar är hyperaktiva som svar på beroende-relaterade signaler, men att detta kan leda till en devalvering av icke-läkemedelsrelaterade aptitliga ledtrådar över tid, så att neural bearbetning av naturliga belöningar kan vara intakt i det premorbida tillståndet men minskat i beroende grupper.

3. Använda fMRI för att undersöka den neurala grunden för missbruk

Den blodsyrenivåberoende (BOLD) signalen som mäts under fMRI tillhandahåller en indirekt markör för nervaktivitet härrörande från förändringar i cerebralt blodflöde, som i sin tur återspeglar de ökade energikraven som är resultatet av nervaktivitet. Med tanke på fokus på de psykologiska teorierna om missbruk vid dopaminöverföring är det viktigt att inse att fMRI-signalen är flera steg som tas bort från de dopaminerge neuronerna i belöningsnätverket, så att slutsatser om förändringar i dopaminerg aktivitet bör göras med stor försiktighet.

Dopaminvägarna har sitt ursprung i de dopaminerge mellankärnorna, även om dessa kärnor är svåra att visualisera med fMRI (Düzel et al., 2009; Limbrick-Oldfield et al., 2012), och de flesta studier fokuserar istället på regioner som får insatser från den dopaminerge mellanhjärnan: rygg- och ventralt striatum och flera sektorer i prefrontala cortex. Dessa regioner är större, mindre benägna för fysiologiskt brus, och BOLD signal anses bäst korrelera med lokala fältpotentialer som återspeglar dendritiska input till regionen och aktiviteten hos lokala internuroner (Logothetis, 2003). Även om förändringar i den funktionella aktiviteten i denna "belöningskrets" har tolkats som en modulering av de underliggande dopaminerga ingångarna, får ett område som striatum många inmatningar och innehåller många neuromodulatorer förutom dopamin. När man tolkar fMRI-resultat i termer av hypo- eller hyperaktivitet, måste man också vara medveten om att fMRI inte kan skilja mellan excitatorisk och hämmande nervaktivitet, och därför kan en region vara "hyperaktiv" till följd av en nettoförhöjning av hämmande aktivitet.

Lyckligtvis tolkar vi inte fMRI-resultat isolerat. En seminal multimodal bildstudie korrelerade PET-mätningar av dopaminfrisättning till en belönad uppgift mot händelsrelaterade fMRI-svar under belöningsförväntan hos samma deltagare (Schott et al., 2008). Dopaminfrisättning i det ventrala striatum förutspådde storleken på BOLD signalförändringar i både den dopaminerga mitten av hjärnan och det ventrala striatum. Translationsdata från försöksdjur hjälper också till att underbygga tolkningarna av avbildningsresultat; till exempel genom att markera funktionella underavdelningar i striatum och PFC som ligger vid gränsen för den rumsliga upplösningen av fMRI. Detta arbete associerar dorsal striatum främst med förvärvet av svar-belöningsföreningar (Balleine och O'Doherty, 2010; se även O'Doherty et al., 2004) och vanorbildning (Haber och Knutson, 2010; Yin och Knowlton, 2006) medan det ventrala striatumet är inblandat i belöningsrelaterad förväntning och förutsägelse, och responskraft (Balleine och O'Doherty, 2010; O'Doherty et al., 2004; Roesch et al., 2009). Liknande dissociationer kan förekomma i PFC, med den mediala orbitofrontala regionen och rostrala delen av det främre cingulatet inblandat i stimuleringsvärdesrepresentationer, i kontrast till dorsala anteriär cingulat hållande verkningsvärdesföreningar (Rushworth et al., 2011).

4. Neural behandling av belöning för drogberoende

Hommer et al. (2011) ge en auktoritativ och insiktsfull översikt av neuroimaging data som bär på belöningsbristen och impulsivitet hypoteser, publicerade fram till 2010. Deras slutsats är att även om PET-bevis på minskad tillgänglighet av dopamin D2 och avstämd stimulerande inducerad dopaminfrisättning vid drogberoende främjar starkt belöningsbristhypotesen (Fehr et al., 2008; Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001; Volkow et al., 2007), den mer omfattande fMRI-litteraturen om belöningsbearbetning innefattar rapporter om ökningar och minskningar av belöningsbearbetning vid ämnesanvändningsstörningar i ungefär lika stor mått. De senaste tidningarna har fortsatt detta mönster av inkonsekvens. Gemensamt för många forskningsområden inom fMRI används en rad olika uppgifter för att undersöka den neurala beroende av beroende. Detta kan emellertid inte vara den enda förklaringen av de observerade skillnaderna, eftersom hypo-reaktivitet och hyper-reaktivitet har observerats vid uppenbart liknande uppgifter. Överväg två nyligen genomförda studier med den monetära incitamentfördröjningsuppgiften (MIDT), en enkel och standardiserad uppgift som utvecklats för att undersöka belöningsrelaterade processer i det ventrale striatum, med särskilt fokus på belöningsförväntan. En studie av tonårsrökare fann a lägre ventral striatal respons under belöningsförväntning, jämfört med icke-rökare, och a negativ korrelation med rökfrekvens, i enlighet med belöningsbristhypotesen (Peters et al., 2011). Inga gruppskillnader hittades under resultatbehandlingen. I den första studien som använde MIDT vid kokainberoende, Jia et al. (2011) observerad förbättrad bilateral ventral- och dorsal-striatal reaktivitet för både belöningsförväntning och belöningsresultat, och denna hyperreaktivitet förutspådde sämre behandlingsresultat (självrapporterad avhållsamhet, urintoxikologi) vid två månaders uppföljning. Även i studier på läkemedelsanvändare med samma föredragna ämne, ser effekten av effekten vara fullständigt vänd över olika studier; till exempel i alkoholberoende (Beck et al., 2009; Bjork et al., 2008; Wrase et al., 2007) eller cannabisanvändare (Nestor et al., 2010; van Hell et al., 2010) (se Hommer et al., 2011 för fullständiga beskrivningar av dessa studier).

En del av inkonsekvenserna i fältet beror sannolikt på kliniska eller demografiska faktorer som fungerar som moderatorer, till exempel skillnaderna mellan klasser av läkemedel (t.ex. stimulanser mot opiater) (McNamara et al., 2010), kön (Potenza et al., 2012) eller behandlingssökande status (Stippekohl et al., 2012). Inkluderingskriterier är uppenbarligen viktiga. till exempel målgruppen i Peters et al. (2011) studien var ungdomar som rapporterade att de hade rökt minst en cigarett under de senaste 30 dagarna Jia et al. (2011) inkluderade kokainanvändare som söker behandling för beroende. Således måste likheterna i uppgiftsdesign vägas mot stora skillnader i beroendeens stadium och svårighetsgrad. Även i studier av användare som föredrar samma läkemedel kan det finnas dramatiska skillnader i kriterierna för inkludering. Till exempel i studier av alkoholberoende, Beck et al. (2009) och Wrase et al. (2007) uteslutit deltagare med en historia av olaglig narkotikamisbruk, medan Bjork et al. (2008) inkluderade olagliga narkotikamissbrukare. Abstinens längd är på samma sätt varierande och känd för att påverka neurala svar på läkemedelsrelaterade signaler (David et al., 2007; Fryer et al., 2012).

Flera variabler i fMRI-arbetsdesign kan också påverka riktning på effekter. Med tanke på de temporära egenskaperna för BOLD-signalen kan försöksstrukturen ha ännu större betydelse än klinisk heterogenitet och gynnades som en av de viktigaste förklaringarna för de inkonsekventa resultat som granskats av Hommer et al. (2011). Även inom en till synes standardiserad uppgift som MIDT, kan man bli förvånad över antalet subtila varianter som finns (se figur 1). Vissa rapporter maximerar kraften i den aptitfulla kontrasten genom att bara jämföra belönade ledtrådar med icke belönade ledtrådar (Peters et al., 2011), medan andra inkluderar ett förlustvillkor (Balodis et al., 2012a; Beck et al., 2009; Bjork et al., 2011; Jia et al., 2011; Nestor et al., 2010; Wrase et al., 2007). Studier på friska frivilliga har tydligt fastställt känsligheten för det striatal svaret på dessa kontextuella faktorer (Bunzeck et al., 2010; Hardin et al., 2009; Nieuwenhuis et al., 2005): till exempel behandlas ett noll-vinn-resultat annorlunda i uppgifter där förlust kan upprätthållas. Valet av baslinjetillstånd kommer att vara en avgörande avgörande för om gruppskillnader återspeglar uppenbara ökningar eller minskningar i aktivitet. När man tittar på MIDT-litteraturen som hittills diskuterats är baslinjen ofta en neutral ledtråd eller resultat (Bjork et al., 2008; Jia et al., 2011; Peters et al., 2011; Wrase et al., 2007), men vissa studier tar alternativa baslinjer som intervallet mellan studierna (Nestor et al., 2010).

 

figur 1

Strukturella skillnader mellan två typiska uppgifter som används för att undersöka aptitrik behandling i beroende. a) En gissningsuppgift anpassad från Yacubian et al. (2006) och används av van Holst et al. (2012) i studien av patologiska spelare. På varje rättegång, .

En mer subtil fråga finns i teststrukturen för uppgiften för att koppla ihop olika psykologiska faser i en rättegång. I en typisk aptitlig uppgift kan fyra steg uppstå (se figur 1): presentation av en motiverande ledtråd som skapar en positiv, neutral eller negativ förväntan på den försöket, deltagarens beteendemässiga svar på den köen, ett förväntande steg (antingen en fördröjning eller en mer intressant snurrning på ett hjul) och slutligen leverans av resultatet. Utan adekvat tidsmässig separation av dessa faser ("jitter"), gruppskillnader som är detekterad vid utfallet kunde faktiskt drivas av avvikelser som blödar över från de tidigare faserna, med tanke på den tröga tidsträckan för BOLD-signalen. Följaktligen kan förändringar i övervägande eller risktagande under svarfasen, eller förändringar i förväntad behandling, förvirra effekterna av resultatet. Som det är allmänt känt från arbete i försöksdjur, kommer dopaminerg signalering troligen att förändras under loppet av en aptitlig uppgift från belöningen själv (dvs. utfallsfasen) till stimuli som förutsäger dessa belöningar (dvs cue- eller förväntningsfaserna). I överflödet av varianter som används i beroendeforskning kan den totala uppgiftens varaktighet förkortas avsevärt genom att ta bort dessa jitterade intervaller och presentera åtminstone några av stadierna i snabb följd (Beck et al., 2009; Jia et al., 2011; Nestor et al., 2010; Wrase et al., 2007). Omvänt har andra experiment specifikt infogat jitterade fönster för att isolera, till exempel, motorförberedande aktivitet (känd för att rekrytera striatalregioner) från belöningsförväntan (Balodis et al., 2012a; Bjork et al., 2011; Peters et al., 2011), eller belöna förväntan från belöningsresultatet. Ändå, även med beaktande av denna kritiska fråga, kan vi i studier som har skratta förväntan och resultat fortfarande se variationen i huruvida gruppskillnader inträffar i förväntan (Beck et al., 2009; Peters et al., 2011; Wrase et al., 2007) eller vid belöningsresultat (Balodis et al., 2012a; Jia et al., 2011).

En annan metodisk punkt handlar om belöningens natur. De flesta studier av belöningsbearbetning vid drogberoende har använt monetär förstärkning (inklusive alla studier med MIDT). Även om orsakerna till att använda monetär förstärkning över experimentell psykologi är tydliga (t.ex. tydliga motivationseffekter och förmågan att modellera vinster och förluster inom samma domän), är pengar en komplex förstärkare. För det första lärs dess värde, om än tidigt i livet så att hjärnan i vuxen ålder kan betrakta pengar i nivå med primära belöningar. Dess subjektiva värde skiljer sig mellan individer som en funktion av rikedom ("Bernoulli-effekten"; se Tobler et al., 2007 för neuralt instans av detta fenomen), och härrör från dess förmåga att bytas mot andra varor av värde (dvs. det är svampbart). Detta skapar en specifik fråga i studier av missbruk, eftersom pengar som förvärvats i en experimentell miljö därefter kan bytas ut mot missbruksdrogen, vilket placerar det på en något tvetydig nivå av incitamentsförmåga. Det är oklart om det ska betraktas som en beroendeförsäkring eller en naturlig belöning.

Med tanke på dessa svårigheter med att använda monetär förstärkning i studier av narkotikamissbruk, är en användbar design för att få hävstång mellan de konkurrerande psykologiska hypoteserna att använda icke-ekonomiska (och icke-drogrelaterade) aptitliga ledtrådar såsom erotik eller behaglig smak. Dessa studier har genererat ett mer enhetligt mönster av hypo-reaktivitet i belöningsrelaterade regioner (Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Wexler et al., 2001). Använd till exempel erotiska bilder från International Affective Picture Series i en relativt stor grupp manliga kokainberoende motiv, Asensio et al. (2010) hittade ett stort sett liknande nätverk rekryterat av aptitfulla ledtrådar i de två grupperna, men minskade aktiveringen i rygg- och ventralt striatum och dorsomedial PFC i kokaingruppen. Dessa studier stöder hypotesen om belöningsbrist, men kan också rymmas i varianter av incitamentsförmåga (t.ex. Leyton, 2007) som möjliggör sensibilisering av läkemedelsrelaterade signaler för att driva en dämpning som svar på naturliga förstärkare.

5. Patologiskt spel

Sedan det inkluderades i DSM-III i 1980 har patologiskt spel grupperats i impulskontrollstörningar, tillsammans med kleptomania, pyromania och trichotillomania. DSM5-förslaget att omklassificera det i kategorin missbruk (Holden, 2010; Petry, 2010) har blivit uppmanad av flera linjer med forskning, inklusive empiriska bevis för en delad beroende sårbarhet (t.ex. Lind et al., 2012; Lobo och Kennedy, 2009; Slutske et al., 2000) och väsentliga likheter i det neurala underlaget avslöjats främst av fMRI (Leeman och Potenza, 2012; Potenza, 2008). Förutom att vara ”flaggbäraren” för beteende missbruk tror vi att patologiskt spel också ger en viktig modell för beroendefältet bredare, av åtminstone två skäl. Den första orsaken rör det ojämförbara problemet med kyckling och ägg i beroendeforskningen (se Ersche et al., 2010; Verdejo-García et al., 2008). Den kroniska konsumtionen av de flesta droger av missbruk är förknippad med grova strukturella förändringar i hjärnan, så att de neurala signaturerna av premorbid sårbarhet inte kan separeras från förändringar som har ägt rum som en följd av läkemedelsanvändningen. Sådan öppen neurotoxicitet borde vara frånvarande vid patologisk spel, och två nyligen genomförda studier som använde voxelbaserad morfometri kunde faktiskt inte upptäcka betydande förändringar i volym av grått eller vitt material hos patologiska spelare (Joutsa et al., 2011; van Holst et al., 2012a), i kontrast till de dramatiska och utbredda minskningarna av grått material i en matchad grupp med alkoholberoende (Chanraud et al., 2007; van Holst et al., 2012a). En ytterligare komplikation som härrör från samma effekt är att gruppjämförelser av funktionell aktivitet mot friska kontroller kan förvirras av strukturella volymskillnader, där sådana effekter förekommer i drogberoende. Visst, hos patologiska spelare kan den vanliga cykeln för att vinna och förlora tänkas skapa mer subtila neuro-adaptiv förändringar som kanske inte är lätt att upptäcka med strukturella avbildningsprotokoll. Inte desto mindre kan fenotypiska likheter mellan patologiska spelare och grupper med narkotikamissbruk, till exempel om dragimpulsivitet och neuropsykologiska problem för riskabelt beslut, vara mer anpassade till sårbarhetsmekanismer än de neurotoxiska följderna av kronisk läkemedelsanvändning.

Den andra typen av insikt som kan ges från forskning om patologisk spel berör den arten av förstärkning i neuroimaging studier. Upplevelsen av ekonomiska vinster och instrumentellt beteende för att uppnå dessa resultat är de avgörande egenskaperna hos spel och viktiga konditioneringsstadier i utvecklingen av patologiskt spel (Blaszczynski och Nower, 2002). Således är den misshandlade "varan" i forskning hos individer med patologisk spel överensstämmande med den experimentella rörligheten för monetär förstärkning i belöningsbaserade uppgifter. Tyvärr lider den växande litteraturen som har använt monetära uppgifter hos patologiska spelare av samma heterogenitet som vi har beskrivit ovan i narkotikamissbruk. En banbrytande tidig studie från Reuter et al. (2005) använde en gissningsuppgift för två val för att jämföra hjärnans svar på vinster mot förluster hos patologiska spelare. Signalförändring i ventral striatum och ventral medial PFC (vmPFC) reducerades hos patologiska spelare och korrelerade negativt med spelets svårighetsgrad. Emellertid använde denna studie inte ett neutralt resultatvillkor, utan modellerade endast resultatrelaterad aktivitet i varje försök. Baslinjen som användes var förlustresultat, varför eventuella gruppskillnader kunde drivas av antingen förändringar i förlust- eller vinstrelaterad behandling. Ett något liknande mönster rapporterades i den ventrolaterala PFC för återkoppling om en omvänd inlärningsuppgift hos patologiska spelare (de Ruiter et al., 2009).

I nyare studier som retar isär den tidsmässiga dynamiken i en rättegång framträder ett mer komplicerat mönster. Van Holst et al. (2012b) använde ett probabilistiskt valspel som varierade både storleken och sannolikheten för den potentiella belöningen över studier och modellerade hjärnansvar under förväntningsfasen (se figur 1). Patologiska spelare visade ett större svar på storleken kontrasten (vinna 5 euro kontra vinna 1 euro) i dorsal striatum, jämfört med kontroller, och dorsal striatum och OFC spårade också vinstrelaterat förväntat värde i större utsträckning i patologiska spelare. Men i ett samtida uppsats, Balodis et al. (2012a) rapporterade en minskning av fronto-striatal kretsar med hjälp av MIDT i patologiska spelare. Deras uppgift möjliggjorde temporär separation av förväntan och resultat, och under förväntan visade spelarna minskad aktivitet i ventral striatum och vmPFC över alla förväntningsförhållanden (vinster och förluster). Vid mottagandet av en ekonomisk vinst visade de patologiska spelarna också minskad vmPFC-aktivitet.

Skillnaderna mellan dessa två resultat är initialt förbryllande, men det finns några viktiga designskillnader mellan experimenten som kan ge ledtrådar av större relevans för beroendefältet. Först, medan uppgifterna båda använde monetär förstärkning, var den exakta presentationsformen mycket annorlunda (Leyton och Vezina, 2012): Van Holst et al. (2012b) använde realistiska spelkort och bilder av faktiska pengar (se figur 1), medan Balodis et al. (2012a) omfattade inte ett realistiskt spelscenario och angav det belopp som ska vinnas eller förloras i enkelt textformat. En patologisk spelare kan tänkas uppleva den första uppgiften som framkallande av verkligt spel, medan den andra uppgiften kanske inte är nära kopplad till det beroendeframkallande beteendet trots tillgången till monetär förstärkning. Leyton och Vezina (2012) föreslå att processerna för stimulansförmåga kan vara specifika för bara en smal uppsättning stimuli som är intimt relaterade till beroende. Det finns också ytterligare skillnader mellan de två uppgifterna förutom signalerna, inklusive testtider och analys. Van Holst et al. (2012b) använde en kontrast av stora belöningsförväntningar mot små belöningsförväntningar, medan Balodis et al. (2012a) använde en kategorisk kontrast med en neutral förväntningsperiod som baslinje. Gruppskillnader i behandlingen av storleksförändringar under förväntan skiljer sig tydligt från gruppskillnader vid bearbetning av förväntan på ett givande kontra neutralt resultat.

Dessutom de gruppskillnader som beskrivs av van Holst et al. (2012b) och Balodis et al. (2012a) studier hänvisar till distinkta sektorer av striatum. Den förbättrade dorsal striatal aktivitet i van Holst-studie (2012b) kan tolkas som bevis på att spelare är benägna att bilda föreningar mellan åtgärder och resultat under spel, medan hypo-responsen i ventrala striatum i Balodis et al. (2012a) studie kan indikera oflexibilitet för att uppdatera belöningsvärden (för diskussion se Balodis et al., 2012b; van Holst et al., 2012c). Följaktligen kan rollen för separata striatala underavdelningar vara kritisk vid tolkningen av dessa resultat.

Andra neuroimaging-studier tyder på att gruppskillnader mellan patologiska spelare och kontroller kan bero på specifika arbetsförhållanden. En fMRI-studie av blackjack indikerade förstärkt underlägsen frontal gyrus och talamusaktivitet hos problemspelare endast under högriskstudier; inga gruppskillnader observerades under lågriskstudier (Miedl et al., 2010). Dessa resultat bekräftades med EEG, där problemspelare visade en positiv amplitud över frontala cortex på högriskbelönade studier, medan inga gruppskillnader sågs i lågriskstudier (Hewig et al., 2010; Oberg et al., 2011). Dessa resultat är i linje med förslaget från Leyton och Vezina (2012), att processerna för incitamentsförmåga hos spelare kan bli mycket specifika för en smal uppsättning av hög riskmöjligheter.

Den specifika betydelsen av monetär förstärkning för patologisk spel möjliggör också en direkt jämförelse av den "beroendeframkallande" belöningen mot naturliga belöningar, såsom mat eller sexuella stimuli. Detta bildade skälen bakom ett tredje senaste experiment i patologiskt spel, där man jämförde det neurala svaret på ekonomiska belöningar och erotiska visuella belöningar med hjälp av en incitamentsfördröjningsuppgift (Sescousse et al., 2010). Under förväntan visade patologiska spelare a reducerad neuralt svar i det ventrala striatumet för erotiska belöningar jämfört med kontroller, i överensstämmelse med studien om kokainberoende som beskrivits ovan (Asensio et al., 2010). Under förväntan var det ingen skillnad i svaret på ekonomiska belöningar. Under utfallsfasen var emellertid det neurala svaret på ekonomiska resultat ökat hos patologiska spelare jämfört med kontroller i orbitofrontal cortex. Detta resultatmönster tillgodoses inte väl av någon av de hypoteser för beroende som beskrivs ovan, om de tas på egen hand. Snarare stöder data en tvåprocessmodell, antingen där hyperreaktiviteten mot beroendeframkallande belöningar driver en dämpning av svaret på naturliga belöningar (Leyton, 2007) eller där initial belöningsbrist kompletteras av en incitamentsförsörjningsprocess till beroendeframkallande signaler (Blum et al., 2012). Observera att endera mekanismen antar en stimulanssensibiliseringsprocess som endast drivs av beteende utan exogen dopamininsats. Ett logiskt nästa steg för att separera dessa möjligheter skulle vara att identifiera en högriskgrupp för patologiskt spelande, som till exempel förstklassiga släktingar, för att helt isolera sårbarhetsmarkörerna.

Den senaste sista studien på patologiska spelare har använt en beräkningsmetod för att betrakta de neurala representationerna av belöning som en funktion av förändringar i förseningen till belöningen (temporär diskontering) och osäkerheten om belöning (sannolikhetsdiskontering) (Miedl et al., 2012). De underliggande beteendefenomenen är väl etablerade: i problemspel och narkotikamissbruk finns det ökad diskontering av försenade belöningar (dvs en preferens för omedelbar belöning) och en minskad diskontering av osäkra belöningar (dvs. mindre riskaversion) (Madden et al., 2009). Den Miedl et al. (2012) experiment titrerade det subjektiva värdet för både försenade och sannolika val för varje individ, och dessa värden korrelerades sedan pålitligt med hjärnaktivitet i det ventrala striatum. De patologiska spelare visade större värdespresentation i ventral striatal i den temporära diskonteringsuppgiften, men minskade värdesrepresentationer under sannolikhetsdiskonteringsuppgiften, jämfört med kontroller. Dessa resultat innebär en snedvridning av värdefunktionerna relaterade till tid och osäkerhet hos problemspelare, och dessa valbaserade uppgifter konvergerar på samma kärnpatofysiologi som avslöjats av de motiverande uppgifterna i arbetet ovan.

6. Slutsats

Från den komplexa bilden som har beskrivits ovan är det viktigt att erkänna den robusta lokaliseringen av gruppskillnaderna i beroende av belöningsrelaterade kretsar som i första hand innefattar det ventrala striatum och mediala PFC. Det är den inkonsekventa inriktningen av effekter inom detta kretslopp som utgör ämnet för diskussion, vilket representerar som det utgör ett stort hinder i användningen av fMRI-data för att bedöma de psykologiska teorin om missbruk. En åsikt kan vara att tillgängliga data tydligt markerar en nedsättning i detta system, och att den exakta riktningen kan vara relativt obetydlig. Men vår uppfattning från kartläggningen av detta forskningsgrupp är att relativt subtila metodologiska beslut på nivån av uppgiftsdesign, försöksstruktur och analys kan ha en kritisk inverkan på de observerade gruppskillnaderna. Även om dessa principer är välkända i bildböcker, skulle vi uppmuntra forskare att vara medvetna om idén att sådana beslut kan driva gruppskillnader i helt motsatta riktningar och att beakta dessa metodiska påverkan innan de förespråkar stöd för en underliggande teori. Flera faktorer är troligtvis viktiga i detta avseende: 1) inkludering av positiva, negativa och neutrala resultat i samma uppgift, eller jämförelse av endast positiva och neutrala förhållanden. Det är känt att neutrala ledtrådar eller resultat (som utgör det mest standardbaserade tillståndet) behandlas annorlunda i dessa två sammanhang (t.ex. Nieuwenhuis et al., 2005); 2) testtiderna med avseende på temporär segregering av val / svar, förväntan och resultatrelaterad behandling. Även om det är frestande att prioritera kortare uppgiftslängder och tidigt arbete inom detta område ofta kollapsade i vissa faser, kommer detta sannolikt att i slutändan hindra konsistensen; och 3) arten av de aptitfulla signalerna; och även inom uppgifter som använder samma uppenbara signaltyp (t.ex. monetära utfall) kan det vara ett meningsfullt inflytande av den grafiska representationen, till exempel myntbilder kontra textåterkoppling av monetära resultat (se figur 1), vilket kan vara tillräckligt för att driva beroende-relaterad behandling.

Med tanke på dessa designfrågor skulle pågående funktionell neuroimaging-forskning om läkemedelsberoende gynnas av ett bredare spektrum av studiedesign. För att bäst skilja mellan de dominerande psykologiska modellerna är tre typer av design särskilt kraftfulla. Det är mycket troligt att läkemedelsrelaterade signaler behandlas annorlunda än andra icke-beroende relevanta aptitliga signaler hos beroende individer, även om mycket få studier har direkt jämfört dessa klasser i samma design (se Sescousse et al., 2010 för ett undantag). Med tanke på komplexiteten med användningen av pengar som en fungerbar förstärkare i narkotikamissbruk är en fruktbar metod att mäta de neurala responserna på primära belöningar som erotik eller behaglig smak (Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Horder et al., 2010). För det andra är det svårt att avbryta de dominerande psykologiska teorierna i studier i drogberoende grupper, där de förhindrade sårbarhetsfaktorerna (såsom belöningshyposensitivitet) redan kan ha förändrats av övergångsprocesser till beroende, inklusive neurotoxiska och neuroadaptiva förändringar inducerade av kroniska drog användning. Forskning i högriskgrupper på grund av familjehistoria, genotyp eller personlighetsdispositioner såsom dragimpulsivitet krävs för att isolera markörer av sårbarhet i sig, och forskning om patologisk spel kan också vara användbar i detta avseende. För det tredje, med den historiska betoningen på dopamins fokuseringsarbete på det aptitlösa systemet, har mycket mindre neurobildningsarbete försökt kvantifiera aversiv behandling i beroende. Icke desto mindre har ett antal psykofysiologiska studier beskrivit ett försvagat svar på aversiva ledtrådar i missbruk, inklusive underskott i pavloviska rädsla (Brunborg et al., 2010; McGlinchey-Berroth et al., 1995, 2002) och den felrelaterade negativiteten (Franken et al., 2007). Medan det preliminära fMRI-arbetet har bekräftat en trubbig förlustrelaterad aktivitet i striatum, främre cingulat och insula i narkotikamissbruk (de Ruiter et al., 2012; Forman et al., 2004; Kaufman et al., 2003), har dessa studier ännu inte tagit hänsyn till frågor som förstärkningstyp och bearbetningsstadium (t.ex. förväntan mot utfall) som tas upp i de mycket fler studierna om aptitrik bearbetning.

Slutligen vill vi betona den insikt som erbjuds av forskning om individer med patologiskt spel inom beroendeframställningen. Studier av patologiska spelare kan avslöja de neurala underliggande beroende av missbruk vid en sjukdom som inte förvirras av de uttalade neurotoxiska effekterna som beror på missbruk; de senaste VBM-experimenten i patologiska spelare har faktiskt inte upptäckt några betydande strukturella skillnader (Joutsa et al., 2011; van Holst et al., 2012a). Dessutom har vi lyftt fram några av komplexiteten med att använda pengar som förstärkare i studier av drogberoende; nämligen att det är en komplex lärad förstärkare som är utbytbar (åtminstone i princip) för missbrukens drog. Med tanke på den praktiska användbarheten av att använda monetär förstärkning i neuroimaging-uppgifter representerar patologiskt spel ett villkor där det finns direkt konvergens av uppgiftsförstärkaren och beroendeframställning: för patologiska spelare pengar is en beroende-relaterad ledtråd. FMRI-litteraturen om patologisk spel har mognat under de senaste två åren, och även om det framtida arbetet sannolikt kommer att utarbeta viktiga kliniska prediktorer som längden av avhållsamhet och behandlingssökande status, som hittills har fått lite hänsyn, har betydande framsteg redan gjorts . Det är viktigt att avhållsamhet inte krävs för utredning av patologiskt spel på grund av bristen på berusningseffekter. Därför kan detta ge utredare möjlighet att undersöka alla stadier i beroendecykeln. Eftersom patologiskt spel klassificeras på nytt med substansberoende i det kommande DSM5, förutser vi ytterligare konvergenslinjer från patologiskt spel till drogberoende och vice versa.

fotnoter

Referensprojekt