Neurobiologiska grunden för belöningsförväntning och resultatutvärdering i spelstörning (2014)

• ¹Forskningsklinik för spelproblem, Aarhus Universitetssjukhus Aarhus, Danmark; Centrum för Funktionellt Integrerande Neurovetenskap, Aarhus Universitet Aarhus, Danmark; Division on Addiction, Cambridge Health Alliance Cambridge, MA, USA; Institutionen för psykiatri, Harvard Medical School, Harvard University Cambridge, MA, USA.

Spelstörning kännetecknas av ihållande och återkommande dåligt anpassat spelbeteende, vilket leder till kliniskt signifikant försämring eller nöd. Störningen är associerad med dysfunktioner i dopaminsystemet. Dopaminsystemet kodar belöningsförväntan och utvärdering av resultatet. Belöningsförväntan avser dopaminerg aktivering före belöning, medan resultatutvärdering avser dopaminerg aktivering efter belöning. Den här artikeln granskar bevis för dopaminerga dysfunktioner vid belöningsförväntan och resultatutvärdering vid spelstörning från två utsiktspunkter: en modell av belöningsförutsägelse och belöningsförutsägningsfel av Wolfram Schultz et al. och en modell av "wanting" och "liking" av Terry E. Robinson och Kent C. Berridge. Båda modellerna erbjuder viktiga insikter om studien av dopaminerga dysfunktioner i missbruk, och konsekvenser för studien av dopaminerga dysfunktioner vid spelstörning föreslås.

Belöning förutsägelse och belöning förutsägelse fel

Belöningsprediktning avser förväntan på belöning, medan belöningsprediktionsfel hänvisar till resultatutvärderingen. Belönings förutsägelse och belöning förutsägelse fel är associerade med lärande av belöning egenskaper av stimuli. Enligt Wolfram Schultz (2006), belöning förutsägelse och belöning förutsägelse fel härröra från Kamin s blockeringsregeln (Kamin, 1969), vilket tyder på att en belöning som helt förutsägs inte bidrar till lärande. En stimulans som helt kan förutsägas innehåller ingen ny information, och felprognosen är därför noll. Rescola och Wagner beskrev den så kallade Rescola-Wagner lärande regel (Rescola och Wagner, 1972), vilket säger att lärandet saktar gradvis som förstärkaren blir mer förutsägd.

I slumpmässiga binära utfallsvillkor, till exempel belöna vs ingen belöning, förväntat värde (EV) är det genomsnittliga värdet som kan förväntas från en given stimulans, vilket är en linjär funktion av belöningssannolikheten. I kontrast, Osäkerheten, som kan definieras som variansen (σ²) av en sannolikhetsfördelning (Schultz et al., 2008), är den genomsnittliga kvadratiska avvikelsen från EV, som är en invers U-formad funktion. Midbrain och striatal dopaminkodning av EV och osäkerhet följer linjära och kvadratiska funktioner i belöningsprediktionen liknande deras matematiska uttryck (Fiorillo et al., 2003; Preuschoff et al., 2006; Schultz, 2006). Dopamin-systemet kodar också avvikelser i resultatet från belöningsprediktionen, dvs belöningsförutsägningsfel: "... dopaminneuroner avger en positiv signal (aktivering) när en aptitiv händelse är bättre än förutspådad, ingen signal (ingen förändring i aktivitet) när en aptit händelse inträffar som förutsagt, och en negativ signal (minskad aktivitet) när en appetitiv händelse är sämre än förutspådad ... [och] dopaminneuroner visar dubbelriktad kodning av belöningsspecifikationsfel, efter ekvationen Dopaminrespons = Belöning inträffade-Reward predicted "(Schultz, 2006, sid. 99-100).

Fiorillo et al. (2003) undersökte dopamin aktivering i belöning förutsägelse och belöning förutsägelse fel i förhållande till EV och osäkerhet (dvs varians i utfallet). I studien exponerades två apor för stimuli med varierande belöningssannolikheter (P = 0, P = 0.25, P = 0.5, P = 0.75 och P = 1.0). Hastigheten för förebyggande slickning och aktiveringen av dopaminneuroner i den ventrala midjen (område A8, A9 och A10) registrerades. Dopaminerg kodning av belöning förutsägelse mättes som en fasisk signalen omedelbart efter stimulanspresentation, medan kodning av belöningsprediktionsfel mättes som en fas signal direkt efter stimulans resultat (belöning eller ingen belöning). Dopaminerg kodning av osäkerhet mättes som a ihållande signal från stimulanspresentation till resultat.

Författarna rapporterade tre huvudresultat. För det första korrelerade belöningssannolikheterna för stimuli med den förutseende lickningshastigheten och det antagande fasiska dopamin-svaret. Detta föreslår att belöningssannolikheten förstärker den dopaminerga aktiveringen och beteendehänsynet. För det andra följde det vidhållna dopamin-svaret mot osäkerhet variansens egenskaper, dvs det var störst mot stimuli med 50% -belöningssannolikhet (P = 0.5), mindre mot stimuli med P = 0.75 och P = 0.25, och minsta mot stimuli med P = 1.0 och P = 0.0. Tredje, belönade stimuli med lägre belöningssannolikhet hade ett större fasiskt dopaminsvar efter belöningen, vilket föreslår en större positiv belöningsspecifik felsignal; belönade stimuli med högre belöningssannolikhet hade ett mindre fasiskt dopaminsvar efter belöningen, vilket föreslår en mindre belöningsspecifik felsignal.

Neurobiologiska studier av spelande hos människor stödjer bevis på belöningsprognos och belöningsprognosfel. Abler et al. (2006) använde funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI) för att undersöka belöningsspecifikation och belöningsprediktionsfel i en incitamentsuppgift där deltagarna visades fem siffror förknippade med olika belöningssannolikheter (P = 0.0, P = 0.25, P = 0.50, P = 0.75 och P = 1.0). Resultaten visade en signifikant förebyggande blodsubstansberoende (BOLD) -aktivering i NAcc, som var proportionell mot belöningssannolikheten. Vidare var det en signifikant växelverkan mellan resultat och BOLD-aktivering i NAcc, där BOLD-aktiveringen var högre när låga sannolikhetsstimuler belönades och lägre när höga sannolikhetsstimuler belönades.

Preuschoff et al. (2006) använde en kortgissningsuppgift för att undersöka förhållandet mellan risk och osäkerhet i förhållande till förväntad belöning. Uppgiften bestod av 10-kort som sträckte sig från 1 till 10, där två kort ritades i följd. Innan teckningen av det andra kortet fick deltagarna gissa om det första kortet skulle vara högre eller lägre än det andra kortet. Resultaten visade att belöningssannolikheten var linjärt förknippad med omedelbar BOLD-aktivering: högre belöningssannolikhet var associerad med en högre omedelbar förutseende BOLD-signal och lägre belöningssannolikhet var associerad med en lägre omedelbar förutseende BOLD-signal. Däremot visade osäkerhet ett inverterat U-format förhållande med sen BOLD-aktivering: de högsta förutseende BOLD-signalerna sågs runt maximal osäkerhet (P = 0.5) och de lägsta förutseende BOLD-signalerna sågs runt maximal säkerhet (P = 1.0 och P =

Neurobiologiska studier stöder begreppet dopaminerga dysfunktioner av belöningsförväntning i spelstörning. van Holst et al. (2012) jämförde 15-spelstörningslidare med 16-friska kontroller i en fMRI-studie som undersöker belöningsförväntning i en kortgissningsuppgift. Gambling disorder sufferers visade en signifikant ökning av BOLD-aktivering i den bilaterala ventralstriatumen och i den vänstra orbitofrontala cortexen mot förstärkningsrelaterad EV. Detta föreslår en ökad BOLD-aktivering mot belöningsförväntning. Inga skillnader i BOLD-aktivering hittades mot resultatutvärdering. Linnet et al. (2012) jämförde 18-speldödslidare och 16-friska kontroller i en studie om positronutsläppstomografi (PET) med hjälp av Iowa Gambling Task (IGT). Dopaminfrisättning i striatum av speldödande lidande visade en signifikant inverterad U-kurva med sannolikheten för fördelaktig IGT-prestanda. Gambling störning drabbas av maximal osäkerhet om resultatet (P = 0.5) hade ett större dopaminfrisättning än individer med IGT-prestanda närmare vissa vinster (P = 1.0) eller vissa förluster (P = 0.0). Detta stämmer överens med begreppet dopaminerg kodning av osäkerhet. Ingen interaktion hittades mellan frisättning av dopamin och osäkerhet bland friska kontrollpersoner, vilket skulle kunna föreslå en starkare förstärkning av spelbeteende bland spelardiskare. Därför kan dopaminerg förväntan på belöning och osäkerhet innebära en dysfunktionell belöningsförväntning, vilket förstärker spelbeteendet trots förluster.

I utvärderingen av utfallet tyder på beviset på ett trubbigt dopaminreaktion hos speldödare. Reuter et al. (2005) jämförde 12-spelstörningslidare med 12 hälsosamma kontroller i en kortgissningsuppgift. Gambling disorder sufferers visade ett signifikant lägre BOLD svar i ventral striatum mot att vinna jämfört med friska kontroller. Vidare visade spelardisternas lider en signifikant negativ korrelation mellan BOLD-aktiveringen och svårighetsgraden i spelproblem, vilket tyder på en otydlig utfallsutvärdering i spelproblem.

En av begränsningarna i belöningsspecifikation och belöningsspecifik felmodell är att det inte är en teori om missbruk eller spelproblem, i sig. Med andra ord, medan den ökade dopaminergaktivering mot osäkerhet kan vara en central mekanism vid förstärkning av spelbeteendet, förklarar det inte varför vissa individer blir beroende av spel, medan andra inte gör det. I motsats härtill antyder incitament-sensibiliseringsmodellen att beroendeframkallande beteende är förknippat med en kombination av dopaminerg förstärkning och förändringar i dopaminsystemet (sensibilisering) efter upprepad läkemedelsexponering.

Incitament-sensibiliseringsmodell av "vilja" och "tycka om"

Terry E. Robinson och Kent C. Berridge (Robinson och Berridge, 1993, 2000, 2003, 2008; Berridge och Aldridge, 2008; Berridge et al., 2009) har föreslagit en incitament-sensibilisering modell, som skiljer glädje ("liknande") från incitamentsalience ("vilja") i beroende. "Önskar" är förknippad med förväntan på belöning, medan "smak" är associerad med resultatutvärdering.

Incitament-sensibiliseringsmodellen fokuserar på dopaminsystemet som en kärnan neurobiologisk grund för beroende. Den ventrala striatumen och huvudkomponenten NAcc är associerade med beroende. Förändringar i dopamin-systemet associerat med läkemedelsexponering gör hjärnans kretsar överkänsliga eller "sensibiliserade" till läkemedel eller läkemedelskänslor. Sensibilisering från upprepad drogexponering kan också uppträda i nivå med psykomotorisk eller lokomotorisk aktivitet. Sensibilisering är kopplad till ökad incitamentsalience, vilket är den kognitiva processen i samband med läkemedelssökning och droguppträdande. Incentive salience ("vilja") hänvisar till ett motivationstillstånd, som kan vara medvetet eller omedvetet, målorienterat eller icke-målinriktat och behagligt eller obehagligt:

"Citationstecken runt termen" som vill "tjänar som ett tillvägagångssätt för att erkänna att incitament salience betyder något som skiljer sig från det vanliga gemensamma språket kännetecknet av ordet som önskar. För en sak, "vill" i incitamentet salience mening behöver inte ha ett medvetet mål eller deklarativa målet .... Incentive salience kan separeras från övertygelser och deklarativa mål som utgör kognitiva aspekter av "vilja" (Berridge och Aldridge, 2008, sid. 8-9).

Incentive salience ("wanting") ökar efter upprepad exponering för droger och droger, medan nöje ("liking") förblir densamma eller minskar över tiden. Incitament-sensibiliseringsmodellen av "vilja" och "tycka om" ger en förklaring till det uppenbara paradoxet att individer med nedsatt njurfunktion har ökad längtan efter droger trots att de inte har mindre glädje av att ta dem. Incitament "hotspots" har identifierats i NAcc: aktiveringen i det mediala NAcc-skalet är tydligt associerat med "liking", medan aktivering i hela NAcc (särskilt kring ventral pallidum) är associerad med "vilande" (Berridge et al., 2009).

Incitament sensibilisering definierar förhållandet mellan incitament salience och sensibilisering. Incentive salience måste kopplas till sensibilisering för att ta hänsyn till beroendeframkallande beteende: En ökning av dopaminbindning definierar inte incitamentsensibilisering, men en ökning av dopaminbindning i förhållande till specifika läkemedelsanordningar gör det; Lokomotorisk aktivitet indikerar inte incitament sensibilisering, men kör runt för att få droger gör, Psykomotorisk uppmärksamhet indikerar inte incitament sensibilisering, men en besatthet med att ta droger gör. Därför är enkel förstärkning av beteendet otillräcklig för att ta hänsyn till beroendeframkallande beteende.

"Den centrala tanken är att beroendeframkallande droger ändrar förändringar av NAcc-relaterade hjärnsystem som medlar en grundläggande incitament-motivationsfunktion, tillskrivningen av incitamentsalience. Följaktligen kan dessa neurala kretsar bli övergående överkänsliga (eller "sensibiliserade") till specifika läkemedelseffekter och till läkemedelsrelaterade stimuli (via aktivering av SS-föreningar). Den läkemedelsinducerade hjärnförändringen kallas neural sensibilisering. Vi föreslog att detta leder psykologiskt till överdriven tillskrivning av incitamentsalience mot narkotikarelaterade representationer, vilket orsakar patologisk "vill" att ta droger "(Robinson och Berridge, 2003, sid. 36).

Berridge och Aldridge (2008) ge ett exempel på incitament-sensibiliseringsmetoden för forskning i missbruk. I detta tillvägagångssätt utbildas djuren under två förutsättningar: för det första är djuren konditionerade att arbeta (tryck på en spak) för belöningar (t.ex. matpellets) och måste fortsätta arbeta för att tjäna belöningar. I en separat träningspass får djuren belöningar utan att behöva arbeta för dem, där varje belöning är förknippad med en hörselton för 10-30 s, vilket är den konditionerade stimulansen (CS +). Efter träning testas djuren i ett utrotningsparadigm där "vilande" mäts som antalet hävspressar djuret är villigt att utföra utan att få en belöning. Eftersom djuren inte får några belöningar, är "viljan" inte förvirrad av konsumtionen av belöning. Nyckeln till paradigmet är att testa förändringar i beteende när den konditionerade auditiva stimulansen introduceras under olika läkemedelsinducerade tillstånd. I en serie studier, Wyvell och Berridge (2000, 2001) visade att råttor injicerade med amfetaminmikrojektioner i NAcc-skalet hade signifikant mer häftpresser när den konditionerade auditiva stimulansen introducerades jämfört med råttor injicerade med saltlösning-mikroinjektioner. I ett relaterat experiment, Wyvell och Berridge (2000, 2001) fann att åtgärdsåtgärderna (ansiktsreaktion mot att få sockerbelöning) inte skilde sig om djuren fick salt- eller amfetaminmikroinjektioner. Dessa fynd tyder på att amfetamin är förknippat med en ökad cue-utlöst "vill", men inte med ökat nöje ("smak") från att motta belöningen.

Incitament-sensibiliseringsmodellens förslag om ökad "önskan" och minskad "smak" i beroende är i överensstämmelse med resultaten från spelproblemlitteraturen av ökad dopaminaktivering till förväntad belöning (Fiorillo et al., 2003; Abler et al., 2006; Preuschoff et al., 2006; Linnet et al., 2011, 2012) och trubbig dopaminaktivering till resultat av belöning (Reuter et al., 2005). Dessa fynd tyder på att dopaminerga dysfunktioner mot förväntad belöningar, snarare än faktiska belöningar, förstärka spelbeteende bland spelardiskare. Sensibiliseringen av dopaminsystemet mot förväntad belöning i stället för uppkomna belöningar kan förklara varför spelbrottstjuder fortsätter spela trots förluster och kan spela en central roll i bildandet av felaktiga uppfattningar om sannolikheten att vinna från spel (Benhsain et al., 2004).

En av begränsningarna i incitament-sensibiliseringsmodellen är att individer med nedsatt njurfunktion har lägre dopaminfrisättning och lägre tillgänglighet av dopaminrecept trots ökad stimulanssensibilisering:

"Det måste emellertid erkännas att den aktuella litteraturen innehåller motstridiga resultat om hjärndopaminförändringar hos missbrukare. Det har till exempel rapporterats att detoxifierade kokainmissbrukare faktiskt uppvisar en minskning av framkallad dopaminfrisättning snarare än den sensibiliserade ökningen som beskrivits ovan .... En annan upptäckt hos människor som verkar oförenlig med sensibilisering är att kokainmissbrukare rapporteras ha låga nivåer av striatal dopamin D2-receptorer, även efter lång avhållsamhet. Detta föreslår ett hypodopaminerat tillstånd snarare än ett sensibiliserat tillstånd "(Robinson och Berridge, 2008, sid. 3140).

Medan lägre bindningspotentialer rapporteras i substansanvändningsstörningar finns det inga tecken på minskad bindningspotential i spelbristlitteraturen (Linnet, 2013). Därför kan spelstörning fungera som en "modell" störning för incitament-sensibiliseringsmodellen, eftersom spel inte är förvirrad av intag av exogena substanser.

Inverkan av belöningsförväntning och resultatutvärdering i spelstörning

Modellerna av Schultz et al. och Robinson och Berridge ger viktiga insikter om studien om spelproblem. Predikationsfelmodellen för belöningsprognos och belöning av Schultz et al. ger en förklaring till beteendemässig förstärkning av belöningsförväntning i beroende, medan stimulans-sensibiliseringsmodellen av Robinson och Berridge förklarar mekanismerna att "vilja" och "tycka" i beroende. Samtidigt kan spelproblem fungera som en "modell" störning när det gäller att ta itu med vissa aspekter av de två modellerna.

För det första ses de lägre nivåerna av bindningspotentialer som rapporteras vid substansanvändning inte i spelproblem (Linnet et al., 2010, 2011,b, 2012; Clark et al., 2012; Boileau et al., 2013). Detta kan antyda att stimulanssensibilisering kan ske oberoende av baslinjedopinbindning till stöd för stimulansmodifieringsmodellen.

För det andra, medan studierna av Fiorillo et al. (2003) och Preuschoff et al. (2006) stöder uppfattningen om fortsatt dämpande dopaminaktivitet mot osäkerhet, mer forskning behövs för att avgöra om denna mekanism är förknippad med dopaminerge dysfunktioner vid spelstörning.

För det tredje föreslår spelobservationslitteraturen ökad hjärnaktivering mot belöningsförväntning och trubbig aktivering mot resultatutvärdering. Detta stämmer överens med incitament-sensibiliseringsmodellens förslag på ökat "önskande" men minskat "liknande" i beroende och begreppet fördröjd förutseende dopaminaktivering vid belöningsprognos. Dopaminerg dysfunktion i belöning förväntan kan utgöra en vanlig missbruksmetod, eftersom det uppstår i avsaknad av belöning. Därför kan belöning förväntan ha en liknande (dys) funktion, om belöningen är mat, droger eller spel. Ytterligare studier bör behandla belöningsförväntning och resultatutvärdering i spelproblem.

Intresset om intressekonflikter

Författaren förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Erkännanden

Referensprojekt