Serotonin- och Dopamin-spel kompletterande roller i spel för att återvinna förluster (2010)

Neuropsychopharmacology. 2011 januari; 36 (2): 402-410.

Publicerad online 2010 October 27. doi:  10.1038 / npp.2010.170

PMCID: PMC3055672

Daniel Campbell-Meiklejohn,1,2 Judi Wakeley,3 Vanessa Herbert,4 Jennifer Cook,4,5 Paolo Scollo,6 Manaan Kar Ray,3 Sudhakar Selvaraj,3 Richard E Passingham,2 Phillip Cowen,3 och Robert D Rogers2,3, *

Författarinformation ► Artikelnoter ► Upphovsrätt och licensinformation ►

Denna artikel har varit citerad av Andra artiklar i PMC.

Gå till:

Abstrakt

Fortsatt spelande för att återhämta förluster - 'loss chasing' - är ett framträdande inslag i socialt och patologiskt spelande. Det är dock lite känt om neuromodulatorerna som påverkar detta beteende. I tre separata experiment undersökte vi rollen som serotoninaktivitet, D.2/D3 receptoraktivitet och beta-adrenoceptoraktivitet vid förlustförflyttning av ålder och IQ-matchade friska vuxna randomiserad till behandling eller lämplig kontroll / placebo. I Experiment 1 konsumerade deltagarna aminosyradrycker som innehöll eller inte innehöll serotoninprekursorn, tryptofan. I Experiment 2 fick deltagarna en enda 176μg dos av D2/D3 receptoragonist, pramipexol eller placebo. I Experiment 3 fick deltagarna en enda 80mg dos av beta-adrenoreceptorblockerare, propranolol eller placebo. Efter behandlingen slutförde deltagarna ett datoriserat förlustjagande spel. Humör och hjärtfrekvens mättes vid baslinjen och efter behandlingen. Tryptofanutarmning minskade avsevärt antalet beslut som fattades för att jaga förluster och antalet på varandra följande beslut att jaga, i avsaknad av markanta förändringar i humör. Däremot ökade pramipexol signifikant värdet på de förföljda förlusterna och minskade värdet på de övergivna förlusterna. Propranolol minskade markant hjärtfrekvensen men gav inga signifikanta förändringar i förlustjagande beteende. Förlustjakt kan betraktas som ett motiverat motiverat flyktbeteende som delvis styrs av marginalvärdet av fortsatt spelande i förhållande till värdet av redan ackumulerade förluster. Serotonin och dopamin verkar spela dissocierbara roller i individs tendens att spela för att återhämta sig eller försöka "fly" från tidigare förluster. Serotonerg aktivitet verkar främja tillgängligheten av förlustjakt som ett beteendealternativ, medan D2/D3 receptoraktivitet producerar komplexa förändringar i värdet av förluster bedöms värda att jaga. Sympatisk upphetsning, åtminstone som medierad av beta-adrenoceptorer, spelar inte en viktig roll i laboratoriebaserade förlustavverkningsval.

Nyckelord: serotonin, dopamin, förlust jaga, spelande, uthållighet, värde

Gå till:

INLEDNING

Spel för att återhämta förluster eller förlustförlust (Lesieur, 1977), är ett centralt inslag i det mänskliga beslutsfattandet (Kahneman och Tversky, 2000). Men i ett kliniskt sammanhang är överdriven förlustavverkning också en framträdande indikator på försämrad kontroll i en betydande del av de individer som rapporterar problem med sitt spelbeteende (Corless och Dickerson, 1989; McBride et al,, 2010; Sacco et al,, 2010). Vänster obekant kan förlustjakt producera en farlig spiral av spelande engagemang, öka ekonomiska skulder men minskar resurser och eventuellt de allvarliga negativa familje-, sociala och yrkesmässiga följderna av patologiskt spelande (Lesieur, 1979).

På en psykologisk nivå är förlustjakt komplicerat och involverar ofta motstridiga motivationsstater, som slår till önskan (eller behovet) för att fortsätta spela mot rädslan att lida ännu större förluster (Lesieur, 1977): kraftfulla emotionella tillstånd som är medierade av aktivitet inom dissocierbara neurala kretsar (Campbell-Meiklejohn et al,, 2008). Spel för att återhämta förluster är också förknippat med ökad upphetsningstillstånd (se nedan) och en ökad uppmärksamhet vid spelaktiviteter som är ett framträdande inslag i den kliniska presentationen av spelproblem (Dickerson et al,, 1987; McBride et al,, 2010). Följaktligen kan förlustjakt representera ett framträdande mål för utveckling av terapeutiska ingrepp.

Trots dess centralitet för problemgambling, vet vi lite om hur förlustjakt påverkas av neurokemiska systemers verksamhet. En liten mängd kliniska bevis tyder på att patologiskt spelande är associerat med serotonerg dysfunktion som exemplifieras av (inkonsekventa) rapporter om reducerade koncentrationer av serotoninmetaboliten, 5-hydroxindolättiksyra i cerebrospinalvätska (Bergh et al,, 1997; Roy et al,, 1988) och genom rapporter om ökad prolaktinfrisättning (och rapporter om en subjektiv "hög") efter akut utmaning med 5-HT2c receptoragonist, metaklorfenylpiperazin (Pallanti et al,, 2006). Selektiva serotoninåterupptagshämmare har också visat ett visst löfte som behandling av patologiskt spelande via deras anticompulsiva och anxiolytiska effekter (Grant och Potenza, 2006; Pallesen et al,, 2007). Slutligen utövar serotonin uttalande - om än komplexa influenser på impulsiv beteende (Winstanley et al,, 2004), vilka båda främjar förlustjakt (Breen och Zuckerman, 1999) och är överdrivna i problemspelare (Blaszczynski et al,, 1997).

Patofysiologin hos problemgambling är också mycket sannolikt att involvera dysfunktion av den dopaminerga midhjärnan och dess mesolimbiska och prefrontala projiceringsplatser (Hewig et al,, 2010; Potenza, 2008). Jämfört med matchade friska kontrollpersoner visar patologiska spelare minskat neuronalt svar inom mesostriatala kärnor medan de engagerar sig i ett simulerat spelbeteende för monetär belöning (Reuter et al,, 2005). Administrering av psykostimulanten, amfetamin, till patologiska spelare kan främja kognitioner om spel (Zack och Poulos, 2004), medan D2 receptorantagonist, haloperidol, kan förbättra de givande egenskaperna hos sådant beteende (Zack och Poulos, 2007). Slutligen visar ackumulerande bevis att dopaminerga behandlingar är associerade med patologiskt spelande (och andra impulskontrollproblem) hos en minoritet av patienter med Parkinsons sjukdom (Voon et al,, 2007), vilket förmodligen återspeglar en störning av dopamins bredare roll i förstärkning av inlärning och beräkning av förhållanden mellan handling och värde (Dagher och Robbins, 2009; Voon et al,, 2010). Således föreslår det existerande beviset att både serotonin och dopamin dysfunktion medger aspekter av problematiskt spelande (Zeeb et al,, 2009). Men hittills har deras roll i det centrala inslaget i förlustavverkningsbeteendet ännu inte utforskats experimentellt.

Ett sätt att börja förstå de neurokemiska substraten av den alltför stora förlustförloppet som ibland observeras hos problemspelare är att undersöka rollerna hos olika neuromodulatorer i chasingbeteendet hos friska vuxna med begränsade spelupplevelser. Information som erhållits från sådana experiment kommer att hjälpa till vid formulering av hypoteser om hur störningar i neuromodulators aktivitet medverkar förlust jagar i den patologiska tillstånden. Här, i tre separata försök, använde vi en beteendemodell av förlustjakt som utvecklats i vårt laboratorium och validerades redan med funktionell magnetisk resonansbildning (Campbell-Meiklejohn et al,, 2008) för att jämföra förlustavverkningsbeteendet hos icke-kliniska friska vuxna (som rapporterade endast mycket begränsat spelbeteende) efter manipulering av serotonerga, dopaminerga (D2/D3) och beta-adrenoceptoraktivitet.

I Experiment 1 undersökte vi effekterna av tryptofanutarmning på tendensen att fortsätta spela för att återställa förluster och testade mellan två hypoteser med tydligt divergerande förutsägelser. Serotonin är känt för att spela en framträdande roll i kontrollen av icke-belönad aktivitet och inhibering av beteende efter förekomsten av straffande eller aversiva händelser (Soubrie, 1986). Vidare kan temporära minskningar av central serotoninaktivitet uppnådd genom tryptofanutarmning minska försämrad inhibering av pågående beteende hos friska vuxna (Crockett et al,, 2009). På grundval av detta kan vi förvänta sig att tryptofanutarmning kommer att öka tendensen att fortsätta spela för att återställa tidigare förluster genom ett misslyckande av serotoninberoende beteendehämmande.

Å andra sidan medierar serotonin också lärande om negativa händelser (bari et al,, 2010; KAJA et al,, 2002; Deakin och Graeff, 1991; Evers et al,, 2005). Dayan och Huys (2008) har föreslagit att misslyckanden av beteendeskontroll efter minskningar av serotoninaktivitet (experimentell eller klinisk) kan ge genomgripande ökningar i storleken av negativa prediktionsfel som i sin tur ger upphov till negativa affektiva tillstånd hos utsatta individer (Dayan och Huys, 2008). Experimentellt kan tryptofanutarmning förbättra noggrannheten hos förutsägelser om negativa eller straffande resultat hos friska vuxna (kyler et al,, 2008). Dessutom, Evers et al, (2005) visade att tryptofanutarmning ökar neural aktivitet som svar på fel vid reversering i den främre cingulära regionen, ett område som aktiveras medan beslut fattas för att sluta jaga förluster (Campbell-Meiklejohn et al,, 2008). Således kan vi också förutse att tryptofanutarmning hos friska vuxna kommer att förbättra saligheten av dåliga resultat under en förlust av att tappa gambler och minska efterföljande förlustförlopp.

I Experiment 2 undersökte vi effekterna av en enstaka dos av icke-ergolin D2/D3 receptoragonist, pramipexol (PPX). Vid sidan av andra dopaminerga behandlingar har behandling med PPX associerats med spelproblem hos en delmängd av patienter med Parkinsons sjukdom (Voon et al,, 2007). Det har emellertid inte gjorts något test av huruvida behandling med D2/D3 receptorer agonister förändra chasing beteende under en förlust av att förlora gambler.

PPX är betydligt mer selektiv för D3 än D2 receptorer och binder till dopamin (autoreceptor och postsynaptiska) receptorer i mesolimbiska belöningsbanor (Camacho-Ochoa et al,, 1995) (se kompletterande information). Enkla låga doser av PPX (t.ex. 0.5mg) kan försämra förstärkningsinlärning hos friska vuxna (Pizzagalli et al,, 2008), och öka riskfyllda val i lotterityper-spel (Riba et al,, 2008), möjligen genom trubbig belöningssignalering av mesolimbiska vägar (Riba et al,, 2008; Santesso et al,, 2009). Mot bakgrund av detta och bevis på att låga doser av PPX och andra medel som verkar på D2 receptorer, försämrar signalering av dåliga resultat ('' negativa förutsägelsesfel '') (Frank och O'Reilly, 2006; Santesso et al,, 2009; van Eimeren et al,, 2009) testade vi hypotesen att enstaka doser av PPX ökar förlustavverkningsbeteendet och kanske påverkar värdet av förluster som friska individer är beredda att jaga.

Även om det är osannolikt att de resultat vi rapporterar i Experiment 1 och 2 återspeglar bruttoförändringar i subjektiva tillstånd associerade med antingen tryptofanutarmning eller behandling med PPX, är det möjligt att våra observationer relaterar till förändringar i varning eller upphetsning, vilket kanske återspeglar de relativt långvariga protokollen av farmakologiska experiment. Till exempel, medan tryptofanutarmning vanligtvis inte modifierar statisk påverkan hos vuxna som har screenats för affektiva störningar kan det dämpa fysiologiska (hjärt) reaktioner på negativ prestationsåterkoppling (van der Veen et al,, 2008). Dessutom visar fältstudier att kommersiellt spelande är förenat med ökningen av sympatisk upphetsning (Anderson och Brown, 1984; Meyer et al,, 2000). Därför är det oklart om förändringar i upphetsning kan öka eller minska tendensen att fortsätta spela för att få tillbaka förluster. Tidigare har vi funnit att enstaka doser av beta-adrenoceptorantagonisten, propranolol, minskade beslutsfattarnas uppmärksamhet mot straffrelaterade ledtrådar (Rogers et al,, 2004), som potentiellt släpper ut förlustavverkningsbeteende. I Experiment 3 testade vi huruvida förändringar i upphetsning, som återspeglas i den typ av reducerad hjärtfrekvens (HR) som produceras hos friska vuxna genom en enda dos av beta-adrenoceptorantagonisten propranolol, skulle påverka förlustförverkan.

Gå till:

MATERIAL OCH METODER

Deltagare och mönster

Alla deltagare lämnade skriftligt informerat samtycke. Deltagarna fick en klinisk undersökning av en erfaren psykiater, inklusive en halvstrukturerad SCID-I-intervju för att säkerställa att inget av följande uteslutningskriterier var uppfyllda: (i) större fysisk sjukdom; (ii) aktuell eller tidigare DSM-IV huvudstämning eller psykotisk störning; och (iii) aktuell eller tidigare DSM-IV substansmissbrukstörning. Deltagarna bedömdes med South Oaks Gambling Screen (Lesieur och Blume, 1987); alla poäng var antingen 0 eller 1, vilket indikerar inget bevis på problem eller patologiskt spelande.

experiment 1

Trettiofyra friska vuxna deltog. Ingen hade någon historia av humörstörning; det fanns ingen begränsning av menstruationscykelfasen hos kvinnliga deltagare. Sjutton deltagare (åtta män) intog en aminosyradryck som inte innehöll tryptofan (T−) och 17 deltagare (åtta män) intog en aminosyradryck som innehöll tryptofan (T +). T + -deltagarna och T-deltagarna matchades med avseende på deras kön (se kompletterande tabell S1), ålder (F <1.00) och kognitiv förmåga (Raven et al,, 1998) (F (1,30) <2.08).

Deltagarna följde en diet med låg proteinhalt (<2g) dagen före studien och fastade över natten före laboratoriet vid 0830 timmar på experimentets dag. Åtgärder för statligt positiv och negativ påverkan (Watson et al,, 1988) togs vid denna tidpunkt tillsammans med 15ml blodprover för att erhålla totala plasmakoncentrationer av tryptofan. Deltagarna drack sedan en aminosyradryck under en 60-minutersperiod. Ingen av deltagarna rapporterade biverkningar utöver övergående illamående. Deltagarna fick ett lågprotein (<2g) Lunch på mitten av dagen. Repetera tillstånds-positiva och -negativa påverkan mätningar och ett andra blodprov samlades + 5h efter konsumtion av aminosyredrycken innan du fyller i förlustförsvinnande spelet.

experiment 2

Trettio friska vuxna utsattes slumpmässigt för att få 176μg PPX eller placebo (placebo-PPX). Varje grupp innehöll sju män. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan de deltagare som fick placebo och de som fick PPX när det gäller ålder eller kognitiv förmåga (kompletterande tabell S2) (båda F <1.00).

Den 176μg dos av PPX som används i Experiment 2 är jämförbar med doser som visats vara kliniskt effektiva för rastlöst benssyndrom (Manconi et al,, 2007). Det finns goda skäl att anta att den subjektiva (Hamidovic et al,, 2008) och beteende (Pizzagalli et al,, 2008; Riba et al,, 2008; Santesso et al,, 2009) effekter av låga doser dopaminerga medel återspeglar presynaptiska åtgärder vid auto-receptorer som reglerar aktiviteten hos dopaminerga neuroner i mitten av hjärnan (Frank och O'Reilly, 2006; Grace, 1995). Såsom beskrivs nedan replikerar vi fynd som enda (1mg) låga doser av PPX minskar psykometriska mätningar av statens positiv påverkan hos friska vuxna och som har tagits för att föreslå ett presynaptiskt verkningssätt (Hamidovic et al,, 2008). Men vår 176μg dos är också jämförbar med de som visas för att minska serumprolactin över 2h (Schilling et al,, 1992), vilket åtminstone ökar möjligheten att våra resultat också speglar viss postsynaptisk receptoraktivitet (Ben-Jonathan, 1985).

Deltagarna deltog i laboratoriet vid 0830 timmar och slutförde baseline bedömningar av statlig positiv och negativ påverkan (Watson et al,, 1988). Baslinjeåtgärder av systoliskt / diastoliskt blodtryck (BP) och HR uppsamlades. Därefter fick deltagarna en enda 176μg dos av PPX eller en gelatinkapsel innehållande laktos. Efter 2h (+ 2h) togs ytterligare mätningar av systolisk / diastolisk BP och HR. Statligt-positiv och -negativ påverkan samlades också in vid denna tidpunkt innan färdigställandet av förlust-jagande spelet slutfördes.

experiment 3

Fjorton (sju män) deltagare fick slumpmässigt tilldelats för att ta emot 80mg propranolol (placebo-PPL) och 14 deltagare (åtta män) slumpmässigt fick en laktosplacebo (PLA-PPL). De två grupperna av deltagare var väl matchade med avseende på deras ålder (se kompletterande tabell S4) (F <1) och deras kognitiva förmåga (F (1,24) = 1.87).

Deltagarna deltog i laboratoriet på morgonen som fastat för 2h och utan koffeinintag. Statlig positiv och negativ påverkan (PANAS) (Watson et al,, 1988), systolisk BP, diastolisk BP och HR bedömdes vid baslinjen och därefter varje 30min därefter. Deltagarna slutförde förlust-chasing spelet + 75min efter behandling.

Loss-Chasing Game

En version av vårt spel för förlustjakt som passar för funktionell magnetisk resonansavbildning har beskrivits i detalj på annat håll (Campbell-Meiklejohn et al,, 2008). På varje spel var deltagarna skyldiga att välja mellan spel för att återställa en förlust (med risk för att fördubbla sin storlek) eller sluta (och upprätthålla en viss förlust). Sådana dilemman inducerar riskabla val i olika sociala och ekonomiska sammanhang (Shafir och Tversky, 1995). Beskrivande valfria teorier (under osäkerhet) anför detta beteende till det faktum att förluster faller på den konvexa delen av en psykofysisk funktion relaterad nominellt värde (t.ex. monetära utfall) till subjektivt värde eller nyttjande, så att minskningarna i verktyg som är förknippade med att jaga och lidande större förluster är proportionellt mindre än minskningarna i nyttan i samband med vissa men mindre förluster (Kahneman och Tversky, 2000). Tidigare fann vi att spel för att återhämta förluster under vårt spel är positivt associerad med psykometriska åtgärder av tendensen att jaga förluster i andra spelaktiviteter (Campbell-Meiklejohn et al,, 2008).

I början av spelet fick deltagarna höra att de hade en fiktiv £ 20000 att spela med, men att deltagaren med flest poäng i slutet av experimentet skulle vinna ett riktigt pris på £ 70. Vid varje "runda" i spelet subtraherades en initial £ 10, £ 20, £ 40, £ 80 eller £ 160 från deras speltotal. Detta belopp visade sig under valen: 'Avsluta' och 'Spela' (Figur 1). Vid denna tidpunkt kunde deltagarna välja att "Avsluta", upprätthålla denna förlust och avsluta omgången omedelbart ("sluta-förlust" -resultat), eller de kunde välja att "Spela", det vill säga jaga förlusten. Således kunde de spela på att återkräva ett belopp som motsvarar förlusten, men med risk för att öka sina förluster med samma belopp. Om resultatet av ett beslut att spela var positivt ("chase-win" -resultat) återhämtades förlusten och omgången slutade. Om resultatet var negativt ("chase-loss" -resultatet) fördubblades förlusten och deltagarna fick ytterligare en chans att sluta eller att jaga i nästa val av omgången. Alternativen för varje val - 'Spela' eller 'Avsluta' - uppträdde lika ofta på datorns skärmar till vänster och höger.

Figur 1

Figur 1

Visa sekvenser för förlust-chasing spelet. I början av varje omgång av spelet infördes en förlust och beslutades att antingen spela (spela längre) eller sluta (för att acceptera förlusten) och avsluta rundan. Konsekutiva förluster och beslut inträffade .

Resultat visas (se Figur 1) angav om deltagarna hade vunnit en chans och att inga pengar förlorades ('chase-win'); om de hade tappat ett spel och det förlorade beloppet ('chase-loss'); eller det förlorade beloppet om deltagarna väljer att avsluta omgången ('avsluta förlust'). I slutet av varje omgång informerades deltagarna också om sina slutliga förluster i en "rund-förlust" -skärm. Den här skärmen indikerade de totala kumulativa förlusterna för den omgången, i röd text om förlusterna var större än 0, men i grön text om 0. Rundorna i det förlustjagande spelet började med förluster på £ 10, £ 20, £ 40, £ 80 eller 160 £. Om deltagarna fortsatte att förlora, fortsatte förlusterna att fördubblas tills de nådde £ 640, varefter omgången slutade efter maximal förlust.

Alla deltagare spelade 20-rundor av förlust-chasing-spelet. Chase-win-resultaten placerades slumpmässigt inom varje runda, så att vinnande resultat inträffade lika ofta efter ett antal (mellan 0 och 5) förluster som följde. Resultatet av förlustförsvinnande spelet fördelades så att 14-rundor returnerade alla förluster om deltagarna bestämde sig för att spela på varje val av spelet. Men sex runda resulterade i den maximala förlusten av £ 640.

Deltagarna fick inte veta någonting om goda sannolikheter vs dåliga resultat så att deras beslut togs under villkor av "tvetydighet" (Camerer och Weber, 1992). För att avskräcka deltagarna från att anta konservativa strategier genom vilka de slutade tidigt för att behålla så mycket av sina spelpengar som möjligt, tillhandahölls ingen information om deras kumulativa spel totalt av spelpengar under spelet. Deltagarna informerades också om att de inte skulle uppnå bästa möjliga poäng genom att bara spela eller sluta.

Sammanfattningsvis konfronterades deltagarna med en serie dilemma som innebar ett val mellan spel för att återställa en förlust med risk för att fördubbla sin storlek eller bibehålla förlusten och avsluta jakten, samtidigt som man behållde så många resurser som möjligt (Campbell-Meiklejohn et al,, 2008). Värdet av dessa resurser (experimenter-definierade poäng) gavs av en konkurrent mellan deltagare som kräver deltagare att behålla så många poäng som möjligt. Denna blandning av nominella och faktiska belöningar har använts i beteendeekonomi för att visa beteende kvalitativt och kvantitativt lik det som observerades utanför laboratoriet (Cubitt et al,, 1998).

Statistisk analys

Avhängiga åtgärder omfattade proportionen av val att spela (eller jaga) ut ur alla val som gjordes under spelet, och det genomsnittliga antalet förluster som följde i följd jagade per runda. Vi analyserade storleken (eller värdet) av förluster jagade och storleken (eller värdet) av förluster som överlämnades under spelet. Dessa värden uttrycktes som förhållanden till medelvärdena för alla förluster som uppstod under spelet (se kompletterande information för mer information).

Demografiska, subjektiva och förlustjaktande åtgärder för de tre experimenten testades med envägsanalys av varians (ANOVA) med behandlingsfaktorerna mellan olika ämnen (T + vs T-, PPX vs placebo eller propranolol vs placebo) och kön.

Gå till:

RESULTAT

Experiment 1: Tryptofan Depletion

Fysiologiska och subjektiva effekter

Förbrukningen av aminosyredrycken utan tryptofan (i T-behandlingen) gav en signifikant minskning av den totala plasmakoncentrationen + 5h senare jämfört med kontrolldrycken (i T + -behandlingen) (se kompletterande tabell S1). T-behandlingen producerade emellertid inte några markanta förändringar i antingen stat positiv eller negativ påverkan jämfört med T + behandlingen (kompletterande tabell S1) (alla F (1,30) 's <2.29).

Förlust jagar

Deltagare som fick T-behandlingen visade en markant och signifikant minskning av andelen beslut för att chase förluster jämfört med deltagare som fick T + -behandling (Figur 2a) (F (1,30) = 8.43, p<0.01). Antalet på varandra följande beslut att jaga i en körning med förlorande spel minskade också tillförlitligt efter utarmning av tryptofan (Figur 2b) (F (1,30) = 8.06, p

Figur 2

Figur 2

Persistens av förlustavverkande beteende i tre prover av friska, icke-kliniska vuxna deltagare efter tryptofanutarmning (vs en kontrollaminosyradryck), en enda 176μg av D2/D3 receptoragonist, pramipexol (PPX vs placebo), .

I motsats till effekterna på andelen gambler för att återhämta förluster var det ingen signifikant förändring i värde av förluster som de tryptofan-utarmade deltagarna bestämde sig för att jaga (uttryckt som förhållanden till medelvärdena för alla förluster som uppstod under spelet, se kompletterande information) (Figur 3a) jämfört med deltagarna som fick kontrollförfarandet (F <1). Inte heller fanns det någon signifikant förändring i värde av förluster som överlämnats vid beslut om att sluta (Figur 3b) (F <1).

Figur 3

Figur 3

Användningen av värdeinformation i förlustavverkningsbeteendet i tre prover av friska, icke-kliniska deltagare som följde tryptofanutarmning (vs en kontrollaminosyradryck), en enda 176μg av D2/D3 receptoragonist, pramipexol .

Experiment 2: PPX

Fysiologiska och subjektiva effekter

Systolisk BP, diastolisk BP och HR förändrades inte signifikant efter behandling med PPX jämfört med behandling med placebo (se kompletterande information och kompletterande tabell S3) (alla F (1,25) 's <1.86).

Behandling med PPX minskade signifikant statisk positiv påverkan jämfört med placebo över + 2h efter behandling (F (1,26) = 10.05, p<0.005) (kompletterande tabell S2). Specifikt, medan positiv påverkan tenderade att öka efter behandling med placebo (F (1,13) = 3.53, p= 0.08), minskades det signifikant efter behandling med PPX (F (1,13) = 6.84, p<0.05). Vid +2h, när de fyllde i förlustförsvinnet spelade deltagare som fick PPX rapporterad lägre positiv påverkan än de som fick placebo (F (1,26) = 8.34, p<0.01). PPX förändrade inte tillståndsnegativ påverkan jämfört med placebo (alla F <1).

Förlust jagar

PPX minskade antalet beslut att chase, och antalet konsekutiva beslut att jaga, under en förlust av gamblar jämfört med placeboFigur 2); emellertid var ingen av dessa effekter statistiskt signifikanta (F <1). Däremot PPX betydligt ökat värdet av förluster som deltagarna bestämde sig för att spela för att återhämta sig (Figur 3a) (F (1,26) = 4.94, p<0.05), och också signifikant reducerad värdet av förlustdeltagare överlämnade (Figur 3b) (F (1,26) = 5.87, p<0.05). Dessa förändringar i värdet på de förföljda och överlämnade förlusterna förblev betydande när de var positiva på +2h antecknades som en kovariat (F (1,25) = 4.48, p<0.05 och F (1,25) = 4.39, p<0.05). De var också i stort sett oförändrade när den statistiska analysen utfördes på det ojusterade värdet av förföljda förluster eller överlämnade värden (se Kompletterande information för fullständig information).

Experiment 3: Propranolol

Fysiologiska och subjektiva effekter

Propranolol producerade inte signifikant större eller mindre förändringar i systoliskt eller diastoliskt BP jämfört med placebo (alla F <1). HR minskade under +75min efterföljande behandling (73.64 ± 10.82 vs 62.04 7.68 ±bpm) (F (1,24) = 60.30, p<0.0001). Denna minskning var emellertid signifikant större efter propranolol jämfört med placebo (kompletterande tabell S5) (F (1,24) = 4.98, p<0.05). Eftersom HR vid baslinjen tenderade att vara större hos deltagare som behandlades med propranolol jämfört med deltagare som behandlades med placebo (F (1,24) = 2.64), undersökte vi också behandlingseffekterna på den proportionella förändringen i deltagarnas HR. Detta bekräftade att propranolol gav en signifikant större minskning av HR jämfört med placebo (18.64 ± 8.45 vs 11.08 ± 11.38%) (F (1,24) = 4.64, p

Tillståndspositiv och -negativ påverkan var inte väsentligt annorlunda efter behandling med propranolol jämfört med behandling med placebo (se kompletterande information och tilläggstabell S4) (F <1.00 och F (1,24) = 1.61 respektive). Det fanns inga signifikanta behandlingsrelaterade skillnader i antingen åtgärd vid + 75min när förlust-jagande spelet slutfördes.

Förlust jagar

Det fanns inga signifikanta skillnader mellan propranolol och placebo när det gäller antalet beslut att jaga, antal konsekutiva beslut att jaga (Figur 2), eller värdet av förluster jagade och värdet av förluster uppgivet (Figur 3) (alla F <1).

Gå till:

DISKUSSION

Våra resultat tyder på att serotonin och dopamin spelar komplementära roller i tendensen att hålla spel för att återställa förluster. Serotoninaktivitet tycks spela en roll för att upprätthålla förlustavverkningsbeteende, medan dopaminaktivitet, som åtminstone involverar D2/D3 receptorsystem, verkar reglera storleken på förluster jagade eller överlämnade. Däremot är båda dessa aspekter av förlustavverkning i stort sett oberoende av förändringar i sympatisk upphetsning, åtminstone som medierad av beta-adrenoceptoraktivitet. Våra data lyfter fram nya hypoteser om monoaminerga mekanismer som främjar uttrycket för denna centrala, men dåligt förstådda, aspekt av spelbeteende.

I Experiment 1 undersökte vi effekterna av tryptofanutarmning för att testa om central serotoninaktivitet medverkar förlustavverkande beteende. Detta kan ha uppenbarats på minst två sätt. För det första föreslår flera rader av bevis att serotonin medierar inhiberingen av icke-belönat eller straffat beteende (Crockett et al,, 2009; Dayan och Huys, 2008; Soubrie, 1986). Så, tryptofanutarmning, vilket leder till en minskning av serotoninaktiviteten, kan ha förväntats öka spelet för att återställa förluster hos våra friska vuxna deltagare. Serotoninaktivitet spelar däremot en viktig roll för att lära av och hantera aversiva händelser (bari et al,, 2010; KAJA et al,, 2002; Deakin och Graeff, 1991; Evers et al,, 2005). Med tanke på att tryptofanutarmning också kan förbättra förutsägelsen av straffande resultat (kyler et al,, 2008) och förbättra neurala svar på straffande resultat inom den främre cingulära cortexen (Evers et al,, 2005), vi förväntade oss också att uttömning av tryptofan kan öka uppmärksamheten vid dåliga resultat och minska förlustjagande beteende. Faktum är att trots att ingen tydlig förändring av friska vuxnas tillstånd påverkar minskade uttömningen av tryptofan signifikant andelen beslut som deltagarna tog för att jaga förluster och minskade antalet på varandra följande beslut att jaga, under en körning med att förlora spel. Detta antyder att i detta fall åtminstone serotoninaktivitet hjälper till att upprätthålla förlustjag snarare än att hämma det.

Beskrivande valfria teorier under osäkerhet anger förlustavverkande beteende mot idén om att de potentiella minskningarna av subjektivt värde eller nyttjande som är förknippade med att jaga och drabbas av större förluster fortfarande är proportionellt mindre än minskningarna av nyttan i samband med de mindre förluster som redan uppstått (Kahneman och Tversky, 2000). Under dessa förhållanden är det meningsfullt för spelare att fortsätta spela, så länge som nödvändiga resurser är tillgängliga. Ur detta perspektiv kan förlustjakt betraktas som ett aversivt motiverat flybeteende, men man kontrolleras, åtminstone delvis, av det marginella nyttjandet av fortsatt spel i förhållande till dess upphörande. Vårt konstaterande att tryptofanutarmning minskade vår beteendemodell för förlustförhoppning tyder på att minskad central serotoninaktivitet i det här fallet minskade marginalanvändningen av fortsatt spel genom att öka saligheten av framtida dåliga resultat över det värdeområde som uppstod under spelet (kyler et al,, 2008; Deakin och Graeff, 1991).

Ytterligare experiment kommer att behövas för att fastställa sambandet mellan serotoninaktivitet och spel för att återställa förluster. Med tanke på serotonins komplexa bidrag till impulskontroll bör vi dock inte anta att detta förhållande är enkelt eller linjärt (Winstanley et al,, 2004). Vårt konstaterande att tryptofanutarmning minskade förlustförlängning är i linje med andra observationer, erhållna med hjälp av enkla utlösningsförfaranden för att mäta risk attityder, vilka bärare av 10-repeatallelen hos STin2 gen (som resulterar i högre serotoninton) visar ökade risk-sökande val för förluster (Zhong et al,, 2009). Däremot är våra uppgifter uppenbart inkonsekventa med fynd som 2 veckors behandling med tryptofan som ett kostsubstrat reducerade skift mellan riskavvikande val när man fattar enskilda beslut mellan vissa vinster och osäkra större eller mindre vinster och riskerande val när man gör enskilda beslut mellan vissa förluster och osäkra större eller mindre förluster (Murphy et al,, 2009). Sammantaget indikerar dessa data att serotonins inflytande på spel för att återhämta förluster kan variera beroende på ett antal psykologiska och farmakologiska faktorer, inklusive huruvida den experimentella situationen innebär enstaka eller flera på varandra följande val för att få tillbaka förluster och om det finns ett sammanhang med andra val som involverar positiva förväntade värden.

Effekterna av en enda 176μg dos av PPX var helt annorlunda. Denna behandling ökade inte andelen beslut att jaga förluster eller antalet konsekutiva beslut att jaga under en löpning av att förlora gambler. PPX ökade emellertid signifikant värdet av förluster som deltagarna var villiga att jaga och samtidigt minska värdet av förluster som deltagarna var villiga att ge upp när de upphörde. Således gav en enstaka dos av PPX en preferens för att jaga större förluster på bekostnad av mindre förluster.

Vi bekräftar att handlingsmetoden för singeln 176μg dos av PPX som används i Experiment 2 är fortfarande osäker. Även om beteendeeffekterna av låga doser dopaminerga läkemedel kan reflektera presynaptisk verkan vid auto-receptorerna av dopaminneuroner inom mitten av hjärnan (Frank och O'Reilly, 2006; Santesso et al,, 2009), enstaka doser av 100 och 200μg PPX kan också minska serumprolactin, vilket tyder på en postsynaptisk verkan av läkemedlet vid dopaminreceptorer i den främre hypofysen (Schilling et al,, 1992). Här, som replikerar tidigare fynd, noterar vi att vår dos av 176μg PPX minskade också deltagarnas positiva tillståndspåverkan signifikant (Hamidovic et al,, 2008). Detta tyder på att i det här experimentet åtminstone har doser av PPX påverkat resultatet av vårt förlust-jagande spel via aktivitet vid D2/D3 dopamin-auto-receptorer

D2 och D3 receptorer uttrycks huvudsakligen inom armeringsvägarna i kärnan accumbens och amygdala (Camacho-Ochoa et al,, 1995), i vilka båda verkar påverka förstärkningsvärdet av stimulerande läkemedel, såsom kokain (Caine et al,, 1997; Thiel et al,, 2010). Vid den nuvarande tiden har vi ingen väg att veta vilken av dessa receptorsubtyper som gör det större bidraget till det observerade förlust-jagningsbeteendet. Tidigare experiment har föreslagit den aktiviteten hos D2 receptorer kan försämra inlärning från de dåliga resultaten av riskabla beslut ('no-go learning') genom att försämra uttrycket av dopp i dopaminaktiviteten i mitten av hjärnan som signalerar negativa förutsägelser (Frank och O'Reilly, 2006; Frank et al,, 2007a,2007b, 2009). Däremot föreslår våra data att denna okänslighet för att förlora resultat i samband med D2/D3 receptoraktivitet producerar mer komplexa förändringar i riskabla val än ett enkelt misslyckande med att lära av negativa händelser. Snarare spekulerar vi i att försämringar av detekteringen av dopp i dopaminaktivitet efter dåliga resultat gav ett direkt misslyckande med att registrera små förluster, vilket ökade antalet PPX-behandlade deltagares beslut att sluta med små insatser. Den minskade känsligheten för att förlora resultat associerad med D2/D3 Aktiviteten minskade också den negativa förändringen i subjektivt värde som förknippas med större förluster, vilket ökade marginalen för fortsatt spel. Därigenom främjar beslut att jaga för större värdeförluster jämfört med placebo.

Förändringar i förstärkningsinlärning efter behandling med PPX (Pizzagalli et al,, 2008) är associerade med förändrad signalering inom den främre cingulatregionen efter dåliga resultat (Santesso et al,, 2009) och trubbig signalering inom striatumet efter goda resultat (Riba et al,, 2008). Tidigare har vi observerat att dämpade neurala reaktioner på dåliga spelresultat inom den främre cingulaten sulcus är också förknippade med fortsatt jagningsbeteende under utförandet av vårt förlustförsvinnande spel (Campbell-Meiklejohn et al,, 2008). Detta överensstämmer med de senaste elektrofysiologiska bevisen att de belöningsrelaterade funktionerna hos de främre cingulära och mid-line-strukturerna kan störas hos patologiska spelare (Hewig et al,, 2010). Resultaten från Experiment 2 ökar därför möjligheten att enstaka doser PPX ökar värdet av förluster bedöms värda att jaga via förändrad förstärkningssignalering inom en distribuerad neuralkrets som omfattar den främre kingulära regionen och dess avferenta ventralstriatala mål (Nakano et al,, 2000).

Slutligen indikerar resultaten av Experiment 3 att medan en enstaka dos av 80mg propranolol signifikant minskad HR jämfört med placebo, ändrades inte väsentligt antalet beslut för att förlora förluster, värdet på förlusterna jagade eller värdet av förlusterna överlämnats. Dessa fynd tyder på att de kognitiva och känslomässiga aspekterna av förlustavverkning modelleras av vårt spel - även om uppenbarligen inte spänningen i samband med kommersiell spelverksamhet (Anderson och Brown, 1984) - inte påverkas av manipuleringar av beta-adrenoceptoraktivitet. De ger också viss försäkran om att effekterna av tryptofanutarmning och PPX vi observerade i experiment 1 och 2 inte kan hänföras till oupptäckta förändringar i sympatisk och / eller perifer upphetsning. Emellertid kan förlustavverkningsbeteendet väl påverkas av andra aspekter av noradrenalinfunktionen, inklusive aktivitet av alfa2-adrenoceptorer som påverkar aktiviteten hos den uppstigande innerveringen av locus coeruleus och modulerar behandlingen av negativa beslutsresultat (eller åtgärdsfel) i cingulatområde (Riba et al,, 2005).

Flera begränsningar till våra resultat måste tas upp i framtida utredningar. För det första begränsar vårt spelningsförmåga för att isolera specifik psykologiska mekanismer som kan påverkas av serotonin och D2/D3 aktivitet för att påverka spel för att få tillbaka förluster. Tryptofanutarmning och enstaka låga doser av PPX gav tydliga beteendeförändringar i spel för att återhämta förluster, men ytterligare experiment behövs för att fastställa hur dessa förändringar relaterar till vad vi redan vet om serotonins roll i undvikande eller straffinducerad hämning (Crockett et al,, 2009; Soubrie, 1986) och vad vi vet om D: s roll2 receptorer i att lära av negativa resultat (Frank, 2006). För det andra måste de kliniska konsekvenserna av dessa fynd undersökas genom att undersöka effekterna av serotonerga och dopaminerga behandlingar på resultatet av vårt förlustjaktande spel i prover av patologiska spelare, såväl som testförlust jagar som en modell för nedsatt kontroll i andra missbruk (Rogers et al,, 2010). Vi kan också undersöka rollen som andra neurotransmittorer, som opiat- och glutamatsystemen, som kan ge upphov till spelproblem (Grant et al,, 2007, 2008).

Patologiskt spel är en källa till enorm personlig och familjeöd och utgör ett betydande folkhälsoproblem (Shaffer och Korn, 2002). Ändå vet vi väldigt lite om de biologiska faktorerna som ger sårbarhet för spelproblem, utan licensierade farmakologiska behandlingar som för närvarande är tillgängliga för kliniker. De experiment som presenteras här visar på ett sätt att börja hantera dessa problem empiriskt. nämligen genom att undersöka den neurala och farmakologiska grunden för de kognitiva och beteendemässiga förspänningarna som uppträder hos de individer som presenterar vid kliniken. Dessa resultat tyder på att den allmänna persistensen av spelare som spelar för att återställa förluster moduleras av serotoninaktivitet, medan utvärderingen av förluster som spelare bedömer värt att jaga är förmedlad av D-aktivitetens2/D3 receptorsystem.

Gå till:

Erkännanden

Denna forskning finansierades av ett läkarundersökningsråd för Daniel Campbell-Meiklejohn och av en oberoende utmärkelse från Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC) till Robert Rogers. Vi vill också tacka Michael Frank för användbara förslag om en tidigare version av detta manuskript.

Gå till:

Anmärkningar

Vi rapporterar inga biomedicinska ekonomiska intressen eller potentiella intressekonflikter.

Gå till:

fotnoter

Kompletterande information åtföljer papperet på Neuropsychopharmacology webbplatsen (http://www.nature.com/npp)

Gå till:

Extramaterial

Kompletterande information

Klicka här för ytterligare datafil.(81K, doc)

Gå till:

referenser

  1. Anderson G, Brown RI. Verkligt och laboratoriespel, sensationssökning och upphetsning. Br J Psychol. 1984; 75 (Del 3: 401-410. [PubMed]
  2. Bari A, Theobald DE, Caprioli D, Mar AC, Aidoo-Micah A, Dalley JW, et al. 2010. Serotonin modulerar känslighet för belöning och negativ återkoppling i en probabilistisk återupplärningsuppgift hos råttor Neuropsykofarmakologi 351290-1301.1301 (E-pub före tryck 27 januari 2010). [PMC gratis artikel] [PubMed]
  3. Ben-Jonathan N. Dopamin: ett prolactinhämmande hormon. Endocr Rev. 1985; 6: 564-589. [PubMed]
  4. Bergh C, Eklund T, Södersten P, Nordin C. Ändrad dopaminfunktion vid patologiskt spelande. Psychol Med. 1997; 27: 473-475. [PubMed]
  5. Blaszczynski A, Stål Z, McConaghy N. Impulsivitet vid patologisk spel: den antisociala impulsivisten. Missbruk. 1997; 92: 75-87. [PubMed]
  6. Breen RB, Zuckerman M. Chasing i spelbeteende: personlighet och kognitiva determinanter. Person Individuell Olika. 1999; 92: 1097-1111.
  7. Caine SB, Koob GF, Parsons LH, Everitt BJ, Schwartz JC, Sokoloff P. D3-receptortest vitro förutspår minskad kokain självadministration hos råttor. Neuroreport. 1997; 8: 2373-2377. [PubMed]
  8. Camacho-Ochoa M, Walker EL, Evans DL, Piercey MF. Råtthjärnabindningsställen för pramipexol, en kliniskt användbar D3-föredragen dopaminagonist. Neurosci Lett. 1995; 196: 97-100. [PubMed]
  9. Camerer C, Weber M. Senaste utvecklingen inom modelleringspreferenser: osäkerhet och tvetydighet. J Risk Osäker. 1992; 5: 325-370.
  10. Campbell-Meiklejohn DK, Woolrich MW, Passingham RE, Rogers RD. Att veta när man ska sluta: Hjärnmekanismerna för att jaga förluster. Biolpsykiatri. 2008; 63: 293-300. [PubMed]
  11. Cools R, Robinson OJ, Sahakian B. Akut tryptofanutarmning hos friska volontärer ökar straffprediktionen men påverkar inte belöningsprognos. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 2291-2299. [PubMed]
  12. Corless T, Dickerson M. Gamblers självuppfattning av determinanterna för nedsatt kontroll. Br J Addict. 1989; 84: 1527–1537. [PubMed]
  13. Crockett MJ, Clark L, Robbins TW. Avstämning av serotonins roll vid beteendehämning och aversion: Akut tryptofanutarmning avskaffar straffinducerad hämning hos människor. J Neurosci. 2009; 29: 11993-11999. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  14. Cubitt R, Starmer C, Sugden R. På giltigheten av slumpmässigt lotteri incitamentsystem. Exp Econ. 1998; 1: 115-131.
  15. Dagher A, Robbins TW. Personlighet, missbruk, dopamin: insikter från Parkinsons sjukdom. Nervcell. 2009; 61: 502–510. [PubMed]
  16. Daw ND, Kakade S, Dayan P. Motståndsinteraktioner mellan serotonin och dopamin. Neural Netw. 2002; 15: 603-616. [PubMed]
  17. Dayan P, Huys QJ. Serotonin, hämning och negativ humör. PLoS Comput Biol. 2008; 4: e4. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  18. Deakin JFW, Graeff FG. 5-HT och försvarsmekanismer. J Psychopharmacol. 1991; 5: 305-315. [PubMed]
  19. Dickerson M, Hinchy J, Fabre J. Chasing, upphetsning och sensationssökning i off-course-spelare. Br J Addict. 1987; 82: 673-680. [PubMed]
  20. Evers EA, Cools R, Clark L, van der Veen FM, Jolles J, Sahakian BJ, et al. Serotonerg modulering av prefrontal cortex under negativ återkoppling i probabilistisk omvänt lärande. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1138-1147. [PubMed]
  21. Frank MJ. Håll dina hästar: en dynamisk beräkningsroll för den subtalamiska kärnan i beslutsfattandet. Neural Netw. 2006; 19: 1120-1136. [PubMed]
  22. Frank MJ, O'Reilly RC. En mekanistisk redogörelse för striatal dopaminfunktion i mänsklig kognition: psykofarmakologiska studier med kabergolin och haloperidol. Uppför Neurosci. 2006; 120: 497–517. [PubMed]
  23. Frank MJ, Moustafa AA, Haughey HM, Curran T, Hutchison KE. Genetisk trippeldissociation avslöjar flera roller för dopamin i förstärkningslärande. Proc Natl Acad Sci USA. 2007a; 104: 16311-16316. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Håll dina hästar: impulsivitet, djup hjärnstimulering och medicinering i parkinsonism. Vetenskap. 2007b; 318: 1309-1312. [PubMed]
  25. Frank MJ, Doll BB, Oas-Terpstra J, Moreno F. Prefrontala och striatala dopaminerga gener förutsätter individuella skillnader i prospektering och utnyttjande. Nat Neurosci. 2009; 12: 1062-1068. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  26. Grace AA. Tonik / fasisk modell för dopamin-systemreglering: dess relevans för att förstå hur stimulantmissbruk kan förändra basal ganglierfunktion. Drogalkohol Beroende. 1995; 37: 111-129. [PubMed]
  27. Grant JE, Potenza MN. Escitaloprambehandling av patologiskt spelande med samverkande ångest: En öppen pilotstudie med dubbelblind behandling. Int Clin Psychopharmacol. 2006; 21: 203-209. [PubMed]
  28. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetylcystein, ett glutamatmodulerande medel vid behandling av patologiskt spelande: en pilotstudie. Biolpsykiatri. 2007; 62: 652-657. [PubMed]
  29. Grant JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Förutsägande av respons på opiatantagonister och placebo vid behandling av patologiskt spelande. Psykofarmakologi (Berl) 2008; 200: 521-527. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  30. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Effekter av låga till måttliga akuta doser pramipexol på impulsivitet och kognition hos friska frivilliga. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
  31. Hewig J, Kretschmer N, Trippe RH, Hecht H, Coles MG, Holroyd CB, et al. Överkänslighet mot belöning i problemspelare. Biolpsykiatri. 2010; 67: 781-783. [PubMed]
  32. Kahneman D, Tversky A. Valvärden och ramar. Cambridge University Press: Cambridge, Storbritannien; 2000.
  33. Lesieur H. 1977. Chase: Karriär av Compuslive Gambler1st edn.Anchor Press / Doubleday: Garden City, NY.
  34. Lesieur HR. Den tvångsmässiga spelarens spiral av alternativ och engagemang. Psykiatri. 1979; 42: 79–87. [PubMed]
  35. Lesieur HR, Blume SB. South Oaks Gambling Screen (SOGS): ett nytt instrument för identifiering av patologiska spelare. Am J Psykiatri. 1987; 144: 1184-1188. [PubMed]
  36. Manconi M, Ferri R, Zucconi M, Oldani A, Fantini ML, Castronovo V, et al. Första natten effekt av pramipexol i rastlösa ben syndrom och periodiska ben rörelser. Sov Med. 2007; 8: 491-497. [PubMed]
  37. McBride O, Adamson G, Shevlin M. En latent klassanalys av DSM-IV patologiska spelkriterier i ett nationellt representativt brittiskt prov. Psykiatrisk Res. 2010; 178: 401-407. [PubMed]
  38. Meyer G, Hauffa BP, Schedlowski M, Pawlak C, Stadler MA, Exton MS. Kasinospel ökar hjärtfrekvensen och spottkortisol i vanliga spelare. Biolpsykiatri. 2000; 48: 948-953. [PubMed]
  39. Murphy S, Longhitano C, Ayres R, Cowen P, Harmer C, Rogers R. Serotonins roll i icke-normativt riskfullt val: effekterna av tryptofantillskott på 'reflektionseffekten' hos friska vuxna volontärer. J Cogn Neurosci. 2009; 21: 1709–1719. [PubMed]
  40. Nakano K, Kayahara T, Tsutsumi T, Ushiro H. Neurala kretsar och funktionell organisation av striatumen. J Neurol. 2000; 247V1 (Suppl 5: 15. [PubMed]
  41. Pallanti S, Bernardi S, Quercioli L, DeCaria C, Hollander E. Serotonin dysfunktion hos patologiska spelare: ökat prolaktinsvar mot oralt m-CPP kontra placebo. CNS Spectr. 2006; 11: 956-964. [PubMed]
  42. Pallesen S, Molde H, Arnestad HM, Laberg JC, Skutle A, Iversen E, et al. Resultat av farmakologiska behandlingar av patologiskt spelande: en granskning och meta-analys. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27: 357-364. [PubMed]
  43. Pizzagalli DA, Evins AE, Schetter EC, Frank MJ, Pajtas PE, Santesso DL, et al. Endos av en dopaminagonist försvårar förstärkning av lärande hos människor: beteendemässig bevisning från ett laboratoriebaserat mått på belöningsrespons. Psykofarmakologi (Berl) 2008; 196: 221-232. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  44. Potenza MN. Recension. Neurobiologin för patologiskt spelande och narkotikamissbruk: en överblick och nya resultat. Philos Trans R Soc Lond Ser B. 2008; 363: 3181-3189. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  45. Raven JC, Court HJ, Raven J. Manual för Raven's Progressive Matrices and Vocabulary Scales. Harcourt-bedömning: San Antonio, TX; 1998.
  46. Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Patologiskt spel är kopplat till minskad aktivering av mesolimbic belöningssystemet. Nat Neurosci. 2005; 8: 147-148. [PubMed]
  47. Riba J, Rodriguez-Fornells A, Morte A, Munte TF, Barbanoj MJ. Noradrenerg stimulering ökar människokontrollövervakning. J Neurosci. 2005; 25: 4370-4374. [PubMed]
  48. Riba J, Kramer UM, Heldmann M, Richter S, Munte TF. Dopaminagonist ökar riskupptagningen men blockerar belöningsrelaterad hjärnaktivitet. PLOS One. 2008; 3: e2479. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  49. Rogers RD, Lancaster M, Wakeley J, Bhagwagar Z. Effekter av beta-adrenoceptor-blockad på komponenter i människans beslutsfattande. Psykofarmakologi (Berl) 2004; 172: 157-164. [PubMed]
  50. Rogers RD, Moeller FG, Swann AC, Clark L. Ny forskning om impulsivitet hos individer med narkotikamissbruk och psykisk hälsa och störningar: konsekvenser för alkoholism. Alkohol Clini Exp Res. 2010; 34: 1319-1333. [PubMed]
  51. Roy A, Adinoff B, Rohrich L, Lamparski D, Custer R, Lorenz V, et al. Patologiskt spelande. En psykobiologisk studie. Arch Gen Psychiatry. 1988; 45: 369-373. [PubMed]
  52. Sacco P, Torres LR, Cunningham-Williams RM, Woods C, Unick GJ. Differentiella objekt som fungerar med patologiska spelkriterier: en undersökning av kön, ras / etnicitet och ålder. J Gambl Stud. 2010. [PubMed]
  53. Santesso DL, Evins AE, Frank MJ, Schetter EC, Bogdan R, Pizzagalli DA. Endosdos av en dopaminagonist försämrar förstärkning av lärande hos människor: bevis från händelsesrelaterade potentialer och beräkningsmodellering av striatal-kortikal funktion. Hum Brain Mapp. 2009; 30: 1963-1976. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  54. Schilling JC, Adamus WS, Palluk R. Neuroendokrin och bieffektprofil av pramipexol, en ny dopaminreceptoragonist, hos människor. Clin Pharmacol Therapeut. 1992; 51: 541-548. [PubMed]
  55. Shaffer HJ, Korn DA. Spel och relaterade psykiska störningar: en folkhälsananalys. Annu Rev Public Health. 2002; 23: 171-212. [PubMed]
  56. Shafir E, Tversky A. 1995. BeslutsfattandeIn: Smith EE, Oscherson DN (eds) .Tänkande MIT Press: Cambridge, MA; 77-100.100.
  57. Soubrie P. Serotonerga neuroner och beteende. J Pharmacol. 1986; 17: 107-112. [PubMed]
  58. Thiel KJ, Wenzel JM, Pentkowski NS, Hobbs RJ, Alleweireldt AT, Neisewander JL. 2010. Stimulering av dopamin D2 / D3 men inte D1-receptorer i den centrala amygdalen minskar kokainsökande beteende Behav Brain Res 214386-394.394 (E-pub före tryck 19 juni 2010). [PMC gratis artikel] [PubMed]
  59. Van der Veen FM, Mies GW, van der Molen MW, Evers EA. Akut tryptofanutarmning hos friska män dämpar fasisk hjärtminskning men påverkar inte elektrokortisk respons på negativ återkoppling. Psykofarmakologi (Berl) 2008; 199: 255-263. [PubMed]
  60. van Eimeren T, Ballanger B, Pellecchia G, Miyasaki JM, Lang AE, Strafella AP. Dopaminagonister minskar värdekänsligheten i den orbitofrontala cortexen: en utlösare för patologiskt spelande vid Parkinsons sjukdom. Neuropsykofarmakologi. 2009; 34: 2758–2766. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  61. Voon V, Thomsen T, Miyasaki JM, de Souza M, Shafro A, Fox SH, et al. Faktorer associerade med dopaminerg läkemedelsrelaterat patologiskt spelande i Parkinsons sjukdom. Arch Neurol. 2007; 64: 212-216. [PubMed]
  62. Voon V, Pessiglione M, Brezing C, Gallea C, Fernandez HH, Dolan RJ, et al. Mekanismer som ligger bakom dopaminmedierad belöningsfördelning i tvångsmässigt beteende. Nervcell. 2010; 65: 135-142. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  63. Watson D, Clark LA, Tellegen A. Utveckling och validering av korta åtgärder av positiv och negativ inverkan: PANAS-skalorna. J Pers Soc Psychol. 1988; 54: 1063-1070. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Fraktionerande impulsivitet: kontrasterande effekter av central 5-HT-utarmning på olika mått av impulsiv beteende. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1331-1343. [PubMed]
  65. Zack M, Poulos CX. Amfetamin primer motivation till spel och relaterade semantiska nätverk i problemspelare. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 195-207. [PubMed]
  66. Zack M, Poulos CX. 2007. En D2-antagonist förstärker de givande och primingeffekterna av ett spelprofil hos patologiska spelare Neuropsychopharmacology 321678-1686.1686 (E-pub före utskrift 3 januari 2007). [PubMed]
  67. Zeeb FD, Robbins TW, Winstanley CA. Serotonerg och dopaminerg modulering av spelbeteende som bedömts med hjälp av en ny råttspeluppgift. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 2329-2343. [PubMed]
  68. Zhong S, Israel S, Xue H, Sham PC, Ebstein RP, Chew SH. Ett neurokemiskt förhållningssätt till värderingskänslighet över vinster och förluster. Proc Biol Sci. 2009; 276: 4181-4188. [PMC gratis artikel] [PubMed]