Serotonin- och Dopamin-spel kompletterande roller i spel för att återvinna förluster (2010)

Neuropsykofarmakologi. 2011 januari; 36(2): 402–410.

Publicerad online 2010 October 27. doi:  10.1038 / npp.2010.170

PMCID: PMC3055672

Daniel Campbell-Meiklejohn,1,2 Judi Wakeley,3 Vanessa Herbert,4 Jennifer Cook,4,5 Paolo Scollo,6 Manaan Kar Ray,3 Sudhakar Selvaraj,3 Richard E Passingham,2 Philip Cowen,3 och Robert D Rogers2,3, *

Författarinformation ► Artikelnoter ► Upphovsrätt och licensinformation ►

Denna artikel har varit citerad av Andra artiklar i PMC.

Gå till:

Abstrakt

Fortsatt spelande för att återvinna förluster - "förlustjagar" - är ett framträdande inslag i socialt och patologiskt spelande. Men lite är känt om neuromodulatorerna som påverkar detta beteende. I tre separata experiment undersökte vi rollen av serotoninaktivitet, D2/D3 receptoraktivitet och beta-adrenoceptoraktivitet på förlustjagande av ålder och IQ-matchade friska vuxna randomiserade till behandling eller lämplig kontroll/placebo. I experiment 1 konsumerade deltagarna aminosyradrycker som innehöll eller inte innehöll serotoninprekursorn, tryptofan. I experiment 2 fick deltagarna en enda 176μg dos av D2/D3 receptoragonist, pramipexol eller placebo. I experiment 3 fick deltagarna en enda 80mg dos av beta-adrenoceptorblockeraren, propranolol eller placebo. Efter behandlingen genomförde deltagarna ett datoriserat förlustjaktspel. Humör och hjärtfrekvens mättes vid baslinjen och efter behandling. Utarmning av tryptofan reducerade avsevärt antalet beslut som fattades för att jaga förluster, och antalet på varandra följande beslut att jaga, i frånvaro av markanta förändringar i humöret. Däremot ökade pramipexol avsevärt värdet på förluster som jagades och minskade värdet på förluster som överlämnades. Propranolol minskade markant hjärtfrekvensen, men gav inga signifikanta förändringar i förlustjagande beteende. Förlustjakt kan ses som ett aversivt motiverat flyktbeteende som delvis kontrolleras av marginalvärdet av fortsatt spelande i förhållande till värdet av redan ackumulerade förluster. Serotonin och dopamin tycks spela dissocierbara roller i individers tendens att spela för att återhämta sig eller försöka "rymma" från tidigare förluster. Serotonerg aktivitet verkar främja tillgängligheten av förlustjakt som ett beteendemässigt alternativ, medan D2/D3 receptoraktivitet ger komplexa förändringar i värdet av förluster som bedöms vara värda att jaga. Sympatisk upphetsning, åtminstone som förmedlad av beta-adrenoceptorer, spelar ingen större roll i laboratoriebaserade förlustjagande val.

Nyckelord: serotonin, dopamin, förlustjagar, spelande, uthållighet, värde

Gå till:

INLEDNING

Spelande för att återvinna förluster, eller förlustjakt (Lesieur, 1977), är ett centralt inslag i mänskligt beslutsfattande (Kahneman och Tversky, 2000). Men i ett kliniskt sammanhang är överdriven förlustjakt också en framträdande indikator på försämrad kontroll hos en betydande del av de individer som rapporterar problem med sitt spelbeteende (Corless och Dickerson, 1989; McBride et al,, 2010; Sacco et al,, 2010). Om det inte kontrolleras, kan förlustjakt skapa en farlig spiral av spelinblandning, ökade ekonomiska skulder men minskande resurser och, potentiellt, de allvarliga negativa familje-, sociala och yrkesmässiga konsekvenserna av patologiskt spelande (Lesieur, 1979).

På en psykologisk nivå är förlustjagning komplex och involverar ofta motstridiga motivationstillstånd, vilket ställer önskan (eller behovet) att fortsätta spela mot rädslan för att lida ännu större förluster (Lesieur, 1977): kraftfulla känslotillstånd som medieras av aktivitet inom dissocierbara neurala kretsar (Campbell-Meiklejohn et al,, 2008). Spelande för att återvinna förluster är också förknippat med ökat tillstånd av upphetsning (se nedan) och en ökad upptagenhet av spelaktiviteter som är ett framträdande inslag i den kliniska presentationen av spelproblem (Dickerson et al,, 1987; McBride et al,, 2010). Följaktligen kan förlustjagning utgöra ett framträdande mål för utvecklingen av terapeutiska interventioner.

Trots dess centrala betydelse för spelproblem vet vi lite om hur förlustjakt påverkas av aktiviteten hos neurokemiska system. En liten mängd kliniska bevis tyder på att patologiskt spelande är associerat med serotonerg dysfunktion, vilket exemplifieras av (inkonsekventa) rapporter om minskade koncentrationer av serotoninmetaboliten, 5-hydroxiindolättiksyra i cerebrospinalvätska (Bergh et al,, 1997; Roy et al,, 1988) och av rapporter om ökad prolaktinfrisättning (och rapporter om en subjektiv "hög") efter akut utmaning med 5-HT2c receptoragonist, meta-klorfenylpiperazin (Pallanti et al,, 2006). Selektiva serotoninåterupptagshämmare har också visat sig lovande som behandling av patologiskt spelande via deras anticompulsiva och ångestdämpande effekter (Grant och Potenza, 2006; Pallesen et al,, 2007). Slutligen utövar serotonin en uttalad – om än komplex – inverkan på impulsiva beteenden (Winstanley et al,, 2004), som båda främjar förlustjakt (Breen och Zuckerman, 1999), och är överdrivna hos problemspelare (Blaszczynski et al,, 1997).

Patofysiologin för spelproblem är också mycket sannolikt att involvera dysfunktion av den dopaminerga mitthjärnan och dess mesolimbiska och prefrontala projektionsplatser (Hewig et al,, 2010; Potenza, 2008). Jämfört med matchade friska kontrollpersoner visar patologiska spelare minskade neuronala svar inom mesostriatala kärnor samtidigt som de ägnar sig åt ett simulerat spelbeteende för monetär belöning (Reuter et al,, 2005). Administrering av det psykostimulerande medlet, amfetamin, till patologiska spelare kan gynna kognitioner om spelande (Zack och Poulos, 2004), medan D2 receptorantagonist, haloperidol, kan förbättra de givande egenskaperna hos sådant beteende (Zack och Poulos, 2007). Slutligen, ackumulerande bevis indikerar att dopaminerga behandlingar är förknippade med patologiskt spelande (och andra impulskontrollproblem) hos en minoritet av patienter med Parkinsons sjukdom (Voon et al,, 2007), antagligen återspeglar en störning av dopamins bredare roll i förstärkningsinlärning och beräkningen av handling-värde-relationer (Dagher och Robbins, 2009; Voon et al,, 2010). Således tyder de befintliga bevisen på att både serotonin- och dopamindysfunktion medierar aspekter av problematiskt spelande (Zeeb et al,, 2009). Men hittills har deras roll i det centrala inslaget i förlustjagande beteende ännu inte utforskats experimentellt.

Ett sätt att börja förstå de neurokemiska substraten för den överdrivna förlustjakt som ibland observeras hos problemspelare är att undersöka olika neuromodulatorers roll i jaktbeteendet hos friska vuxna med begränsade spelupplevelser. Information som erhålls från sådana experiment kommer att hjälpa till vid formuleringen av hypoteser om hur störningar i aktiviteten hos neuromodulatorer förmedlar förlustjakt i det patologiska tillståndet. Här, i tre separata experiment, använde vi en beteendemodell för förlustjakt utvecklad i vårt laboratorium och redan validerad med funktionell magnetisk resonanstomografi (Campbell-Meiklejohn et al,, 2008) för att jämföra det förlustjagande beteendet hos icke-kliniska friska vuxna (som rapporterade endast mycket begränsad spelinblandning) efter manipulationer av serotonerga, dopaminerga (D)2/D3) och beta-adrenoceptoraktivitet.

I experiment 1 undersökte vi effekterna av tryptofanutarmning på tendensen att fortsätta spela för att återvinna förluster och testade mellan två hypoteser med tydligt divergerande förutsägelser. Serotonin är känt för att spela en framträdande roll i kontrollen av icke-belönad aktivitet och hämning av beteende efter förekomsten av straffande eller aversiva händelser (Soubrie, 1986). Dessutom kan tillfälliga minskningar av central serotoninaktivitet, uppnådd genom tryptofanutarmning, minska straffinducerad hämning av pågående beteende hos friska vuxna (Crockett et al,, 2009). På grundval av detta kan vi förvänta oss att utarmning av tryptofan kommer att öka tendensen att fortsätta spela för att återvinna tidigare förluster genom ett misslyckande med serotoninberoende beteendehämning.

Å andra sidan förmedlar serotonin också lärande om negativa händelser (bari et al,, 2010; KAJA et al,, 2002; Deakin och Graeff, 1991; Evers et al,, 2005). Dayan och Huys (2008) har föreslagit att misslyckanden i beteendekontroll efter minskning av serotoninaktivitet (experimentell eller klinisk) kan ge genomgripande ökningar av storleken på negativa förutsägelsefel som i sin tur skapar negativa affektiva tillstånd hos sårbara individer (Dayan och Huys, 2008). Experimentellt kan utarmning av tryptofan förbättra noggrannheten av förutsägelser om negativa eller straffande resultat hos friska vuxna (kyler et al,, 2008). Dessutom, Evers et al, (2005) visade att tryptofanutarmning förbättrar neural aktivitet som svar på fel under reverseringsinlärning inom den främre cingulate regionen, ett område som aktiveras när man fattar beslut om att sluta jaga förluster (Campbell-Meiklejohn et al,, 2008). Således kan vi också förutsäga att utarmning av tryptofan hos friska vuxna kommer att öka framträdandet av dåliga resultat under en körning av förlorande spel, och minska efterföljande förlustjagande beteende.

I experiment 2 undersökte vi effekterna av en enstaka dos av icke-ergolinet D2/D3 receptoragonist, pramipexol (PPX). Vid sidan av andra dopaminerga behandlingar har behandling med PPX associerats med spelproblem hos en undergrupp av patienter med Parkinsons sjukdom (Voon et al,, 2007). Det har dock inte gjorts något test av om behandling med D2/D3 receptoragonister ändrar jaktbeteendet under en körning av förlorande spel.

PPX är betydligt mer selektivt för D3 än D2 receptorer och binder till dopamin (autoreceptor och postsynaptiska) receptorer i mesolimbiska belöningsvägar (Camacho-Ochoa et al,, 1995) (se tilläggsinformation). Enstaka låga doser av PPX (t.ex. 0.5mg) kan försämra förstärkningsinlärning hos friska vuxna (Pizzagalli et al,, 2008), och öka riskfyllda val i spel av lotterityp (Riba et al,, 2008), möjligen genom trubbig belöningssignalering av mesolimbiska vägar (Riba et al,, 2008; Santesso et al,, 2009). Mot bakgrund av detta, och bevis för att låga doser av PPX och andra medel som verkar på D2 receptorer, försämrar signaleringen av dåliga resultat ('negativa prediktionsfel') (Frank och O'Reilly, 2006; Santesso et al,, 2009; van Eimeren et al,, 2009), testade vi hypotesen att enstaka doser av PPX ökar förlustjagande beteende och kanske påverkar värdet av förluster som friska individer är beredda att jaga.

Även om det är osannolikt att fynden vi rapporterar i experiment 1 och 2 återspeglar grova förändringar i subjektiva tillstånd associerade med antingen tryptofanutarmning eller behandling med PPX, är det möjligt att våra observationer relaterar till förändringar i varning eller upphetsning, vilket kanske återspeglar de relativt långvariga protokollen av farmakologiska experiment. Till exempel, medan utarmning av tryptofan vanligtvis inte ändrar tillståndspåverkan hos vuxna som har screenats för affektiva störningar, kan det dämpa fysiologiska (hjärtade) svar på negativ prestationsfeedback (van der Veen et al,, 2008). Dessutom indikerar fältstudier att kommersiellt spelande är associerat med ökningen av sympatisk upphetsning (Anderson och Brown, 1984; Meyer et al,, 2000). Därför är det oklart om förändringar i upphetsning kan öka eller minska tendensen att fortsätta spela för att återvinna förluster. Tidigare har vi funnit att enstaka doser av beta-adrenoceptorantagonisten propranolol minskade beslutsfattares uppmärksamhet på straffrelaterade ledtrådar (Rogers et al,, 2004), potentiellt släpper förlustjagande beteende. I experiment 3 testade vi om förändringar i upphetsning, som återspeglas i den typ av reducerad hjärtfrekvens (HR) som produceras hos friska vuxna av en enstaka dos av beta-adrenoceptorantagonisten propranolol skulle påverka förlustjagande beteende.

Gå till:

MATERIAL OCH METODER

Deltagare och design

Alla deltagare lämnade skriftligt informerat samtycke. Deltagarna fick en klinisk undersökning av en erfaren psykiater, inklusive en semistrukturerad SCID-I-intervju för att säkerställa att inget av följande uteslutningskriterier uppfylldes: (i) allvarlig fysisk sjukdom; (ii) nuvarande eller tidigare DSM-IV allvarlig sinnesstämning eller psykotisk störning; och (iii) nuvarande eller tidigare DSM-IV-missbruksstörning. Deltagarna bedömdes med South Oaks Gambling Screen (Lesieur och Blume, 1987); alla poäng var antingen 0 eller 1, vilket indikerar inga tecken på problem eller patologiskt spelande.

experiment 1

Trettiofyra friska vuxna deltog. Ingen hade någon historia av humörstörningar; det fanns ingen begränsning av menstruationscykelns fas hos kvinnliga deltagare. Sjutton deltagare (åtta män) fick i sig en aminosyradryck som inte innehöll tryptofan (T−) och 17 deltagare (åtta män) fick i sig en aminosyradryck som innehöll tryptofan (T+). T+-deltagare och T−-deltagare matchades när det gäller deras kön (se kompletterande tabell S1), ålder (F<1.00) och kognitiva förmåga (Raven et al,, 1998) (F(1,30)<2.08).

Deltagarna följde en lågproteindiet (<2g) dagen före studien och fastade över natten innan laboratoriet besöktes kl. 0830 på dagen för experimentet. Mått på statlig positiv och negativ påverkan (Watson et al,, 1988) togs vid denna tidpunkt tillsammans med 15ml blodprover för att erhålla totala plasmatryptofankoncentrationer. Deltagarna drack sedan en aminosyradryck under en 60-minutersperiod. Ingen av deltagarna rapporterade biverkningar utöver övergående illamående. Deltagarna fick ett lågprotein (<2g) lunch mitt på dagen. Upprepade tillståndspositiva och -negativa effektmätningar och ett andra blodprov togs +5h efter konsumtion av aminosyradrycken, innan du slutfört förlustjaktspelet.

experiment 2

Trettio friska vuxna tilldelades slumpmässigt att få 176μg PPX eller placebo (placebo-PPX). Varje grupp innehöll sju män. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan de deltagare som fick placebo och de som fick PPX när det gäller deras ålder eller kognitiva förmåga (kompletterande tabell S2) (båda F <1.00).

Den 176μg dos av PPX som används i experiment 2 är jämförbar med doser som visat sig vara kliniskt effektiva för restless leg syndrome (Manconi et al,, 2007). Det finns goda skäl att anta att det subjektiva (Hamidovic et al,, 2008) och beteendemässiga (Pizzagalli et al,, 2008; Riba et al,, 2008; Santesso et al,, 2009) effekter av låga doser av dopaminerga medel återspeglar presynaptiska effekter på autoreceptorerna som reglerar aktiviteten hos dopaminerga nervceller i mitten av hjärnan (Frank och O'Reilly, 2006; Grace, 1995). Som beskrivs nedan replikerar vi fynd som enstaka (1mg) låga doser av PPX minskar psykometriska mätningar av tillståndspositiv påverkan hos friska vuxna och som har antagits för att föreslå ett presynaptiskt verkningssätt (Hamidovic et al,, 2008). Men vår 176μg-dosen är också jämförbar med de som har visat sig minska serumprolaktin över 2h (Schilling et al,, 1992), vilket åtminstone höjer möjligheten att våra resultat också återspeglar viss postsynaptisk receptoraktivitet (Ben-Jonathan, 1985).

Deltagarna deltog i laboratoriet kl. 0830 och genomförde baslinjebedömningar av tillståndspositiva och -negativa effekter (Watson et al,, 1988). Baslinjemått för systoliskt/diastoliskt blodtryck (BP) och HR samlades in. Efter detta fick deltagarna en enda 176μg dos av PPX eller en gelatinkapsel innehållande laktos. Efter 2h (+2h) gjordes ytterligare mätningar av systoliskt/diastoliskt BP och HR. Tillståndspositiva och -negativa effekter samlades också in vid denna tidpunkt, innan det förlustjagande spelet avslutades.

experiment 3

Fjorton (sju män) deltagare tilldelades slumpmässigt att få 80mg propranolol (placebo-PPL) och 14 deltagare (åtta män) tilldelades slumpmässigt att få en laktosplacebo (PLA-PPL). De två grupperna av deltagare var väl matchade när det gäller deras ålder (se kompletterande tabell S4) (F<1) och deras kognitiva förmåga (F(1,24)=1.87).

Deltagarna deltog i laboratoriet på morgnarna efter att ha fastat i 2h och utan koffeinintag. Tillståndspositiv och -negativ påverkan (PANAS) (Watson et al,, 1988), systoliskt BP, diastoliskt BP och HR utvärderades vid baslinjen och sedan var 30:emin därefter. Deltagarna slutförde det förlustjagande spelet +75min efter behandling.

Förlustjaktspel

En version av vårt förlustjagarspel som är lämpligt för funktionell magnetisk resonansavbildning har beskrivits i detalj på annat håll (Campbell-Meiklejohn et al,, 2008). Vid varje spel var deltagarna tvungna att välja mellan att spela för att återvinna en förlust (med risk för att fördubbla storleken) eller att sluta (och upprätthålla en viss förlust). Sådana dilemman framkallar riskabla val i en mängd olika sociala och ekonomiska sammanhang (Shafir och Tversky, 1995). Beskrivande teorier om val (under osäkerhet) tillskriver detta beteende det faktum att förluster faller på den konvexa delen av en psykofysisk funktion som relaterar nominellt värde (t.ex. monetära utfall) till subjektivt värde eller nytta, så att de minskningar i nytta som är förknippade med att jaga och som lider av större förluster är proportionellt sett mindre än de minskningar i nyttan som är förknippade med vissa men mindre förluster (Kahneman och Tversky, 2000). Tidigare fann vi att spelande för att återvinna förluster under vårt spel är positivt associerat med psykometriska mått på tendensen att jaga förluster i andra spelaktiviteter (Campbell-Meiklejohn et al,, 2008).

I början av spelet fick deltagarna veta att de hade en fiktiv £20000 att spela med, men att deltagaren med flest poäng i slutet av experimentet skulle vinna ett riktigt pris på £70. På varje "omgång" av spelet, subtraherades en initial £10, £20, £40, £80 eller £160 från deras spelsumma. Detta belopp dök upp under alternativen: "Avsluta" och "Spela" (Figur 1). Vid denna tidpunkt kunde deltagarna välja att "Avsluta", fortsätta med denna förlust och avsluta omgången omedelbart (utfallet "avsluta-förlust"), eller så kunde de välja att "Spela", det vill säga jaga förlusten. De kunde alltså spela på att få tillbaka ett belopp som motsvarar förlusten, men med risk för att öka sina förluster med samma belopp. Om resultatet av ett beslut att spela var positivt ('chase-win'-resultat), återvanns förlusten och omgången avslutades. Om resultatet var negativt ('chase-loss'-utfall), fördubblades förlusten och deltagarna fick en ny chans att sluta eller jaga i nästa val av omgången. Alternativen för varje val — 'Spela' eller 'Avsluta' — dök upp lika ofta på vänster och höger sida av datorskärmen.

Figur 1

Figur 1

Visa sekvenser för det förlustjagande spelet. I början av varje omgång av spelet ålades en förlust och ett beslut fattades antingen att spela (spela vidare) eller sluta (för att acceptera förlusten), och avsluta omgången. På varandra följande förluster och beslut inträffade .

Resultat visas (se Figur 1) angav om deltagarna hade vunnit en chansning och att inga pengar gick förlorade ('chase-win'); om de hade förlorat en chansning och det förlorade beloppet ('chase-loss'); eller det förlorade beloppet om deltagarna valde att lämna omgången ('quit-loss'). I slutet av varje omgång informerades deltagarna också om sina slutliga förluster i en "runda-förlust"-visning. Den här displayen visade de totala kumulativa förlusterna för den omgången, i röd text om förlusterna var större än 0, men i grön text om 0. Omgångarna i det förlustjagande spelet började med förluster på £10, £20, £40, £ 80, eller £160. Om deltagarna fortsatte att förlora, fortsatte förlusterna att fördubblas tills de nådde £640, vid vilken tidpunkt omgången slutade, efter att ha ådragit sig den maximala förlusten.

Alla deltagare spelade 20 omgångar av det förlustjagande spelet. Chase-win-resultat placerades slumpmässigt inom varje omgång så att vinnande resultat inträffade lika ofta efter valfritt antal (mellan 0 och 5) på varandra följande förluster. Resultaten av det förlustjagande spelet fördelades så att 14 omgångar gav alla förluster om deltagarna bestämde sig för att spela på alla val av spelet. Men sex omgångar resulterade i den maximala förlusten på £640.

Deltagarna fick inte veta något om sannolikheterna för bra vs dåliga resultat så att deras beslut fattades under förhållanden av "tvetydighet" (Camerer och Weber, 1992). För att avskräcka deltagarna från att använda konservativa strategier som gör att de slutar tidigt för att bevara så mycket av sina låtsaspengar som möjligt, lämnades ingen information om deras sammanlagda spelsumma av låtsaspengar under spelet. Deltagarna informerades också om att de inte skulle uppnå bästa möjliga poäng genom att uteslutande spela eller sluta.

Sammanfattningsvis konfronterades deltagarna med en rad dilemman som involverade ett val mellan att spela för att återvinna en förlust med risk för att fördubbla sin storlek, eller att upprätthålla förlusten och avsluta jakten, samtidigt som man bevarar så många resurser som möjligt (Campbell-Meiklejohn et al,, 2008). Värdet av dessa resurser (experimentardefinierade poäng) tillhandahölls av en tävling mellan deltagare som kräver att deltagarna ska behålla så många poäng som möjligt. Denna blandning av nominella och faktiska belöningar har använts inom beteendeekonomi för att visa beteende kvalitativt och kvantitativt liknar det som observerats utanför laboratoriet (Cubitt et al,, 1998).

Statistisk analys

Beroende mått inkluderade andelen val att spela (eller jaga) av alla val som gjordes under spelet, och det genomsnittliga antalet på varandra följande förluster jagade per omgång. Vi analyserade storleken (eller värdet) av förluster jagade och storleken (eller värdet) av förluster som överlämnades under spelet. Dessa värden uttrycktes som förhållanden till medelvärdena för alla förluster som inträffade under spelet (se kompletterande information för mer information).

Demografiska, subjektiva och förlustjagande mått för de tre experimenten testades med användning av envägsvariansanalys (ANOVA) med behandlingsfaktorerna mellan patienter (T+) vs T−, PPX vs placebo eller propranolol vs placebo) och kön.

Gå till:

RESULTAT

Experiment 1: Tryptofanutarmning

Fysiologiska och subjektiva effekter

Konsumtion av aminosyradrycken utan tryptofan (i T−-behandlingen) gav en signifikant minskning av den totala plasmakoncentrationen +5h senare jämfört med kontrolldrycken (i T+-behandlingen) (se tilläggstabell S1). T−-behandlingen gav dock inga markanta förändringar i vare sig tillståndspositiv eller -negativ påverkan jämfört med T+-behandlingen (kompletterande tabell S1) (alla F(1,30)'s <2.29).

Jagar förlust

Deltagare som fick T−-behandlingen visade en markant och signifikant minskning av andelen beslut att jaga förluster jämfört med deltagare som fick T+-behandlingen (Figur 2a) (F(1,30)=8.43, p<0.01). Antalet på varandra följande beslut att jaga i en serie av förlorande spel minskade också tillförlitligt efter tryptofanutarmning (Figur 2b) (F(1,30)=8.06, p

Figur 2

Figur 2

Persistens av förlustjagande beteende i tre prover av friska, icke-kliniska vuxna deltagare efter tryptofanutarmning (vs en kontroll-aminosyradryck), en enda 176μg av D2/D3 receptoragonist, pramipexol (PPX vs placebo), .

I motsats till effekterna på andelen spel för att återvinna förluster, var det ingen signifikant förändring i värde av förluster som de tryptofanfattiga deltagarna bestämde sig för att jaga (uttryckt som förhållanden till medelvärdena för alla förluster som uppstått under spelet; se kompletterande information) (Figur 3a) jämfört med deltagarna som fick kontrollproceduren (F:s <1). Det var heller ingen nämnvärd förändring i värde av förluster som överlämnades när man beslutade sig för att sluta (Figur 3b) (F:n <1).

Figur 3

Figur 3

Användningen av värdeinformation i det förlustjagande beteendet i tre prover av friska, icke-kliniska deltagare efter tryptofanutarmning (vs en kontroll-aminosyradryck), en enda 176μg av D2/D3 receptoragonist, pramipexol .

Experiment 2: PPX

Fysiologiska och subjektiva effekter

Systoliskt BP, diastoliskt BP och HR förändrades inte signifikant efter behandling med PPX jämfört med behandling med placebo (se kompletterande information och kompletterande tabell S3) (alla F(1,25)'s <1.86).

Behandling med PPX minskade signifikant tillståndspositiv effekt jämfört med placebo över +2h efter behandling (F(1,26)=10.05, p<0.005) (Kompletterande tabell S2). Specifikt, medan positiva effekter tenderade att öka efter behandling med placebo (F(1,13)=3.53, p=0.08), minskade den signifikant efter behandling med PPX (F(1,13)=6.84, p<0.05). Vid +2h, när de slutförde förlustjaktspelet rapporterade deltagare som fick PPX lägre positiv påverkan än de som fick placebo (F(1,26)=8.34, p<0.01). PPX förändrade inte tillståndsnegativ påverkan jämfört med placebo (alla F<1).

Jagar förlust

PPX minskade något antal beslut att jaga, och antalet på varandra följande beslut att jaga, under en körning av förlorande spel jämfört med placebo (Figur 2); ingen av dessa effekter var dock statistiskt signifikanta (Fs <1). Däremot PPX betydligt ökat värdet av förluster som deltagarna bestämde sig för att spela för att återvinna (Figur 3a) (F(1,26)=4.94, p<0.05), och även signifikant reducerad värdet av förluster som deltagarna överlämnade (Figur 3b) (F(1,26)=5.87, p<0.05). Dessa förändringar i värdet av förluster jagade och överlämnade förblev betydande när positiv effekt vid +2h angavs som en kovariat (F(1,25)=4.48, p<0.05 och F(1,25)=4.39, p<0.05 respektive). De var också i stort sett oförändrade när den statistiska analysen utfördes av det ojusterade värdet av förluster som jagats eller värden som överlämnats (se kompletterande information för fullständig information).

Experiment 3: Propranolol

Fysiologiska och subjektiva effekter

Propranolol gav inte signifikant större eller mindre förändringar i systoliskt eller diastoliskt blodtryck jämfört med placebo (alla F<1). HR minskade över +75min efter behandling (73.64±10.82 vs 62.04 7.68 ±bpm) (F(1,24)=60.30, p<0.0001). Denna minskning var dock signifikant större efter propranolol jämfört med placebo (kompletterande tabell S5) (F(1,24)=4.98, p<0.05). Eftersom baslinjens HR tenderade att vara högre hos deltagare som behandlades med propranolol jämfört med deltagare som behandlades med placebo (F(1,24)=2.64) undersökte vi också behandlingseffekterna på den proportionella förändringen i deltagarnas HR. Detta bekräftade att propranolol gav en signifikant större minskning av HR jämfört med placebo (18.64±8.45) vs 11.08±11.38 %) (F(1,24)=4.64, p

Tillståndspositiv och -negativ påverkan var inte väsentligt annorlunda efter behandling med propranolol jämfört med behandling med placebo (se kompletterande information och kompletterande tabell S4) (F<1.00 och F(1,24)=1.61 respektive). Det fanns inga signifikanta behandlingsrelaterade skillnader i någondera måtten vid +75min när det förlustjagande spelet avslutades.

Jagar förlust

Det fanns inga signifikanta skillnader mellan propranolol och placebo när det gäller antalet beslut att jaga, antalet på varandra följande beslut att jaga (Figur 2), eller värdet av jagade förluster och värdet av förluster som överlämnats (Figur 3) (alla F<1).

Gå till:

DISKUSSION

Våra resultat tyder på att serotonin och dopamin spelar kompletterande roller i tendensen att fortsätta spela för att återvinna förluster. Serotoninaktivitet verkar spela en roll för att upprätthålla förlustjagande beteende, medan dopaminaktivitet, som involverar åtminstone D2/D3 receptorsystemet, tycks reglera omfattningen av förluster som jagas eller överlämnas. Däremot är båda dessa aspekter av förlustjakt i stort sett oberoende av förändringar i sympatisk upphetsning, åtminstone som medierad av beta-adrenoceptoraktivitet. Våra data lyfter fram nya hypoteser om de monoaminerga mekanismerna som främjar uttrycket av denna centrala, men dåligt förstådda aspekt av spelbeteende.

I experiment 1 undersökte vi effekterna av tryptofanutarmning för att testa om central serotoninaktivitet förmedlar ett förlustjagande beteende. Detta kan ha visat sig på åtminstone två sätt. För det första tyder flera bevis på att serotonin förmedlar hämning av icke-belönat eller straffat beteende (Crockett et al,, 2009; Dayan och Huys, 2008; Soubrie, 1986). Så utarmning av tryptofan, vilket leder till en minskning av serotoninaktiviteten, kan ha förväntats öka spelandet för att återvinna förluster hos våra friska vuxna deltagare. Däremot spelar serotoninaktivitet också en betydande roll för att lära sig av och hantera aversiva händelser (bari et al,, 2010; KAJA et al,, 2002; Deakin och Graeff, 1991; Evers et al,, 2005). Med tanke på att utarmning av tryptofan också kan förbättra förutsägelsen av straffutfall (kyler et al,, 2008), och förbättra neurala svar på straffande resultat inom den främre cingulate cortex (Evers et al,, 2005), förutsåg vi också att utarmning av tryptofan kan öka framträdandet av dåliga resultat och minska förlustjagande beteende. I själva verket, även om det inte orsakade några markanta förändringar i friska vuxnas tillståndseffekt, minskade utarmning av tryptofan avsevärt andelen beslut som deltagarna tog för att jaga förluster, och minskade antalet på varandra följande beslut att jaga, under en serie av förlorande spel. Detta tyder på att åtminstone i detta fall, serotoninaktivitet hjälper till att upprätthålla förlustjakt snarare än att hämma den.

Beskrivande teorier om val under osäkerhet tillskriver förlustjagande beteende till idén att de potentiella minskningarna i subjektivt värde eller nytta som är förknippade med att jaga och lida större förluster fortfarande är proportionellt mindre än de minskningar i användbarhet som är förknippade med de mindre förluster som redan har uppstått (Kahneman och Tversky, 2000). Under dessa förhållanden är det vettigt för spelare att fortsätta spela, så länge som de nödvändiga resurserna finns tillgängliga. Ur detta perspektiv kan förlustjakt ses som ett aversivt motiverat flyktbeteende, men ett som kontrolleras, åtminstone delvis, av den marginella nyttan av fortsatt lek i förhållande till dess upphörande. Vår upptäckt att utarmning av tryptofan minskade vår beteendemodell för att jaga förluster tyder på att, åtminstone i detta fall, minskad central serotoninaktivitet minskade den marginella nyttan av fortsatt spel genom att öka framträdandet av framtida dåliga resultat över hela intervallet av värden som möter under spelet (kyler et al,, 2008; Deakin och Graeff, 1991).

Ytterligare experiment kommer att behövas för att fastställa sambandet mellan serotoninaktivitet och spelande för att återvinna förluster. Men med tanke på serotonins komplexa bidrag till impulskontroll, bör vi inte anta att detta förhållande kommer att vara enkelt eller linjärt (Winstanley et al,, 2004). Vår upptäckt att tryptofanutarmning minskad förlustjakt är i linje med andra observationer, erhållna med enkla framkallningsprocedurer för att mäta riskattityder, att bärare av den 10-repeterade allelen av STin2 gen (som resulterar i högre serotoninton) visar ökade risksökande val för förluster (Zhong et al,, 2009). Däremot är våra data uppenbarligen oförenliga med fynden att 2 veckors behandling med tryptofan, som kostsubstrat, minskade förändringar mellan riskaversa val när man fattade enstaka beslut mellan vissa vinster och osäkra större eller mindre vinster, och risksökande val när man gör enstaka beslut mellan vissa förluster och osäkra större eller mindre förluster (Murphy et al,, 2009). Sammantaget indikerar dessa data att serotonins inverkan på spel för att återvinna förluster kan variera beroende på ett antal psykologiska och farmakologiska faktorer, inklusive om den experimentella situationen involverar enstaka eller flera på varandra följande val för att återvinna förluster och om det finns ett sammanhang med andra val som involverar positiva förväntade värden.

Effekterna av en enda 176μg dos av PPX var helt annorlunda. Denna behandling ökade inte andelen beslut att jaga förluster eller antalet på varandra följande beslut att jaga under en serie av förlorande spel; dock ökade PPX avsevärt värdet av förluster som deltagarna var villiga att jaga och minskade samtidigt värdet av förluster som deltagarna var villiga att ge upp när de slutade. Således inducerade en enkel dos av PPX en preferens för att jaga större förluster på bekostnad av mindre förluster.

Vi erkänner att verkningssättet för singeln 176μg dos av PPX som användes i experiment 2 är fortfarande osäker. Även om beteendeeffekterna av låga doser dopaminerga läkemedel kan återspegla pre-synaptisk verkan på autoreceptorerna av dopaminneuroner i mitten av hjärnan (Frank och O'Reilly, 2006; Santesso et al,, 2009), enstaka doser på 100 och 200μg PPX kan också minska serumprolaktin, vilket tyder på en postsynaptisk verkan av läkemedlet vid dopaminreceptorer i hypofysen (Schilling et al,, 1992). Här, genom att replikera tidigare fynd, noterar vi att vår dos på 176μg PPX minskade också signifikant deltagarnas positiva tillståndspåverkan (Hamidovic et al,, 2008). Detta tyder på att åtminstone i detta experiment, doser av PPX påverkade prestandan hos vårt förlustjagande spel via aktivitet på D2/D3 dopamin auto-receptorer

D2 och D3 receptorer uttrycks övervägande inom förstärkningsvägar i nucleus accumbens och amygdala (Camacho-Ochoa et al,, 1995), där båda verkar påverka förstärkningsvärdet av stimulerande droger som kokain (Caine et al,, 1997; Thiel et al,, 2010). För närvarande har vi inget sätt att veta vilken av dessa receptorsubtyper som ger det största bidraget till det observerade förlustjagande beteendet. Tidigare experiment har föreslagit att aktiviteten vid D2 receptorer kan försämra inlärningen från de dåliga resultaten av riskfyllda beslut ('no-go learning') genom att försämra uttrycket av nedgångar i dopaminaktivitet i mitten av hjärnan som signalerar negativa prediktionsfel (Frank och O'Reilly, 2006; Frank et al,, 2007a,2007b, 2009). Våra data tyder dock på att denna okänslighet för att förlora resultat i samband med D2/D3 receptoraktivitet ger mer komplexa förändringar i riskfyllda val än ett enkelt misslyckande att lära av negativa händelser. Snarare spekulerar vi att försämringar i upptäckten av nedgångar i dopaminaktivitet efter dåliga resultat gav ett direkt misslyckande att registrera små förluster, vilket ökade antalet PPX-behandlade deltagares beslut att sluta för små insatser. Men den minskade känsligheten för att förlora resultat i samband med D2/D3 aktivitet minskade också ytterligare den negativa förändringen i subjektivt värde i samband med större förluster, vilket ökade marginalvärdet av fortsatt spel; vilket främjar beslut att jaga efter större värdeförluster jämfört med placebo.

Förändringar i förstärkningsinlärning efter behandling med PPX (Pizzagalli et al,, 2008) är associerade med förändrad signalering inom den främre cingulate regionen efter dåliga resultat (Santesso et al,, 2009) och trubbig signalering i striatum efter goda resultat (Riba et al,, 2008). Tidigare har vi observerat att försvagade neurala svar på dåliga spelresultat inom den främre cingulate sulcus också är associerad med fortsatt jagande beteende under utförandet av vårt förlustjagande spel (Campbell-Meiklejohn et al,, 2008). Detta överensstämmer med nya elektrofysiologiska bevis för att de belöningsrelaterade funktionerna hos de främre cingulate- och mittlinjestrukturerna kan störas hos patologiska spelare (Hewig et al,, 2010). Därför höjer resultaten av experiment 2 möjligheten att enstaka doser av PPX ökar värdet av förluster som bedöms vara värda att jaga via förändrad förstärkningssignalering inom en distribuerad neural krets som omfattar den främre cingulate regionen och dess afferenta ventrala striatala mål (Nakano et al,, 2000).

Slutligen visar resultaten av experiment 3 att medan en engångsdos på 80mg propranolol minskade HR signifikant jämfört med placebo, det förändrade inte signifikant antalet beslut att jaga förluster, värdet av förluster jagade eller värdet av förluster som överlämnades. Dessa fynd tyder på att de kognitiva och känslomässiga aspekterna av förlustjakt som modelleras av vårt spel – även om det uppenbarligen inte är spänningen i samband med kommersiella spelaktiviteter (Anderson och Brown, 1984)—påverkas inte av manipulationer av beta-adrenoceptoraktivitet. De ger också en viss försäkran om att effekterna av tryptofanutarmning och PPX som vi observerade i experiment 1 och 2 inte kan tillskrivas oupptäckta förändringar i sympatisk och/eller perifer upphetsning. Men förlustjagande beteende kan mycket väl påverkas av andra aspekter av noradrenalinfunktionen, inklusive aktiviteten hos alfa2-adrenoceptorer som påverkar aktiviteten av den stigande innerveringen av locus coeruleus och modulerar bearbetningen av negativa beslutsresultat (eller åtgärdsfel) i cingulate område (Riba et al,, 2005).

Flera begränsningar för våra resultat måste tas upp i framtida undersökningar. För det första, medan vårt förlustjagande spel fångar det väsentliga beteendet för fortsatt spel som leder till ökande förluster, begränsar detta nödvändigtvis vår förmåga att isolera specifik psykologiska mekanismer som kan påverkas av serotonin och D2/D3 aktivitet för att påverka spelande för att återvinna förluster. Utarmning av tryptofan och enstaka låga doser av PPX producerade distinkta beteendeförändringar i spelande för att återvinna förluster, men ytterligare experiment behövs för att fastställa hur dessa förändringar relaterar till vad vi redan vet om serotonins roll i undvikande eller bestraffningsinducerad hämning (Crockett et al,, 2009; Soubrie, 1986) och vad vi vet om rollen som D2 receptorer för att lära av negativa resultat (Frank, 2006). För det andra måste de kliniska implikationerna av dessa fynd undersökas genom att undersöka effekterna av serotonerga och dopaminerga behandlingar på prestandan hos vårt förlustjagande spel i prover av patologiska spelare, samt testa förlustjakt som en modell för nedsatt kontroll i andra beroende (Rogers et al,, 2010). Vi kan också undersöka vilken roll andra signalsubstanser har, såsom opiat- och glutamatsystemen, som kan upprätthålla spelproblem (Grant et al,, 2007, 2008).

Patologiskt spelande är en källa till enorma personliga och familjemässiga nöd och representerar en betydande folkhälsofråga (Shaffer och Korn, 2002). Ändå vet vi väldigt lite om de biologiska faktorer som ger sårbarhet för spelproblem, utan några licensierade farmakologiska behandlingar som för närvarande är tillgängliga för läkare. Experimenten som presenteras här indikerar ett sätt att börja ta itu med dessa frågor empiriskt; nämligen genom att undersöka den neurala och farmakologiska grunden för de kognitiva och beteendemässiga fördomar som är uppenbara hos de individer som är närvarande på kliniken. Dessa fynd tyder på att den allmänna uthålligheten hos spelare att spela för att återvinna förluster moduleras av serotoninaktivitet, medan utvärderingen av förluster som spelare bedömer vara värda att jaga förmedlas av aktiviteten hos D.2/D3 receptorsystemet.

Gå till:

Erkännanden

Denna forskning finansierades av ett Medical Research Council-studentskap till Daniel Campbell-Meiklejohn och av en oberoende utmärkelse från Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC) till Robert Rogers. Vi vill också tacka Michael Frank för användbara förslag om en tidigare version av detta manuskript.

Gå till:

Anmärkningar

Vi rapporterar inga biomedicinska ekonomiska intressen eller potentiella intressekonflikter.

Gå till:

fotnoter

Kompletterande information åtföljer papperet på Neuropsychopharmacology webbplatsen (http://www.nature.com/npp)

Gå till:

Extramaterial

Kompletterande information

Klicka här för ytterligare datafil.(81K, doc)

Gå till:

Referensprojekt

  1. Anderson G, Brown RI. Verkligt och laboratoriespel, sensationssökande och upphetsning. Br J Psychol. 1984;75 (Del 3:401–410. [PubMed]
  2. Bari A, Theobald DE, Caprioli D, Mar AC, Aidoo-Micah A, Dalley JW, et al. 2010. Serotonin modulerar känslighet för belöning och negativ feedback i en probabilistisk reverseringsinlärningsuppgift hos råttor Neuropsychopharmacology 351290–1301.1301 (E-pub före tryckning 27 januari 2010). [PMC gratis artikel] [PubMed]
  3. Ben-Jonathan N. Dopamin: ett prolaktinhämmande hormon. Endocr Rev. 1985;6:564–589. [PubMed]
  4. Bergh C, Eklund T, Södersten P, Nordin C. Ändrad dopaminfunktion vid patologiskt spelande. Psychol Med. 1997; 27: 473-475. [PubMed]
  5. Blaszczynski A, Stål Z, McConaghy N. Impulsivitet vid patologisk spel: den antisociala impulsivisten. Missbruk. 1997; 92: 75-87. [PubMed]
  6. Breen RB, Zuckerman M. Jagar i spelbeteende: personlighet och kognitiva bestämningsfaktorer. Person Individ Skiljer sig. 1999;92:1097-1111.
  7. Caine SB, Koob GF, Parsons LH, Everitt BJ, Schwartz JC, Sokoloff P. D3-receptortest vitro förutspår minskad självadministration av kokain hos råttor. Neuroreport. 1997;8:2373-2377. [PubMed]
  8. Camacho-Ochoa M, Walker EL, Evans DL, Piercey MF. Råtthjärnas bindningsställen för pramipexol, en kliniskt användbar D3-föredragande dopaminagonist. Neurosci Lett. 1995;196:97–100. [PubMed]
  9. Camerer C, Weber M. Den senaste utvecklingen av modelleringspreferenser: osäkerhet och tvetydighet. J Risk osäker. 1992;5:325-370.
  10. Campbell-Meiklejohn DK, Woolrich MW, Passingham RE, Rogers RD. Att veta när man ska sluta: hjärnmekanismerna för att jaga förluster. Biol Psykiatri. 2008;63:293–300. [PubMed]
  11. Cools R, Robinson OJ, Sahakian B. Akut tryptofanutarmning hos friska frivilliga förbättrar förutsägelsen av straff men påverkar inte belöningsförutsägelsen. Neuropsykofarmakologi. 2008;33:2291–2299. [PubMed]
  12. Corless T, Dickerson M. Gamblers självuppfattningar om bestämningsfaktorerna för nedsatt kontroll. Br J Addict. 1989;84:1527-1537. [PubMed]
  13. Crockett MJ, Clark L, Robbins TW. Att förena serotonins roll i beteendehämning och aversion: akut tryptofanutarmning avskaffar straffinducerad hämning hos människor. J Neurosci. 2009;29:11993–11999. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  14. Cubitt R, Starmer C, Sugden R. Om giltigheten av det slumpmässiga lotteriets incitamentssystem. Exp Econ. 1998;1:115-131.
  15. Dagher A, Robbins TW. Personlighet, missbruk, dopamin: insikter från Parkinsons sjukdom. Nervcell. 2009; 61: 502–510. [PubMed]
  16. Daw ND, Kakade S, Dayan P. Opponent interaktioner mellan serotonin och dopamin. Neuralt nät. 2002;15:603–616. [PubMed]
  17. Dayan P, Huys QJ. Serotonin, hämning och negativt humör. PLoS Comput Biol. 2008;4:e4. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  18. Deakin JFW, Graeff FG. 5-HT och försvarsmekanismer. J Psychopharmacol. 1991;5:305–315. [PubMed]
  19. Dickerson M, Hinchy J, Fabre J. Jagar, upphetsning och sensationssökande hos spelare som inte är på banan. Br J Addict. 1987;82:673-680. [PubMed]
  20. Evers EA, Cools R, Clark L, van der Veen FM, Jolles J, Sahakian BJ, et al. Serotonerg modulering av prefrontal cortex under negativ återkoppling i probabilistisk omvänt lärande. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1138-1147. [PubMed]
  21. Frank MJ. Håll dina hästar: en dynamisk beräkningsroll för den subthalamiska kärnan i beslutsfattande. Neuralt nät. 2006;19:1120–1136. [PubMed]
  22. Frank MJ, O'Reilly RC. En mekanistisk redogörelse för striatal dopaminfunktion i mänsklig kognition: psykofarmakologiska studier med kabergolin och haloperidol. Uppför Neurosci. 2006; 120: 497–517. [PubMed]
  23. Frank MJ, Moustafa AA, Haughey HM, Curran T, Hutchison KE. Genetisk trippeldissociation avslöjar flera roller för dopamin i förstärkningsinlärning. Proc Natl Acad Sci USA. 2007a;104:16311–16316. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Håll dina hästar: impulsivitet, djup hjärnstimulering och medicinering vid parkinsonism. Vetenskap. 2007b;318:1309–1312. [PubMed]
  25. Frank MJ, Doll BB, Oas-Terpstra J, Moreno F. Prefrontala och striatala dopaminerga gener förutsäger individuella skillnader i utforskning och exploatering. Nat Neurosci. 2009;12:1062–1068. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  26. Grace AA. Tonik / fasisk modell för dopamin-systemreglering: dess relevans för att förstå hur stimulantmissbruk kan förändra basal ganglierfunktion. Drogalkohol Beroende. 1995; 37: 111-129. [PubMed]
  27. Grant JE, Potenza MN. Escitaloprambehandling av patologiskt spelande med samtidigt förekommande ångest: en öppen pilotstudie med dubbelblind utsättning. Int Clin Psychopharmacol. 2006;21:203–209. [PubMed]
  28. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetylcystein, ett glutamatmodulerande medel, vid behandling av patologiskt spelande: en pilotstudie. Biol Psykiatri. 2007;62:652–657. [PubMed]
  29. Grant JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Förutsäga svar på opiatantagonister och placebo vid behandling av patologiskt spelande. Psykofarmakologi (Berl) 2008;200:521–527. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  30. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Effekter av låga till måttliga akuta doser pramipexol på impulsivitet och kognition hos friska frivilliga. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
  31. Hewig J, Kretschmer N, Trippe RH, Hecht H, Coles MG, Holroyd CB, et al. Överkänslighet mot belöning hos problemspelare. Biol Psykiatri. 2010;67:781–783. [PubMed]
  32. Kahneman D, Tversky A. Valvärden och ramar. Cambridge University Press: Cambridge, Storbritannien; 2000.
  33. Lesieur H. 1977. The Chase: Career of the Compuslive Gambler1st edn.Anchor Press/Doubleday: Garden City, NY.
  34. Lesieur HR. Den tvångsmässiga spelarens spiral av alternativ och engagemang. Psykiatri. 1979;42:79–87. [PubMed]
  35. Lesieur HR, Blume SB. South Oaks Gambling Screen (SOGS): ett nytt instrument för identifiering av patologiska spelare. Am J Psykiatri. 1987; 144: 1184-1188. [PubMed]
  36. Manconi M, Ferri R, Zucconi M, Oldani A, Fantini ML, Castronovo V, et al. Första nattens effekt av pramipexol vid restless legs-syndrom och periodiska benrörelser. Sleep Med. 2007;8:491–497. [PubMed]
  37. McBride O, Adamson G, Shevlin M. En latent klassanalys av DSM-IV-patologiska spelkriterier i ett nationellt representativt brittiskt urval. Psychiatry Res. 2010;178:401–407. [PubMed]
  38. Meyer G, Hauffa BP, Schedlowski M, Pawlak C, Stadler MA, Exton MS. Kasinospel ökar hjärtfrekvensen och spottisolen hos vanliga spelare. Biol Psykiatri. 2000;48:948–953. [PubMed]
  39. Murphy S, Longhitano C, Ayres R, Cowen P, Harmer C, Rogers R. Serotoninets roll i icke-normativt riskfyllt val: effekterna av tryptofantillskott på "reflektionseffekten" hos friska vuxna frivilliga. J Cogn Neurosci. 2009;21:1709–1719. [PubMed]
  40. Nakano K, Kayahara T, Tsutsumi T, Ushiro H. Neurala kretsar och funktionell organisation av striatum. J Neurol. 2000;247V1 (Suppl 5:15. [PubMed]
  41. Pallanti S, Bernardi S, Quercioli L, DeCaria C, Hollander E. Serotonin dysfunktion hos patologiska spelare: ökat prolaktinsvar på oralt m-CPP kontra placebo. CNS Spectr. 2006;11:956–964. [PubMed]
  42. Pallesen S, Molde H, Arnestad HM, Laberg JC, Skutle A, Iversen E, et al. Resultatet av farmakologiska behandlingar av patologiskt spelande: en översyn och metaanalys. J Clin Psychopharmacol. 2007;27:357–364. [PubMed]
  43. Pizzagalli DA, Evins AE, Schetter EC, Frank MJ, Pajtas PE, Santesso DL, et al. Endos av en dopaminagonist försvårar förstärkning av lärande hos människor: beteendemässig bevisning från ett laboratoriebaserat mått på belöningsrespons. Psykofarmakologi (Berl) 2008; 196: 221-232. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  44. Potenza MN. Recension. Neurobiologin av patologiskt spelande och drogberoende: en översikt och nya rön. Philos Trans R Soc Lond Ser B. 2008;363:3181–3189. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  45. Raven JC, Court HJ, Raven J. Manual för Ravens progressiva matriser och ordförrådsskalor. Harcourt-bedömning: San Antonio, TX; 1998.
  46. Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Patologiskt spel är kopplat till minskad aktivering av mesolimbic belöningssystemet. Nat Neurosci. 2005; 8: 147-148. [PubMed]
  47. Riba J, Rodriguez-Fornells A, Morte A, Munte TF, Barbanoj MJ. Noradrenerg stimulering förbättrar mänsklig handlingsövervakning. J Neurosci. 2005;25:4370–4374. [PubMed]
  48. Riba J, Kramer UM, Heldmann M, Richter S, Munte TF. Dopaminagonist ökar risktagandet men dämpar belöningsrelaterad hjärnaktivitet. PLoS One. 2008;3:e2479. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  49. Rogers RD, Lancaster M, Wakeley J, Bhagwagar Z. Effekter av beta-adrenoceptorblockad på komponenter i mänskligt beslutsfattande. Psykofarmakologi (Berl) 2004;172:157–164. [PubMed]
  50. Rogers RD, Moeller FG, Swann AC, Clark L. Ny forskning om impulsivitet hos individer med droganvändning och mental hälsa och störningar: implikationer för alkoholism. Alkohol Clini Exp Res. 2010;34:1319–1333. [PubMed]
  51. Roy A, Adinoff B, Roehrich L, Lamparski D, Custer R, Lorenz V, et al. Patologiskt spelande. En psykobiologisk studie. Arch Gen Psychiatry. 1988;45:369-373. [PubMed]
  52. Sacco P, Torres LR, Cunningham-Williams RM, Woods C, Unick GJ. Differentiell postfunktion av patologiska spelkriterier: en undersökning av kön, ras/etnicitet och ålder. J Gambl Stud. 2010. [PubMed]
  53. Santesso DL, Evins AE, Frank MJ, Schetter EC, Bogdan R, Pizzagalli DA. Enkeldos av en dopaminagonist försämrar förstärkningsinlärning hos människor: bevis från händelserelaterade potentialer och beräkningsmodellering av striatal-kortikal funktion. Hum Brain Mapp. 2009;30:1963–1976. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  54. Schilling JC, Adamus WS, Palluk R. Neuroendokrin och biverkningsprofil av pramipexol, en ny dopaminreceptoragonist, hos människor. Clin Pharmacol Therapeut. 1992;51:541-548. [PubMed]
  55. Shaffer HJ, Korn DA. Spelande och relaterade psykiska störningar: en folkhälsoanalys. Annu Rev Folkhälsa. 2002;23:171–212. [PubMed]
  56. Shafir E, Tversky A. 1995. Decision MakingIn: Smith EE, Oscherson DN (red). Thinking MIT Press: Cambridge, MA; 77–100.100.
  57. Soubrie P. Serotonerga neuroner och beteende. J Pharmacol. 1986;17:107–112. [PubMed]
  58. Thiel KJ, Wenzel JM, Pentkowski NS, Hobbs RJ, Alleweireldt AT, Neisewander JL. 2010. Stimulering av dopamin D2/D3 men inte D1-receptorer i centrala amygdala minskar kokainsökande beteende Behav Brain Res 214386–394.394 (E-pub före tryckning 19 juni 2010). [PMC gratis artikel] [PubMed]
  59. van der Veen FM, Mies GW, van der Molen MW, Evers EA. Akut tryptofanutarmning hos friska män dämpar den fasiska hjärtbromsningen men påverkar inte elektrokortikal respons på negativ feedback. Psykofarmakologi (Berl) 2008;199:255–263. [PubMed]
  60. van Eimeren T, Ballanger B, Pellecchia G, Miyasaki JM, Lang AE, Strafella AP. Dopaminagonister minskar värdekänsligheten hos den orbitofrontala cortex: en utlösande faktor för patologiskt spelande vid Parkinsons sjukdom. Neuropsykofarmakologi. 2009;34:2758–2766. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  61. Voon V, Thomsen T, Miyasaki JM, de Souza M, Shafro A, Fox SH, et al. Faktorer associerade med dopaminerga läkemedelsrelaterat patologiskt spelande vid Parkinsons sjukdom. Arch Neurol. 2007;64:212–216. [PubMed]
  62. Voon V, Pessiglione M, Brezing C, Gallea C, Fernandez HH, Dolan RJ, et al. Mekanismer som ligger bakom dopaminmedierad belöningsbias i tvångsmässiga beteenden. Nervcell. 2010;65:135–142. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  63. Watson D, Clark LA, Tellegen A. Utveckling och validering av korta åtgärder av positiv och negativ inverkan: PANAS-skalorna. J Pers Soc Psychol. 1988; 54: 1063-1070. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Fraktionerande impulsivitet: kontrasterande effekter av central 5-HT-utarmning på olika mått på impulsivt beteende. Neuropsykofarmakologi. 2004;29:1331–1343. [PubMed]
  65. Zack M, Poulos CX. Amfetamin primer motivation till spel och relaterade semantiska nätverk i problemspelare. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 195-207. [PubMed]
  66. Zack M, Poulos CX. 2007. En D2-antagonist förstärker de givande och initierande effekterna av en spelepisod hos patologiska spelare Neuropsychopharmacology 321678–1686.1686 (E-pub före tryckning 3 januari 2007). [PubMed]
  67. Zeeb FD, Robbins TW, Winstanley CA. Serotonerg och dopaminerg modulering av spelbeteende som bedömts med hjälp av en ny råttspeluppgift. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 2329-2343. [PubMed]
  68. Zhong S, Israel S, Xue H, Sham PC, Ebstein RP, Chew SH. En neurokemisk metod för värderingskänslighet över vinster och förluster. Proc Biol Sci. 2009;276:4181–4188. [PMC gratis artikel] [PubMed]