Targeting av det glutamatergiska systemet för att behandla patologiskt spelande: Nuvarande bevis och framtida perspektiv (2014)

  • Biomed Res Int. 2014; 2014: 109786.
  • Publicerad online 2014 Jun 12. doi:  10.1155/2014/109786

PMCID: PMC4075088

Denna artikel har varit citerad av Andra artiklar i PMC.

Gå till:

Abstrakt

Patologiska spel eller spelproblem har definierats av DSM-5 som beteendeberoende. Hittills är dess patofysiologi inte helt förstådd och det finns ingen FDA-godkänd behandling för spelproblem. Glutamat är den huvudsakliga excitatoriska neurotransmittorn i nervsystemet och har nyligen varit involverad i patofysiologin av beroendeframkallande beteenden. I det här dokumentet granskar vi den aktuella litteraturen om en klass av läkemedel som fungerar som modulerande glutamatsystem i PG. Totalt har 19-studier inkluderats enligt inkluderings- och uteslutningskriterier. Klinisk prövning och fallsserie med användning av glutamatergika läkemedel (N-acetylcystein, memantin, amantadin, topiramat, akamprosat, baclofen, gabapentin, pregabalin och modafinil) presenteras för att belysa effektiviteten i spelbeteenden och relaterade kliniska dimensioner (begär, uttag , och kognitiva symptom) hos PG-patienter. Resultaten har diskuterats för att få mer insikt i patofysiologin och behandlingen av PG. Sammanfattningsvis verkar manipulering av glutamatergisk neurotransmission vara lovande när det gäller att utveckla förbättrade terapeutiska medel för behandling av spelbesvär. Ytterligare studier krävs. Slutligen föreslår vi framtida riktningar och utmaningar inom detta forskningsområde.

1. Bakgrund

Patologiskt spelande spel (PG) kännetecknas av bestående och missgynnsamt spelbeteende, varigenom individer engagerar sig i frekventa och upprepade episoder av spel, trots allvarliga negativa konsekvenser [1]. Spelstörning påverkar 0.2-5.3% av vuxna över hela världen. de förödande konsekvenserna av denna beteendestörning medför ofta allvarliga skador på patienternas och deras familjs liv. Hittills finns det ingen FDA-godkänd behandling för PG, trots nästan ett decennium av intensiv forskning, och effektiva behandlingsstrategier är fortfarande mycket utmanande. Nyligen har PG inkluderats i den diagnostiska kategorin av substansanvändning och beroendeframkallande sjukdomar i 5th-utgåvan av Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V).

Glutamat (Glu) är den huvudsakliga excitatoriska neurotransmittorn i nervsystemet. Det har nyligen föreslagits att beroende kan ses som ett resultat av en försämrad förmåga att inhibera läkemedelssökande som svar på miljökonflikter, på grund av förändringar i Glu homeostas, med kombinerad aktivering av sensibiliserad dopamin (DA) och N-metyl-d- aspartat (NMDA) glutamatergiska receptorer [2]. Blockering av frisättningen av Glu har förhindrat läkemedelssökande beteenden hos djur såväl som patienter med substansanvändningstörningar [3, 4]. De kliniska och biologiska likheterna mellan PG och narkotikamissbruk [5] föreslår att PG-patienter kan dra nytta av läkemedel som används för att behandla narkotikamissbruk och att patofysiologiska modeller för narkotikamissbruk kan vara relevanta för PG.

I det här dokumentet granskar vi den nuvarande litteraturen om läkemedel som modulerar glutamatergisk neurotransmission i PG. Vi belyser nuvarande hypoteser på neurobiologin hos PG, med fokus på glutamatergisk neurotransmission och dess interaktioner med andra neurotransmittorer. Kliniska prövningar och fallserier som använder glutamatergika läkemedel kommer att presenteras för att belysa effektiviteten i spelbeteenden och de därmed sammanhängande kliniska dimensionerna (begär, uttag och kognitiva symptom) hos PG-patienter. Resultaten kommer att diskuteras för att få mer inblick i patofysiologin och behandlingen av PG. Slutligen föreslår vi framtida riktningar och utmaningar inom detta forskningsområde.

2. metoder

Två granskare var separat engagerade i denna översyn, efter samma bibliografiska sökning och datauttagsprotokoll. Bibliografisk sökning bestod av datoriserad screening av Medline, Scopus och Google Scholar-databasen i januari 2014. Endast engelska studier som publicerats under de senaste tio åren har granskats. Vi använde följande frågor: "gambl *" kombinerat med "glutamat" och med en lista över glutamatergiska neurotransmissionsmodulerande medel inklusive N-acetylcystein, memantin, amantadin, akamprosat, topiramat, lamotrigin, baclofen, gabapentin, pregabalin, modafinil, riluzol, dizocilpin, LY354740, D-cykloserin, metadon och dextrometorfan. Sökningen gav ursprungligen 99-resultat. Vi sedan handsökte relevanta referenser för varje artikel, inklusive tidigare studier om ämnet.

Av de 99-potentiella artiklarna inkluderades 19 (Figur 1) enligt följande kriterier: (a) Målproblemet är PG; (b) abstrakt är tillgängligt c) publikationen är ett originalpapper, exklusive recensioner d) Studien är en neurobiologisk eller klinisk undersökning av PG-ämnen.

Figur 1 

Bibliografisk process.

Tabell 1 visar relevanta data från artiklarna som ingår i studien: användning av läkemedel, dosering, studieutformning, provstorlek och målinriktade populationer, metoder, kognitiv utfall och huvudfynd på spelresultat.

Tabell 1 

Kliniska prövningar och fallserier som använder glutamatergiska läkemedel för att behandla patologiskt spelande.

3. Glutamatergisk överföring i beroendeframkallande beteende: Relevans för patologiskt spelande

Glu är den mest framträdande excitatoriska neurotransmittorn i CNS och dess verkan regleras av två typer av receptorer: de jonotropa (iGlu) och metabotropa (mGlu) receptorerna. De jonotropa receptorerna är jonkanaler som vid Glu-bindning ökar tillströmningen av natrium- och kaliumkatjoner som orsakar depolarisering av membranet [19]. De är uppdelade i tre subtyper: N-metyl-D-aspartat (NMDA), α-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoazol-propionsyra (AMPA) och kainat. De metabotropa receptorerna är G-proteinkopplade receptorer och är uppdelade i tre grupper (I, II och III) baserat på sekvensens homologi, signaltransduktionens mekanism och deras farmakologiska selektivitet [20]. De metabotropa receptorerna är främst belägna i de limbiska och frontala områdena, vilka är specifikt inblandade i missbruksmekanismerna. I synnerhet verkar receptorer i grupp I ha en viktig roll vid reglering av de förstärkande effekterna av droger, medan typ II-receptorer är inblandade i synaptiska förändringar som uppstår som ett resultat av långvarig exponering för läkemedlet och i utdragssyndrom [21]. Efter missbruk av något ämne förekommer ökad glutamatergisk överföring i det limbiska systemet och den prefrontala cortex som verkar vara ansvarig, först och främst en större frisättning av DA och även DA-beroende effekter. Speciellt, medan fenomen som sensibilisering, begär, återfall och förstärkning är kopplade till förändringar i både dopaminerga och glutamatergiska system, är specifikt sammanhang och konditionerade beteenden relaterade till substansanvändning huvudsakligen beroende av glutamatergiska mekanismer [22]. Sammanfattningsvis är det glutamatergiska dopaminergiska systemet (i kärnan accumbens) ansvarat för starten av "läkemedelssökande", medan återfall endast innefattar det glutamatergiska systemet [23]. Reduktion av extracellulära glutamatnivåer i de limbiska områdena verkar vara nära besläktad med uttagssyndromet från psykostimulantia; metabotropa glutamatreceptoragonister verkar kunna reducera begär och förhindra återfall via en kompensationsmekanism. Dessutom hindrar antagonister av metabotropa receptorer beteendeeffekterna av kokain, nikotin och alkohol, och NMDA-antagonister är potentiella kandidater för behandling av opiat-, alkohol- och sedativa uttagssyndrom [24].

PG har antagits att moduleras huvudsakligen av hjärnan DA och Glu, fastän fynden är kontrasterande. DA är inblandad i givande, förstärkande och beroendeframkallande beteenden. I narkotikamissbruk stöder data förekomsten av ett hypodopaminerat tillstånd vid både presynaptiska och postsynaptiska nivåer [25]. Medan DA-utgåvan kan förstärka lärandet [26, 27] Kan Glu impliceras i långvariga neuroadaptationer i kortikostriatala kretsar som representerar det förmodade neurala substratet för bestående sårbarhet för återfall [2]. Glu är involverad i lärande och minne och kan aktivera olika typer av Glu-receptorer, inklusive NMDA-receptorer uttryckta i hjärnregioner innefattande belöningskretsar [2]. Nivåer av Glu inom kärnan accumbens mediera belöningssökande beteende [2]. Patologiska spelare rapporterar euforiska känslor under spelspel, jämförbara med "hög" i substansanvändning, vilket gör dem mer benägna att fortsätta spela. Dessutom visade preliminära rapporter en minskning av hedonkapaciteten som svar på stimuli som vanligtvis uppfattas som givande [28]. Genom fortsatt spelande stärks salivets tillskrivning till beteendet och inducerar kuereaktivitet som kan resultera i begärfenomen och potentiellt ytterligare förbättring av DA-neurotransmission. Slutligen kan fortsatt spel och efterföljande förändrad DA-neurotransmission leda till neuroadaptation i mesolimbiska prefrontala glutamatergiska vägar [29]. Kroniskt läkemedelsintag är associerat med neuroadaptation av glutamatergisk neurotransmission i ventralstriatum och limbisk cortex [30]. Dessutom har cue exponering visat sig bero på starka prognoser av glutamatergiska neuroner från prefrontal cortex till kärnans accumbens [31]. Repeterande beteenden följt av belöningar ökar extracellulära Glu-nivåer [32]. I en studie ökade nivåerna av cerebrospinalvätska (CSF) av glutaminsyra och asparaginsyra, vilka båda binder till NMDA-receptorer, bland PG-patienter jämfört med kontrollpersoner [33]. Ojämnheten i Glu-homeostasin ger upphov till förändringar i neuroplasticitet som försämrar kommunikationen mellan prefrontal cortex och kärnan accumbens, vilket gynnar engagemang i belöningssökande beteenden, såsom PG [34].

4. Glutamatergiska behandlingsstrategier i patologiskt spelande

Manipulering av glutamatergisk neurotransmission är en relativt ung men lovande avenue för utveckling av förbättrade terapeutiska medel för behandling av narkotika och beteendeavvikelser [10, 35]. Väsentliga bevis har ackumulerat vilket indikerar att ligander som verkar på glutamatergisk överföring också är av potentiellt användbarhet vid behandling av narkotikamissbruk samt olika beteendemässiga missbruk, såsom patologiskt spelande. Växande bevis tyder på att det glutamatergiska systemet är centralt för neurobiologin och behandling av humörsjukdomar [36] och att det skulle kunna representera ett värdefullt mål i PG med comorbida förhållanden [37].

4.1. N-acetylcystein

N-acetylcystein (NAC), en cysteinprodrug och aminosyra, kan öka extracellulära nivåer av Glu-koncentrationen i nukleinsymbolerna och har visat preliminär effekt vid behandling av substansmissbruk [38, 39]. NAC kan stimulera hämmande metabotropa Glu-receptorer, vilket möjligen medför en minskning av synaptisk frisättning av glutamat. Studier i råttpopulationer visar att NAC är effektivt för att minska belöningssökande beteende [40] och preliminära data i PG är uppmuntrande.

NAC visade sig vara effektivt för att minska speluppmaningar och beteende (lägre poäng på Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale modifierad för PG (PG-YBOCS)) i en liten klinisk studie [14]. Tjugosju PG-patienter (12-kvinnor) behandlades i 8-veckor med NAC (medeldos var 1476.9 ± 311.3 mg / dag). Responderna randomiserades i en dubbelblind avbrytningsstudie av 6-veckan (NAC vs placebo). En signifikant högre andel av patienter behandlade med NAC uppfyller fortfarande responderskriterier vid slutet av studien (83.3% i NAC kontra 28.6% i placebogruppen). Dessutom bekräftade en nyligen RCT effektiviteten av NAC-förstärkning av beteendeterapi vid behandling av PG [15]. Studien utfördes på 28-patienter med samverkande nikotinberoende och PG. De fick beteendeterapi och randomiserades till förökning med NAC (upp till 3,000 mg / dag) eller placebo i en dubbelblind studie. Under den slutliga 3-månadens uppföljning var det en signifikant ytterligare fördel för NAC jämfört med placebo vid spelets svårighetsåtgärder (PG-YBOCS).

Flera frågor kvarstår oupplösliga. Den optimala dosen av NAC för PG är fortfarande okänd. Den dos som användes i augmentations-RCT var betydligt högre än den som användes i föregående studie. Enligt prekliniska data hos råttor inhiberar lägre koncentrationer av NAC Glu-överföring i kärnan accumbens kärnan medan högre koncentrationer motverkar denna effekt [41]. Med tanke på NAC-glutamatergiska egenskaper och glutamats roll i inlärning och minne i beroendeframkallande processer [42] har användningen föreslagits för patienter som rapporterar att de vill spela och för dem som också genomgår en exponeringsbaserad psykosocial intervention.

4.2. memantin

Memantine, en icke-konkurrerande antagonist vid NMDA-receptorn med neuroprotektiva egenskaper, är godkänd för Alzheimers sjukdom och studeras alltmer i en mängd olika psykiatriska störningar [43]. I PG-patienter minskade memantin PG-YBOCS-poäng och tidsbeslutat spel, vilket också förbättrade neurokognitiv funktion relaterad till kognitiv flexibilitet [11]. Tjugonio personer inskrevs i en 10-veckas öppen test. Efter memantinbehandling (10-30 mg / dag) minskade PG-YBOCS-poäng och timmar som spenderades till spelat betydligt. Dessutom genomgick ämnen kognitiv bedömning före och efter behandling med hjälp av stoppsignaluppgiften och den intradimensionella / extradimensionella (IDED) uppsättningskiftsuppgiften för bedömning av impulsivitet och kognitiv flexibilitet. Vid studieändpunkten konstaterades en signifikant förbättring av IDED-prestanda, troligen på grund av memantinmodulering av glutamatergisk överföring i PFC [44]. Ändå är det fortfarande oklart i vilken utsträckning memantin påverkar spelbeteenden genom effekter på impulsivitet eller tvångsmässighet [45].

En klinisk fallstudie rapporterar effekten av memantin vid behandling av en 23-årig patient med obsessiv-kompulsiv sjukdom, kroppsdysmorfisk störning och svår PG [12]. Ett kliniskt svar observerades efter 8-veckor av memantinbehandling, med mer kontroll över spel och mindre förväntat spänning och excitation.

Memantine verkar minska Glu-exciterbarheten och förbättra impulsivt beslutsfattande. Dessutom visar det löftet vid behandling av kognitiva och kompulsiva symptom hos PG patienter [11, 45].

4.3. amantadin

Amantadin, ett antiglutamatergiskt läkemedel med ytterligare effekter på dopaminerg neurotransmission, har utvärderats vid behandling av PG och andra tvångsmässiga beteenden hos individer med Parkinsons sjukdom [9, 46]. Motsvarande data har rapporterats om användning av amantadin bland patienter med Parkinsons sjukdom [47]. Det visade sig vara säkert och effektivt hos 17-patienter med PG, vilket minskar eller stoppar speluppmaningar och beteenden [9]. I en tvärsnittsstudie associerades amantadin med PG och andra impulsstyrningsstörningar [48].

Dessutom föreslog en fallstudie det möjliga användningsområdet vid behandling av PG-patienter [8]. En signifikant förbättring av spelproblemen tyder på att samtidig farmakologisk modulering av de glutamatergiska och dopaminerga systemen kan minska spelande i PG, eventuellt reversera neuroplasticitetsbaserade patologiska förändringar bestämda av beroendeframkallande beteenden [2].

4.4. topiramat

Topiramat är en glutamatergisk antagonist och pro-GABAergic läkemedel som signifikant minskar impulsiv beteende och kompulsivitet. Det har testats och visat sig vara effektivt mot placebo i störningar där impulsivitet och begär representerar kärnfunktioner, såsom alkoholberoende, kokainberoende, bulimia nervosa och binge-ätstörning. Dessutom har det nyligen föreslagits att topiramat också är en antagonist av AMPA-receptorer, en Glu-receptor-subtyp som medierar återfallsspårande beteenden och är inblandad i de neuroadaptiva förändringarna som produceras av missbrukande läkemedel [49].

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med 14-veckan undersökte topiramat i PG [17]. Även om inga signifikanta skillnader mellan placebogruppen och den topiramatbehandlade gruppen observerades med avseende på primära utfallsåtgärder (förändring i obsessions-abonnenten hos PG-YBOCS) reducerade topiramat impulsiviteten (speciellt motor- och icke-planeringsimpulsivitet), mätt med Barratt Impulsiveness Scale (BIS). Författarna föreslår att topiramat kan vara användbart i PG-undergrupper som kännetecknas av höga impulsivitetsnivåer. Dannon et al. [16] jämförde effektiviteten av topiramat jämfört med fluvoxamin vid behandling av PG i en 12-vecka, blind-rater-jämförelseförsök. Fastän författarna drar slutsatsen att både topiramat- och fluvoxaminmonoterapier kan vara effektiva vid behandling av PG, var förbättring av PG-CGI för fluvoxamin inte riktigt statistisk signifikant. Dessutom rapporterades ett mindre antal droppfall i topiramatgruppen.

Dessutom, hos en patient med bipolär sjukdom och comorbid PG, Nicolato et al. [18] rapporterade full remission av spelbehov och beteende efter att topiramat tillsattes till standard litiumbehandling.

4.5. Acamprosate

Acamprosat (kalciumacetylhomotaurinat) är ett taurinderivat och en icke-specifik GABA-agonist som främjar en balans mellan excitatoriska och hämmande neurotransmittorer (Glu och GABA). Det binder specifikt till GABAB-receptorer och verkar blockera Glu-receptorer och hämma hyperaktiv glutamatergisk signalering [50]. Även om det finns ackumulerade bevis som antyder att acamprosat stör Glu-systemet genom att antagonisera NMDA-receptoraktivitet [51] är dess åtgärdsmekanism fortfarande oklart. Nya fynd antyder involvering av kalciummedierade vägar [52]. Dessa inkonsekvenser är kanske relaterade till faktorer som undersökt hjärnområde, NMDA-receptorunderenhetskomposition, tillstånd av neuronal excitation och närvaro av olika endogena NMDA-receptorns neuromodulatorer, såsom polyaminer [50, 53]. Acamprosat har godkänts av FDA för alkoholberoende. Återställa obalansen mellan excitatoriska och hämmande neurotransmissions orsakade av kronisk alkoholexponering [53] har det visat sig att höja den kontinuerliga alkoholavståendehastigheten och dubbla dagarna av kumulativ avhållande från alkohol [54].

Kontrastresultat har rapporterats vid användning i PG-behandling [55]. I en 8-vecka, öppen test efter en observation av 2-veckan, förbättrade acamprosat signifikant PG-YBOCS och Gambling Severity Assessment Scale (G-SAS) poäng, både CGI-skalor och antal spelproblem [6]. Tjugosex patienter fick medicinen (1,998 mg / dag). Den primära effektmåttet var PG-YBOCS. Sekundära effektåtgärder innefattade G-SAS, CGI-förbättringen och svårighetsgraden, en patientbedömd global klassificering, Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), Sheehan Disability Scale (SDS) och tidslinjen följa tillbaka (TLFB).

Däremot misslyckades en parallell studie med att bekräfta dess effektivitet på spelbeteende [7]. I denna öppna studie studerades 8-patologiska spelare som behandlades med acamprosat 999 mg / dag varje månad för 6 månader för att bedöma återfall. Ingen av patienterna uppnådde 6 månader av abstinens, definierad som avsaknaden av spelbeteende under månaden före uppföljningsbesöket. VAS-värden vid baslinjen, efter 1-månaden och vid återfall visade inga statistiskt signifikanta skillnader. Inga validerade vågar användes för att bestämma effektiviteten av acamprosat på spelande uppmaningar och begär.

4.6. baklofen

Baclofen (beta- (4-klorfenyl) -GABA) är en GABAB-receptoragonist som har visat sig undertrycka både förvärv av alkoholdryckningsbeteenden hos råttor och daglig alkoholintag hos råttor med alkohol. Genom inhibering av multiverikulär frisättning från den presynaptiska terminalen minskar den synaptiska Glu-signaleringen [56] och hämmar Ca2 + permeabilitet av NMDA-receptorer. Hos råttor undertrycker den också alkoholstimulerad dopaminfrigöring i skalet av kärnans accumbens [57].

I ett öppet försök [7], Utvärderades 9-patienter som fick baclofen månatligen för att bedöma åtgärder med fortsatt förbättring (dvs. abstinens) och återfall. Ingen av patienterna uppnådde 6-månader av abstinens, definierad som avsaknaden av spelbeteende under månaden före uppföljningsbesöket. endast en patient som fick baclofen uppnådde 4 månader av abstinens. VAS-värden vid baslinjen, efter 1-månaden och vid återfall visade inga statistiskt signifikanta skillnader.

4.7. Gabapentin och Pregabalin

Antikonvulsiva medel, som gabapentin och pregabalin, har flera verkningsmekanismer, inklusive inhibering av presynaptiska spänningsgrindade Na + och Ca2 + -kanaler, vilket därigenom hämmar återfallet av neurotransmittorer inklusive glutamat. Gabapentin modulerar både GABAergic och glutamatergic neurotransmissions. Flera författare har undersökt användningen av gabapentin vid substansanvändning. Gabapentin reverserar GABA-underskott och Glu-överdriven tanke som ligger till grund för alkoholavhoppning och tidig abstinens. Det minskar alkoholkonsumtion och begär, vilket underlättar avhållande [58]. Pregabalin är en strukturell analog av GABA, liknande gabapentin. Det minskar även utsöndring av excitatorisk neurotransmittor och postsynaptisk excitabilitet. FDA har godkänt pregabalin för partiell epilepsi, neuropatisk smärta och generaliserade ångestsjukdomar. Dessutom har pregabalin studerats omfattande i alkohol och bensodiazepinberoende [59]. En pilotstudie av 6-månad undersökte preliminärt den potentiella användbarheten av deras användning i PG-patienter (6-patienter fick pregabalin; 4-patienter fick gabapentin), med minskning av spelbehovet, mätt av G-SAS [10]. Även pregabalin har använts för att behandla ett fall av citalopram-associerat speluppträdande [60]. Framtida studier bör undersöka användningen av gabapentin och pregabalin vid behandling av PG, eftersom detta läkemedel verkar specifikt rikta sig till de centrala egenskaperna hos impulsivitet, ångest och begär.

4.8. modafinil

Modafinil är en atypisk stimulant, som ursprungligen utformades för att förbättra vakenhet och vaksamhet vid behandling av narkolepsi och ibland föreskrivs som en off-label behandling för attention-deficit / hyperactivity disorder (ADHD). Trots att dess verkningsmekanismer inte är fullständigt förstådda verkar modafinil inte fungera som en monoamin-releaser, vilket är fallet för amfetaminliknande stimulanser. Modafinil kan i stället fungera genom att stimulera αadrenoceptorer, undertryckande av GABA-frisättning, svagt inhiberande dopamintransportören eller stimulerande hypotalamiska orexininnehållande neuroner [61, 62]. Medan de flesta studier tyder på en dopaminerg bas för sina stimulerande effekter [63] har modafinil visat sig höja extracellulära nivåer av glutamat i många hjärnregioner, inklusive dorsalstriatum, hippocampus och diencephalon utan att påverka glutamatsyntesen [35, 64]. Många kliniska rapporter har visat att modafinil visar potentiell effekt vid behandling av kokainberoende [62].

Zack och Poulos [13], i en placebokontrollerad dubbelblind försök, försökte bestämma om modafinil (medeldos 200 mg / dag) minskar de förstärkande effekterna av spelautomater i PG-ämnen och om denna effekt är starkare hos patienter med högt motståndskraft mot lågimpulsivitet (N = 20). Betstorlek minskade jämnt i både deltagare med hög och låg impulsivitet som tog modafinil. I deltagare med hög impulsivitet minskade modafinil önskan att spela, sparsamhet av spelord, disinhibition och riskabelt beslutsfattande. I lågimpulsivitetsdeltagare ökade modafinil poäng på dessa index. Resultaten visade att modafinil hade bidirektionella effekter i de två grupperna. Samma patientprov utvärderades i en prospektiv studie med kliniska resultat som lyfter fram att modafinil kan avskräcka patologiska spelare från att jaga förluster men uppmuntra dem att fortsätta satsa, snarare än att sluta medan de är på förhand [65]. Det har också rapporterats ett fall av tydligt temporärt förhållande mellan modafinilbehandling och patologiskt spelande i en 39-årig patient med en historia av narkolepsi och associerad kataplexi [66].

5. Diskussion

Det finns väsentliga bevis som tyder på att farmakologiska behandlingar som riktar sig mot glutamatergisk överföring är av potentiellt användbarhet vid behandling av narkotikamissbruk. Med tanke på att neurobiologiska fynd tyder på att PG och narkotikamissbruk delar gemensamma etiopatologiska vägar [5, 45], kan läkemedel som riktar sig mot glutamatergisk överföring vara till nytta för behandling av beteendeberoende (dvs. PG).

Uppgifterna verkar bekräfta användbarheten av att rikta det glutamatergiska systemet för behandling av PG, i synnerhet genom att agera efter begär och ökad behandlingsretention [10, 15]. Glutamatergiska läkemedel kan faktiskt erbjuda några fördelar för att förebygga återfall [4]. Det har nyligen föreslagits att beroende kan ses som ett resultat av en försämrad förmåga att inhibera läkemedelssökning som svar på miljökonflikter, på grund av förändringar i Glu-homeostas, med kombinerad aktivering av sensibiliserade DA- och NMDA-glutamatergiska receptorer [2]. Glutamatergiska läkemedel kan reglera de komplexa interaktionerna mellan de glutamatergiska och dopaminerga systemen, som fungerar samtidigt på båda systemen, på sätt som behöver undersökas bättre.

Undersökta studier är inte homogena med avseende på de kriterier som används för att utvärdera effektiviteten av farmakologiska behandlingar för PG. Faktum är att vissa studier anser att frånvaron av spelbeteende är det primära resultatet medan man tittar på viktiga kliniska dimensioner, inklusive begär och abstinenssymptom. Intressant är att forskning om glutamatergika läkemedel framhäver vikten av att peka klinisk uppmärksamhet på detektering och behandling av kognitiva symptom [29]. Patologiska spelare uppvisar ett beslutsmönster som gentemot upprepade gånger ignorerar långsiktiga negativa konsekvenser för att få omedelbar tillfredsställelse eller lättnad från obekväma tillstånd i samband med deras missbruk. En mängd olika kognitiva och känslomässiga processer påverkar beslutsfattandet [11]. Dessa förändringar (dvs. kognitiv inflexibilitet) kan bidra till avvikande val i PG-patienter och upprätthållande av sjukdomen, vilket indirekt bekräftas av den potentiella effekten av kognitiv terapi som är inriktad på att ändra irrationell spelkognition [67]. Att rikta denna kliniska dimension, genom den farmakologiska moduleringen av glutamatergiska systemet, kan vara ett användbart behandlingsperspektiv och behöver ytterligare studier.

Läkemedel som förbättrar beslutsfattande och ledningsfunktioner är mindre kända på grund av komplexiteten hos dessa funktioner, som innefattar olika delprocesser (dvs. belöning, straffkänslighet och impulsivitet). Det kan dock hävdas att agenter som riktar sig till dessa delprocesser kan förbättra beslutsfattandet också. Dessutom kan kognitiva förstärkare, såsom modafinil, också ha fördelaktiga effekter, speciellt hos personer med hög impulsivitet [13].

6. Framtida perspektiv

Uppgifterna verkar bekräfta användbarheten av att rikta in det glutamatergiska systemet för behandling av PG, i synnerhet genom att verka på begär och kognitiva domäner (impulsivitet och kognitiv inflexibilitet). Även om empiriskt validerade behandlingar för PG har varierande grad av stöd är lite känt om deras verkningsmekanismer eller hur specifika terapier kan fungera bättre för specifika individer. Flera studier har utförts för att testa effektiviteten hos opioidantagonister vid behandling av sjukdomen och en genetisk predisposition eller en familjehistoria av alkoholism har antagits för att reglera svaret på opioidantagonister över diagnostiska grupper [68]. På liknande sätt bör framtida studier undersöka de biologiska och psykologiska egenskaperna hos PG-patienter för vilka glutamatergisk behandling är lämplig. Baserat på aktuell kunskap föreslår vi kliniska domäner och comorbiditetsproblem som kan hjälpa klinikerna vid valet av lämpliga glutamatergiska behandlingsstrategier (Figur 2). Denna modell kan ge grunden och motiveringen att styra valet av farmakoterapier i vissa grupper av PG-patienter. Ytterligare undersökningar är verkligen nödvändiga för att bekräfta behandlingsalgoritmen vi föreslår.

Figur 2 

Kliniska domäner och comorbiditetsproblem vid valet av glutamatergiska behandlingsstrategier för behandling av patologiskt spelande.

Efter kokainadministration har störd Glu homeostas av kärnan accumbens kärna observerats. Ett kännetecken för störd homeostas är en minskning i uttryck och funktion hos den stora Glu-transportören, GLT-1 [69]. Framtida studier bör undersöka sin roll i PG och den potentiella användbarheten av läkemedel som verkar för att modulera uttrycket av Glu-neurotransmittertransportörer via genaktivering (dvs ceftriaxon) [70].

Förutom Glu och DA kan andra faktorer, såsom hjärnavledande neurotrofisk faktor (BDNF), vara involverade i verkan av glutamatergiska medel i PG [71]. Neurotrofa faktorer har visat sig moduleras av miljöhändelser i olika psykopatologiska förhållanden [72], och deras roll har bekräftats i patofysiologin av PG [73]. Framtida studier bör bidra till att förstå den potentiella rollen som glutamatergisk modulering på neurotrofinnivåer hos PG-patienter.

Framtida undersökningar skulle gynnas av placebokontrollerade kliniska prövningar för att beskriva de verkliga fördelarna med glutamatergika läkemedel för behandling av PG. Dessutom kan framtida forskning dra nytta av farmakologiska utmaningar i kombination med neuroimaging tekniker för att belysa Glu-rollen i patofysiologin hos PG. Ny neurobiologisk PG-forskning bör innehålla matchade kontroller, redovisa problem med comorbiditet och differentiera mellan spelpreferenser. Undersökningar i specifika undergrupper förväntas ge mer inblick i patofysiologin hos sjukdomen i dessa grupper och kanske leda till mer skräddarsydda och effektiva terapier. Framtida studier bör också fokusera på de funktionella kopplingarna mellan dopaminerga och glutamatergiska system, för att belysa de komplexa neurobiologiska mekanismerna som ligger till grund för utvecklingen av maladaptivt spelbeteende.

Förkortningar

PG: Patologiskt spelande
Glu: Glutamat
DA: dopamin
NMDA: N-metyl-d-aspartat
AMPA: α-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoazol-propionsyra
GABA: Gamma-aminosmörsyra
CSF: Cerebrospinalvätska
NAC: N-acetylcystein
RCT: Randomized-controlled trial
PG-YBOCS: Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale modifierad för PG
G-SAS: Gambling Severity Assessment Scale.
 

Intressekonflikt

Författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter angående offentliggörandet av detta dokument.

referenser

1. Hodgins DC, Stea JN, Grant JE. Spelproblem The Lancet. 2011;378(9806):1874–1884. [PubMed]
2. Kalivas PW. Glutamathemostosthypotesen om missbruk. Naturrecensioner Neurovetenskap. 2009;10(8):561–572. [PubMed]
3. Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM, et al. Antiglutamatergiska strategier för etanolavgiftning: jämförelse med placebo och diazepam. Alkoholism: Clinical and Experimental Research. 2007;31(4):604–611. [PubMed]
4. Rösner S, Leucht S, Lehert P, Soyka M. Acamprosat stöder abstinens, naltrexon förhindrar överdriven dricka: Bevis från en metaanalys med orapporterade resultat. Journal of Psychopharmacology. 2008;22(1):11–23. [PubMed]
5. Potenza MN. Neurobiologin för patologiskt spelande och narkotikamissbruk: en överblick och nya resultat. Filosofiska transaktioner av Royal Society B: Biological Sciences. 2008;363(1507):3181–3189. [PMC gratis artikel] [PubMed]
6. Black DW, McNeilly DP, Burke WJ, Shaw MC, Allen J. En öppen test av acamprosat vid behandling av patologiskt spelande. Annaler av klinisk psykiatri. 2011;23(4):250–256. [PubMed]
7. Dannon PN, Rosenberg O, Schoenfeld N, Kotler M. Acamprosat och baclofen var inte effektiva vid behandling av patologisk spel: preliminär blindrater jämförelsestudie. Gränser i psykiatrin. 2011; 2, artikel 33 [PMC gratis artikel] [PubMed]
8. Pettorruso M, Martinotti G, di Nicola M, et al. Amantadin vid behandling av patologiskt spelande: en fallrapport. Gränser i psykiatrin. 2012; 3, artikel 102 [PMC gratis artikel] [PubMed]
9. Thomas A, Bonanni L, Gambi F, Di Iorio A, Onofrj M. Patologiskt spelande i parkinsonsjukdom reduceras av amantadin. Annals of Neurology. 2010;68(3):400–404. [PubMed]
10. Pettorruso M, Conte G, Righino E, et al. 2876-Glutamatergiska strategier vid behandling av patologisk spel: En pilotstudie. Europeisk psykiatri. 2013; 28 (tillägg 1): 1-sidor.
11. Grant JE, Chamberlain SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. Memantine visar ett löfte om att minska spelande svårighetsgrad och kognitiv inflexibilitet vid patologisk spel: en pilotstudie. Psychopharmacology. 2010;212(4):603–612. [PMC gratis artikel] [PubMed]
12. Pavlovic ZM. Psykofarmakologisk behandling av obsessiv-tvångssyndrom som är kombinerade med kroppsdysmorfisk störning och patologisk spelstörning. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2011;23(3):E42–E43. [PubMed]
13. Zack M, Poulos CX. Effekter av det atypiska stimulansmodafinilet på en kort spel episod hos patologiska spelare med hög mot låg impulsivitet. Journal of Psychopharmacology. 2009;23(6):660–671. [PubMed]
14. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetylcystein, ett glutamatmodulerande medel vid behandling av patologiskt spelande: en pilotstudie. Biologisk psykiatri. 2007;62(6):652–657. [PubMed]
15. Grant JE, Odlaug BL, Chamberlain SR, et al. En randomiserad placebokontrollerad studie av N-acetylcystein plus imaginal desensibilisering för nikotinberoende patologiska spelare. Journal of Clinical Psychiatry. 2014;75(1):39–45. [PubMed]
16. Dannon PN, Lowengrub K, Gonopolski Y, Musin E, Kotler M. Topiramat jämfört med fluvoxamin vid behandling av patologiskt spelande: En randomiserad jämförelseundersökningsstudie. Klinisk neurofarmakologi. 2005;28(1):6–10. [PubMed]
17. Berlin HA, Braun A, Simeon D, et al. En dubbelblind, placebokontrollerad studie av topiramat för patologisk spelande. World Journal of Biological Psychiatry. 2013;14(2):121–128. [PubMed]
18. Nicolato R, Romano-Silva MA, Correa H, Salgado JV, Teixeira AL. Litium- och topiramatförening vid behandling av comorbid patologisk spel och bipolär sjukdom. Australiens och Nya Zeeland Journal of Psychiatry. 2007;41(7):628–629. [PubMed]
19. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. Glutamatreceptorn jonkanaler. Farmakologiska recensioner. 1999;51(1):7–61. [PubMed]
20. Conn PJ, Pin JP. Farmakologi och funktioner hos metabotropa glutamatreceptorer. Årlig granskning av farmakologi och toxikologi. 1997; 37: 205-237. [PubMed]
21. Kenny PJ, Markou A. Uppkomsten och nedgången av missbruk: Metabotropa glutamatreceptors roll. Tendenser i farmakologiska vetenskaper. 2004;25(5):265–272. [PubMed]
22. Tzschentke TM, Schmidt WJ. Glutamatergiska mekanismer i beroende. Molecular Psychiatry. 2003;8(4):373–382. [PubMed]
23. Cornish JL, Kalivas PW. Kokain sensibilisering och begär: olika roller för dopamin och glutamat i kärnan accumbens. Journal of Addictive Diseases. 2001;20(3):43–54. [PubMed]
24. Heidbreder C. Nya farmakoterapeutiska mål för hantering av narkotikamissbruk. European Journal of Pharmacology. 2005;526(1-3):101–112. [PubMed]
25. Melis M, Spiga S, Diana M. Dopaminhypotesen av drogmissbruk: hypodopaminerat tillstånd. Internationell granskning av neurobiologi. 2005; 63: 101-154. [PubMed]
26. Berridge KC, Robinson TE. Vad är dopaminens roll i belöning: hedonisk inverkan, belöningsbelöning eller incitamentsalience? Brain Research recensioner. 1998;28(3):309–369. [PubMed]
27. Potenza MN. Hur central är dopamin till patologiskt spelande eller spelproblem? Gränser i beteende neurovetenskap. 2013; 7, artikel 206 [PMC gratis artikel] [PubMed]
28. Pettorruso M, Martinotti G, Fasano A, et al. Anhedonia hos patienter med Parkinsons sjukdom med och utan patologiskt spelande: en fallkontrollstudie. Psykiatriforskning. 2014;215(2):448–452. [PubMed]
29. van Holst RJ, van den Brink W, Veltman DJ, Goudriaan AE. Varför spelarna misslyckas med att vinna: en granskning av kognitiva och neuroimagingfynd i patologiskt spelande. Neurovetenskap och Biobehavioral Recensioner. 2010;34(1):87–107. [PubMed]
30. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Prefrontal glutamat frisättning i kärnan av kärnan accumbens medierar kokain-inducerad återinställning av läkemedelssökande beteende. Journal of Neuroscience. 2003;23(8):3531–3537. [PubMed]
31. LaLumiere RT, Kalivas PW. Glutamatfrisättning i kärnan accumbens kärna är nödvändig för heroin söker. Journal of Neuroscience. 2008;28(12):3170–3177. [PubMed]
32. McFarland K, Kalivas PW. Kretsen medierar kokaininducerad återinställning av läkemedelssökande beteende. Journal of Neuroscience. 2001;21(21):8655–8663. [PubMed]
33. Nordin C, Gupta RC, Sjödin I. Cerebrospinalvätska aminosyror i patologiska spelare och friska kontroller. Neuro. 2007;56(2-3):152–158. [PubMed]
34. Kalivas PW, Volkow ND. Nya mediciner för drogmissbruk gömmer sig i glutamatergisk neuroplasticitet. Molecular Psychiatry. 2011;16(10):974–986. [PMC gratis artikel] [PubMed]
35. Olive MF, Cleva RM, Kalivas PW, Malcolm RJ. Glutamatergiska läkemedel för behandling av droger och beteendeavvikelser. Farmakologi biokemi och beteende. 2012;100(4):801–810. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Machado-Vieira R, Ibrahim L, Henter ID, Zarate CA., Jr. Novel glutamatergiska medel för major depressiv sjukdom och bipolär sjukdom. Farmakologi biokemi och beteende. 2012;100(4):678–687. [PMC gratis artikel] [PubMed]
37. di Nicola M, et al. Bipolär störning och spelstörning comorbiditet: aktuella bevis och konsekvenser för farmakologisk behandling. Tidning Affektiva störningar. I pressen.
38. Baker DA, McFarland K, Lake RW, et al. Neuroadaptationer vid cystin-glutamatutbyte ligger till grund för kokainrelapse. Nature Neuroscience. 2003;6(7):743–749. [PubMed]
39. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK. Cystin / glutamatutbyte reglerar presynaptisk inhibition av metabotrop glutamatrecept av excitatorisk överföring och sårbarhet för kokainsökning. Journal of Neuroscience. 2005;25(27):6389–6393. [PMC gratis artikel] [PubMed]
40. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Toda S, Kalivas PW. N-acetylcysteininducerad blockad av kokaininducerad återinställning. Annaler från New York Academy of Sciences. 2003; 1003: 349-351. [PubMed]
41. Kupchik YM, Moussawi K, Tang XC, et al. Effekten av N-acetylcystein i kärnan accumbens på neurotransmission och återfall till kokain. Biologisk psykiatri. 2012;71(11):978–986. [PMC gratis artikel] [PubMed]
42. Kalivas PW, O'Brien C. Drogmissbruk som patologi av iscensatt neuroplasticitet. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):166–180. [PubMed]
43. Sani G, Serra G, Kotzalidis GD, et al. Memantins roll vid behandling av psykiatriska störningar andra än demenserna: en översyn av nuvarande prekliniska och kliniska bevis. CNS-läkemedel. 2012;26(8):663–690. [PubMed]
44. Van Wageningen H, Jørgensen HA, Specht K, Hugdahl K. En 1H-MR spektroskopi studie av förändringar i glutamat och glutamin (Glx) koncentrationer i frontspektra efter administrering av memantin. Hjärnbarken. 2010;20(4):798–803. [PubMed]
45. Leeman RF, Potenza MN. Likheter och skillnader mellan patologiska spel och substansanvändning: fokus på impulsivitet och tvångsmässighet. Psychopharmacology. 2012;219(2):469–490. [PMC gratis artikel] [PubMed]
46. Fasano A, Ricciardi L, Pettorruso M, Bentivoglio AR. Förvaltning av punding i Parkinsons sjukdom: en öppen prospektiv studie. Journal of Neurology. 2011;258(4):656–660. [PubMed]
47. Seppi K, Weintraub D, Coelho M, et al. Förflyttningsstörningen samhälle bevisbaserad medicin recension uppdatering: behandlingar för icke-motoriska symptom på Parkinsons sjukdom. Rörelse störningar. 2011;26(3):S42–S80. [PMC gratis artikel] [PubMed]
48. Weintraub D, Sohr M, Potenza MN, et al. Amantadinanvändning i samband med impulsstyrningsstörningar vid Parkinsons sjukdom i tvärsnittsstudie. Annals of Neurology. 2010;68(6):963–968. [PubMed]
49. Gass JT, Olive MF. Glutamatergiska substrat av narkotikamissbruk och alkoholism. Biokemisk farmakologi. 2008;75(1):218–265. [PMC gratis artikel] [PubMed]
50. De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Neoprotektiva och abstinensfrämjande effekter av akamprosat: belyser verkningsmekanismen. CNS-läkemedel. 2005;19(6):517–537. [PubMed]
51. Rammes G, Mahal B, Putzke J et al. Anti-craving-föreningen acamprosat verkar som en svag NMDA-receptorantagonist, men modulerar NMDA-receptor-subenhetsuttryck som liknar memantin och MK-801. Neuro. 2001;40(6):749–760. [PubMed]
52. Spanagel R, Vengeliene V, Jandeleit B, et al. Acamprosat producerar dess anti-återfallseffekter via kalcium. Neuropsychopharmacology. 2014;39(4):783–791. [PMC gratis artikel] [PubMed]
53. Kiefer F, Mann K. Acamprosate: hur, var och för vem fungerar det? Verkningsmekanism, behandlingsmål och individualiserad terapi. Nuvarande Farmaceutisk Design. 2010;16(19):2098–2102. [PubMed]
54. Boothby LA, Doering PL. Acamprosat för behandling av alkoholberoende. Kliniska terapeutika. 2005;27(6):695–714. [PubMed]
55. Raj YP. Spel på acamprosate: en fallrapport. Journal of Clinical Psychiatry. 2010;71(9):1245–1246. [PubMed]
56. Chalifoux JR, Carter AG. GABAB-receptormodulering av synaptisk funktion. Nuvarande yttrande i neurobiologi. 2011;21(2):339–344. [PMC gratis artikel] [PubMed]
57. Addolorato G, Leggio L, Cardone S, Ferrulli A, Gasbarrini G. GABAB-receptorsystemets roll i alkoholism och stress: fokus på kliniska studier och behandlingsperspektiv. Alkohol. 2009;43(7):559–563. [PubMed]
58. Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. Gabapentin minskar alkoholkonsumtion och begär: En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Journal of Clinical Psychiatry. 2007;68(11):1691–1700. [PubMed]
59. Martinotti G. Pregabalin i klinisk psykiatri och missbruk: För och nackdelar. Expertutlåtande om undersökande droger. 2012;21(9):1243–1245. [PubMed]
60. Cuomo I, Kotzalidis GD, Caccia F, Danes E, Manfredi G, Girardi P. Citalopram-associerat spel: en fallrapport. Journal of Gambling Studies. 2014;30(2):467–473. [PubMed]
61. Ballon JS, Feifel D. En systematisk översyn av modafinil: potentiella kliniska användningsområden och verkningsmekanismer. Journal of Clinical Psychiatry. 2006;67(4):554–566. [PubMed]
62. Martínez-Raga J, Knecht C, Cepeda S. Modafinil: En användbar medicin för kokainberoende? Granskning av bevis från neurofarmakologiska, experimentella och kliniska studier. Nuvarande drogmissbruk recensioner. 2008;1(2):213–221. [PubMed]
63. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, et al. Effekter av modafinil på dopamin och dopamintransportörer i kliniska implikationer hos manliga hjärnor. Journal of American Medical Association. 2009;301(11):1148–1154. [PMC gratis artikel] [PubMed]
64. Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert F, Fuxe K. Antinavakleptisk läkemedelsmodafinil ökar glutamatfrisättningen i thalamidområden och hippocampus. Neuroreport. 1997;8(13):2883–2887. [PubMed]
65. Smart K, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. Modafinil ökar belöningssaligheten i ett spelautomater i patologiska spelare med låg och hög impulsivitet. Neuro. 2013; 73: 66-74. [PubMed]
66. Tarrant N, Cavanna AE, Rickards H. Patologiskt spelande samband med modafinil. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2010;22(1):E27–E28. [PubMed]
67. Ladouceur R, Sylvain C, Boutin C, Lachance S, Doucet C, Leblond J. Gruppterapi för patologiska spelare: ett kognitivt tillvägagångssätt. Beteendeforskning och terapi. 2003;41(5):587–596. [PubMed]
68. Grant JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Förutsägande av respons på opiatantagonister och placebo vid behandling av patologiskt spelande. Psychopharmacology. 2008;200(4):521–527. [PMC gratis artikel] [PubMed]
69. Tanaka K, Watase K, Manabe T, et al. Epilepsi och exacerbation av hjärnskada hos möss som saknar glutamattransportören GLT-1. Vetenskap. 1997;276(5319):1699–1702. [PubMed]
70. Sari Y, Sakai M, Weedman JM, Rebec GV, Bell RL. Ceftriaxon, ett beta-laktamantibiotikum, minskar etanolförbrukningen hos råttor som föredrar alkohol. Alkohol och Alkoholism. 2011;46(3):239–246.agr023 [PMC gratis artikel] [PubMed]
71. Jeanblanc J, Coune F, Botia B, Naassila M. Hjärnavledad neurotrofisk faktor medierar undertryckandet av alkohol självadministrering av memantin. Addiction Biology. 2013 [PubMed]
72. Angelucci F, Ricci V, Gelfo F, et al. BDNF-serumnivåer hos patienter som utvecklar eller inte efter traumatisk stressstörning efter traumaexponering. Hjärna och kognition. 2014;84(1):118–122. [PubMed]
73. Angelucci F, Martinotti G, Gelfo F, et al. Förbättrad BDNF-serumnivåer hos patienter med svårt patologiskt spelande. Addiction Biology. 2013;18(4):749–751. [PubMed]