Divergerande kretsar som ligger bakom matbelöning och intagseffekter av ghrelin: dopaminerg VTA-accumbens-projektion förmedlar ghrelins effekt på matbelöning men inte matintag (2013)

Neuro. 2013 okt; 73: 274-83. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.004. Epub 2013 Jun 14.

Skibicka KP1, Shirazi RH, Rabasa-Papio C, Alvarez-Crespo M, Neuber C, Vogel H, Dickson SL.


Höjdpunkter

  • Intra-VTA-ghrelin engagerar ackumala D1- och D2-receptorer

  • Matberoende höjer matbelöningsbeteendet via ackumbal D1 och D2 receptorer

  • Matintag påverkas inte av accumbal D1 och D2 manipulationer.

  • Matbelöningsbeteende och enkelt chowintag kontrolleras av divergerande kretsar.

  • NAc dopamin spelar en viktig roll i matbelöning men inte i matintag.


Abstrakt

Övervikt har nått globala epidemiska proportioner och skapar ett brådskande behov av att förstå mekanismer som ligger till grund för överdriven och okontrollerad matintag. Ghrelin, det enda kända cirkulerande orexigeniska hormonet, ökar potentiellt matbelöningsbeteendet. Den neurokemiska kretsen som länkar ghrelin till det mesolimbiska belöningssystemet och det ökade matbelöningsbeteendet förblir oklart.

Här undersöker vi huruvida VTA-NAc dopaminerg signalering krävs för effekterna av ghrelin på matbelöning och intag. Dessutom undersöker vi möjligheten för endogent ghrelin verkande på VTA-NAc dopaminneuronerna. En D1-liknande eller en D2-receptorantagonist injicerades i NAc i kombination med ghrelin-mikroinjektion i VTA för att undersöka huruvida denna blockad dämpar ghrelininducerad matbelöningsbeteende. VTA-injektioner av ghrelin producerade en signifikant ökning av matmotivation / belöningsbeteende, mätt genom sackarosinducerad progressiv förhållande operant konditionering och chowintag. Förbehandling med antingen en D1-liknande eller D2-receptorantagonist i NAc, fullständigt blockerad belöningseffekten av ghrelin, vilket lämnar chowintaget intakt. Vi fann också att denna krets är potentiellt relevant för effekterna av endogent frisättat ghrelin, eftersom både antagonister minskar fasta (ett tillstånd av höga cirkulerande nivåer av ghrelin) förhöjt sackarosmotiverat beteende men inte chow hyperfagi.

Tillsammans identifierar våra data VTA till NAc-dopaminerga projektioner, tillsammans med D1-liknande och D2-receptorer i NAc, som väsentliga delar av de ghrelin-reaktiva kretsarna som styr matprestanda. Intressanta resultat tyder också på att matbelöningsbeteendet och det enkla intaget av chow styrs av divergerande kretsar, där NAc-dopamin spelar en viktig roll i matbelöning men inte i matintag.

Nyckelord

  • ghrelin;
  • Matmotivation;
  • Matintag;
  • ätande;
  • Operantkonditionering;
  • dopamin;
  • D1;
  • D2

1. Inledning

Det cirkulerande hormonet ghrelin och de neurala kretsar genom vilka det fungerar är väl undersökt i samband med fetma och aptitkontroll (Skibicka och Dickson, 2011), motiverade också av terapeutiska möjligheter inom detta sjukdomsområde (Cardona Cano et al., 2012). Ghrelin är unikt bland de cirkulerande tarmpeptiderna genom att det ökar matintaget (Wren et al., 2000, Inui, 2001, Shintani et al., 2001 och Kojima och Kangawa, 2002) en CNS-effekt som medieras av dedikerade receptorer, GHS-R1A (Salome et al., 2009 och Skibicka et al., 2011) i synnerhet de som finns i hjärnområden som är involverade i "homeostatisk matning" (dvs. matning kopplad till energiförbrukning), hypotalamus och hjärnstammen (Melis et al., 2002, Faulconbridge et al., 2003 och Olszewski et al., 2003). Nyligen har dock en roll för ghrelin utanför dessa hemostatiska regioner uppstått. GHS-R1A är också närvarande i viktiga noder av det mesolimbiska belöningssystemet, i områden som det ventrala tegmentala området (VTA) och kärnan accumbens (NAc) (Zigman et al., 2006 och Skibicka et al., 2011), områden som är involverade i motivationellt motiverat beteende som också har kopplats till "hedonisk matning" (dvs. matintag kopplad till dess givande egenskaper). Ghrelin kan driva matintag från båda dessa platser och denna effekt är sannolikt kopplad till dess åtgärder för att öka det incitament och motivationsbelöningsvärdet av livsmedel (Naleid et al., 2005, Abizaid et al., 2006 och Skibicka et al., 2011). Således, i fullständigt mättade råttor eller möss leder ghrelin som appliceras perifert eller centralt (inklusive direkt in i VTA) till ett ökat matintag och även livsmedelsbelöningsbeteende (Naleid et al., 2005, Perello et al., 2010, Skibicka et al., 2011 och Skibicka et al., 2012b) reflekteras exempelvis genom ökad spak-pressning för en sockerbelöning i ett progressivt förhållandeoperantschema. Denna åtgärd återspeglar en framväxande roll för ghrelin inom det mesolimbiska belöningssystemet för att förbättra belöningsbeteendet, inte bara för mat utan även för alkohol och missbruk av droger (Dickson et al., 2011). Viktigt är att denna effekt av ghrelin på matmotivation överdriver mättningssignaler, eftersom ghrelin framkallar matbelöningsbeteende hos mättade djur till en nivå som är jämförbar med den som detekteras i råttor som saknar mat. Vidare är det faktum att blockaden av ghrelinsignalen, inte bara systemiskt utan även selektivt inom VTA (Skibicka et al., 2011), resulterar i en potent undertryckande av matbelöningsbeteendet understryker betydelsen och nödvändigheten av ghrelinsignalen i matbelöning.

Ghrelinverkan vid VTA-nivå är tillräcklig för att driva matintag och motiverat beteende, effekter som verkar kräva signalering via GHS-R1A (Abizaid et al., 2006 och Skibicka et al., 2011). Överraskande är kretsloppet nedströms om ghrelins belöningsfrämjande åtgärder i VTA i stort sett olöst. Inom VTA engagerar ghrelin opioid-, NPY- och GABAergisk signalering (Abizaid et al., 2006 och Skibicka et al., 2012a). VTA-dopaminneuroner, som tidigare visats för att uttrycka ghrelinreceptorer (Abizaid et al., 2006), kan vara det slutliga VTA-målet för ghrelins effekter på matbelöning. Välsmakande / givande livsmedel engagerar VTA-dopaminneuronerna och dopaminsignalen i utvalda CNS-områden som NAc och stimulerar därmed matbelöningsbeteende (Hernandez och Hoebel, 1988 och Joseph och Hodges, 1990). Det bör emellertid observeras att även om dopaminfrigöring har starkt samband med motiverat beteende för mat, är det också nödvändigt för grundläggande utfodring som möss som inte kan syntetisera dopamindö av svält (Cannon et al., 2004). En funktionell koppling mellan ghrelin och dopamin föreslås av effekterna av ghrelin på VTA-dopaminneuronaktivitet och också av det faktum att intakta VTA-dopaminerga neuroner behövs för ghrelins effekter på matbelöning (Abizaid et al., 2006 och Weinberg et al., 2011). VTA-dopaminneuronerna sträcker sig emellertid till ett antal platser och det är helt oupptäckt om dopamin-signalering i NAc krävs för VTA-driven effekter av ghrelin på matmotiverat beteende. Vidare är ghrelin involverat i kontroll av beteenden andra än matintag eller motivation, nämligen nyhetssökande, som också har kopplats till dopaminfrisättning i NAc (Bardo et al., 1996 och Hansson et al., 2012).

I den aktuella studien testade vi hypotesen att effekterna av ghrelin på livsmedelsmotiverat beteende och / eller matintag som utövas vid nivå av VTA kräver dopaminreceptorsignalering i NAc. För detta ändamål bedömdes matintag och livsmedelsmotiverat beteende inducerat av VTA-ghrelin i det progressiva förhållandet hävstångs-pressning för sackarosparadigm tillsammans med samtidig NAc-dopaminsignalblockad. I separata studier har vi testat det individuella bidraget av dopamin 1 (D1) som receptorer och dopamin 2-receptorer (D2). För att undersöka bidraget från endogent ghrelin till NAc-dopamin-signalen bestämde vi dessutom om dessa dopaminreceptorer spelar en roll i hungerdriven förstärkning av matbelöningsbeteende. Slutligen bestämde vi för att utvärdera de molekylära konsekvenserna av endogent förhöjt ghrelin i NAc-dopaminsignalering effekten av hunger / matavskrivning på mRNA-uttryck av NAc-dopaminreceptorer och enzymer.

2. Material och metoder

djur: Vuxna Sprague-Dawley-hanråttor (200–250 g, Charles River, Tyskland) inhysdes i en 12-timmars ljus / mörk cykel (tänds kl. 6) med vanlig chow och vatten AD libitum i sina hem burar. Alla djurprocedurer utfördes med etisk tillåtelse och i enlighet med Göteborgs Institut för djurhälso- och användningsutskott.

Kirurgi: Alla råttor i beteendestudierna implanterades med en styrkanyl (26 gauge; Plastics One, Roanoke, VA), inriktad på VTA och NAc-skalet för efterföljande ensidiga, ipsilaterala injektioner. Ketaminanestesi användes. Kanyler placerades 1.5 mm ovanför målstället och en injektor som sträckte sig 1.5 mm från styrkanyler användes för mikroinjektioner. För att rikta in sig på VTA valdes följande koordinater från Skibicka et al. (2011): ± 0.75 från mittlinjen, 5.7 mm bakre mot bregma och 6.5 mm ventrala från ytan av skallen, med injektor riktad 8.0 mm ventral mot skallen. För NAc-skalet användes följande koordinater (modifierade från Quarta et al. (2009): ± 0.75 från mittlinjen, 1.7 mm framåt mot bregma och 6.0 mm ventralt mot skallen, med injektor riktad 7.5 mm ventral). Kanyler fästes på skallen med akrylcement i cement och juvelererskruvar och stängdes med en obturator, såsom beskrivits tidigare (Skibicka et al., 2009). Hos alla råttor verifierades mikroinjektionsstället för både VTA och NAc post mortem genom mikroinjektion av india-bläck vid samma mikroinjektionsvolym (0.5 | il) som användes under hela studien. Endast ämnen med rätt placering (figur 2) inkluderades i dataanalysen.

  • Fullstor bild (48 K)
  • Figur 1.  

    Diagram som representerar olika experimentella konstruktioner utnyttjas. Schema 1 användes för att erhålla data som presenterades i Fig. 3 och 4. Schema 2 användes för att erhålla data som presenterades i figur 5 och schemalägg 3 för data som visas i Fig. 6 och 7. De solida grå rutorna representerar perioder när mätningar samlades in.

  • Fullstor bild (77 K)
  • Figur 2.  

    Representant NAc (A) och VTA (B) injektionsställe (indikeras av cirkeln). Höger panel representerar den koronala råtthjärnsektionen med india-bläck mikroinjicerat i VTA- eller NAc-skalet (NAcS) vid den 0.5 pl volym som användes i studien. Den vänstra panelen visar en motsvarande råtthjärnatlasektion, 2.16 mm främre än bregma för NAc och 5.64 bakre till bregma för VTA; Aq, akvadukt; cc, corpus collosum; CPu, caudate och putamen; LV, sidoventrikel; NAcC, NAc-kärna; SN, substantia nigra.

2.1. Operant konditioneringsförfarande

Operantkonditioneringsexperiment ägde rum i råttoperantkonditioneringskammare (30.5 × 24.1 × 21.0 cm; Med-Associates, Georgia, VT, USA). Träningsproceduren som användes för operantkonditionering anpassades från tidigare studier (la Fleur et al., 2007 och Hansson et al., 2012). För att underlätta operantträning för sackaros utsattes alla råttor för en mild livsmedelsbegränsning under vilken deras ursprungliga kroppsvikt gradvis minskades till 90% under en period av en vecka. Före placering i operantlådorna exponerades råttor för sackarospellets (45 mg sackarospellets; test Diet, Richmond, IN, USA) i hemmets burmiljö vid minst två tillfällen. Därefter lärde råttor sig att trycka på sackarospellets under ett FR1-schema med ett fast förhållande med 2 sessioner / dag. I FR1 resulterade ett enda tryck på den aktiva spaken i tillförsel av en sackarospellet. Alla FR-sessioner varade i 30 minuter eller tills råttorna fick 50 pellets, beroende på vilket som inträffade först. De flesta råttor uppnådde 50 pellets per sessionskriterium efter 5-7 dagar. Tryck på den inaktiva spaken registrerades men hade ingen programmerad konsekvens. FR1 schemalagda sessioner följdes av FR3 och FR5 (dvs. 3 respektive 5 pressar per pellet). FR5-schemat följdes av schema för progressivt förhållande (PR) under vilket kostnaden för en belöning stegvis ökades för varje efterföljande belöning för att bestämma mängden arbete råttan är villig att lägga för att få belöningen. Svarskravet ökade enligt följande ekvation: svarsförhållande = (5e (0.2 × infusionsnummer)) - 5 genom följande serier: 1, 2, 4, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50 , 62, 77, 95, 118, 145, 178, 219, 268, 328. PR-sessionen avslutades när råttan inte lyckades tjäna en belöning inom 60 minuter. Svara ansågs vara stabilt när antalet intjänade matpellets per session inte skilde sig mer än 15% under tre på varandra följande sessioner. I de flesta fall stabiliserades svaret inom 5 sessioner. De råttor som inte nådde de nödvändiga kriterierna under den tiden var utbildade i ytterligare sessioner. PR-testet utfördes en session / dag. Råttor överfördes därefter till sina hemmaburer för 1 h mätning av chowintag. I slutet av träningen och före operation och testning hade råttor AD libitum tillgång till normal chow.

2.2. Droger

Acylerad råttghrelin (Tocris, Bristol, UK) administrerades till VTA i en dos av 1.0 μg med artificiell cerebrospinalvätska (aCSF) som bärare (och kontroll). Dosen av 1.0 g ghrelin har tidigare visat sig öka den operativa reaktionen för socker och inducera ett orexigeniskt svar när det levereras till VTA (Naleid et al., 2005 och Skibicka et al., 2011). Den D1-liknande receptorantagonisten, SCH-23390, administrerades till NAc i en dos av 0.3 μg (Tocris), med aCSF som vehikel (kontroll). För studien med matberövande ökade dosen till 0.5 μg på grund av bristande effekt av den ursprungliga 0.3 μg-dosen. SCH-23390 är en potent och selektiv antagonist av D1-liknande dopaminreceptorer med> 1000-faldig affinitet för D1-liknande kontra D2-liknande dopaminreceptorer (Barnett et al., 1986). Den har en liknande affinitet för D1- och D5-receptorer (Barnett et al., 1992) under hela studien kommer vi därför att hänvisa till dess förmåga att blockera D1-liknande receptorer, en term som omfattar både D1- och D5-receptorer. Den initiala 0.3 μg dosen SCH-23390 valdes baserat på (Grimm et al., 2011). Denna dos injicerad i skalet av NAc visade sig vara effektiv för att reducera spakens pressning för en ledtråd som tidigare parats ihop med leveransen av en sackaroslösning utan att påverka prestandan vid den inaktiva spaken. Dopamin D2-receptorantagonisten, etiklopridhydroklorid (Tocris), administrerades till NAc med aCSF som vehikel (kontroll). Den initiala dosen av vald etikloprid (1.0 μg) baserades på (Laviolette et al., 2008) men ökades till 1.5 μg i livsmedelsbriststudien. Alla läkemedel levererades i en volym på 0.5 pl aCSF.

2.3. Experimentell design

Alla råttor fick NAc- och VTA-riktade injektioner tidigt i ljuscykeln, med den andra injektionen vid 10 minuter före start av operanttestning. Alla förhållanden separerades med minst 48 timmar och kördes på ett motbalanserat sätt, så att varje råtta fick alla fyra tillstånden: första vehikel eller dopaminreceptorantagonist mot NAc och sedan, 10 minuter senare, vehikel eller ghrelin till VTA. För varje råtta riktades den ipsilaterala VTA och NAc. Detaljer om varje experiment illustreras också i figur 1.

2.3.1. Effekt av D1-liknande receptorblockering på ghrelininducerad matbelöning och chowintag

Svaren undersöktes efter riktad VTA och NAc (n = 12–14) läkemedelsleverans efter fyra tillstånd enligt följande: 1) kontrolltillstånd (bärarlösningar för NAc och VTA), 2) NAc-vehikel + VTA 1.0 μg ghrelin, 3) NAc 0.3 μg SCH-23390 + VTA-vehikel, 4 ) NAc 0.3 μg SCH-23390 + VTA 1.0 μg ghrelin. Testning utfördes i mättat tillstånd (efter matningsperiodens mörka cykelperiod). På försöksdagarna återlämnades råttor till sina hemburar efter 120 minuters operanttestning och chowintag mättes under 1 timme i hemmburmiljön (som i schema 1, figur 1). Denna tidpunkt motsvarar den tredje timmen efter injektion av VTA ghrelin, under vilken ett orexigeniskt svar skulle förväntas fortsätta baserat på tidigare studier som undersökte ghrelins verknings takt, administreras centralt eller perifert ( Wren et al., 2000 och Faulconbridge et al., 2003) och våra tidigare studier som utnyttjade en liknande experimentell inställning.

2.3.2. Effekt av D2-receptorblockad på ghrelininducerad matbelöning och chowintag

Svaren undersöktes efter riktad VTA och NAc (n = 7) läkemedelsleverans i fyra tillstånd enligt följande: 1) kontrolltillstånd (bärarlösningar för NAc och VTA), 2) NAc-vehikel + VTA 1.0 μg ghrelin, 3) NAc 1 μg etiklopridhydroklorid + VTA-vehikel, 4) NAc 1 μg etiklopridhydroklorid + VTA 1.0 μg ghrelin. Testning utfördes i mättat tillstånd (efter matningsperiodens mörka cykelperiod). Råttor återfördes till sina hemburar efter 120 minuters operanttestning och chowintag uppmättes under 1 timme i hemmabommiljön (som i schema 1, figur 1) eftersom ghrelin-medierad orexigen effekt fortfarande är närvarande efter en fördröjd placering av chow-pellets (efter 2 timmar).

2.3.3. Effekter av D1-liknande och D2-receptorblocket (separat eller kombinerat) på ghrelin-inducerat chowintag ensam

För att bekräfta att resultaten som erhölls vid chowintag i de tidigare experimenten inte förvirrades av den tidigare exponeringen för sackaros i det operativa paradigmet eller 2 timmars fördröjning, i en separat studie undersökte vi effekterna av NAc-leverans av två dopaminreceptorantagonister ensamma eller i kombination på VTA ghrelin-inducerad 2 och 3 timmars intag av mättade råttor (n = 10–11; som i schema 2, figur 1). I detta fall exponerades råttorna inte för det operanta konditioneringsparadigmet före chow-mätning. Således mättes matintaget efter riktad VTA- och NAc-läkemedelsleverans efter fyra tillstånd enligt följande: 1) kontrolltillstånd (vehikellösningar för NAc och VTA), 2) NAc-vehikel + VTA 1.0 μg ghrelin, 3) NAc dopaminreceptorantagonist + VTA-vehikel, 4) NAc dopaminreceptorantagonist + VTA 1.0 μg ghrelin. Först undersökte vi de två dopaminreceptorantagonisterna separat så att en grupp av råttor under tillstånd 3 och 4 fick 0.3 μg SCH-23390 och den andra gruppen fick 1 μg etiklopridhydroklorid. Efter återhämtning under 3 dagar testades ungefär hälften av råttorna från varje grupp, den här gången med en kombination av de två antagonisterna under tillstånd 3 och 4. I vart och ett av dessa 3 experiment användes en motbalanserad design mellan behandlingarna, som tidigare (alla råttor fick alla förhållanden i varje experiment för inom ämnesjämförelse av effekt). Kanylernas position verifierades post mortem som tidigare. Data som visas inkluderar endast råttor med injektionsplacering bekräftad att nå VTA och NAc.

2.3.4. Effekt av D1-liknande och D2-receptorblocket på livsmedelsberoende inducerad matbelöning och chowintag

Dopaminreceptorantagonisterna testades i 2 olika experiment. I det första experimentet undersöktes svaren efter riktade NAc (n = 20) leverans av antingen vehikel eller den D1-liknande receptorantagonisten (0.5 μg SCH-23390). Testning utfördes i fastande tillstånd (efter att maten har begränsats under den mörka cykelperioden). I det andra experimentet undersöktes svaren efter riktad NAc (n = 7) leverans av antingen vehikel eller 1.5 μg NAc etiklopridhydroklorid. Testning utfördes i fastande tillstånd (efter att maten har begränsats under den mörka cykelperioden, såsom illustreras i schema 3, figur 1).

2.3.5. Matberoende-inducerade förändringar i dopaminrelaterat genuttryck i NAc

Matberoende förändringar i genuttryck av nyckelvalda dopaminrelaterade gener [dopaminreceptorer D1A, D2, D3, D5, katekol-O-metyltransferas (COMT) och monoaminoxidas A (MAO)] mättes i NAc.

2.3.6. RNA-isolering och mRNA-uttryck

Hjärnor avlägsnades snabbt och NAc dissekerades med hjälp av en hjärnmatris, frystes i flytande kväve och lagrades vid -80 ° C för senare bestämning av mRNA-uttryck. Enskilda hjärnprover homogeniserades i Qiazol (Qiagen, Hilden, Tyskland) med användning av en Tissue Lyser (Qiagen). Totalt RNA extraherades med användning av RNeasy Lipid Tissue Mini Kit (Qiagen) med ytterligare DNAse-behandling (Qiagen). RNA-kvalitet och kvantitet bedömdes med spektrofotometriska mätningar (Nanodrop 1000, NanoDrop Technologies, USA). För cDNA-syntes användes iScript cDNA Synthesis kit (BioRad). RT-PCR i realtid utfördes med TaqMan® sond- och primersatser för målgener valda från en on-line katalog (Applied Biosystems). Genuttrycksvärden beräknades baserat på Ct metod ( Livak och Schmittgen, 2001), där det AD libitum matade gruppen betecknades kalibratorn. Glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas (GAPDH) användes som referensgen.

2.3.7. Statistisk analys

Alla beteendeparametrar analyserades genom upprepad analys av variansanalys (ANOVA) följt av post hoc Tukey HSD-test efter behov eller studentens t test där endast två villkor jämfördes. Alla statistiska analyser utfördes med GraphPad-programvaran. Skillnader betraktades som betydande vid p <0.05.

3. Resultat

3.1. Effekt av D1-liknande receptorblocket (NAc) på VTA-ghrelininducerad matbelöning och chowintag

För att bestämma huruvida aktivitet hos de D1-liknande receptorerna är nödvändig för den VTA-ghrelininducerade ökningen av matbelöningsbeteende, testades effekten av förbehandling med en D1-liknande antagonist (SCH-23390) på ghrelin-inducerad operant som svarade på sackaros. Ett posthoc Tukey-test som följer en envägs ANOVA (F(3,33) = 11.1, p <0.0005; F(3,33) = 3.7, p <0.01; F(3,39) = 3.6, p <0.05 för belöningar, aktiv spak respektive chow) avslöjade en signifikant effekt av ghrelin för att öka antalet intjänade belöningar (p <0.0005; figur 3A), antalet aktiva spakpressar (p <0.05; figur 3B) och chowintag (p <0.05; figur 3C). Belöningsbeteende-associerade parametrar, de upptagna belöningarna och aktiva spakpressar, var tydligt blockerade av SCH-23390-förbehandling ( figur 3A, B). Aktiviteten vid den inaktiva armen var liten och skilde sig inte signifikant mellan de olika behandlingsgrupperna ( figur 3B) föreslår att behandling inte producerar ospecificerade, icke-målinriktade förändringar i aktivitet. Chow-hyperfagi observerad efter att ghrelin mikroinjicerats in i VTA förändrades inte genom SCH-23390-förbehandling ( figur 3C). Dessa data visar att dopamin och D1-liknande receptorer i NAc-skalet är nedströms om ghrelin och är nödvändiga för VTA-administrerat ghrelin för att utöva dess effekter på matbelöningsbeteende. De är dock inte väsentliga för ghrelins förmåga att öka chowintaget. NAc-behandling med SCH-23390 hade ingen effekt per se på antingen operant som svarar för mat eller chow intag ( figur 3).

  • Fullstor bild (37 K)
  • Figur 3.  

    Effekterna av intra-NAc-skal D1-receptorblockad på intra-VTA ghrelin-inducerad matbelöningsbeteende och chow hyperfagi. Förbehandling med den D1-liknande receptorantagonisten, SCH-23390, blockerade helt den ghrelininducerade ökningen av intjänade sackarosbelöningar (A), och antalet aktiva spakpressar (svarta staplar) medan aktiviteten vid den inaktiva spaken (grå staplar) var påverkas inte av någon av behandlingarna (B). Intra-VTA ghrelin hyperfagi dämpades inte av NAc-skalselektiv blockad av D1-receptorer (C). Värden visas som medel + SE. n = 12–14. *p <0.05, ***p <0.005.

3.2. Effekt av D2-blockad (NAc) på VTA-ghrelin-inducerad matbelöning och chowintag

För att bestämma huruvida aktivitet vid D2-erna är nödvändig för uttryck av den VTA-ghrelininducerade höjningen av matbelöningsbeteende, testades effekten av förbehandling med en selektiv D2-antagonist (etiklopridhydroklorid) på ghrelin-inducerad ökning i sackarosoperantbeteende. ANOVA visade en signifikant effekt av läkemedelsbehandling (F(3,18) = 9.5, p <0.0005; F(3,18) = 8.1, p <0.001; F(3,39) = 3.8, p <0.05 för belöningar, aktiv spak respektive chow). Ett post-hoc Tukey-test indikerade en betydande ökning av belöningenp <0.01; figur 4A) och aktiva spakpressar (p <0.01; figur 4B) efter behandling med ghrelin som blockerades med förbehandling av etikloprid. Aktiviteten vid den inaktiva armen var liten och skilde sig inte signifikant mellan de olika behandlingsgrupperna ( figur 4B). I motsats till operantreaktionsdata förändrade etiklopidbehandling inte den ghrelininducerade ökningen i chowintaget (p <0.05; figur 4C). I denna kombinationsstudie bekräftades interaktionen av tvåvägs ANOVA mellan förbehandling × ghrelin i förtjänade belöningar: F(1,24) = 4.8, p <0.05; aktiv spak trycker: F(1,24) = 4.7, p <0.05 men inte chowintag. Således kan D2-receptorer användas av ghrelin för att inducera förändringar i belöningsrelaterat beteende men inte chow-konsumtion.

  • Fullstor bild (39 K)
  • Figur 4.  

    Effekterna av intra-NAc-skal D2-receptorblockad på intra-VTA ghrelin-inducerad matbelöningsbeteende och chow hyperfagi. Förbehandling med D2-receptorantagonisten, etiklopridhydroklorid (ETC), avskaffade den ghrelininducerade ökningen av intjänade sackarosbelöningar (A) och antalet aktiva hävstångspressar (svarta staplar) medan aktiviteten vid den inaktiva spaken (grå staplar) inte var påverkas av någon av behandlingarna (B). Däremot försvagades inte intra-VTA ghrelinhyperfagi av NAc-skalselektiv blockad av D2-receptorer (C). Värden visas som medel + SE. n = 7. *p <0.05, **p <0.01.

3.3. Effekt av D1-liknande och / eller D2-receptorblockering (NAc) på VTA-ghrelininducerat chowintag

För att söka ytterligare validering av bristen på effekt av de två dopaminantagonisterna på chow-utfodring upprepade vi studien, den här gången hos råttor som aldrig utsatts för det operativa konditioneringsparadigmet. Denna valideringsstudie utvidgades till att omfatta ett tredje test där vi undersökte effekterna av samleverans av D1-liknande och D2-receptorantagonister till NAc på VTA ghrelin-driven matintag. Chowintaget ökade signifikant av VTA-ghrelin vid 2 timmar efter injektion (envägs ANOVA: F(3,30) = 6.4, p <0.005 och F(3,27) = 9.0, p <0.0005 för D1- och D2-receptorstudien) och detta påverkades inte av förbehandling med antingen D1-liknande ( figur 5A) eller D2-receptorantagonisten ( figur 5B). I det sista testet, som undersökte den kombinerade effekten av de två dopaminreceptorantagonisterna, kunde vi inte upptäcka en signifikant effekt av VTA-ghrelin förrän efter 3 timmars tidpunkt, vilket kanske speglar effekten av den trippel parenkymala injektionen som behövs i denna studie. Ett sätt ANOVA indikerade en signifikant effekt av behandlingen (F(3,30) = 9.6, p <0.0005). Matintag efter leverans av VTA-ghrelin nådde betydelse vid 3 h-tidpunkten, men detta undertrycktes inte igen genom samtidig applicering av dopaminreceptorantagonisterna till NAc ( figur 5C). Observera att den kombinerade appliceringen av båda dopaminreceptorantagonisterna till NAc hade ingen effekt per se på matintag.

  • Fullstor bild (48 K)
  • Figur 5.  

    Effekterna av intra-NAc-dopaminreceptorblockad på intra-VTA-ghrelininducerad chow-hyperfagi hos råttor utan någon tidigare operativ utbildning eller sackarosexponering. VTA-ghrelininducerad hyperfagi uppmätt 2 timmar efter injektion undertrycktes inte av NAc-förbehandling med varken (A) en D1-liknande receptorantagonist, SCH-23390 (SCH) eller (B) en D2-receptorantagonist, etiklopridhydroklorid ( ETC). I (C) undertrycktes inte chow-hyperfagi inducerad av ghrelin mätt vid tidpunkten 3 timmar av NAc-samadministrering av båda antagonisterna. Värden visas som medel + SE. n = 10–11. *p <0.05, **p <0.01.

3.4. Effekt av D1-liknande och D2-receptorblocket på livsmedelsberoende inducerad matbelöning och chowintag

Matberövning höjer både operantrespons och 1 timmars chowintag; råttor tryckt på den aktiva spaken nästan dubbelt så mycket när hungrig och tre till sex gånger mer chow vid 1 h mätpunkt (jämför fordonets tillstånd i Fig. 3 och 4). Blockad av D1-liknande receptorer i NAc-skalet reducerade signifikant den matavskrivningsinducerade höjningen i matbelöningsbeteende när den bedömdes som en minskning av uppnådda matbelopp (p <0.01; figur 6A) och en minskning av aktiva spakpressar (p <0.01; figur 6B). Denna behandling hade inga signifikanta effekter på matavskrivningsinducerat chowintag ( figur 6C). Infusion av en D2-antagonist i NAc-skalet reducerar signifikant minskad livsmedelsberoende inducerad höjning i matbelöningsbeteende när det bedöms som en minskning av uppnådda matbelopp (p <0.01; figur 7EN). Trots att varje råtta reducerade sin aktiva hävstryck efter D2-blockad i NAc resulterade effekten i en trend (p = 0.08; figur 7B) sannolikt på grund av hög baslinjevariabilitet vid spakpressning (standardfel = 86 för fordon och 41 för läkemedelsförhållanden, intervall för aktiv spaktryckning på fordon från 57 till 707 tryck). Avlägsnande av den högst svarande råttan från datamängden resulterar i p = 0.001. I synnerhet visade den borttagna råttan 707 tryck på vehikel och endast 303 på läkemedel, vilket också stödde den övergripande slutsatsen. Varken dopaminreceptorantagonisten förändrade spaken som trycker på den inaktiva spaken. Chowintaget förändrades inte av D2-blockaden i NAc ( figur 7C).

  • Fullstor bild (29 K)
  • Figur 6.  

    Effekterna av intra-NAc-skal D1-receptorblockad på matberövningsinducerad förhöjning av matbelöningsbeteende och chow hyperfagi. Förbehandling med D1-receptorantagonisten, SCH-23390, dämpade den matberövningsinducerade ökningen av intjänade sackarosbelöningar (A) och antalet aktiva spakpressar medan aktiviteten vid den inaktiva spaken inte påverkades av någon av behandlingarna (B) . Chow-hyperfagi dämpades inte av NAc-skalselektiv blockad av D1-receptorer (C). Värden visas som medel + SE. n = 20. **p <0.01.

  • Fullstor bild (30 K)
  • Figur 7.  

    Effekterna av intra-NAc-skal D2-receptorblockad på matberövningsinducerad förhöjning av matbelöning och chow hyperfagi. Förbehandling med D2-receptorantagonisten, etiklopridhydroklorid (ETC), minskade den livsmedelsberövningsinducerade ökningen av intjänade sackarosbelöningar (A) och tenderade att dämpa antalet aktiva spakpressar (B). Aktiviteten vid den inaktiva spaken påverkades inte av någon av behandlingarna (B). Chow-hyperfagi dämpades inte av NAc-skalselektiv blockad av D2-receptorer (C). Värden visas som medel + SE. n = 7. **p <0.01.

3.5. Matberoende-inducerade förändringar i dopaminrelaterad genuttryckning i NAc

Övernattning fasta hade en signifikant inverkan på mRNA-uttrycket av flera dopaminrelaterade gener i NAc. Uttryck av mRNA av dopaminreceptor D2 reducerades signifikant medan dopaminreceptor D5 mRNA var förhöjt. Dopaminreceptor D1-, D3-, COMT- och MAO-mRNA förändrades inte av den fasta natten över natten (figur 8). D1- och D2-receptorer anses vara den mest omfattande dopaminreceptorn i hjärnan, medan D3 och D5-närvaron i CNS är mycket mer begränsad. Vi jämförde därför mRNA-nivåerna i accumulationen av D5-receptorer till D1 och anlände till 2%; ett liknande förhållande detekterades för D3 och D2 (data ej visad). Således bekräftar vi att inom NAc består majoriteten av dopaminreceptor-mRNA av den hos D1- och D2-receptorerna medan D3- och D5-receptorer representerar endast en liten del av det totala dopaminreceptor-mRNA som detekteras i NAc.

  • Fullstor bild (21 K)
  • Figur 8.  

    Nucleus accumbens dopaminsignaleringsrelaterat genuttryck detekterat efter livsmedelsbegränsning. Värden visas som medel + SE. *p <0.05.

4. Diskussion

De viktigaste resultaten i den aktuella studien indikerar att dopaminsignalering i NAc-skalet är en nödvändig nedströmsmedlare av ghrelins effekter på matbelöning. Resultaten indikerar att D1-liknande och D2-receptorer i skalet av NAc är nyckelkomponenter i de ghrelinaktiverade kretsarna och är väsentliga för VTA-applicerat ghrelin för att utöva dess effekter på matbelöningsbeteende. D1-liknande och D2-receptorsignalering i NAc (skal) är dock inte nödvändiga för ghrelins förmåga att öka chowintaget. Dessa data tyder på en avvikelse i de neurala målen för ghrelin som styr matförstärkning kontra matintag. Slutligen indikerar våra resultat att denna krets också är engagerad av endogent ghrelin, eftersom det i ett tillstånd av hunger, när cirkulerande ghrelinnivåer är förhöjda, krävs dopaminsignalering i NAc för det ökade matbelöningsbeteendet.

Överraskande, medan det är uppenbart att ghrelin har en inverkan på det dopaminerga systemet (Abizaid et al., 2006, Jerlhag et al., 2007, Kawahara et al., 2009 och Weinberg et al., 2011), är detta den första studien som visar att ghrelins effekter på matbelöning kräver NAc dopaminreceptorsignalering (i detta fall D1-liknande och D2-signalering). Detta framkom som en viktig fråga eftersom andra hormoner eller neuropeptider kopplade till aptitkontroll nyligen har visat sig ha en ganska oväntad relation till det mesolimbiska dopaminsystemet. Leptin har till exempel, som ghrelin, receptorer på dopaminneuronerna i VTA; de flesta av dessa leptinkänsliga dopaminerga nervceller sträcker sig emellertid inte till striatum utan istället innerverar amygdala (Hommel et al., 2006 och Leshan et al., 2010). Melanokortin, en potent anorexigenisk neuropeptid med receptorer i VTA, i motsats till vad som kan förutsägas för ett anorektiskt medel, ökar faktiskt dopaminerg aktivitet och dopaminfrisättning i striatumet, samtidigt som det klart minskar matintagets beteende (Torre och Celis, 1988, Lindblom et al., 2001 och Cone, 2005). Ett annat lager av komplexitet läggs till med data som indikerar att ghrelins dopaminfrisättningseffekt verkar vara beroende av tillgången på mat: NAc-dopaminnivåer som detekteras genom mikrodialys ökades endast av perifert applicerat ghrelin hos råttor som fick äta efter ghrelinadministrering (som i de experimentella förhållandena som användes i föreliggande studie) och undertrycktes till och med av ghrelin hos de som nekades tillgång till mat (Kawahara et al., 2009), en effekt som nyligen visat sig involvera differentiella opioida signalvägar i VTA (Kawahara et al., 2013). Dessa två exempel betonar komplexiteten i förhållandet mellan utfodring av peptider, mattillgänglighet och dopamin och lyfter fram vikten av studier som undersöker nyttan av ghrelins effekter på dopaminsystemet i matbelöningsbeteende.

En intressant aspekt av resultaten är den kontrasterande effekten av NAc dopaminreceptorblockad på matmotivation vs. matintag. I synnerhet bekräftade vi bristen på effekt av undertryckt NAc-dopamin-signalering på VTA-ghrelininducerat matintag i 2-oberoende studier: i ett paradigm gjordes matintagsmätningen omedelbart efter det operantreaktionstest (för vilket ätande sockerbelöningar kunde ha förändrats efterföljande chowintag) och i det andra mätes endast matintag i djuren utan tidigare operant testning. Vidare kunde vi i det andra experimentet visa att samapplikation av båda dopaminreceptorantagonisterna till NAc hade ingen effekt på VTA-ghrelininducerat matintag, vilket ökade stöd för hypotesen att NAc-dopamin-signalering via D1-liknande och D2-receptorer krävs inte för ghrelinhyperfagi. Tillsammans med det faktum att antagonisterna avbryter VTA-ghrelininducerat matmotiverat beteende, föreslår dessa kollektiva resultat en divergens av neurokretsar nedströms VTA-ghrelin, med en gren som styr matintag och den andra matmotivationen / belöningen. Det verkar som om ghrelin använder dopamin för att ändra matmotivation men inte intag. Tidigare visade vi att VTA-ghrelin engagerar neuropeptid Y i VTA selektivt för att kontrollera matintag och opioider på ett motsatt sätt (Skibicka et al., 2012a). Således finns redan förekomst för en divergens i kretsen involverad av ghrelin för matintag kontra matmotiverat beteende.

Accumbal D1-liknande receptorer har en väletablerad roll i både läkemedels- och matförstärkning med en rad tidigare bevis som indikerar att intra-NAc D1-liknande antagonistinfusion minskar målinriktat beteende mot mat. Systemiska D1-liknande receptorantagonister minskar cue- eller kontextinducerad självadministration av kokain, heroin, nikotin och alkohol [till exempel (Weissenborn et al., 1996, Liu och Weiss, 2002, Bossert et al., 2007 och Liu et al., 2010)], betonar dessa receptors nyckelroll i belöningsorienterade processer. Nuvarande data indikerar att NAc D1-liknande receptorer är ett väsentligt element i kretsen aktiverad av VTA-verkande ghrelin. Stödvis har perifer applikation av denna D1-antagonist också visat sig minska ghrelin-förbättrad objektigenkänning (Jacoby och Currie, 2011). Med tanke på att perifer applikation riktar sig mot alla D1-uttryckande neuronpopulationerna i hjärnan och att populationer utanför NAc (till exempel i hippocampus) kan spela en viktig roll vid inlärning och minne, är det inte klart om NAc-populationen undersöktes bidrar här till ghrelins minnesförbättrande effekter.

D2-receptorer fungerar ofta i samverkan med D1; alltså många studier indikerar en roll av D2 receptorer i aspekter av belöning behandling och belöning orienterade beteende. Det är emellertid anmärkningsvärt att D1- och D2-receptorer inte alltid fungerar på samma sätt som belöningsfunktionen. I amygdala dämpar till exempel blockering av D1-receptorer återinställning till cueinducerad kokainsökning, medan D2-antagonister faktiskt kan förbättra detta beteende (Berglind et al., 2006). Denna funktionella dissociation kan också ha ett neuroanatomiskt bidrag, eftersom D2-receptorer i NAc verkar tjäna en ganska motsatt funktion till dem i hypotalamusen. Medan Ncc-stimulering av D2-receptorer kan öka matmotivationen, vilket gör ett djur mer benäget att utöva ansträngning för att erhålla mat, är hypotalamusstimuleringen av D2-receptorer klart anorexisk (Leibowitz och Rossakis, 1979 och Nowend et al., 2001). Det följer att det kan vara svårt att tolka resultaten efter perifer applikation av D2-riktade läkemedel för vilka målreceptorpopulationerna är kopplade till motsatta funktion. Detta kan vara en av anledningarna till att förklara varför, i en tidigare studie, hade perifer injektion av en D2-antagonist ingen effekt på ghrelininducerad respons för en sackaroslösning. En annan möjlig förklaring är att D2 är en autoreceptor på de dopaminproducerande neuronerna i substantia nigra och VTA, där dess aktivering kan leda till en dämpning av dopaminerg aktivitet (Lacey et al., 1987). När sålunda injiceras perifert kan D2-riktade läkemedel potentiellt få tillgång till denna receptorpopulation, medan i vår studie endast NAc-skal D2-receptorn inriktades. I synnerhet blockerade nettoeffekten av systemisk D1-liknande receptorblockad responsen för en sackarosdryck i samma paradigm (Overduin et al., 2012). Vidare verkar systemisk subkutan injektion av en D1-agonist förbättra preferensen för smaklig mat medan systemisk injektion av en D2-agonist reducerar den (Cooper och Al-Naser, 2006). Således verkar det som att våra data som indikerar en undertryckande effekt av D1-antagonister på ghrelininducerad matmotivation ligger i linje med den övergripande netto (suppressiva) effekten av stimulerande D1-receptorer på belöningsfunktion. Däremot följer nettoeffekten av D2-receptorpopulationen närmare det som är känt om hypotalamiska D2-receptorerna än de data som presenteras här för NAc.

I den föreliggande studien kunde både D1-liknande och D2-antagonister blockera operativt beteende för sackaros efter administrering av VTA-ghrelin och efter matavskrivning som tyder på att en kooperativ verkan vid båda receptorerna i NAc behövs för att ghrelin ska utöva sina effekter. Detta är meningsfullt när man beaktar den endogena situationen i vilken VTA-härledda dopaminerga terminaler frigör dopamin i NAc-skalet samtidigt som alla tillgängliga dopaminreceptorer aktiveras. Behovet av samtidig aktivering av både D1-liknande och D2-receptorer har redan rapporterats för andra beteenden inklusive förstärkning (Ikemoto et al., 1997) och lokomotorisk aktivitet (Plaznik et al., 1989) samt neuronavbrott (Vit, 1987). Resultaten från föreliggande studie indikerar att blockad av endast en av de två dopaminerga receptorerna var tillräcklig för att reducera dessa beteenden precis som blockad av någon av dessa receptorer var tillräcklig för att minska ghrelin-driven sackarosoperantbeteende. Mekanismen bakom denna interaktion är oklart. Vissa neuroner i NAc uttrycker båda D1- och D2-receptorerna. En möjlighet är att involvera heterodimerer krävs för belöningssvaret, bildandet av heterodimerer av D1- och D2-receptorerna rapporterades nyligen och denna koppling visades bidra till depressionliknande beteende (Pei et al., 2010). Ändå indikerar våra resultat att D1- och D2-signalen i NAc inte är överflödig, och varje receptor behövs för att överföra ghrelin-effekten på livsmedelsbelöning eftersom individuell blockad var effektiv för att dämpa belöningssvaret. Eftersom enskild blockad inte var effektiv för ghrelinhyperfagi, har vi separat utvärderat möjligheten om D1- och D2-signalen var överflödig för chowintag, dvs samtidig blockad av båda skulle behövas för att eliminera svaret. Detta var emellertid inte fallet eftersom ghrelinhyperfagi inte påverkades av den samtidiga blockaden av D1- och D2-receptorer i NAc. Således används inte ensam eller i kombination NAc-skal D1- och D2-receptorsignalering av ghrelin för att öka chowintaget.

Här riktade vi D1-liknande och D2-receptorerna i NAc-skalet. Funktionen av skal och kärna av NAc verkar vara dissocierbar till viss del, särskilt med kärnan bakomliggande förändringar i läkemedels-självadministration kopplad till diskret cue och skalet är mer inflytelserikt i kontextberoende läkemedels självadministration (Bossert et al., 2007). Denna funktionella dissociation stöds av de neuroanatomiska förbindelserna, där kärnan får mer inmatning från amygdala och skalet är mer tätt innerverat av hippocampusen (Groenewegen et al., 1999 och Floresco et al., 2001). Råttor ska också själv administrera kombinationen av D1- och D2-receptoragonisterna endast i skalet av NAc och inte i kärnan (Ikemoto et al., 1997), vilket indikerar att deras kooperativa insatser på belöning är primärt kopplad till det skyddsområde som riktas här.

I den aktuella studien undersökte vi specifikt effekten av undertryckt NAc-dopamin-signalering på matintag och matmotiverat beteende som drivs av VTA-applicerat ghrelin. Det bör dock noteras att ghrelin också kan driva matningsbeteenden genom att aktivera afferenta vägar till VTA. Ghrelin har till exempel visat sig förbättra matförstärkt beteende genom att aktivera orexinneuroner i lateral hypotalamus (Perello et al., 2010), en orexinerg cellgrupp som projekterar till VTA och stimulerar dopaminfrisättning (Narita et al., 2006). Även om vår studie med neuroanatomi och neurofarmakologi specifikt dissekerar VTA-NAc-vägen, i en endogen situation stimulerar ghrelin som frigörs i cirkulationen sannolikt VTA-brunnarna som andra hjärnukärnor som uttrycker ghrelinreceptor med efferenta projicer till VTA. I en fysiologisk situation fördelas följaktligen ghrelins inverkan på många platser i hjärnan som sannolikt verkar i konsert. Konceptet med ett hormon eller en neuropeptid som verkar på många distribuerade ställen i hjärnan, från vilken den kan framkalla ett liknande resultat, till exempel en förändring av matintaget, är inte roman och har redan föreslagits och utvärderats för leptin och melanokortin (Grill, 2006, Leinninger et al., 2009, Skibicka och Grill, 2009 och Faulconbridge och Hayes, 2011).

Matberoende är förknippad med höga nivåer av cirkulerande ghrelin. Vid livsmedelsberoende framkallar livsmedelspresentation en dopaminfrisättning i NAc (Kawahara et al., 2013). Det följer att näringsstatus, kan också påverka dopamin-signalering i NAc, effekten av matbrist på mRNA-uttryck av dopaminreceptorer (D1-liknande receptorer (D1, D5) och D2-liknande receptorer (D2, D3)) och dopaminnedbrytning enzymer (MAO, COMT) utvärderas i föreliggande studie. Medan matavskrivning inte förändrade mRNA-uttrycket för någon av de uppmätta dopaminnedbrytande enzymerna såg vi en differentiell reglering av D5 vs D2-receptorer. Expressionen av D5-receptorer ökades med nästan 30% medan D2-receptor-mRNA reducerades med omkring 20%. I överensstämmelse med denna divergens har samtidig tillämpning av D1-liknande och D2-receptoragonister tidigare visat sig nedreglera D2-receptorer men att uppreglera D1-receptorer i substantia nigra (och med en liknande trend i NAc) (Subramaniam et al., 1992). Intressant är att effekterna av matavskrivning på NAc-dopaminreceptionsuttryck överensstämmer med våra data som visar en roll för D1-liknande (som inkluderar D5) och D2-receptorer i fastande inducerad motivation för mat.

Ett försök i vår studie är att matbrist ökar cirkulerande ghrelinnivåer så att andra ghrelinreceptorpopulationer utanför VTA kan potentiellt aktiveras. Således, medan matbrist är ett endogent och mer fysiologiskt relevant sätt att öka ghrelin, tillåter det inte selektiv VTA-stimulering. Vi kan därför inte eliminera möjligheten att dopaminreceptorns förändringar som detekterats i NAc är ett resultat av ghrelinaktivitet i områden utanför VTA med indirekt inflytande på NAc. Slutligen bör det noteras att vår datalänk som fastar till förändringar i NAc-dopaminreceptoruttryck men ytterligare experiment skulle krävas för att visa medling av den (ghrelin-stimulerade) VTA-NAc-dopaminerga projiceringen i denna effekt och att faktiskt utforska rollen av andra vägar och sändarsystem i denna effekt, som den laterala hypotalamusen (som diskuterats ovan).

Eftersom många av de neurobiologiska substraten är vanliga för både narkotikamissbruk och oordnad ätning är det möjligt att föreliggande fynd indikerar en roll av D1-liknande och D2-receptorer i läkemedels- och alkoholförstärkande effekter av ghrelin (Dickson et al., 2011). Både mat och kokain belöning leder till utsläpp av dopamin i NAc (Hernandez och Hoebel, 1988). Blockad av D1- eller D2-receptorer minskar belöningsbeteendet för missbruk, alkohol och nikotin. Eftersom ett stort bidrag av ghrelin till intag eller belöningsbeteende för alla dessa ämnen har rapporterats tidigare är det ganska troligt att ghrelin-VTA-dopamin-NAc-kretsarna som beskrivs här är relevanta för en uppsättning belöningsbeteenden och inte exklusivt för mat. Preliminärt stöd för denna idé kan dras av data som visar att matbrist kan återställa heroin söker som blockeras av blockering av D1-liknande receptorer (Tobin et al., 2009).

Våra data ger ny kunskap om en integration av två viktiga livsmedelsbelöningssignalsystem: de VTA-drivna kretsarna som är lyhörda för det orexigena hormonet, ghrelin och de NAc-dopamin-responsiva kretsarna. I synnerhet visar vi att ghrelins väldokumenterade VTA-kopplade effekter på livsmedelsmotiverat beteende kräver D1- och D2-signalering i NAc. Våra data indikerar också att de VTA-drivna (D1 / D2-beroende) effekterna av ghrelin på matbelöning involverar olika kretsar till de som är viktiga för matintag, eftersom ingen antagonist påverkade ghrelininducerad matintag när den levererades till NAc. Slutligen implicerar studier på hungriga (över natten fastade och därmed hyperghrelinemiska) råttor NAc D1 / D2-signalering i effekterna av endogent ghrelin på livsmedelsmotiverat beteende. Således verkar mekanismer och terapier som stör dopaminsignalering i NAc ha relevans för ghrelinmedierade effekter på belöningssystemet, inklusive de som är kopplade till utfodringskontroll och därmed fetma och dess behandling.

Upplysningsutlåtande

Författarna har ingenting att avslöja.

Erkännanden

Detta arbete stöddes av Svenska forskningsrådet för medicin (2011-3054 till KPS och 2012-1758 till SLD), Europeiska kommissionens sjunde ramprogram bidrag (FP7-KBBE-2010-4-266408, Full4Health; FP7-Hälsa-2009-241592; EurOCHIP; FP7-KBBE-2009-3-245009, NeuroFAST) Forskning och Utvecklingsarbete / Avtal om Läkarutbildning och Forskning Göteborg (ALFGBG-138741), Stiftelsen för strategisk forskning till Sahlgrenska centrum för kardiovaskulär och metabolisk forskning (A305-188), och NovoNordisk Fonden. Fundrarna hade ingen roll i studiedesign, datainsamling och analys, beslut att publicera eller förbereda manuskriptet.

Referensprojekt

  •  
  • Motsvarande författare. Institutionen för endokrinologi, Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Medicinaregatan 11, Box 434, 405 30 Göteborg, Sverige. Tel .: +46 31 786 3818 (kontor); fax: +46 31 786 3512.

Copyright © 2013 Författarna. Publicerad av Elsevier Ltd.