Ghrelins roll i belöningsbaserad ätning (2012)

Gå till:

Abstrakt

Ghrelin är ett peptidhormon som syntetiseras huvudsakligen av en distinkt grupp av endokrina celler som är placerade i magsaften i magsymptom (1). Ghrelin verkar via tillväxthormonsecretagogue-receptorn (GHSR), en G-proteinkopplad receptor som ursprungligen identifierades som målet för syntetiska tillväxthormonsecretagoger (2). GHSRs uttrycks i många hjärnkärnor och perifera vävnader, där de medlar ghrelins handlingar på en mångfaldig grupp av processer och beteenden (3). Dessa inkluderar roller i tillväxthormonsekretion, blodglukoshomeostas, lokomotorisk aktivitet, gastrointestinal prokines och humörrelaterade beteenden bland många andra (3-5). Dessutom är ghrelin avgörande för kroppsvikt och energibalansreglering (6-9) och är känt som det enda kända orexigeniska peptidhormonet (3). Ghrelin visades initialt för att stimulera matintag genom att aktivera homeostatiska hypotalamiska kretsar (10). Dessa homeostatiska kretsar ger ett sätt på vilket ghrelin och andra signaler om energilaglighet och gastrointestinala kanaler kan interagera med centrala nervsystemet för att modulera matintag och energiförbrukning och slutligen upprätthålla en bestämd kroppsvikt (11). Nya bevis visar att ghrelin även reglerar mesolimbiska kretsar och som en följd av olika icke-homeostatiska, hedoniska aspekter av att äta (12-14). Hedonic, eller belöningsbaserad ätning, innefattar beteenden som leder till konsumtion av behagliga livsmedel, vilka individer motiveras för att effektivt få (15). Här granskar vi ghrelins roll som ett orexigeniskt hormon, med fokus på ghrelins påverkan på belöningsbaserad ätning. Vi diskuterar också fysiologiska konsekvenser av denna åtgärd och i synnerhet ghrelins roll som medlare av stressinducerade, belöningsbaserade ätande beteenden.

Orexigena verkningar av ghrelin och dess förhållande till kroppsvikt

Ghrelins effekter på ätning är väl etablerade [som granskade (8)]. Ghrelin båda signalerna och hjälper till att reagera på tillstånd av energiinsufficiens. Cirkulerande ghrelin ökar före måltider till nivåer som stimulerar matintag när det genereras genom perifer administrering av hormonet (8). Dess nivåer stiger också efter matbrist och efter viktminskning i samband med motion och kakexi (16-22). Infusioner av ghrelin- eller GHSR-agonister ökar kroppsvikt genom pro-orexigena åtgärder och / eller minskningar av energiförbrukningen (10, 23-26). Ghrelins orexigena verkningar är snabba och utlöser äta, även vid tidpunkter om minimal spontan matintag (8). Efter en över natten snabb ghrelin-antagonister blockerar rebound överätning (27). Kronisk behandling med exogent ghrelin ökar också foder- och kroppsviktförstärkning, vilket tyder på att ghrelin deltar i långtidsreglering av kroppsvikt (25). Även om vissa studier har visat liten eller ingen effekt av genetisk eller farmakologisk störning av ghrelinsignalering på kroppsvikt och matintag (28, 29), andra studier tyder på att intakt ghrelinsignalering är nödvändig för normala ätande beteenden och kroppsviktssvar, särskilt för hedoniskt givande dieter med hög fetthalt (HFD) (6, 7, 27, 30). GHSR-brist minskar till exempel matintag, kroppsvikt och adipositet vid tidig exponering av HFD (6, 30). Ghrelin knockout-möss utsatta för HFD tidigt i livet visar en liknande fenotyp (7). Vissa, men inte alla, av de publicerade GHSR-bristande musmodellerna uppenbarar också minskad kroppsvikt vid exponering för standarddjursdiet (6, 9, 31). Intressant var att i en studie, medan genetisk deletion av ghrelin eller GHSR enbart resulterade i ingen observerad förändring i kroppsvikt vid exponering för standardchow, minskade genetisk deletion av båda kroppsvikt, vilket antyder förekomsten av andra molekylära komponenter i ghrelinsignalsystemet (9).

Ghrelin är också relevant för reglering av kroppens kroppsvikt (32). Ghrelinadministration ökar matintaget hos friska individer, och pre-prandiala ghrelinhöjningar observeras så många gånger per dag då måltider ges till personer som utsätts för vanliga matningsskeman (8, 17). Dessutom framträder ghrelin relevant för vissa typer av mänsklig fetma (32). Ghrelinnivåer stiger hos individer efter viktminskning inducerad genom dieting, och sådan kan bidra till den återhämtningsviktökning som vanligen observeras hos dieters (33). Även den markerade och långvariga viktminskningen som induceras av Roux-en-Y gastrisk bypass (RYGB) -operation tänkas av många att förbättras genom reduktion av bypasset i cirkulerande ghrelin. Som 1^st rapporterades 2002 var 24-timmars ghrelinprofiler för RYGB-ämnen> 70% lägre än för feta kontroller (33). De flesta efterföljande RYGB-försök har bekräftat denna atypiska, relativa ghrelinbrist, i motsats till ökningen av ghrelin observerat med dieting eller andra fall av energiinsufficiens (34-36). Medan de flesta överviktiga individer har minskat basnivåerna av cirkulerande ghrelin jämfört med normala ämnen (32), i Prader-Willi syndrom finns förhöjda ghrelinnivåer och har blivit postulerade av vissa för att bidra till den ohållande hyperfagi och viktökning som är karakteristisk för denna syndromiska formen av fetma (37, 38).

Dessa fynd har stött på uppfattningen att blockerande ghrelinåtgärder kan vara en effektiv strategi för att minska kroppsvikt eller förhindra utveckling av fetma (39). Faktum är att reduktion av biotillgängligt ghrelin eller daglig administrering av GHSR-antagonister till diet-inducerad fetma mus lägre kroppsvikt och minskning av matintag (39-42). På liknande sätt administreras till möss av en antagonist av ghrelin O-acyltransferas, som katalyserar en avgörande posttranslationell modifiering av ghrelin, reducerar signifikant viktökningen som svar på en diet berikad i triglycerider med medellång kedja (43).

På motsatta änden av spektret har gnagare och / eller människor med kakexi av olika etiologier och anorexia nervosa högt cirkulerande ghrelin (19, 22). Vi förutser att de endogena ghrelinhöjningarna i samband med cachexia och anorexia nervosa tjänar en skyddande funktion mot vad som annars skulle vara en mer allvarlig fenotyp. I sådant hänseende skulle ghrelin agera i en liknande skyddande roll som har postulerats under psykosocial stress; nämligen det höga ghrelinet som induceras av stress bidrar till att minimera stressrelaterad depressionliknande beteende (se nedan för vidare diskussion) (44). Även om förhöjningar av ghrelin förekommer naturligt vid inställningen av kakexi inducerad, till exempel genom administrering av det kemoterapeutiska medlet cisplatin till råttor eller implantering av sarkom i råttor, förbättrar farmakologiskt höjningen av ghrelin i dessa modeller ytterligare mager kroppsmassa och ökar matförbrukningen (22, 45). Därför verkar förändringar i ghrelin-systemet vara relevanta för olika extremiteter av kroppsvikt, och framtida behandlingar för olika kroppsviktstörningar kan inkludera sådana som riktar sig till ghrelinbaserat ätbeteende.

Ghrelins effekter på hedoniska aspekter av att äta

Mekanismerna genom vilka ghrelin främjar matintag är mångfacetterade och inkluderar inte bara stimulering av intag av mat via homeostatiska mekanismer, utan också att förbättra de givande egenskaperna hos vissa livsmedel, så att värden anstränger sig för att effektivt få den behagliga maten (27, 46-51). Som diskuterats nedan stöder GHSR-uttryck i och ghrelininteraktion med flera hjärnregioner involverade i belöningsbearbetning konceptet att ghrelin reglerar dessa extra-homeostatiska aspekter av att äta (12, 52). Observation av dessa uttrycksmönster har lett till att utredare bättre karaktäriserat ghrelins effekter på matbelöningens beteende.

Flera studier har undersökt vilken roll ghrelin spelar för att definiera livsmedelsförmåner. Ghrelin förskjuter matpreferenser till dieter som är rika på fett (25, 49). På liknande sätt ökar ghrelin konsumtionen av smaklig sackarinlösning och ökar preferensen för sackarin-smaksatt mat i vildtyp men inte GHSR-bristfälliga möss (47). Förstärkande av dessa resultat, GHSR-bristfälliga möss och GHSR-antagonistbehandlade råttor konsumerar mindre jordnötssmör och Ensure® men minskar inte konsumtionen av regelbundet chow i ett fritt valprotokoll (48). På samma sätt minskar GHSR-antagonisten tillfälligt och selektivt intaget av råttor av 5% sackaroslösning i en sackaros mot vatten två-flaskor val dricksprotokoll (53). GHSR-antagonist släpper också självadministration av sackarinlösning av möss (53).

Förutom att öka preferensen för söta och feta livsmedel, förmedlar ghrelin mer komplexa, belöningsbaserade ätbeteenden. I testet med livsmedelsbetingad platspreferens (CPP) jämförs till exempel mängden tid som djur tillbringar i en miljö som de har konditionerat för att hitta en angenäm diet jämfört med tiden som spenderas i en distinkt miljö förknippad med regelbundet chow eller ingen mat . Farmakologisk administration av ghrelin och endogena ökningar av ghrelin inducerad genom kaloribegränsning möjliggör båda förvärv av CPP för HFD (27, 46, 50). Omvänt, vildtypsmöss behandlade med GHSR-antagonist under konditioneringsperioden och GHSR-nollmöss kunde båda inte visa CPP för HFD som normalt observerats under kaloribegränsning (27). GHSR-antagonist blockerar också CPP för chokladpellets i mättade råttor (48).

Ghrelins effekter på belöningsbaserat ätbeteende har också bedömts med hjälp av operantspakpressning eller operant näspokning, som fokuserar på motiverande aspekter av belöning (27, 51, 54). Ghrelin ökar operantspakpressning för sackaros, jordnötssmörsmakad sackaros och HFD-pellets i gnagare (27, 51, 55, 56). Omvänt reducerar GHSR-antagonist operanten som svarar för 5% sackaroslösning (53). Observera att dietinducerad fetma minskar ghrelinstimulerad operatör som svarar på matbelöningar (51). I sådant hänseende liknar den trubbiga effekten av dietinducerad fetma på ghrelins förmedling av livsmedelsbelöningens beteende motståndet mot ghrelins orexigeniska åtgärder som observerats i dietinducerade feta möss (57, 58).

Ghrelins åtgärder för matbelöning är också relevanta hos människor. Speciellt ökar ghrelinadministrering till mänskliga personer under funktionell magnetisk resonansavbildning den neurala responsen på matbilder i flera hjärnregioner som är inblandade i hedonisk matning, inklusive amygdala, orbitofrontal cortex, hippocampus, striatum och ventral tegmental area (VTA) (59, 60).

Neuronala underlag och kretsar som förmedlar ghrelins åtgärder för matbelöning

Under det senaste decenniet har flera utredare arbetat för att bestämma neuronpopulationer och intracellulära signaleringskaskader som ansvarar för att modulera ghrelins åtgärder mot homeostatisk ätning, frisättning av tillväxthormon och homeostas i blodsocker [som granskats i (2, 61)]. De neuronala underlagen och kretsarna som medierar ghrelininducerad beteende-beteende för mat börjar precis belystas och kommer att diskuteras här (Figur 1).

 

Figur 1

Modell av ghrelinverkan på mesolimbisk belöningskrets i gnagarhjärnan

Ghrelins roll som medlare av stressinducerade komplexa ätande beteenden

Den fysiologiska betydelsen av ghrelins effekter på livsmedelsbelöning verkar mest uppenbara under situationer där plasmaghrelin normalt är förhöjt, såsom perioder med energibesvar (73, 74). Exempelvis induceras CPP för HFD i vildtypande möss genom förlängd kaloribegränsning (27, 54), medan GHSR-antagonistadministration till vildtypande möss eller alternativt genetisk deletion av GHSR, förhindrar detta kaloribegränsningsassocierade matbelöningsbeteende (27, 54). GHSR-antagonistadministrationen förhindrar också kalorisk restriktions-associerad operanthäftning för sackaros hos råtta (63). Man kan argumentera för att ghrelinsystemet har utvecklats för att hjälpa djur att hantera tillstånd av energiinsufficiens genom att gynna belöningsbaserad ätning av välsmakande kalori-täta livsmedel.

Höjningar av ghrelin observeras också vid stress (44, 75-81). Exempelvis förekommer förhöjningar i gastrisk ghrelin-genuttryck och plasmaghrelin i gnagarnas svar på svansstiftsspänning och vattenavvikande stress (75, 76). Plasma ghrelinhöjningar förekommer också hos gnagare som utsätts för exponering för en kontinuerligt översvämmad bur eller i kall miljö (44, 50, 77, 82). Proceduren för kronisk social nederlagsspänning (CSDS), som påverkar manliga möss till upprepade följder av social underordnad av en äldre och större aggressor, leder till långvariga plasmaghrelinhöjningar (44, 50, 83). På samma sätt ökar exponeringen av möss för ett 14-dags kroniskt oförutsägbart stressprotokoll plasma ghrelin (81). Människor som utsätts för akut psykosocial stress eller det standardiserade trier-sociala stressprovet visar också ökat plasmaghrelin (78, 80). Mekanismerna som är ansvariga för denna stressassocierade ökning av cirkulerande ghrelin har ännu inte bestämts men kan medieras via ett sympathoadrenalt svar, såsom antyds av studier som kopplar aktivering av sympatiskt nervsystem och / eller frisättning av katekolaminer till ghrelinsekretion och till en samordnad beteendestressrespons (84-86).

De flesta människor på stress rapporterar en förändring i sina matvanor - med lite äta mer och vissa äter mindre än före stressen (87, 88). Dessutom upplever människor ökningar i intaget av mycket välsmakande livsmedel oberoende av deras allmänna matintagssvar på stressen (87, 88). Det komplexa ätbeteendet som är förknippat med stress bidrar sannolikt till den ökade förekomsten av överviktiga och överviktiga bland individer som utsätts för stress. Intressant är att stressinducerade förhöjningar i plasma ghrelin som finns i "höga känslomässiga ätare" - så kallade på grund av deras erfarna matbehov och ökad konsumtion av livsmedel med mycket kolhydrater och fetter som svar på negativa känslor och stress - misslyckas med att minska akut efter mat konsumtion (80). Detta är till skillnad från det ghrelin-svar som observeras vid matintag hos individer som rapporterar liten förändring i sina ätvanor vid stress (80), och föreslår sålunda en roll för ghrelin i stressbaserade ätande beteenden.

Vi har använt CSDS för att specifikt undersöka ghrelins roll på stressinducerad förändring i matbelöningsbeteende. CSDS, som som nämnts ovan höjer cirkulerande ghrelin, är associerat med hyperfagi av fritt tillgänglig regelbunden chow både under och i minst en månad efter nederlagstiden (44, 89, 90). Denna hyperfagi, som inte observeras hos möss som saknar GHSR, kan bidra till den högre kroppsviktökningen observerad i CSDS-exponerade vildtypsmus (44, 89, 90). CSDS inducerar inte bara ett hyperfagiskt svar hos vildtypande möss, utan ökar också CPP för HFD (50). Ett sådant stressinducerat matbelöningssvar beror på ghrelinsignalering, eftersom CPP för HFD inte observeras i CSDS-exponerade GHSR-null-möss (50). Vidare är uttryck för GHSRs selektivt i tyrosinhydroxylasinnehållande neuroner (som, såsom beskrivits ovan, dopaminerga VTA-neuroner) tillåtet för induktion av hedoniska ätande beteenden med CSDS-protokollet (50). Det är också möjligt att glukokortikoider spelar en stödjande roll i ghrelins medling av stressinducerad belöningsbaserad ätning, eftersom högre kortikosteronnivåer observeras hos vildtypande möss utsatta för CSDS än i liknande behandlade GHSR-nollkammare. Detta verkar vara relevant för skillnaderna i stressrelaterad, belöningsbaserad ätning som observeras i vildtyp mot GHSR-null-kullkompis, eftersom glukokortikoidsekretion intensifierar motiverat beteende och ökar intaget av mycket välsmakande livsmedel (88).

Ovanstående CSDS-fynd i vildtyps- och GHSR-null-djur står i kontrast till de som observerats i en kronisk oförutsägbar stressmusmodell av kronisk stress (81). Även om CSDS och kronisk oförutsägbar stress både höjer plasmaghrelin, ökade kronisk oförutsägbar stressexponerad vildtypsmusupplevelse minskat intag av mat och kroppsvikt under behandlingsperioden, medan liknande behandlade GHSR-bristande möss saknar förändringar i dessa parametrar (81). Ytterligare arbete behövs för att klargöra de potentiellt differentiella effekterna av ghrelin på matintag, matbelöning och kroppsvikt bland olika gnagaremodeller av stressbaserad ätning (91-96) och bland människor med olika ätande beteendehänsyn på stress.

Slutsatser och perspektiv

Nyligen genomförda studier har avslöjat flera svårigheter angående ghrelins roller i modulering av matintag och det givande värdet av smakliga livsmedel. De flesta markerar betydelsen av mesolimbiska vägar i dessa effekter. Intressant är att effekterna av ghrelin på mesolimbinsystemet även omfattar läkemedels- och alkoholdriven beteende, vilket tyder på att ghrelin kan vara en koppling mellan matbrist och / eller stress med ökningar i det hedoniska värdet av ett brett utbud av belöningar i (97-99)]. Ghrelin själv är känt att vara i sig givande (100). Mesolimbiska vägar är också viktiga för ghrelins effekter på humör. I synnerhet med användning av musmodeller har vi visat att ökade cirkulerande ghrelinnivåer genom 10-dagar med kaloribegränsning eller genom akut subkutan injektion ger ett antidepressiv-liknande svar i det tvungna simtestet (44). Calorisk restriktion inducerar emellertid inte längre detta svar hos möss som saknar GHSR, vilket tyder på att interferens med ghrelinsignalisering negerar det antidepressiva-liknande beteendet associerat med kalorirestriktion (44). Vid exponering för CSDS uppvisar också GHSR-null-möss större social isolering (en annan markör av depressivt liknande beteende) än vildtypskrämmande (44). Således har vi föreslagit att aktivering av ghrelinsignalvägar som svar på kronisk stress kan vara en homeostatisk anpassning som hjälper individer att klara av stress. Förutom de andra processerna som vi kunde tillskriva ghrelin-responsiva katekolaminerga neuroner är direkt ghrelinsignalering via GHSRs lokaliserade till katekolaminerga neuroner (inklusive de tidigare nämnda VTA-dopaminerga neuronerna) också tillräckliga för de vanliga humörsvaren efter kronisk stress (50).

Med tanke på dessa många åtgärder av ghrelin och till synes överlappande neuronkretsar kan man förutse ett scenario där administrering av ghrelinmimetik till individer med anorexia nervosa som genomgår återmatningsbehandling skulle förhindra relativa droppar i cirkulerande ghrelin. Den efterföljande upprepade tonen i ghrelin-engagerade kretsar skulle då bidra till att stimulera matintag, minimera vad som annars skulle kunna förvärras depression (ett frekvent sammorbid tillstånd bland anorexia nervosa-personer) och leda till en bättre känsla av välbefinnande (på grund av inneboende givande egenskaper hos ghrelin).

Omvänt kan de mesolimbiska vägarna som reglerar åtminstone en del av ghrelins effekter på homeostatisk ätning, hedonisk ätning och humör begränsa dess effektivitet som ett viktminskningsdrogmål. Den sammanväxta karaktären hos neuronala vägar som medierar det samordnade beteendestressresponset kan förutsäga samma öde som anti-fetma läkemedlet Rimonabant, som inte fick FDA-godkännande på grund av ökade rapporter av svår depression, för andra kandidat-anti-fetma föreningar. Sådana till synes nära kopplade beteenden framhäver ännu mer vikten av studier som syftar till att dissekera de neuroanatomiska vägarna som styr ghrelins handlingar på ätbeteende som är kopplade till kroppsviktens homeostas, belöning, stress och humör. Trots denna potentiella nackdel anser vi att alla tillgängliga data som kopplar ghrelin till matbelöningsbeteende starkt stöder konceptet att rikta in ghrelinsystemet som en trovärdig strategi att behandla och / eller förhindra utvecklingen av extremiteter av kroppsvikt.

Erkännanden

fotnoter

Referensprojekt