Dysfunktion av prefrontal cortex i missbruk: neuroimaging fynd och kliniska konsekvenser (2011)

FULLSTUDIE

Rita Z. Goldstein1 & Nora D. Volkow

Naturrecensioner Neurovetenskap 12, 652-669 (November 2011) | doi: 10.1038 / nrn3119

 

Abstrakt

Förlusten av kontroll över läkemedelsintag som uppstår i beroende berodde ursprungligen på störningar av subkortiska belöningskretsar. Imagingstudier i beroendeframkallande beteenden har emellertid identifierat en viktig inblandning av prefrontal cortex (PFC) både genom reglering av limbiska belöningsregioner och dess involvering i högre orderens verkställande funktion (till exempel självkontroll, salamsattribut och medvetenhet). Denna granskning fokuserar på funktionella neuroimaging studier som genomförts under det senaste decenniet som har utökat vår förståelse för PFC: s engagemang i narkotikamissbruk. Förstöring av PFC i beroende beror inte bara på tvångsmedel, utan också för de ofördelaktiga beteenden som är förknippade med missbruk och erosion av fri vilja.

INLEDNING

Narkotikamissbruk omfattar en återfallande cykel av förgiftning, bingeing, återtagande och begär som resulterar i överdriven droganvändning trots negativa konsekvenser (Fig. 1). Droger som missbrukas av människor ökar dopaminen i belöningskretsen och detta antas ligga bakom deras givande effekter. Därför har de flesta kliniska studierna i missbruk fokuserat på dopaminområdena i mittenhjärnan (det ventrala tegmentala området och substantia nigra) och de basala ganglia-strukturerna som de projektar (den ventrala striatumen, där kärnan accumbens ligger och dorsalstriatumet) som är kända för att vara involverad i belöning, konditionering och vanaformation1, 2, 3. Prekliniska och kliniska studier har dock nyligen tagits fram och började klargöra rollen av prefrontal cortex (PFC) i addiction4. Ett antal processer tillskrivs PFC som är grundläggande för en sund neuropsykologisk funktion - som omfattar känslor, kognition och beteende - och som hjälper till att förklara varför PFC-avbrott i missbruk kan påverka ett brett spektrum av beteenden (Tabell 1).

 

ProcessenEventuella störningar i missbrukSannolik PFC-region
Självkontroll och beteendeövervakning: responshämning, beteendekoordinering, konflikt- och felprediktion, detektering och upplösningImpulsivitet, kompulsivitet, riskupptagning och försämrad självövervakning (vanliga, automatiska, stimulansdrivna och olexanderliga beteendemönster)DLPFC, dACC, IFG och vlPFC
Emotionsreglering: Kognitiv och affectiv undertryckning av känslorFörhöjd stressreaktivitet och oförmåga att undertrycka känslomässig intensitet (till exempel ångest och negativ påverkan)mOFC, vmPFC och subgenual ACC
Motivation: driva, initiativ, uthållighet och ansträngning mot strävan efter målFörbättrad motivation att skaffa droger men minskad motivation för andra mål och kompromisslös målmedvetenhet och ansträngningOFC, ACC, vmPFC och DLPFC
Medvetenhet och avlyssning: att känna sitt eget kroppsliga och subjektiva tillstånd, insiktMinskad mättnad, ”förnekelse” av sjukdom eller behov av behandling och externt orienterat tänkanderACC och dACC, mPFC, OFC och vlPFC
Uppmärksamhet och flexibilitet: Ställ in bildning och underhåll jämfört med set-shifting och uppgiftsbyteUppmärksam bias mot narkotikarelaterade stimuli och bort från andra stimuli och förstärkare, och olexibilitet i mål för att skaffa drogenDLPFC, ACC, IFG och vlPFC
Arbetsminne: Kortsiktigt minne som möjliggör konstruktion av representationer och handledningFormation av minne som är förspänt mot narkotikarelaterade stimuli och bort från alternativDLPFC
Lärande och minne: stimulans-respons-associerat lärande, omvänd lärande, utrotning, belöning av devalvering, latent hämning (undertryckning av information) och långsiktigt minneDrogkonditionering och störd förmåga att uppdatera belöningsvärdet av icke-läkemedelsförstärkareDLPFC, OFC och ACC
Beslutsfattande: Värdering (kodningsförstärkare) mot val, förväntat resultat, sannolikhetsbedömning, planering och målbildningNarkotikarelaterad förväntan, val av omedelbar belöning försenad tillfredsställelse, diskontering av framtida följder och felaktiga förutsägelser eller handlingsplaneringlOFC, mOFC, vmPFC och DLPFC
Säljesattribut: bedömning av affektivt värde, incitamentsalience och subjektivt nyttjande (alternativa resultat)Läkemedel och läkemedelskänslor har ett sensibiliserat värde, icke-läkemedelsförstärkare devalveras och gradienter uppfattas inte och negativt prediktionsfel (verklig erfarenhet sämre än förväntad)mOFC och vmPFC
                                

 

Orbitofrontal cortex (OFC) inkluderar Brodmann-området (BA) 10-14 och 47 (Ref. 216) och sämre och subgenuella regioner av främre cingulära cortex (ACC) (BA 24, 25 och 32) i den ventromediala prefrontala cortexen (vmPFC)217; ACC inkluderar rostral ACC (rACC) och dorsal ACC (dACC) (BA 24 respektive 32) som ingår i medial PFC (mPFC). MPFC inkluderar även BA 6, 8, 9 och 10 (Ref. 218); dorsolateral PFC (DLPFC) innefattar BA 6, 8, 9 och 46 (Ref. 219); och den underlägsna frontala gyrus (IFG) och ventrolaterala PFC (vlPFC) omfattar underlägsna delar av BA 8, 44 och 45 (Ref. 220). Dessa olika processer och regioner deltar i en annan grad i begär, berusning, bingeing och uttag. lOFC, lateral OFC; mOFC, medial OFC; PFC, prefrontal cortex.

Figur 1 | Behavioral manifestationer av IRISA syndromet av drogmissbruk.

Denna figur visar de centrala kliniska symtomen på narkotikamissbruk - förgiftning, bingeing, withdrawal och craving - som beteendemässiga manifestationer av det nedsatta responshämningsförloppet (iRISA) syndromet. Självadministration av droger kan leda till berusning, beroende på läkemedlet, mängd och användningsgrad och individuella variabler. Bingeing-episoder utvecklas med vissa droger, till exempel sprickkokain och drogbruk blir tvångsmässigt - mycket mer av drogen konsumeras och under längre perioder än avsedd - vilket indikerar minskad självkontroll. Andra droger (till exempel nikotin och heroin) är associerade med mer regimenterad användning av droger. Efter avbrytande av överdriven eller upprepad användning av läkemedel utvecklas abstinenssymptom, inklusive brist på motivation, anhedoni, negativ känsla och ökad stressreaktivitet. Överdriven efterfrågan eller läkemedelsframkallande eller andra, mer automatiska processer som uppmärksamhetsperspektiv och konditionerade svar kan då bana vägen till ytterligare läkemedelsanvändning även när den beroende personen försöker avstå (se Tabell 1 för kliniska egenskaper av missbruk i sammanhanget av iRISA och PFCs roll i beroende). Bilden är modifierad, med tillstånd från Ref. 7 © (2002) American Psychiatric Association.

Tabell 1 | Processer associerade med prefrontal cortex som störs i beroende

På grundval av bildningsfynd och framväxande prekliniska studier5, 6, föreslog vi 10 år sedan att störd funktion av PFC leder till ett syndrom med nedsatt responshämning och salienttillskrivning (iRISA) i beroende (Fig. 1) - ett syndrom som är kännetecknas av att man tillskriver överdriven salience till läkemedelsrelaterade signaler, minskad känslighet för icke-läkemedelsförstärkare och minskad förmåga att hämma maladaptiva eller ofördelaktiga beteenden7. Som ett resultat av dessa kärnunderskott blir läkemedelssökning och -tagning en huvudmotivationsdrivning som uppstår på bekostnad av andra aktiviteter8 och kulminerar i extrema beteenden för att få droger9.

Här granskar vi avbildningsstudier om PFCs roll i beroende av det senaste decenniet, och integrerar dem i iRISA-modellen med målet att få en större förståelse för dysfunktionen hos PFC i beroende. Specifikt är detta den första systematiska utvärderingen av rollen av distinkta regioner inom det funktionellt heterogena PFC i de neuropsykologiska mekanismer som antagligen ligger till grund för missbrukets återfallande cykel. Vi granskar positronutsläppstomografi (PET) och funktionella MR-studier (fMRI) med inriktning på regioner i PFC som har blivit involverade i missbruk. Dessa inkluderar orbitofrontal cortex (OFC), anterior cingulate cortex (ACC) och dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) (se Tabell 1 för Brodmann-områden, se Tilläggsinformation S1 (tabell) för Brodmann-områden som inte diskuteras i huvudtexten). Vi beaktar resultaten av dessa studier (Fig. 2) i samband med den roll som PFC spelar i iRISA: För det första i svaret på direkta effekter av läkemedels- och drogrelaterade signaler; För det andra, i svaret på icke-drogbelöningar, som pengar; För det tredje i högre ordningens verkställande funktion, inklusive inhiberande kontroll; och fjärde i medvetenhet om sjukdomen. Vi presenterar en enkel modell som hjälper till att styra våra hypoteser angående rollen hos de olika PFC-delregionerna i endofenotypen av narkotikamissbruk (Fig. 3), som beskrivs mer detaljerat nedan. För prekliniska studier på PFC i beroende eller fördjupade konton i PFC: s verkställande funktion hänvisar vi läsaren till andra recensioner10, 11.

Figur 2 | Nya neuroimagingstudier av PFC-aktivitet hos läkemedelsmissbrukare.

Områdena för aktivering (mätt med MRI, positronutsläppstomografi (PET) eller single-foton-utsläppsberäknad tomografi (SPECT)) (Tilläggsinformation S1 (tabell)) ritas i stereotaxiskt utrymme, visat gjord på dorsala och ventrala ytor del) och de laterala och mediala ytorna (mellersta delen respektive den undre delen) av den mänskliga hjärnan. a | Aktivitetsändringar relaterade till neuropsykologiska egenskaper i beroende. Prefektala cortex (PFC) områdena visar skillnader i aktivitet mellan individer med beroende och hälsosamma kontroller under uppgift om uppmärksamhet och arbetsminne (visas i grönt), beslutsfattande (visat i ljusblå), hämmande kontroll (i gul), känslor och motivation (visas i rött), och cue-reaktivitet och läkemedelsadministration (visas i orange). Dessutom, i vissa PFC-områden korrelerar aktivitet med uppgiftens prestanda eller användning av drog (visas i mörkblå). b | Aktivitetsförändringar relaterade till kliniska egenskaper i beroende, inklusive berusning och bingeing (visad i rött, droger användes inom 48-timmarna av studien), begär (visat i rosa, läkemedel användes 1-2 veckor före studien) och uttagning i lila; droger användes mer än 3 veckor före studien). Områden som visade aktivering i studier där missionsstadiet inte specificerades eller inte kunde fastställas indikeras också (visas i brun). Dessa är samma studier som de som beskrivs i a. Studier inkluderades endast om x-, y- och z-koordinater tillhandahölls och om dessa koordinater var inom PFC-grått material; studier där x-, y- och z-koordinater inte kunde lokaliseras eller var felaktigt märkta inkluderades inte. Alla x-, y- och z-koordinater konverterades till Talairach-rymden (med GingerAle, en plattforms Java-applikation för meta-analys) innan man plottade. Multi-Level Kernel Density Analysis verktygslåda213, 214 användes (se webbplatsen för University of Colorado CANLab-programvara, se även tilläggsinformation S8 (figur)).

Figur 3 | En modell av PFC-medverkan i iRISA i beroende.

En modell av hur interaktioner mellan prefrontal cortex (PFC) subregioner kan reglera kognitiva, känslomässiga och beteendeförändringar i missbruk. Modellen visar hur förändringar i aktiviteten hos PFC-subregioner hos de beroende personerna relaterar till kardiologiska symtom på missbruk - berusning och bingeing, och uttag och begär - jämfört med PFC-aktivitet hos friska, icke-beroende personer eller tillstånd. Modellen fokuserar särskilt på hämmande kontroll och känsloreglering. De blå ovalerna representerar dorsala PFC-underregioner (inklusive den dorsolaterala PFC (DLPFC), den dorsala främre cingulära cortexen (dACC) och den underlägsna frontala gyrusen, se tabell 1) som är involverade i högre ordningskontroll ("kalla" processer). De röda ovalerna representerar ventrala PFC-underregioner (den mediala orbitofrontal cortex (mOFC), den ventromediala PFC och rostroventral ACC) som är involverade i mer automatiska, känslomässiga processer ("heta" processer). Drogrelaterade neuropsykologiska funktioner (till exempel incitamentsalience, läkemedelssökande, uppmärksamhetsperspektiv och läkemedelssökning) som regleras av dessa subregioner representeras av mörkare nyanser och icke-drogrelaterade funktioner (till exempel bestående ansträngningar) representeras av lättare nyanser . a | I det friska tillståndet dominerar icke-narkotikarelaterade kognitiva funktioner, känslor och beteenden (visade av de stora ljusa ovalarna) och automatiska svar (känslor och handlingstendenser som kan leda till droger) undertryckas genom inmatning från dorsalt PFC visad av den tjocka pilen). Således, om en person i ett hälsosamt tillstånd utsätts för droger, förhindras eller stoppas överdrivet eller olämpligt läkemedelsbeteende ('Stopp!'). b | Under begär och tillbakadragande börjar narkotikarelaterade kognitiva funktioner, känslor och beteenden förmörka icke-drogrelaterade funktioner, vilket skapar en konflikt om drogintag ('Stopp?'). Minskad uppmärksamhet och / eller värde tilldelas icke-läkemedelsrelaterade stimuli (visas med mindre ljusskuggade ovaler), och denna reduktion är förknippad med minskad självkontroll och med anhedoni, stressreaktivitet och ångest. Det finns också en ökning (visad av de större mörkskuggade ovalerna) i läkemedelsförhöjt kognition och cue-inducerat begär och läkemedelsbehov. c | Under berusning och bingeing, undertrycks högre ordning icke-läkemedelsrelaterade kognitiva funktioner (visas av den lilla ljusblå ovalen) genom ökad inmatning (visas med den tjocka pilen) från de regioner som reglerar läkemedelsrelaterade, "heta" funktioner (stora mörkröd oval). Det vill säga, det är minskat input från högre ordningens kognitiva kontrollområden (visas med den tunna streckade pilen), och de "heta" regionerna kommer att dominera den högre ordningens kognitiva input. Således minskar uppmärksamheten att fokusera på narkotikarelaterade signaler över alla andra förstärkare, impulsivitetsökningar och grundläggande känslor - som rädsla, ilska eller kärlek - släpps ut, beroende på sammanhanget och individuella predispositioner. Resultatet är att automatiska, stimuleringsdrivna beteenden, såsom tvångsmässig drogkonsumtion, aggression och promiskuitet, dominerar ('Go!').

Vid utvärderingen av denna granskning måste läsarna anamma en mängd resultat, vilket kan visa sig vara ganska förvirrande eftersom definitiva slutsatser inte alltid ges. Detta gäller särskilt för lokalisering av funktioner: är till exempel dorsal ACC och DLPFC inblandade i begäret eller i kontroll över begäret, eller i båda? Att bestämma vilken PFC-underregion som förmedlar vilken funktion kan vara mycket svår, förmodligen på grund av den neuroanatomiska och kognitiva flexibiliteten hos dessa funktioner - det vill säga deltagarna kan använda flera strategier när de utför neuropsykologiska uppgifter, och prefrontala system verkar ha en högre nivå av funktionell flexibilitet än fler primära sensormotoriska system. Ytterligare ett decennium med forskning kan visa sig vara ovärderligt i vår förståelse av PFC: s roll i narkotikamissbruk. Integrera resultat från preklinisk lesion och farmakologiska studier med beaktande av andra kortikala och subkortikala strukturer i beroende - PFC är tätt sammankopplat med andra hjärnregioner (se ruta 1 för en diskussion om tidiga studier som undersöker dessa nätverk i samband med missbruk) - och använder beräkningsmetoder modellering kan hjälpa till med att tillskriva troliga psykologiska funktioner för att välja PFC-regioner och förbättra vår förståelse för deras engagemang i drogberoende. Vår recension är ett steg i denna riktning.

Fält 1 | Addiction-relaterade förändringar i PFC-anslutning och struktur

Den prefrontala cortexen (PFC) är tätt sammankopplad med andra kortikala och subkortikala hjärnregioner och nätverk, inklusive '' standardlägenätverk '' (DMN) och '' dorsala uppmärksamhetsnätverk '', som är inblandade i verkställande kontrollprocesser som uppmärksamhet och hämning43 155 156. Även om frågan om hur dessa nätverk - och andra sammanlänkade hjärnregioner - påverkar narkotikamissbruk, har nyligen nyligen börjat undersökas, har reststatliga funktionella anslutningsstudier redan visat ett löfte i att avslöja mönster som förutsäger svårighetsgrad och behandlingsresultat. I cigarettrökare är dorsal anterior cingulate cortex (dACC) -striatal anslutning till exempel omvänt i samband med svårighetsgraden av nikotinberoende; Användning av en nikotinplåster förbättrade signifikant sammanhållningsstyrkan hos flera ACC-anslutningsvägar, däribland de till främre midlinstrukturerna157. Dessutom var förhöjning av symtom vid nikotinbehandling efter nikotinersättningsterapi associerad med ökad invers korrelation mellan det verkställande kontrollnätet och DMN med ändrad funktionell anslutning inom DMN och med ändrad funktionell anslutning mellan det exekutiva kontrollnätverket och regionerna inblandade i belöning158. Nyare studier av nikotinberoende har anpassat ett viktigt multimedieringsförfarande där förbindelser undersöks med avseende på gråmaterialets integritet och kuereaktivitet159 160.

Nätverksspecifik funktionell anslutningsstyrka minskar också i andra missbruk. Vid kokainmissbrukare hade den rostroventrala ACC (del av DMN) lägre anslutningsförmåga med midbrainen, där dopaminneuroner är belägna161, och liknande resultat har rapporterats i andra studier162. Reduktioner i funktionell anslutning har också rapporterats vid heroinberoende163, i vilken anslutning modulerades av läkemedelsrelaterade signaler164 och förknippas med längre varaktighet av heroinanvändning165. Ytterligare studier behövs för att avgöra om vilotillståndsförutsägelser förutsäger uppgiftsprestanda och hur missbruksdroger eller potentiella läkemedel förändrar dessa åtgärder - till exempel ökar läkemedelsadministrationen både vila-hjärnans anslutning och aktivitetsinducerade aktiveringar eller kan en förhöjd vila eller baslinjetillstånd associeras med minskade aktivitetsinducerade aktiveringar? Dessa frågor är viktiga eftersom svaren hjälper till att bestämma individuellt skräddarsydda kliniska slutpunkter - till exempel kan läkemedelsdosen avsmalnande baserat på en individs egen baslinje funktionell anslutning för vilotillstånd.

Strukturella avbildningsstudier har visat minskad PFC-gråmaterialtäthet eller tjocklek över missbrukspopulationer (upp till 20% -förlust). Till exempel har PFC-minskningar av gråmaterial, speciellt i dorsolaterala PFC (DLPFC), dokumenterats hos individer som är beroende av alkohol. Dessa minskningar är förknippade med längre livslängd alkoholanvändning166 167 och sämre verkställande funktion167, och kvarstår från 6-9 månader upp till 6 år eller mer av abstinens168 169 170. Trots vissa motstridiga resultat171, de flesta studier hos individer som är beroende av kokain172 173 174, metamfetamin175heroin176 (även när det gäller metadonersättningsterapi177 178) och nikotin159 160 179 180 rapportera liknande PFC-reduktioner i gråmassan - som är mest uppenbara i DLPFC, ACC och orbitofrontal cortex (OFC) - som är förknippade med längre varaktighet eller ökad allvarlig drogmissbruk. Persistensen av dessa strukturella förändringar utöver slutet av narkotikamissbruk och långsiktigt avhållande tyder på inflytande av för-morbid eller stabila faktorer som kan predisponera individer för droganvändning och missbruk under utveckling (Box 3). Ändå ses sådana strukturella abnormiteter inte hos ungdomar av alkohol181 eller marijuana182, vilket föreslår att dessa PFC-minskningar också kan vara en dosberoende följd av läkemedelsanvändning. Oavsett om det förutsätter missbruk eller är en följd av beroende, är en sådan lägre PFC-gråmängdsvolym, särskilt i medial OFC, förenad med ofördelaktigt beslutsfattande183 som kan leda till de katastrofala följderna i missbrukarnas liv.

Direkta effekter av läkemedelsexponering

Här granskar vi studier som utvärderade effekterna av stimulant och icke-stimulerande läkemedel på PFC-aktivitet (kompletterande information S2 (tabell)). Vår modell förutser läkemedelsinducerade förbättringar av aktiviteten i PFC-områden som är inblandade i läkemedelsrelaterade processer - inklusive känslomässiga reaktioner, automatiska beteenden och högre orderingredaktion (till exempel medial OFC (mOFC) och ventromedial PFC i begär, OFC i narkotikabehov, ACC i uppmärksamhetsperspektiv och DLPFC för att bilda drogrelaterade arbetsminnen). Det förutspår också läkemedelsinducerad minskning av icke-läkemedelsrelaterad aktivitet i dessa samma PFC-regioner, särskilt under begär och bingeing hos läkemedelsmissbrukare, som diskuteras nedan (Fig. 3). I överensstämmelse med tidigare förutspådning ökade intravenös kokainadministration till övernattande kokainberoende individer med självrapportering av höga och krävande rapporter och främst ökade fyRI-blodsubstansberoende (BOLD) -svar i olika PFC-subregioner12, 13. Intressant var aktiviteten i vänster lateral OFC, frontopolär cortex och ACC modulerad av narkotikabehov (det vill säga aktiviteten var större efter förväntad mot oväntad intravenös leverans av kokain), medan subkortiska regioner reagerade huvudsakligen på de farmakologiska effekterna av kokain (det vill säga, det var ingen modulering av förväntan); Den specifika riktningen av effekten skiljer sig från region av intresse (ROI) 13. I en 18Fluorodyoxyglucose PET (PET FDG) studie ökade administreringen av stimulantmedicinet metylfenidat (MPH) till aktiva kokainanvändare glukosmetabolism 14 i hela hjärnan. Här visade den vänstra laterala OFC större metabolism som svar på oväntat än förväntat MPH; Det motsatta mönstret med BOLD-effekten i ovanstående studie13 återspeglar eventuellt den olika tidsmässiga känsligheten för avbildningsmodaliteterna (se nedan).

Stimulerande läkemedel ökar också PFC-aktivitet i laboratoriedjur. Till exempel ökade det regionala cerebrala blodflödet (rCBF) hos narkotika-naiva rhesusapar i DLPFC efter icke-kontingent administrering och i ACC under en enkel fast självbehandling av kokain15, 16. En PET FDG-studie i samma djurmodell visade att kokain självadministration ökade ämnesomsättningen i OFC och ACC i större utsträckning när tillgången till kokain förlängdes än när åtkomsten var begränsad17 (observera att utökad tillgång, men inte begränsad eller kort åtkomst, är förknippad med övergång från måttligt till alltför stort läkemedelsintag, vilket förekommer i missbruk18). På liknande sätt inducerade intracerebroventrikulär administrering av kokain hos råttor ett stort fMRI-svar i utvalda hjärnregioner, inkluderande PFC19.

Sammanfattningsvis är huvudinverkan av kokain (och andra stimulanser som MPH) på PFC att öka PFC-aktiviteten, mätt genom glukosmetabolism, CBF eller BOLD (även om en nyligen genomförd studie reducerade kokain PFC-cerebral blodvolym i macaque apa20 ). Eftersom tillgångens längd till läkemedels- och läkemedelsförväntningen modulerar PFC-aktivitet, kan ökningar i aktivitet som uppstår under läkemedelsadministrationen indikera de neuroplastiska anpassningar som uppstår vid övergången från första eller tillfällig användning till regelbunden användning, så att läkemedelsrelaterad neuropsykologisk processer, inklusive läkemedelsrelaterad förväntan (och andra konditionerade svar), undertrycka eller förmörka icke-läkemedelsrelaterade processer, såsom förväntan på - eller motivationen att - bedriva icke-läkemedelsrelaterade mål (Fig. 3).

I cigarettrökare reducerades rCBF i vänster dorsal ACC (dACC) och detta korrelerade med minskad efterfrågan efter att ha rökt den första cigaretten av dagen21. Liknande korrelationer rapporterades mellan rCBF i OFC och begär efter akuta injektioner av heroin hos personer som är heroinberoende22. Skillnaden mellan effekterna av kokain (och andra stimulanser) och andra typer av läkemedel på PFC-aktivitet kan spegla skillnader i läkemedlets direkta farmakologiska effekter på PFC och andra hjärnregioner (cannabinoid-, mu-opioid- och nikotinreceptorer, som är mål för marijuana, heroin och nikotin, har en distinkt regional hjärnfördelning) eller på icke-CNS-mål (kokain och metamfetamin har perifera sympatomimetiska effekter som skiljer sig från perifera effekterna av marijuana eller alkohol), eller det kan spegla variabiliteten i metodologiska faktorer (till exempel om studier analyserade absoluta eller relativa (eller normaliserade) värden) 23. Det kan också vara relaterat till läkemedelsinducerad cravingeffekter: med droger som kokain ökar längtan efter beroende av individer 10-15 minuter efter rökning, medan de studier som diskuterats ovan rapporterade minskad efterfrågan omedelbart efter administrering av nikotin eller heroin. Sett i detta ljus och i överensstämmelse med vår modell föreslår de kollektiva resultaten att när läkemedelsintaget minskar begäret, är detta associerat med minskningar av läkemedelsrelaterad PFC-aktivitet och vice versa. Samtidigt med dessa läkemedelsrelaterade minskningar, förväntar vi oss att icke-läkemedelsrelaterad PFC-aktivitet ökar, vilket är fallet (se nedan).

Skillnader mellan resultat i det här avsnittet och hela denna granskning kan också hänföras till skillnaderna mellan de olika bildhanteringsmodaliteterna - ett problem som bör erkännas tidigt i denna granskning. PET FDG mäter till exempel medelvärdet för glukosmetabolismen över 30 min, medan fMRI BOLD och PET CBF återspeglar snabbare förändringar i aktiveringsmönstren. Dessa modaliteter skiljer sig också i deras baslinjeåtgärder: det är inte möjligt att fastställa en absolut baslinje med BOLD fMRI, medan det är möjligt med PET och arteriell spinnmärkning MRI. En annan vanlig skillnad mellan studier är individens utgångsläge, till exempel varaktigheten av abstinens kan påverka åtgärder av begär och uttag.

Svar på narkotikarelaterade signaler

Kärnan i narkotikamissbruk är de konditionerade svaren på stimuli associerade med läkemedlet som utvecklas hos vanliga användare - som föremål som används för att administrera drogerna, människor som upphandlar läkemedlet eller emotionella tillstånd som tidigare var antingen lättade eller utlöst med hjälp av läkemedlet - som sedan driver lusten för droger och det är viktiga bidragsgivare till återfall. Imaging studier har utvärderat dessa konditionerade svar genom att utsätta beroende personer till läkemedelsrelaterade signaler, till exempel genom att visa dem läkemedelsrelaterade bilder. Här granskar vi först studier som jämförde PFC-svaret med cuexponering hos beroende personer och kontroller (kompletterande information S3 (tabell)) och sedan diskuterar vi studier som undersökte effekten av abstinens, förväntningar och kognitiva ingrepp på PFC-svaren på drogen -relaterade signaler (tilläggsinformation S4 (tabell)). Vi förutspår att i beroende av individer, svarar PFC-reaktioner på läkemedelsrelaterade signaler svaren på själva läkemedlet på grund av konditionering, och att ingreppet medför en minskning av läkemedels-konditionerade svar i PFC.

Effekt av cueexponering vid PFC-aktivitet. Även om det finns några undantag24, 25, 26, rapporterar fMRI-studier att jämfört med kontroller visar läkemedelsmissbrukare förbättrade BOLD-responser i PFC till läkemedelsrelaterade signaler i förhållande till kontrollanordningar (tilläggsinformation S3 (tabell)). Dessa resultat rapporterades i vänster DLPFC, vänster medial frontal gyrus och höger subcallosal gyrus (Brodmann area 34) hos unga cigarettrökare27 och i bilaterala DLPFC och ACC i kortvariga28 och långvariga 29-kvarstående alkoholister. Liknande ökningar rapporterades i studier (inklusive PET FDG-studier) av kokainberoende personer som tittar på kokainrelaterade videos30 och av tunga rökare som tittar på cigarettrelaterade videor medan man hanterar en cigarett31. Ofta finns det inga skillnader mellan beroende och icke-beroende personer i valens eller upphetsningsvärden, eller till och med vid autonoma reaktioner (till exempel hudledningssvar) till de läkemedelsrelaterade signalerna29, vilket tyder på att neuroimaging-åtgärder är mer känsliga vid detektering av grupp skillnader i konditionerade svar på läkemedelsrelaterade signaler. Viktigt var att cueinducerad PFC-respons korrelerades med craving31 och svårighetsgraden av läkemedelsanvändning27 och förutspådde både efterföljande prestanda på en primed emotion recognition task32 och narkotikabruk 3 månader later29, vilket indikerar att dessa åtgärder har klinisk relevans. Eftersom ingen PFC-aktivering framkallades av läkemedelsrelaterade maskerade cues33 (vilka aktiverade subkortiska regioner istället34), kan dessa effekter endast induceras när läkemedelsrelaterade signaler uppfattas medvetet men detta behöver studeras ytterligare.

En intressant studielinje undersöker cue-relaterad PFC-aktivering vid akut farmakologisk läkemedelsexponering. I heroinberoende män som fick heroininjektioner när de visade läkemedelsrelaterade videor, var CBF i OFC korrelerad med trängseln att använda drogen och CBF i DLPFC (Brodmann-området 9) korrelerade med happiness22 (kompletterande information S2 (tabell)). I det här sammanhanget är det intressant att notera att den blotta smaken av alkohol (mot litchijuice) kan öka BOLD PFC-aktiviteten hos unga drinkare och detta svar korrelerar med alkoholanvändning och craving35 och drivs eventuellt av dopaminneurotransmission i subkortisk belöningskretsen36 . Däremot minskades cue-relaterad OFC-aktivitet med alkohol eller nikotin administrering, respektive 37, i icke-beroende alkoholdrycker eller cigarettrökare. Detta resultat återfinns med slutsatsen att intravenös MPH-administrering minskar metabolismen hos de icke-beroende ämnena i ventrala PFC-regioner38 (Box 2). Framtida studier kan direkt jämföra PFC-svar på narkotikarelaterade signaler hos icke-beroende och beroende personer och därmed ytterligare undersöka effekterna av berusning på cue-relaterade PFC-svar. Modellering av bingeing hos missbrukande ämnen skulle vara informativ för utformningen av interventioner för att minska cue-inducerat tvångsbeteende.

Fält 2 | Dopamin och andra neurotransmittorers roll

Dopamin D2-receptorer, som är mest täta uttryckta i subkortala områden, såsom mitten och dorsalt och ventralstriatum, fördelas också genom hela prefrontal cortex (PFC). En serie positronutsläppstomografistudier (PET) rapporterade lägre tillgänglighet av striataldopamin D2-receptor hos individer som är beroende av metamfetamin184, kokain38 eller alkohol185, och hos personer med morbid fetma186, och dessa reduktioner var associerade med nedsatt baslinje metabolisk aktivitet i orbitofrontal cortex (OFC) och främre cingulat cortex (ACC). Detta föreslår att förlust av dopamin signalerande via D2-receptorer kan ligga bakom några av underskotten i prefrontal funktion som ses i beroende - en idé som stöds av preliminära data som visar att tillgängligheten av striatal dopamin D2-receptor korrelerades med medial PFC-respons på pengar i kokain -addicted individer187. Minskad tillgänglighet av striatal dopamin D2-receptor rapporterades också hos manliga tungrökare, både efter rökning som vanligt och efter 24-timmar av abstinens. i det sätta tillståndet var tillgängligheten av dopamin D2-receptor i den bilaterala ACC korrelerad negativt med lusten att röka (positiva korrelationer observerades för striatum och OFC)188. Bevis för dopaminutarmning i dorsolaterala PFC (DLPFC) rapporterades också hos unga kroniska ketamin användare och nivåer av utarmning var korrelerade med högre veckovis användning av drog189. Andra PET-studier rapporterade markant dämpad striatal dopaminfrisättning som svar på intravenös administrering av ett stimulerande läkemedel (till exempel metylfenidat) hos missbrukare och alkoholister med en parallell minskning av självrapporterade erfarenheter av att känna sig högt38 185.

I överensstämmelse med data från djurstudier pekar dessa resultat i beroende personer på en stupad striatal dopaminerg funktion - både vid baslinjen och som svar på en direkt utmaning - som är förknippad med ökat begär och svårighetsgrad. Ett trubbigt striatal dopaminsvar är förutsägande för det faktiska valet för kokain över pengar hos avstående cocaineavhengiga individer, vilket tyder på att det kan predisponera patienter att återfalla190. Resultaten föreslår också att genom att reglera storleken på dopamin ökar i striatumet185, OFC antar en avgörande roll i moduleringen av värdet av förstärkare; Förstöring av denna förordning kan ligga till grund för det ökade värdet som tillskrivs läkemedelsbelöning i missbrukade ämnen. I överensstämmelse med detta förslag ökade ämnesomsättningen i medial OFC och ventral ACC i kokainmissbrukare efter intravenös stimulant administrering, medan den reducerades i kontroller; De regionala metaboliska ökningarna i missbrukarna var associerade med läkemedelsbehov38.

Endogena opioider förmedlar också de givande svaren på många missbruksmedel, särskilt heroin, alkohol och nikotin. Upprepad läkemedelsanvändning har associerats med minskad frisättning av endogena opioider, en effekt som kan bidra till abstinenssymptom, inklusive dysfori. En studie med [11C] karfentanil visade att missbrukare av kokain hade högre PFC-mu-opiatreceptorbindningspotential (indikativ för lägre endogena opioidnivåer) än friska icke-beroende kontroller, och att detta kvarstod i den främre främre cortexen och ACC under 12-veckorna av abstinens191. Förhöjd mu opiatreceptorbindning i DLPFC och ACC före behandling associerades med ökad kokainanvändning och kortare varaktighet av abstinens och föreslogs vara en bättre förutsägare för behandlingsresultat än baslinjen drog och alkoholanvändning192. Liknande resultat rapporterades hos avhängiga alkoholiska män193, medan nivån av mu (eller kappa) opiatreceptorbindning reverseras av kronisk metadon hos heroinmissbrukare194.

Minskad PFC-bindningspotential för en serotonintransportör radioligand har rapporterats hos abstinenta metamfetaminmissbrukare195, unga fritids-MDMA-användare196 och hos återvunna alkoholister197. Minskad serotonintransportörs tillgänglighet kan spegla neuroadaptationer till ökat synaptiskt serotonin, men det kan också spegla skador på serotonerga nervterminaler. Andra neurotransmittorsystem som reglerar PFC och är involverade i de neuroadaptationer som uppträder vid upprepad användning av läkemedel i laboratoriedjur inkluderar glutamatet198 och cannabinoiden199 200 system. Hittills finns det emellertid inga publicerade studier med radiotracers för att bilda dessa system i mänsklig missbruk.

Se Kompletterande information S7 (tabell) för en översikt över studier som jämför neurotransmittorsystem mellan beroende personer och friska kontroller.

PFC-aktivering till relevanta signaler har också rapporterats i beteendemissbruk. Till exempel visade unga män som spelade internetspel i över 30 timmar i veckan FETTIGA aktiveringar i OFC, ACC, medial PFC och DLPFC när de tittade på bilder av spelet, och dessa aktiveringar var korrelerade med lusten att spela39. På liknande sätt, jämfört med kontrollpersoner, visade patologiska spelare som tittade på spelvideor ökad aktivering i höger DLPFC och underlägsen frontal gyrus40, och denna aktivering korrelerade med lusten att spela41. Däremot visade en annan studie i patologiska spelare minskade vänstra ventromediala PFC BOLD-svar på att vinna mot att förlora i en spelliknande uppgift, och storleken på minskningen korrelerades med svårighetsgraden av spelberoende, som bedömts med ett frågeformulär42. De motsatta riktningarna för aktivitetsförändringarna (hyperaktiveringar kontra hypoaktiveringar jämfört med kontroller) kan drivas av ROI (till exempel, ventromedial PFC-uppgiftsrelaterade inaktiveringar ses ofta och har tillskrivits rollen som 'standardhjärnanätverk43') , skillnader i begär (begär rapporterades i Ref 39, 40, 41 men inte Ref 42), uppgiftsskillnader eller metodologiska faktorer, som sammanfattas i slutet av detta avsnitt.

Störningar som kännetecknas av nedsatt kontroll av matkonsumtion är också associerade med onormal PFC-reaktivitet mot signaler. Detta är inte oväntat, med tanke på att dessa störningar och missbruk involverar liknande kompromisser i neuronala kretsar44, inklusive minskad striatal dopamin D2-receptortillgänglighet45. Till exempel visade kvinnor med anorexi eller bulimi som passivt tittar på bilder av mat (kontra icke-matrelaterade bilder) ökade fMRI BOLD-svar i vänster ventromedial PFC46. Jämfört med patienter med bulimi uppvisade patienter med anorexi större rätt OFC-aktivering som svar på matbilder, vilket möjligen implicerade denna region i alltför restriktiv självkontroll; däremot minskade den vänstra DLPFC-aktiviteten till dessa bilder hos patienter med bulimi jämfört med friska kontroller, vilket möjligen implicerade denna region i förlusten av kontroll över matintaget46. I en annan studie visade unga kvinnor med ätstörningar, men inte kontrollpersoner, aktivering av den vänstra ventromediala PFC under valet av det mest negativa ordet från negativa kroppsbildrelaterade orduppsättningar (jämfört med under valet av det mest neutrala ordet från neutrala orduppsättningar) 47. Sådana skillnader observerades inte för generellt negativa ord, vilket indikerar att denna regions aktivering drivs av ord som är starkast relaterade till den faktiska oro hos denna patientgrupp. Tillsammans med resultaten i de patologiska spelarna som beskrivs ovan42 kan ventromediala PFC-svar spåra den emotionella relevansen av ledtrådar med största oro för patientpopulationen i fråga (det vill säga vinna eller undvika förlust för individer med patologiskt spelande, kroppsbild för individer med ätstörningar och drogrelaterade ledtrådar för narkotikamissbrukare) och kan fungera som ett mål för att spåra terapeutiska ingrepp i missbruk, vilket nyligen föreslogs48, 49.

Effekt av abstinens, förväntningar och kognitiva ingrepp. Här föreslår vi att kognitiv ingrepp och långvarig avhållsamhet dämpar cue-inducerade svar i PFC, och att narkotikarelaterad förväntan och kortvarig abstinens har motsatt effekt. Effekten av kortvarig abstinens på PFC-cue-relaterad aktivitet har studerats mest omfattande vid nikotinberoende (kompletterande information S4 (tabell)). I en MRRI-studie av arteriell spinnmärkning ökade 12-timmars abstinens hos rökare, global CBF och regional CBF i OFC och minskad CBF i rätt PFC, med CBF förändringar i alla ROI som korrelerades med begär och abstinenssymptom50. En sådan förbättrad cuereaktivitet rapporterades också under längre perioder av abstinens - upp till 8 dagar i DLPFC, ACC och sämre frontal gyrus hos kvinnliga rökare51 - och också positivt korrelerade med craving52. Vissa studier rapporterar dock ingen effekt av abstinens på cueinducerad PFC-aktivitet53. Detta kan eventuellt hänföras till andra faktorer som bidrar till väsentlig variation i resultat, till exempel förväntan att röka i slutet av studien54. Faktum är att, som diskuteras ovan13, kan förväntan ensam efterlikna effekterna av akut läkemedelsintag på PFC-aktivering hos beroende personer. Studier där alla tre variablerna - förväntan på läkemedelsadministration, exponering för läkemedelsrelaterade signaler och abstinens - undersöks för huvudeffekter och interaktionseffekter på PFC-aktivitet skulle vara användbara, särskilt om de involverar stora prover. Den temporala dynamiken hos PFC-cue-reaktivitet förblir också undersökt i longitudinella studier, som spårar samma individ under långvariga avhållningsperioder.

En lovande forskningslinje utforskar beteendemodulering av cue-reaktivitet. Till exempel föreslog en roll för mOFC i undertryckandet av begär att det fanns resultat från en nyligen genomförd PET-studie hos kokainanvändare. Craving ökade efter att ha tittat på en video av kokainrelaterade signaler, och begärnivåer korrelerade med glukosmetabolism i medial PFC55. Viktigt, när deltagare fick instruktioner - innan de tittade på videon - för att hämma begär, minskade ämnesomsättningen i rätt mOFC, och detta var förknippat med aktivering av rätt underlägsna frontal gyrus (Brodmann area 44), vilket är en avgörande region i hämmande kontroll. I behandlingssökande cigarettrökare var instruktionen att motstå begär när du visade rökningrelaterade videor associerad med DLPFC och ACC-aktivering, men oväntat korrelerade denna aktivering positivt med craving56. En ny studie tyder på att riktningen för förändringen i aktivitet och korrelation med begär kan moduleras av den beteendestrategi som används för att undertrycka begär. I denna eleganta studie fick cigarettrökare att överväga de omedelbara kontra långsiktiga konsekvenserna av att konsumera stimulierna som avbildas i bilder (cigarettrelaterade kontra matrelaterade signaler) 57. Med tanke på de långsiktiga konsekvenserna var associerad med ökad aktivitet i PFC-regioner associerade med kognitiv kontroll (DLPFC och sämre frontal gyrus) och med minskad aktivitet i PFC-regioner i samband med begär (mOFC och ACC). Dessutom minskade det självrapporterade begäret när personer betraktade de långsiktiga konsekvenserna, och det var negativt korrelerat med aktivitet i dACC och DLPFC. En mediationsanalys visade att associeringen mellan ökad aktivitet i DLPFC och regleringsrelaterade minskningar i begär var inte längre signifikant efter att ha inkluderat minskad aktivitet i ventralstriatum i modellen. Trots detta är prekliniska studier med ablation eller optogenetiska verktyg nödvändiga för att bättre förstå samspelet mellan PFC och ventralstriatumet för att undertrycka begärssvar. Sammanfattningsvis ger resultaten av studier som använder beteendemetoder för att undertrycka begär ge stöd till vår föreslagna modell (Fig. 3), som särskiljer mellan PFC-regioner som underlättar icke-läkemedelsrelaterad kognitiv ansträngning och hämmande kontroll (DLPFC, dACC och sämre frontal gyrus) och de som speglar narkotikarelaterat känslomässigt bekymmer, begär och tvångsbeteenden (mOFC och ventral ACC).

Sammanfattningsvis efterliknar exponeringen för läkemedelsrelaterade signaler effekterna av direkt läkemedelsadministration på PFC-aktivitet hos narkotikamissbrukare, även om effekten av varaktighet av abstinens och förväntan på droganvändning (och besläktade processer såsom formning av läkemedelsrelaterade minnen) , och deras unika bidrag till PFC-funktionen, fortsätter att bedömas i stora provstorlekar. Genom att expandera studier av cue-reaktivitet för att inkludera ytterligare neuropsykologiska funktioner, och genom att undersöka riktningen av korrelationer mellan PFC-aktivitet och specifika slutpunkter (till exempel begär), blir den funktionella betydelsen av aktiveringar av specifika PFC-regioner i missbruk klarare. En ytterligare rekommendation för framtida studier av cue-reaktivitet är att genomföra direkta jämförelser mellan sessioner (till exempel abstinens mot mättnad) och arbetsförhållanden (till exempel läkemedel kontra neutrala signaler) och att utföra helhjärnans korrelationer med respektive beteendeförändringar. Framtida studier kan också jämföra varaktigheten och mönstret för PFC-aktivering efter akut drogexponering och efter exponering för konditionerade indikeringar i samma ämnen. Studier hos icke-beroende män kan användas för att bedöma effekterna av deprivation (till exempel av mat) och akut behov (till exempel, hunger, sexuell lust och prestationsmotivering) på PFC-cue-reaktivitet. I unga hälsosamma kontroller var förhoppning av föreställda livsmedel - som inducerades av en monotont diet - associerad med aktivering i flera limbiska och paralimbiska regioner, inklusive ACC (Brodmann area 24) 58.

Det är viktigt att notera att eftersom vi inte har granskat den ventrala striatallitteraturen - och därför kan inga direkta jämförelser göras mellan PFC och subkortiska svar på dessa stimuli - vi kan inte framhålla, men frestande, att PFC-aktiviteten i sig kan bidra till givande effekter av droger och läkemedelskänslor.

Svar på icke-drogbelöningar

Vi föreslår att hos personer med narkotikamissbruk är PFC-aktivitet som svar på icke-narkotikarelaterade belöningar motsatt PFC-aktivitetens förändringar som karakteriserar läkemedelsrelaterad behandling (Fig. 3). Specifikt, i beroende av individer som är i ett tillstånd av begär, berusning, återtagande eller tidig abstinens, kommer känsligheten hos PFC till icke-läkemedelsrelaterade belöningar att märkbart dämpas jämfört med det hos friska icke-beroende personer. I själva verket är minskad känslighet för icke-narkotikarelaterade belöningar en utmaning för terapeutisk rehabilitering av patienter med substansanvändning. Därför är det viktigt att studera hur narkotikamissbrukare svarar på icke-narkotikarelaterade förstärkare.

Sådan minskad känslighet för icke-läkemedelsrelaterad belöning har förklarats som en allostatisk anpassning59. I denna tolkning leder frekvent och högdosmissbruk till kompenserande hjärnförändringar som begränsar aptitfulla hedoniska och motiverande processer ("belöning"), istället stärker aversiva (motståndare eller "anti-belöning") system60. Denna process liknar tolerans, där känsligheten för belöning minskar. Det fångas också av motståndsprocesshypotesen som framställts av Slomon och Corbit61, 62, som beskriver den temporala dynamiken i motsatta emotionella reaktioner; här har negativ förstärkning (till exempel tillbakadragande) företräde framför positiv förstärkning (till exempel läkemedelsinducerad hög) i övergången från enstaka droganvändning till missbruk. Denna process är relevant för känslomässig reaktivitet och känslomässig reglering, som, i den mån känslor definieras som 'tillstånd som framkallas av förstärkare' 63, kommer säkert att försämras i narkotikamissbruk, speciellt under narkotikabaserad bearbetning såsom begär och bingeing.

Anhedonia är en avgörande egenskap för läkemedelsberoende64, och kriterier för stor depressiv sjukdom - som inkluderar anhedonia som ett kärnsymptom - möts av många läkemedelsmissbrukare (till exempel 50% av kokainmissbrukare65). Den starka kopplingen mellan humör och substansanvändningsstörningar är inte begränsad till depression66; Till exempel är känslomässig nöd en riskfaktor för läkemedelsrelaterat67. Forskningen om hur förändrad känslomässig bearbetning är inblandad i substansanvändning är emellertid i sin födelse68, 69, som diskuteras nedan (Kompletterande information S5 (tabell)).

Pengar är en effektiv abstrakt, sekundär och generaliserbar förstärkare som förvärvar sitt värde genom social interaktion, och de används i emotionellt lärande i vardaglig mänsklig upplevelse; komprometterad bearbetning av denna belöning kan därför peka på en socialt ogynnsam emotionell inlärningsmekanism i missbruk. Desto tydligare ett sådant underskott med tanke på det starka motiverings- och upphetsningsvärdet som normalt är förknippat med denna belöning, skulle bekräfta tanken att hjärnbelöningskretsar i missbruk ”kapas” av droger, även om möjligheten till ett befintligt underskott i belöningsbehandling kan det inte heller uteslutas.

En fMRI-undersökning undersökte hur kokainberoende individer och kontroller reagerade på att få monetär belöning för korrekt prestanda på en ihållande uppmärksamhet och tvångsval 70. I kontroller var ihållande monetär belöning (vinst som inte varierade inom uppgiftsblock och som var helt förutsägbar) associerad med en trend för den vänstra laterala OFC att svara på ett graderat sätt (aktivitet ökade monotont med belopp: hög förstärkning> låg förstärkning> ingen vinst), medan DLPFC och rostral ACC svarade lika på alla monetära belopp (hög eller låg vinst> ingen vinst). Detta mönster överensstämmer med OFC: s roll vid bearbetning av relativ belöning, såsom dokumenterad i icke-mänskliga 71 och mänskliga ämnen72, 73, 74, 75, 76, och med DLPFC: s roll i uppmärksamhet77. Kokainberoende ämnen visade reducerade fMRI-signaler i vänster OFC för hög vinst jämfört med kontroller och var mindre känsliga för skillnader mellan monetära belöningar i vänster OFC och i DLPFC. Det är anmärkningsvärt att mer än hälften av de kokainberoende försökspersonerna värderade värdet på alla monetära belopp lika (det vill säga 10 US $ = 1000 US $) 78. Åttiofem procent av variansen i dessa betyg kan tillskrivas de laterala OFC- och mediala frontala gyrus (och amygdala) svar på monetär belöning hos de beroende missbrukarna. Även om dessa resultat måste replikeras i en större urvalsstorlek och med mer känsliga uppgifter, tyder de ändå på att vissa kokainberoende individer kan ha minskad känslighet för relativa skillnader i belöningsvärdet. En sådan '' utplattning '' av den upplevda förstärkargradienten kan ligga till grund för övervärdering eller partiskhet mot omedelbara belöningar (såsom ett tillgängligt läkemedel) 79 och diskontering av större men fördröjda belöningar80, 81, vilket minskar varaktig motivationsdrift. Dessa resultat kan vara terapeutiskt relevanta eftersom monetär förstärkning i väl övervakade miljöer har visat sig förbättra läkemedelsavhållsamhet82 och kan också vara relevant för att förutsäga kliniska resultat. I linje med denna idé, i en liknande population av ämnen, korrelerades graden av dACC-hypoaktivering i en uppgift där korrekt prestation monetärt ersattes med frekvensen av kokainanvändning, medan graden av rostroventral ACC (som sträcker sig till mOFC) hypoaktivering korrelerade med uppgifts- inducerad sugundertryckning83. Det fanns en omvänd förening av dessa PFC-ROI med köreaktivitet i mellanhjärnan hos kokainberoende ämnen men inte hos kontrollpersoner, vilket implicerar dessa ACC-underavdelningar i regleringen av automatiska läkemedelssvar84.

Det bör noteras att de studier som beskrivits ovan inte var föremål för att välja mellan monetära belöningar. Vi förutspår att valet likaså skulle följa en linjär funktion (val av högre över lägre belöning) i friska kontroller mer än hos beroende personer, vilka vi förväntar oss att visa mindre flexibilitet i valet (val av läkemedel över andra förstärkare), särskilt under begär och bingeing . Studier som gör det möjligt för ämnen att välja mellan förstärkare har till stor del genomförts i laboratoriedjur. Dessa studier har visat att när läkemedlet utsatts valde tidigare läkemedelsexponerade djur läkemedlet över nyheten85, adekvat maternal behavior86 och även food87, 88, 89, vilket indikerar att läkemedelsexponering kan minska det upplevda värdet av naturliga belöningar, även de som är behövs för överlevnad. I en ny studie för mänsklig neuroimaging där ämnen kunde vinna cigaretter eller pengar var tillfälliga rökare mer motiverade att få pengar än cigaretter, medan beroende rökare gjorde liknande ansträngningar för att vinna pengar eller cigaretter90. En liknande grupp med belöningssamverkan observerades i rätt OFC, bilateralt DLPFC och vänster ACC, så att de i de enstaka rökarna uppvisade högre aktivitet för stimuli som förutsäger en ökande monetär belöning än stimuli som förutsäger en cigarettbelöning, medan de beroende rökarna visade inga signifikanta skillnader i sådan förväntad hjärnaktivitet. Dessa regioner visade också högre aktivering till pengar ibland än i beroende rökare90.

Dessa resultat, tillsammans med beteendemässiga resultat på neuropsykologiska tester hos kokainmissbrukare91, 92 (se även Box 2), bidrar till vår förståelse av hur relativa premiepreferenser kan förändras i beroende, så att preferensen för läkemedlet konkurrerar med (och ibland överstiger) preferens för andra förstärkare, med en samtidig minskning av förmågan att tilldela relativa värden till icke-narkotikarelaterade belöningar.

Emosionell reaktivitet.

Flera studier som granskas ovan jämförde PFC-svar på icke-orospecifika men känslomässigt väckande stimuli med svar på oro-relaterade (till exempel läkemedelsrelaterade) ledtrådar25, 26, 28, 46, 47 (Kompletterande information S3 (tabell)) . PFC var hyperaktiv som svar på bilder från alla känslomässiga kategorier hos alkoholberoende ämnen28, den främre PFC var hypoaktiv som svar på trevliga bilder hos heroinberoende individer26, och hos patienter med ätstörningar var PFC-svar på aversiva bilder normala46, 47. Således, i motsats till vår modell förutsägelser (figur 3), fanns det inga skillnader i PFC-svaret mellan läkemedelsrelaterade och affektiva men icke-läkemedelsrelaterade ledtrådar i någon av dessa studier. Detta resultat och variationen i resultatmönstret kan tillskrivas - bland andra faktorer - det lilla antalet studier, skillnader mellan studier (såsom provstorlekar, det primära läkemedlet för missbruk och varaktighet för abstinens) och känsligheten hos använda åtgärder. Framtida studier skulle ha nytta av att använda eventrelaterade inspelningar eller elektroencefalografi, som har mycket högre tidsupplösning än fMRI eller PET.

En tydligare bild framträder när studier införlivar emotionell behandling i kognitiva beteendemässiga uppgifter (kompletterande information S5 (tabell)). Till exempel, när det behövs för att empati med en huvudperson i en serie teckningar, var och en som visar en novell, gav metamfetaminberoende personer färre korrekta svar än kontroller på frågan "vad kommer huvudpersonen att känna sig bättre?" 93. Jämfört med kontrollpersoner visade de beroende personerna också hypoaktivering i OFC (och hyperaktivering i DLPFC) när de svarade på denna fråga. Med undantag för en studie i avlägsna heroinberoende individer94 rapporterade andra liknande studier också skillnader mellan beroende och kontrollgrupper i PFC-svar på uppgifter som kräver behandling av känslomässiga stimuli såsom ansikten, ord eller komplexa scener. Till exempel när män med alkoholberoende bedömde intensiteten av fem ansiktsuttryck var negativa uttryck associerade med lägre aktiveringar i vänster ACC men högre aktiveringar i vänster DLPFC och höger dACC jämfört med controls95. Dessutom visade kokainanvändare i jämförelse med hälsosamma kontroller ACC och dorsomedial PFC-hypoaktivering medan de utförde en diskrimineringsuppgift under presentation av en uppsättning trevliga (kontra neutrala) bilder och hyperaktioner i den bilaterala DLPFC under presentationen av obehagligt (kontra behagligt) pictures96. På samma sätt, jämfört med friska kontroller, visade marijuana rökare vänster ACC-hypoaktiveringar och rätt DLPFC och underlägsna frontala gyrus-hyperaktioner som svar på presentation av maskerade arga ansikten (mot neutrala ansikten); rätt ACC-svar positivt korrelerade med frekvensen av läkemedelsanvändning och bilaterala ACC-svar korrelerade med canininoidnivåer i urinen och alkoholanvändning97. DACC vänster var däremot hyperaktiv hos metamfetaminberoende personer jämfört med kontroller vid bedömning av känslomässigt uttryck på ansikten i en matchande uppgift (jämfört med bedömningen av abstrakta figurer) och detta var associerat med mer självrapporterad fientlighet och interpersonell känslighet i de beroende ämnena98.

Sammantaget indikerar dessa studier att DLPFC mestadels är hyperaktiv under känslobearbetning hos beroende personer jämfört med kontrollpersoner, särskilt för negativa känslor. ACC visar blandade resultat, men med fler studier som visar hypoaktivitet än hyperaktivitet. Det är möjligt att DLPFC-hyperaktivitet kan kompensera för ACC-hypoaktivitet, vilket skulle förklara bristen på skillnad i uppgiftsprestanda mellan drogmissbrukare och friska kontroller i de flesta av dessa studier. Nackdelar och / eller impulsiva beteenden kan observeras under större känslomässiga upphetsningsutmaningar som stress, begär eller svårare uppgifter. Det är uppenbart att dessa regioners roller i förhållande till den föreslagna modellen (figur 3) måste förstås bättre. Det är möjligt att genom för tidigt rekrytering av högre ordning PFC-verkställande funktion (förmedlad av DLPFC) ökar negativ känslomässig upphetsning risken för droganvändning hos missbrukare, särskilt i situationer som belastar de begränsade kognitiva kontrollresurserna ytterligare. Denna tolkning överensstämmer med konkurrensen mellan läkemedels- och icke-läkemedelsrelaterade processer och mellan "kalla" och "heta" processer i modellen (fig. 3c).

Även om flera av ovanstående studier använde negativt värderade stimuli, är en långvarig fråga om förändrad känslighet för icke-läkemedelsförstärkare hos missbrukare också gäller negativa förstärkare som penningförlust. Djurstudier visar att 'missbrukade' försökspersoner uppvisar ihållande läkemedelssökning även om läkemedlet är förknippat med att få en elektrisk stöt99. Hos människor har hypoaktivering i rätt ventrolateral PFC rapporterats hos rökare under monetär förlust och hos spelare under monetär vinst 100 (Kompletterande information S5 (tabell)). Även om det behövs helt klart fler studier har implikationen av minskad känslighet för negativa förstärkare i missbruk praktiska konsekvenser, förutom positiva förstärkare (såsom kuponger och privilegier) används negativa förstärkare (såsom fängelse) i allt högre grad i hanteringen av narkotikamissbrukare. Insatser kan optimeras genom att välja den mest effektiva typen och dosen förstärkare. Framtida studier kan också hjälpa till att fastställa om missbrukare kan tillgripa droger eftersom de är lätt uttråkade, frustrerade, arga eller rädda, kanske som ett resultat av förändrad PFC-funktion. Låg tröskel för att uppleva någon av dessa känslor eller oförmågan att upprätthålla målstyrt beteende (till exempel att slutföra en tråkig uppgift) när man upplever dessa känslor, kan vara förknippad med nedsatt hämmande kontroll (det vill säga förbättrad impulsivitet) enligt nedan. Hos kokainberoende individer vanar PFC-aktivitet i förtid till upprepad presentation av ett incitament ihållande uppmärksamhetsuppgift101, vilket kan vara ett mått på komprometterad hållbarhet av ansträngningen och resultera i otillräckligt engagemang i behandlingsaktiviteter.

Hämmande kontroll i beroende

Narkotikamissbruk kännetecknas av milda, men ändå genomgripande, kognitiva störningar102 som kan påskynda dess förlopp, hota ihållande avhållsamhet103 eller öka förslitning från behandling104, 105. PFC är avgörande för många av dessa kognitiva processer, inklusive uppmärksamhet, arbetsminne, beslutsfattande och fördröjning diskontering (tabell 1), som alla äventyras hos beroende personer, som granskats någon annanstans106. En annan viktig kognitiv funktion hos PFC är självkontroll, och här fokuserar vi på PFC: s roll i denna process i missbruk (Kompletterande information S6 (tabell)). Självkontroll hänvisar bland andra operationer till en persons förmåga att styra eller stoppa ett beteende, särskilt när beteendet kanske inte är optimalt eller fördelaktigt eller uppfattas som felaktigt. Detta är beroende av missbruk eftersom, trots viss medvetenhet om drogernas förödande konsekvenser (se även avsnittet nedan om sjukdomsmedvetenhet vid missbruk), individer som är beroende av droger uppvisar en nedsatt förmåga att hämma överdriven läkemedelsintag. Nedsatt hämmande kontroll, som är en nyckelfunktion inom självkontroll, kommer sannolikt också att bidra till engagemang i kriminell verksamhet för att skaffa drogen och att ligga till grund för den nedsatta regleringen av negativa känslor, som föreslagits ovan. Dessa försämringar kan också predisponera individer för missbruk. I överensstämmelse med tidigare rapporter107 förutsäger barns självkontroll under deras första decennium av livet substansberoende under deras tredje årtionde av livet108.

Go / no-go och stopp signal reaktionstid uppgifter.

Uppgifter som ofta används för att mäta inhiberande kontroll är go / no-go-uppgiften och reaktionstiden för stoppsignal (SSRT). I go / no-go-uppgiften visade kokainmissbrukare fler fel av försummelse och provisioner än kontroller och detta har hänförts till hypoaktiveringen i dACC under stoppprov 109. I en annan studie förvärrades detta hämmande beteendeunderskott hos kokainanvändare av en högre arbetsminnesbelastning; igen, dACC-hypoaktivering var associerad med bristfällig uppgiftsprestanda110. På samma sätt visade heroinmissbrukare långsammare reaktionstider i go / no-go-uppgiften, tillsammans med hypoaktivering i ACC och medial PFC111. Resultat från SSRT är svårare att tolka. Till exempel var ACC hypoaktiv under framgångsrika responsinhiberingar jämfört med misslyckade responsinhiberingar hos kokainberoende män, och deras beteendeförmåga liknade kontrollerna112. ACC var också hypoaktiv under både noggrann beteendejustering och risk att ta upp den här uppgiften hos avståliga alkoholister, särskilt hos personer med högre alkoholkräv vid fMRI scan113. Däremot var ACC hyperaktiv under hämningsfel113, eventuellt eftersom de avstående alkoholisterna utövar större uppmärksamhet vid övervakning av stoppsignalen än kontroller - en funktion som är associerad med ACC. Ökad aktivitet i andra regioner i PFC rapporterades också hos cigarettrökare efter en 24-timmars abstinens, men (i motsats till förväntan på ökad regional aktivering) reducerades noggrannheten114 (kompletterande information S4 (tabell)).

Den stora variationen i resultaten från dessa studier är möjligen orsakad av skillnader i analyserna, typen av jämförelse och prestationsskillnader mellan grupperna, förutom andra variabler. Ändå uppstår ett mönster där dACC är hypoaktiv under dessa hämmande kontrolluppgifter, och denna hypoaktivitet är för det mesta associerad med nedsatt prestanda, särskilt med kortare avhållande varaktighet. Målmedvetna kognitiva beteendemöjligheter kan lindra denna dysfunktion. Till exempel informativ cueing (som att ge en varning för en överhängande non-go-försök) förbättrad hämmande kontroll i en go / no-go-uppgift, och detta var korrelerat med förbättrad ACC-aktivering hos metamfetaminmissbrukare115. Sådana kognitiva beteendemöjligheter kan användas som neurala rehabiliteringsövningar och kombineras med samtidig administrering av läkemedel, såsom diskuteras nedan.

Stroop-uppgifter.

 Hämmande kontroll kan också bedömas med hjälp av färgordet Stroop task116. Långsamare prestanda och fler fel vid inkongruenta försök på denna uppgift är ett kännetecken för PFC-dysfunktion. Neuroimaging-forskning har visat att dACC och DLPFC är involverade i denna uppgift117, 118, 119, med tydliga roller för dessa regioner vid konfliktdetektering (DACC) och upplösning (DLPFC) 120.

Studier som använder färgordet Stroop-uppgift i beroende av individer rapporterar resultat som mestadels echo de rapporterade ovan. Till exempel hade kokainmissbrukare lägre CBF i vänster dACC och höger DLPFC under inkongruenta försök jämfört med kongruenta försök, medan rätt ACC visade motsatt mönster; Dessutom var rätt ACC-aktivering negativt korrelerad med kokain use121 (kompletterande information S6 (tabell)). Vid marijuanaanvändande män rapporterades lägre CBF under denna uppgift i flera PFC-regioner, inklusive perigenualt ACC, ventromedialt PFC och DLPFC122. Metamfetaminberoende personer visade också hypoaktiveringar i det inhiberande kontrollnätverket, inklusive dACC och DLPFC medan du utförde denna task123. I överensstämmelse med effekten av abstinens på go / no-go-uppgiften som rapporterats ovan114, var cigarettrökare som testades efter en 12-timmars abstinens minskat reaktionstiden och förbättrad dACC och reducerade rätt DLPFC-svar på de inkongruenta försöken på färgordet Stroop task124 (Kompletterande information S4 (tabell)). Det är viktigt att en fMRI-studie visade att aktivering av det ventromediala PFC-området (Brodmann-områdena 10 och 32) under ett färgord Stroop-uppdrag utfördes 8-veckor före behandlingstiden förutspådde behandlingsresultat hos kokainmissbrukare125.

I den känslomässiga varianten av denna uppgift ersätts färgord för känslomässiga ord eller bilder som är relaterade till en viss individs intresseområde, såsom alkoholrelaterade ord för alkoholberoende individer. Även om både de klassiska och de emotionella Stroop-testerna innefattar behovet av att undertrycka svar på distraherande stimulusinformation samtidigt som man selektivt upprätthåller uppmärksamheten på den stimulusegenskap som behövs för att slutföra uppgiften, använder endast den emotionella Stroop-uppgiften emotionell relevans som en distraktör. Sådana känslomässiga Stroop-mönster kan potentiellt ytterligare avgränsa den förändrade PFC-aktiviteten i missbruk: är den generaliserbar för någon typ av konflikt eller förekommer det specifikt under konflikter i ett drogrelaterat sammanhang?

En fMRI-studie hos stimulantanvändare visade uppmärksamhet bias mot läkemedelsrelaterade ord: beroende personer, men inte kontroller, visade mer uppmärksamhet bias mot läkemedelsrelaterade ord (mätt som median respons latens av korrekt identifierade färger av läkemedelsrelaterade ord minus medianen respons latens för korrekt identifierade färger av matchade neutrala ord), vilket var korrelerat med förbättrade vänster ventrala PFC-svar. Sådana svar observerades inte för färgordet Stroop task126. På liknande sätt förstärkte drogrelaterade bilder dACC till uppgiftsrelaterad information i cigarettrökare127. Dessa fynd tyder på att man i beroende måste ha mer uppifrån och ned resurser för att fokusera på kognitiva uppgifter när narkotikarelaterade signaler är närvarande som distraktorer (därmed förhinder uppmärksamhet) under uppgiften. Konflikt med dessa och andra resultat128 är studier i nuvarande kokainanvändare, där läkemedelsrelaterade ord inte associerades med långsammare prestanda eller fler fel83, 129. Denna skillnad kan relateras till uppgiftsutformningen eller studiens deltagande sökande status. Vi förutsäger att ökad konflikt mellan narkotikarelaterade ord och neutrala ord karakteriserar de personer som försöker avstå från droger. Bevis för en sådan effekt hos cigarettrökare publicerades nyligen130.

Effekter av läkemedelsadministration under hämmande kontrolluppgifter.

Brister i känslomässig reglering och hämmande kontroll hos beroende människor och förbättring av PFC-aktivitet genom direkt läkemedelsadministrering (se ovan och kompletterande information S2 (tabell)) tillsammans skulle kunna stödja hypotesen om självmedicinering131, 132. Enligt denna hypotes skulle läkemedelsadministrering - och tillhörande ökningar av PFC-aktivitet - förbättrar de emotionella och kognitiva underskott som finns hos narkotikamissbrukare. En sådan självmedicinerande effekt har tidigare erkänts av behandlingssamhället, vilket framgår av användning av metadon (en syntetisk opioid) som en vanlig agonistsubstitutionsterapi för heroinberoende. I en fMRI-studie var att titta på heroinrelaterade ledtrådar förknippad med mindre begär under en postdos än under en metadonsession före dos hos heroinberoende individer, med samtidig minskning av körelaterade svar i den bilaterala OFC133 (Kompletterande information S4 (tabell)). Empiriskt stöd börjar ackumuleras för en liknande effekt hos kokainberoende individer. Exempelvis förbättrade intravenös kokain (som ökar extracellulära dopaminnivåer) hos kokainanvändare hämmande kontroll i en go / no-go-uppgift, och detta var associerat med normalisering av ACC-aktivitet och förbättrad rätt DLPFC-aktivering under uppgiften134. Intravenös MPH (som också ökar extracellulära dopaminnivåer) förbättrade på liknande sätt prestanda på SSRT i kokainmissbrukare, och detta var positivt korrelerat med inhiberingsrelaterad aktivering av vänster mittfrontalkort och korrelerade negativt med aktivitet i ventromedial PFC; efter MPH uppvisade aktivitet i båda regionerna en trend för normalisering135. En PET-studie visade att oral MPH dämpade den minskade ämnesomsättningen i limbiska hjärnregioner - inklusive lateral OFC och DLPFC - som följde exponering för kokainrelaterade signaler hos kokainberoende individer136. Det minskade också uppdragsfel, ett vanligt mått på impulsivitet, under en drogrelevant emotionell Stroop-uppgift, både hos kokainberoende individer och kontroller, och hos de beroende personerna var denna minskning associerad med normalisering av aktivering i rostroventral ACC (utvidgning till mOFC) och dACC; dACC-aktivitetsrelaterad aktivering före MPH-administration korrelerades med kortare alkoholanvändning137 (figur 4). Även om det återstår att studera huruvida eller hur de noradrenerga effekterna av MPH bidrar till dess '' normaliserande '' effekter hos kokainanvändare, tillsammans antyder dessa resultat att de dopaminförstärkande effekterna av MPH kan användas för att underlätta förändringar i beteende hos missbrukare ( förbättra till exempel självkontroll), särskilt om MPH-behandling kombineras med specifika kognitiva ingrepp.

Figur 4 | Effekten av oral metylfenidat på främre cingulära cortexaktivitet och funktion i kokainberoende.

Metylfenidat förbättrar funktionella MRI-cingulära svar och minskar kommissionsfel på en kognitiv uppgift hos individer med kokainberoende. a | En axiell karta över de kortikala regionerna som visade förbättrade respons på metylfenidat (MPH) jämfört med en placebo hos kokainmissbrukare. Dessa regioner är den dorsala främre cingulära cortexen (dACC, Brodmann-områdena 24 och 32) och den rostroventromediala ACC (rvACC) som sträcker sig till den mediala orbitofrontala cortexen (mOFC; Brodmann-områdena 10 och 32). Signifikansnivåerna (T-värdena) för aktiveringarna är färgkodade (visas av färgskalan). b | Korrelation mellan BOLD-signalen (presenterad som% signaländring från placebo) i rvACC som sträcker sig till mOFC (x = -9, y = 42, z = -6; Brodmann-områdena 10 och 32) under bearbetning av läkemedelsrelaterade ord och noggrannhet på fMRI-uppgiften (båda är delta-poäng: MPH minus placebo). Ämnenna är 13-individer med kokainanvändningsstörningar och 14-hälsosamma kontroller. Figur reproduceras med tillstånd från Ref. 215 © (2011) Macmillan Publishers Ltd. Alla rättigheter förbehållna.

Det bör noteras att effekten av dopaminagonister på normaliserande hjärnbeteende svar på emotionella eller kognitiva kontrollutmaningar kan bero på mönster av tvångsmedicin 126 eller andra individuella skillnader, såsom baslinje självkontroll och livstidsbruk, men dessa möjligheter återstår att studeras i större provstorlekar. Också kan icke-dopaminerga prober (till exempel kolinerga eller AMPA-receptoragonister) erbjuda ytterligare farmakologiska mål för kokainmissbruk 138.

Sammanfattningsvis tyder resultat av studier av inhiberande kontroll i drogmissbruk att det finns dACC-hypoaktivitet och bristande inhiberande kontroll hos drogmissbrukare. Förhöjd PFC-aktivitet har rapporterats efter kortvarig abstinens, vid exponering för läkemedelsrelaterade signaler och till själva läkemedlet (eller liknande farmakologiska medel). Även om läkemedelsexponering också är förknippad med bättre prestanda i dessa kognitiva uppgifter har kortsiktigt avbrott och exponering för narkotikarelaterade signaler motsatt resultat på uppgiftens prestanda. Sett i samband med den föreslagna modellen (Fig. 3), även om missbruk missbruk erbjuder tillfällig lättnad, har kronisk självmedicinering med dessa läkemedel långsiktiga konsekvenser - minskade hämmande kontrollmekanismer och därtill hörande känslomässiga störningar - som inte kan lindras med kortvarig abstinens, och som är benägna att återupptas vid exponering för läkemedelsrelaterade signaler. Normalisering av dessa funktioner, med hjälp av empiriskt baserade och riktade farmakologiska och kognitiva beteendemässiga ingrepp - i kombination med relevanta förstärkare - bör bli ett mål vid behandling av missbruk.

Sjukdom medvetenhet i beroende

Kapaciteten för insikt i vår interna värld (som omfattar avlyssning men sträcker sig till emotionell, motiverande och kognitiv självmedvetenhet av högre ordning) är delvis beroende av PFC. Med tanke på funktionsnedsättningarna i PFC-funktionen hos personer med missbruk som granskats ovan, är det möjligt att en begränsad medvetenhet om omfattningen av beteendestörning eller behovet av behandling kan ligga till grund för det som traditionellt har tillskrivits '' förnekelse '' i narkotikamissbruk - det vill säga antagandet att den beroende patienten kan förstå sina underskott till fullo men väljer att ignorera dem kan vara felaktig. Faktum är att studier nyligen har föreslagit att missbrukare inte är helt medvetna om svårighetsgraden av sin sjukdom (det vill säga deras läkemedelssökande och att ta beteende och dess konsekvenser) och detta kan förknippas med underskott i kontrollnätverket139.

Flera studier har gett bevis för en dissociation mellan självuppfattning och faktiskt beteende i missbruk. Till exempel, i hälsosamma kontroller korrigerades hastigheten och noggrannheten för svar för ett högt monetärt tillstånd jämfört med en neutral signal i en monetärt avlönad tvångsval upprepad uppmärksamhetsuppgift med självrapporterat engagemang i uppgiften; däremot kopplades kokainprojektens rapporter om uppgiftsengagemang från deras faktiska uppgiftsprestanda, vilket indikerar oenighet mellan självrapporterad motivation och målstyrd beteende70. Med hjälp av en nyligen utvecklad uppgift där deltagarna valde sina föredragna bilder från fyra typer av bilder och sedan rapporterade vad de trodde var deras mest valda bildtyp91, var skillnaden mellan självrapportering och faktiskt val - vilket indikerar nedsatt insikt i eget valbeteende - mest allvarliga hos nuvarande kokainanvändare, även om det var urskiljbart hos avstående användare, hos vilka det var korrelerat med frekvensen av den senaste kokainanvändningen92.

En underliggande mekanism för denna dissociation kan vara en frikoppling av beteendemässiga och autonoma svar under reverseringsinlärning, såsom har visat sig inträffa efter OFC-lesion hos apor140. Det finns vissa bevis för liknande neuro-beteendedissociationer också hos människor. I en händelserelaterad potentiell studie med uppgiften som rapporterats ovan70 visade kontrollpersoner förändrade elektrokortikala reaktioner och reaktionstider i högpengetillståndet jämfört med det neutrala köförhållandet, och dessa två mått på motiverad uppmärksamhet var korrelerade. Detta mönster observerades inte i den kokainberoende gruppen, där förmågan att reagera exakt på pengar (det vill säga ju mer beteendeflexibiliteten för denna förstärkare) korrelerades negativt med frekvensen av den senaste kokainanvändningen141. En annan studie visade att kontrollpersonernas val i en speluppgift styrdes av både faktiska och fiktiva fel, medan cigarettrökare bara styrdes av de faktiska fel som de hade gjort, även om de fiktiva felen inducerade robusta neurala svar142, återigen pekande till neurala beteendedissociationer i missbruk. I den föreslagna modellen (fig. 3) representeras denna mekanism av en minskad insats från högre ordningens kognitiva kontrollregioner till regioner som är associerade med emotionell bearbetning och konditionerade svar.

Det är viktigare att hos människor kan denna neurala beteendedissociation valideras genom att jämföra patienternas självrapporter med informanter137, såsom familjemedlemmar eller behandlare, eller med objektiva mått på prestanda i neuropsykologiska tester143. Det är viktigt att komma ihåg att självrapporteringsåtgärder ger en viktig inblick i sådana dissociationer, men med tanke på begränsningarna av självrapporter är utvecklingen av mer objektiva mått på insikt och medvetenhet avgörande för både forskning och kliniska ändamål. Två lovande åtgärder är felmedvetenhet och påverkar matchning. Felmedvetenhet i en go / no-go-uppgift visade sig vara minskad hos unga marijuanamissbrukare och detta var associerat med minskningar av bilateral DLPFC och rätt ACC och med större nuvarande narkotikamissbruk144. Hos metamfetaminberoende individer var den bilaterala ventrolaterala PFC hypoaktiv under påverkansmatchning och detta var associerat med mer självrapporterad alexithymia145. Eftersom bättre medvetenhet om hur allvarlig narkotikamissbruk förutspådde faktisk avhållsamhet i upp till 1 år efter behandling hos alkoholister146, kunde denna spirande forskningsgrad avsevärt förbättra vår förståelse för återfall i narkotikamissbruk, vilket skulle kunna förbättra nuvarande interventionsmetoder, till exempel genom att rikta beroende människor som har minskat självmedvetenheten för skräddarsydda insatser.

Studiebegränsningar och framtida riktningar

Huvudbegränsningen av denna granskning är vårt selektiva fokus på PFC på bekostnad av att utesluta alla andra kortikala hjärnregioner och subkortiska strukturer. Arkitekturen som stöder högre ordningens verkställande funktion och top-down-kontroll är komplicerad och är tänkt att involvera flera funktionella nätverk som förutom PFC inkluderar andra regioner, såsom överlägsen parietal cortex, insula, thalamus och cerebellum147. Följaktligen, och även med de inneboende begränsningarna av tvärsnittsmässiga neuroimagingstudier, bör orsakssambandet orsakas - det vill säga PFC kan inte direkt driva de underskott som beskrivs i denna översyn. Framtida meta-analyser där störningen av dessa funktionsnät i missbruk undersöks borde vara genomsyrad av resultat från mekanistiska studier i laboratoriedjur.

En anmärkningsvärd fråga med många av de granskade studierna gäller deras användning av funktionella ROI-analyser som ibland saknar de strängare statistiska korrigeringar av helhjärnanalyser. För att exempelvis övervinna problem med låg effekt är rapporterade resultat ibland begränsade till post-hoc-analyser i regioner som visade signifikanta resultat över alla ämnen på alla arbetsförhållanden. helhjärnans analyser av huvudämnena (till exempel grupp eller typ av stimulans) eller interaktionseffekter eller korrelationer med uppgiftens prestanda eller kliniska slutpunkter, utförs inte konsekvent. Därför kan sådana ROI-resultat representera ett typ I-fel men de kan också missa de nyckelnära substraten som är involverade i det fenomen som undersöks, till exempel begär eller kontroll av begär. Ett sätt att kringgå gränserna för post-hoc-analyser är att utföra både helhjärnanalyser och använda anatomiska ROIs148, 149 som tidigare definierats, vilket också kan bidra till att standardisera nomenklaturen för avkastning på investeringar i studier. Andra vanliga problem hänför sig till ofullständig presentation av de faktiska dataen (som inte tillhandahåller både medelvärden och varians eller inte tillhandahåller spridningsplottor vid rapportering av korrelationer), vilket kan dölja riktningen för en effekt (aktivering mot deaktivering), vilket potentiellt kan öka variationen i publicerade resultat (till exempel kan en hyperaktivering referera till högre aktiveringar eller lägre deaktiveringar från baslinjen). Sammanfattningsvis skulle detta fält gynnas av standardisering - av förfaranden som rör bildbehandling, uppgifter, analyser och ämneskarakterisering - vilket skulle underlätta tolkbarheten av resultaten. Standardisering är också avgörande för att möjliggöra integration av dataset från olika laboratorier. En sådan datapooling är särskilt viktig för genetiska studier som syftar till att förstå samspelet mellan gener, hjärnutveckling, hjärnfunktion och effekterna av droger på dessa processer. Till exempel kommer skapandet av stora avbildningsdatasatser att vara viktiga för att förstå hur gener som är associerade med sårbarhet för missbruk påverkar människans hjärna både efter akuta och upprepade läkemedelsexponeringar. Dessutom kan möjligheten att integrera stora bildhanteringsdatasatser - som nyligen gjorts för MR-bilder av vilande funktionell anslutning150 - möjliggöra en bättre förståelse för missbrukens neurobiologi som i framtiden kan fungera som biomarkör för att styra behandlingen.

Även om det finns några undantag (medför rätt PFC, särskilt ACC och DLPFC, i kompensationshämmande processer) visar de data som ses här inte något tydligt mönster som indikerar lateralisering av hjärnförändringar hos beroende personer. Sidalisering var emellertid inte fokus för undersökning i någon av de granskade studierna. Med tanke på att det finns bevis för störd lateralitet vid fingeravtryck i kokainmissbrukare151 behövs studier som specifikt undersöker PFC-lateralisering i iRISA i beroende. Vidare finns det tydliga könsskillnader i svar på droger och i övergången till missbruk, och bildhanteringsstudier ökar vår förståelse för de mänskliga hjärnans könsmässiga dimensioner. Hittills har få välkontrollerade studier fokuserat på könsskillnader i PFCs roll i beroende. I stället använder många studier antingen kvinnliga eller manliga ämnen (oftast män). Studier behövs även för att undersöka de potentiellt modulerande effekterna av andra individuella egenskaper. av särskilt intresse är effekten av sammorbida störningar (till exempel kan depression förvärra underskott hos missbrukade individer152) och om läkemedelsanvändningens återkommande tid och varaktighet av abstinens (till exempel kan kokain minska eller maskera underliggande kognitiva153- eller emotionella154-försämringar i kokain -addicted individer). Longitudinella studier skulle möjliggöra undersökning av dessa frågor, som är av särskild betydelse för dem som avstår från droger i hopp om att PFC-funktionen kommer att återhämta sig. Vidare skulle jämförelse mellan olika typer av missbrukade ämnen möjliggöra differentiering mellan faktorer som är specifika för vissa läkemedel från faktorer som kan vara gemensamma över missbrukspopulationer. I stället för att behandla heterogeniteten hos neurala och beteendemässiga förändringar i missbruk som buller kan studier undersöka det med målet att svara på nyckelfrågor: är PFC-dysfunktion i iRISA mer framträdande hos vissa beroende personer än hos andra? Självmedicinsk drivning tar mer i vissa individer än hos andra? Hur påverkar medmorbid användning, vilket är mer regel än undantaget (till exempel de flesta alkoholister är nikotinberoende), påverkar neurobiologin i beroende? Vad är konsekvensen av denna variation för behandlingsresultat och återhämtning? Viktigast av allt, hur kan vi använda dessa laboratorieresultat på PFC-funktionen i beroende av att informera utformningen av effektiva behandlingsinterventioner?

Sammanfattning och slutsatser

I allmänhet har neuroimaging-studier avslöjat ett framväxande mönster av generaliserad PFC-dysfunktion hos narkotikamissbrukare som är förknippade med mer negativa resultat - mer droganvändning, sämre PFC-relaterad uppgiftsprestanda och större sannolikhet för återfall. Hos drogberoende individer ersätts utbredd PFC-aktivering vid intag av kokain eller andra droger och vid presentation av drogrelaterade ledtrådar med utbredd PFC-hypoaktivitet vid exponering för högre ordningens emotionella och kognitiva utmaningar och / eller under långvarigt tillbakadragande när det inte stimuleras. PFC-rollerna som är mest relevanta för missbruk inkluderar självkontroll (det vill säga känslomässig reglering och hämmande kontroll) för att avsluta handlingar som inte är fördelaktiga för individen, uppmärksamhet och upprätthållande av motiverande upphetsning som är nödvändig för att engagera sig i målstyrd beteenden och självmedvetenhet. Även om aktiviteten bland PFC-regioner är mycket integrerad och flexibel, så att någon region är involverad i flera funktioner, har den dorsala PFC (inklusive dACC, DLPFC och underlägsen frontal gyrus) huvudsakligen varit inblandad i top-down-kontroll och metakognitiva funktioner , den ventromediala PFC (inklusive subgenuell ACC och mOFC) vid känslomässig reglering (inklusive konditionering och tilldelning av incitament till läkemedel och läkemedelsrelaterade signaler), och den ventrolaterala PFC och laterala OFC i automatiska svarstendenser och impulsivitet (Tabell 1). Dysfunktion i dessa PFC-regioner kan bidra till utvecklingen av begär, tvångsmässig användning och "förnekelse" av sjukdom och behovet av behandling - karakteristiska symtom på drogberoende. Denna PFC-dysfunktion kan i vissa fall föregå narkotikamissbruk och ge sårbarhet för att utveckla missbruksmissbruk (ruta 3). Oavsett kausalitetsriktning föreslår resultaten av neuroimaging-studierna som granskas här möjligheten att specifika biomarkörer kan riktas in för intervention. Till exempel kan dessa PFC-abnormiteter kanske användas för att identifiera de barn och ungdomar som skulle ha störst nytta av intensiva förebyggande insatser för narkotikamissbruk, och mediciner kan kanske förbättra dessa underskott och hjälpa missbrukare att delta i rehabiliteringsbehandling.

Fält 3 | Sårbarhet och predisponering mot narkotikamissbruk

Studier av hur före-morbid sårbarhet - som prenatal exponering för droger, familjehistoria eller valda genpolymorfier och deras interaktioner - påverkar prefrontal cortex-funktion (PFC) är avgörande för utformningen av framtida insatser och eventuellt förebyggande insatser. Dessa studier lyfter fram vikten av att rikta upp tydliga biomarkörer av sårbarhet mot narkotikamissbruk och missbruk. Exempelvis rapporterades minskat absolut globalt cerebralt blodflöde (CBF) (-10%) och förbättrad relativ CBF i dorsolateralt PFC (DLPFC) (9%) och främre cingulärt cortex (ACC) (12%) rapporterades hos tonåringar med tunga prenatal kokainexponering201. Ett hyperaktivt PFC rapporterades också hos unga användare av MDMA202, marijuana203 eller alkohol204 under go / no-go-uppgiften, där de utförde normalt (Kompletterande information S6 (tabell)). På samma sätt, jämfört med kontrollbarn och barn som hade alkoholhaltiga föräldrar men var fjädrande, hade barn som hade alkoholhaltiga föräldrar och var sårbara för alkoholdryck (klassificerad baserat på graden av problem att dricka under ungdomar) en hyperaktiv höger dorsomedial PFC, medan Den bilaterala orbitofrontala cortexen (OFC) var hypoaktiv trots att det saknades beteendemässiga skillnader när man tyst läste emotionella ord. Över hela provet var sådan dorsomedial PFC-hyperaktivitet associerad med mer externa symptom och aggression205 (Kompletterande information S5 (tabell)). Sålunda kan sådana förändringar i PFC-aktivitet kompensera på kort sikt (vilket framgår av samma uppdragsförmåga), men på lång sikt kan det främja drogmissbruk och missbruk hos dessa individer, även om detta återstår att fastställas.

Mekanismen som ligger till grund för sådan sårbarhet för eller som ger skydd mot att utveckla missbruk kan innebära förändrad dopaminerg neurotransmission. Till exempel var tillgängligheten av striatal dopamin D2-receptor och den regionala PFC-metabolismen högre hos unga, opåverkade medlemmar av alkoholhaltiga familjer än hos personer utan sådan familjhistoria, vilket är motsatsen till resultat som vanligtvis rapporteras hos missbrukare (Box 2; se Kompletterande information S7 (tabell))206. Individerna med familjehistoria av alkoholmissbruk rapporterade lägre positiv känslighet, och detta var associerat med både lägre tillgänglighet av striatal dopamin D2-receptor och lägre metabolism av OFC. Det är därför möjligt att den högre tillgängligheten av dopamin D2-receptorn och den ökade metaboliska aktiviteten i PFC hos individer med familjehistoria av alkoholmissbruk ökade nivån av positiv känslighet - även om den fortfarande låg under nivån i friska kontroller - till nivåer som kan ha skyddade dessa individer mot att utveckla missbruk. Det är också möjligt att optimala förhållanden behövs för att upprätthålla sådant skydd, och att suboptima förhållanden (till exempel kronisk stress) kan utsätta dessa personer för missbruk senare i livet, men detta återstår att bestämmas i longitudinella studier. Andra mekanismer, såsom hjärndysmorfologi207, kan också vara viktigt för att ge sårbarhet mot missbruk.

Genetiska bidrag till sårbarhet mot missbruk är också viktiga. Vanliga marijuanaanvändare med riskaller av gener som kodar för cannabinoidreceptorn 1 (CB1) eller fettsyranaminhydrolas 1 (FAAH, enzymet som metaboliserar endogena cannabinoider) hade större läkemedelsrelaterad kuereaktivitet i limbiska PFC-områden208. Viktigt är att sådana gen genom miljöinteraktioner kan användas för att förutse framtida missgynnade beteenden. Exempelvis kan 1-årshöjningar i kroppsmassa hos friska tonåringar förutspås genom aktivering av lateral OFC inducerad av livsmedelsrelaterade signaler, men endast hos bärare av dopaminergrisk alleler dopaminreceptor D4 (DRD4) 7-repeat allel eller DRD2 Taqia A1 allel209. Nya studier tyder också på att interaktioner mellan vissa polymorfier och familjen - inklusive prenatal - läkemedelsexponering kan påverka OFC-utveckling210 211. Exempelvis visade en nyligen genomförd studie att medial OFC (mOFC) gråämnesvolym modulerades av monoaminoxidas A-genotypen, så att lågaktivitetsvarianten av denna gen drev mOFC-gråmaterialet minskar hos kokainberoende individer212, och detta var korrelerat med kokainanvändning med längre livstid.

vänster

VIDARE INFORMATION

• Rita Z. Goldsteins hemsida

• Brookhaven National Laboratory Neuropsychoimaging Group hemsida

• Nationella institutet för drogmissbrukets hemsida

• University of Colorado CANLab Software webbplats

Tack

Denna studie stöddes av bidrag från US National Institute on Drug Abuse (R01DA023579 till RZG), Intramural NIAAA-programmet och Department of Energy, Office of Biological and Environmental Research (för infrastrukturstöd). Vi är tacksamma för AB Konovas bidrag till utformningen av figur 2. Vi är tacksamma till våra granskare vars kommentarer uppskattades mycket och styrde vår revision av originalmanuskriptet.

Konkurrerande intressen uttalande

Författarna förklarar inga konkurrerande ekonomiska intressen.

Kompletterande information

Kompletterande information åtföljer detta dokument.

referenser

1. Klokt, RA Neurobiology of Addiction. Curr. Opin. Neurobiol.6, 243-251 (1996).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

2. Everitt, BJ, Dickinson, A. & Robbins, TW Den neuropsykologiska grunden för beroendeframkallande beteende. Brain Res. Brain Res. Rev.36, 129–138 (2001).

o artikel

o PubMed

o ChemPort

3. Di Chiara, G. & Imperato, A. Läkemedel som missbrukas av människor ökar företrädesvis synaptiska dopaminkoncentrationer i det mesolimbiska systemet hos fritt rörliga råttor. Proc. Natl Acad. Sci. USA85, 5274–5278 (1988).

o artikel

o PubMed

o ChemPort

4. Volkow, ND & Fowler, JS Addiction, en tvångssjukdom och drivkraft: involvering av orbitofrontal cortex. Cereb. Cortex10, 318–325 (2000).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

5. Robinson, TE, Gorny, G., Mitton, E. & Kolb, B. Kokain självadministration förändrar morfologin hos dendriter och dendritiska ryggar i nucleus accumbens och neocortex. Synapse39, 257–266 (2001).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

6. Robinson, TE & Kolb, B. Förändringar i morfologin hos dendriter och dendritiska ryggar i nucleus accumbens och prefrontal cortex efter upprepad behandling med amfetamin eller kokain. Eur. J. Neurosci.11, 1598-1604 (1999).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

7. Goldstein, RZ & Volkow, ND Narkotikamissbruk och dess bakomliggande neurobiologiska bas: neuroimaging-bevis för involvering av frontal cortex. Am. J. Psykiatri159, 1642–1652 (2002).

o artikel

o PubMed

o ISI

8. Volkow, ND, Fowler, JS & Wang, GJ Den beroende människans hjärna: insikter från bildstudier. J. Clin. Invest.111, 1444–1451 (2003).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

9. Volkow, ND & Li, TK Narkotikamissbruk: beteendets neurobiologi har gått fel. Nature Rev. Neurosci.5, 963–970 (2004).

o artikel

10. Schoenbaum, G., Roesch, MR, Stalnaker, TA & Takahashi, YK Ett nytt perspektiv på den orbitofrontala cortexens roll i adaptivt beteende. Nature Rev. Neurosci.10, 885–892 (2009).

o artikel

11. Mansouri, FA, Tanaka, K. & Buckley, MJ Konfliktinducerad beteendeanpassning: en ledtråd till de exekutiva funktionerna i prefrontal cortex. Nature Rev. Neurosci.10, 141–152 (2009).

o artikel

12. Kufahl, PR et al. Neurala svar på akut kokainadministration i den mänskliga hjärnan detekteras av fMRI. Neuroimage28, 904-914 (2005).

o artikel

o PubMed

o ISI

13. Kufahl, P. et al. Förväntningen modulerar mänskliga hjärnans svar på akut kokain: en funktionell magnetisk resonansbildningsstudie. Biol. Psykiatri63, 222-230 (2008).

o artikel

o PubMed

o ISI

14. Volkow, ND et al. Förväntan förbättrar den regionala hjärnan metaboliska och förstärkande effekterna av stimulantia hos missbrukare av kokain. J. Neurosci.23, 11461-11468 (2003).

Denna studie visar att den regionala hjärnaktivering som induceras av intravenös MPH påverkas av förväntan som individerna har när läkemedlet ges, vilket indikerar att läkemedelseffekter i en beroende patient inte bara är en funktion av läkemedlets farmakologiska egenskaper utan av förflutna erfarenheter och förväntningarna som dessa genererar.

o PubMed

o ISI

o ChemPort

15. Howell, LL, Votaw, JR, Goodman, MM & Lindsey, KP Kortikal aktivering under kokainanvändning och utrotning hos rhesusapa. Psykofarmakologi208, 191–199 (2010).

16. Howell, LL et al. Kokaininducerad hjärnaktivering bestämd genom positronemissionstomografi neuroimaging i medvetna rhesusapa. Psychopharmacology159, 154-160 (2002).

o artikel

o PubMed

17. Henry, PK, Murnane, KS, Votaw, JR & Howell, LL Akuta hjärnmetaboliska effekter av kokain hos rhesusapor med en historia av kokainanvändning. Brain Imaging Behav.4, 212–219 (2010).

18. Ahmed, SH & Koob, GF Övergång från måttligt till överdrivet läkemedelsintag: förändring av hedoniskt börvärde. Science282, 298–300 (1998).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

19. Febo, M. et al. Bildbehandling av kokaininducerad förändring i det mesokortikolimbiska dopaminergsystemet hos medvetna råttor. J. Neurosci. Metoder139, 167-176 (2004).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

20. Mandeville, JB et al. FMRI av kokain självadministration i macaques avslöjar funktionell inhibering av basala ganglier. Neuropsykofarmakologi36, 1187-1198 (2011).

o artikel

21. Zubieta, JK et al. Regionala cerebrala blodflödesresponser vid rökning i tobaksrökare efter abstinens över natten. Am. J. Psychiatry162, 567-577 (2005).

o artikel

o PubMed

o ISI

22. Sell, LA et al. Neurala svar i samband med cue framkallade emotionella tillstånd och heroin hos opiatmissbrukare. Drogalkohol Depend.60, 207-216 (2000).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

23. Domino, EF et al. Effekter av nikotin på regional cerebral glukosmetabolism vid vakna vilande tobaksrökare. Neuroscience101, 277-282 (2000).

o artikel

o PubMed

o ChemPort

24. Myrick, H. et al. Differentiell hjärnaktivitet hos alkoholister och sociala drinkare till alkoholanpassningar: förhållande till begär. Neuropsykofarmakologi29, 393-402 (2004).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

25. de Greck, M. et al. Minskad neural aktivitet i belöningskretsar under personlig referens hos avståliga alkoholister - en fMRI-studie. Brum. Brain Mapp.30, 1691-1704 (2009).

26. Zijlstra, F., Veltman, DJ, Booij, J., van den Brink, W. & Franken, IH Neurobiologiska substrat för cue-framkallat begär och anhedonia hos nyligen avhållna opioidberoende män. Drogalkohol beror på 99, 183–192 (2009).

27. Yalachkov, Y., Kaiser, J. & Naumer, MJ Hjärnregioner relaterade till verktygsanvändning och handlingskunskap speglar nikotinberoende. J. Neurosci.29, 4922–4929 (2009).

28. Heinz, A. et al. Hjärnaktivering framkallad av affektivt positiva stimuli är förknippad med en lägre risk för återfall i avgiftade alkoholhaltiga ämnen. Alkohol. Clin. Exp. Res.31, 1138-1147 (2007).

29. Grusser, SM et al. Cue-inducerad aktivering av striatum och medial prefrontal cortex är associerad med efterföljande återfall i avhängiga alkoholister. Psychopharmacology175, 296-302 (2004).

o artikel

o PubMed

o ChemPort

30. Garavan, H. et al. Cue-inducerad kokainbehov: neuroanatomisk specificitet för droganvändare och läkemedelsstimuler. Am. J. Psychiatry157, 1789-1798 (2000).

I kokainanvändare framkallade en kokainrelaterad film större ACC-aktivering än att titta på en sexuellt explicit film. Denna studie tyder på att läkemedelsrelaterade signaler hos drogmissbrukare aktiverar liknande neuroanatomiska substrat som naturligt stimulerande stimuli vid friska kontroller.

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

31. Brody, AL et al. Hjärnan metaboliska förändringar under cigarett craving. Båge. Gen. Psychiatry59, 1162-1172 (2002).

o artikel

o PubMed

o ISI

32. Artiges, E. et al. Exponering för rökningsljud under en känslighetsigenkänningsuppgift kan modulera limbisk fMRI-aktivering hos cigarettrökare. Missbrukare. Biol.14, 469-477 (2009).

33. Zhang, X. et al. Maskerade rökrelaterade bilder modulerar hjärnaktivitet hos rökare. Brum. Brain Mapp.30, 896-907 (2009).

34. Childress, AR et al. Prelude till passion: limbisk aktivering av "osynliga" drog och sexuella signaler. PLOS ONE3, e1506 (2008).

o artikel

o PubMed

o ChemPort

35. Filbey, FM et al. Exponering för smaken av alkohol framkallar aktivering av den mesokortikolimbiska neurokretsen. Neuropsykofarmakologi33, 1391-1401 (2008).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

36. Urban, NB et al. Sexskillnader i striatal dopaminfrisättning hos unga vuxna efter oral alkoholutmaning: en studie om positronutsläppstomografi med [11C] racloprid. Biol. Psykiatri68, 689-696 (2010).

37. King, A., McNamara, P., Angstadt, M. & Phan, KL Neurala substrat av alkoholinducerad rökning hos starkt drickande icke-dagliga rökare. Neuropsykofarmakologi35, 692–701 (2010).

o artikel

38. Volkow, ND et al. Aktivering av orbital och medial prefrontal cortex av metylfenidat hos kokainmissbrukare men inte i kontroller: Relevans för missbruk. J. Neurosci.25, 3932-3939 (2005).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

39. Ko, CH et al. Hjärnans aktiviteter som är förknippade med spelkravet på online-spelberoende. J. Psychiatr. Res.43, 739-747 (2009).

40. Crockford, DN, Goodyear, B., Edwards, J., Quickfall, J. & el-Guebaly, N. Cue-inducerad hjärnaktivitet hos patologiska spelare. Biol. Psykiatri58, 787–795 (2005).

o artikel

o PubMed

41. Goudriaan, AE, De Ruiter, MB, Van Den Brink, W., Oosterlaan, J. & Veltman, DJ Hjärnaktiveringsmönster associerade med cue-reaktivitet och begär hos avstående problemspelare, tunga rökare och friska kontroller: en fMRI-studie. Missbrukare. Biol.15, 491–503 (2010).

42. Reuter, J. et al. Patologiskt spel är kopplat till minskad aktivering av mesolimbic belöningssystemet. Nature Neurosci.8, 147-148 (2005).

o artikel

43. Raichle, ME et al. Ett standardläge för hjärnfunktion. Proc. Natl Acad. Sci. USA98, 676-682 (2001).

o artikel

o PubMed

o ChemPort

44. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS & Telang, F. Överlappande neuronala kretsar i beroende och fetma: bevis på systempatologi. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3191–3200 (2008).

45. Wang, GJ et al. Hjärndopamin och fetma. Lancet.357, 354-357 (2001).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

46. Uher, R. et al. Medial prefrontal cortex aktivitet associerad med symptom provokation i ätstörningar. Am. J. Psychiatry161, 1238-1246 (2004).

o artikel

o PubMed

47. Miyake, Y. et al. Neural behandling av negativa ordstimuli om kroppsbild hos patienter med ätstörningar: en fMRI-studie. Neuroimage50, 1333-1339 (2010).

48. Culbertson, CS et al. Effekt av bupropionsbehandling vid hjärnaktivering inducerad av cigarettrelaterade signaler hos rökare. Båge. Gen. Psychiatry68, 505-515.

49. Franklin, T. et al. Effekter av vareniclin på rökning av cue-utlösande neurala och krävande reaktioner. Båge. Gen. Psychiatry68, 516-526.

50. Wang, Z. et al. Neurala substrat av abstinensinducerade cigarettbegärningar hos kroniska rökare. J. Neurosci.27, 14035-14040 (2007).

o artikel

o PubMed

o ChemPort

51. Janes, AC et al. HjärnfMRI-reaktivitet mot rökningrelaterade bilder före och under förlängd rökningstabell. Exp. Clin. Psychopharmacol.17, 365-373 (2009).

o artikel

o PubMed

52. McClernon, FJ, Kozink, RV, Lutz, AM & Rose, JE 24-timmars rökavhållsamhet förstärker fMRI-BOLD-aktivering till rökkoder i hjärnbark och ryggstriatum. Psykofarmakologi204, 25–35 (2009).

o artikel

o PubMed

53. McBride, D., Barrett, SP, Kelly, JT, Aw, A. & Dagher, A. Effekter av förväntan och avhållsamhet på det neurala svaret på rökledningar hos cigarettrökare: en fMRI-studie. Neuropsykofarmakologi31, 2728–2738 (2006).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

54. Wilson, SJ, Sayette, MA, Delgado, MR & Fiez, JA Instruktionen för rökning förväntas modulera cue-framkallad neural aktivitet: en preliminär studie. Nikotin Tob. Res.7, 637–645 (2005).

o artikel

o PubMed

o ISI

55. Volkow, ND et al. Kognitiv kontroll av läkemedelsbehov hindrar hjärnbelöningsregioner hos missbrukare av kokain. Neuroimage49, 2536-2543 (2010).

Denna studie visar att när kokainmissbrukare försöker undertrycka begär resulterar detta i inhibering av limbiska hjärnregioner som är inversiellt förknippade med aktivering av den rätt underlägsna frontala cortexen (Brodmann area 44), som är en nyckelregion för hämmande kontroll.

o artikel

o PubMed

o ISI

56. Brody, AL et al. Neurala substrat som motstår krävande under cigarettjusexponering. Biol. Psykiatri62, 642-651 (2007).

o artikel

o PubMed

o ChemPort

57. Kober, H. et al. Prefrontal-striatal vägen ligger bakom kognitiv reglering av begär. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14811-14816 (2010).

Med tanke på de långsiktiga konsekvenserna av konsumtionscigaretter var förknippad med minskat begär och minskad aktivitet i PFC-regioner som var förknippade med begär och med ökad aktivitet i PFC-regioner associerade med kognitiv kontroll. Denna studie erbjuder ett specifikt kognitivt beteendemässigt ingrepp för att minska cue-inducerat begär.

o artikel

o PubMed

58. Pelchat, ML, Johnson, A., Chan, R., Valdez, J. & Ragland, JD Bilder av önskan: aktivering av matbehov under fMRI. Neuroimage23, 1486–1493 (2004).

o artikel

o PubMed

o ISI

59. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ & Swanson, JM Dopamin vid drogmissbruk och missbruk: resultat från bildstudier och behandlingsimplikationer. Mol. Psykiatri9, 557–569 (2004).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

60. Koob, GF & Le Moal, M. Drogmissbruk, dysreglering av belöning och allostas. Neuropsykofarmakologi24, 97–129 (2001).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

61. Solomon, RL & Corbit, JD En motståndsprocesssteori om motivation. I. Temporal dynamik av påverkan. Psykol. Rev.81, 119–145 (1974).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

62. Solomon, RL & Corbit, JD En motståndarprocesssteori om motivation. II. Cigarettberoende. J. Abnorm. Psychol.81, 158–171 (1973).

63. Rolls, ET Precis of Hjärnan och känslor. Behav. Brain Sci.23, 177-191; diskussion 192-233 (2000).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

64. Russell, M. i Drugs and Drug Dependence (Edwards, G.) 182-187 (Lexington Books, 1976).

65. Gold, MS i substansmissbruk: En omfattande lärobok (red. Lowinson, JH, Ruiz, P., Millman, RB & Langrod, JG) 181–199 (Williams & Wilkins, 1997).

66. Cheetham, A., Allen, NB, Yucel, M. & Lubman, DI Rollen av affektiv dysregulering i drogberoende. Clin. Psykol. Rev.30, 621–634 (2010).

67. Sinha, R. Stressens roll i missbrukets återfall. Curr. Psykiatri Rep.9, 388-395 (2007).

o artikel

o PubMed

68. Aguilar de Arcos, F., Verdejo-Garcia, A., Peralta-Ramirez, MI, Sanchez-Barrera, M. & Perez-Garcia, M. Upplevelse av känslor hos missbrukare som utsätts för bilder som innehåller neutrala, positiva och negativa affektiva stimuli. Drogalkohol beror.78, 159–167 (2005).

69. Verdejo-Garcia, A., Bechara, A., Recknor, EC & Perez-Garcia, M. Verkställande dysfunktion hos substansberoende individer under droganvändning och avhållsamhet: en undersökning av beteendemässiga, kognitiva och känslomässiga korrelater av missbruk. J. Int. Neuropsykol. Soc.12, 405–415 (2006).

o artikel

o PubMed

o ISI

70. Goldstein, RZ et al. Är minskad prefrontal kortikal känslighet för monetär belöning förknippad med nedsatt motivation och självkontroll vid kokainberoende? Am. J. Psychiatry164, 43-51 (2007).

Hållbar monetär belöning var förknippad med ett robust neuronalt aktiveringsmönster hos friska kontrollpersoner men inte hos kokainberoende ämnen. Dessutom rapporterade denna studie resultat som överensstämmer med försämrad självmedvetenhet i kokainberoende.

o artikel

o PubMed

o ISI

71. Tremblay, L. & Schultz, W. Relativ belöningspreferens i primatens orbitofrontal cortex. Nature398, 704–708 (1999).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

72. Elliott, R., Newman, JL, Longe, OA & Deakin, JF Differentialresponsmönster i striatum och orbitofrontal cortex till ekonomisk belöning hos människor: en parametrisk funktionell magnetisk resonansbildningsstudie. J. Neurosci.23, 303–307 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

73. Breiter, HC, Aharon, I., Kahneman, D., Dale, A. & Shizgal, P. Funktionell avbildning av neurala reaktioner på förväntan och erfarenhet av monetära vinster och förluster. Neuron30, 619–639 (2001).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

74. Kringelbach, ML, O'Doherty, J., Rolls, ET & Andrews, C. Aktivering av den mänskliga orbitofrontala cortexen till en flytande livsmedelsstimulans är korrelerad med dess subjektiva behaglighet. Cereb. Cortex13, 1064–1071 (2003).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

75. Knutson, B., Westdorp, A., Kaiser, E. & Hommer, D. FMRI-visualisering av hjärnaktivitet under en uppgiftsfördröjningsuppgift. Neuroimage12, 20–27 (2000).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

76. O'Doherty, J., Kringelbach, ML, Rolls, ET, Hornak, J. & Andrews, C. Abstrakta belöningar och bestraffningar i den mänskliga orbitofrontala cortexen. Nature Neurosci.4, 95–102 (2001).

77. Hornak, J. et al. Belöningsrelaterat omvänt lärande efter kirurgisk excision i orbito-frontal eller dorsolateral prefrontal cortex hos människor. J. Cogn. Neurosci.16, 463-478 (2004).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

78. Goldstein, RZ et al. Subjektiv känslighet för monetära gradienter är förknippad med frontolimbisk aktivering till belöning hos missbrukare av kokain. Drogalkohol Depend.87, 233-240 (2007).

o artikel

o PubMed

o ISI

79. Roesch, MR, Taylor, AR & Schoenbaum, G. Kodning av tidsdiskonterade belöningar i orbitofrontal cortex är oberoende av värdepresentation. Neuron51, 509–520 (2006).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

80. Kirby, KN & Petry, NM Missbrukare av heroin och kokain har högre diskonteringsräntor för försenade belöningar än alkoholister eller icke-droganvändande kontroller. Addiction99, 461–471 (2004).

o artikel

o PubMed

81. Monterosso, JR et al. Frontoparietisk kortikal aktivitet hos metamfetaminberoende och jämförande personer som utför en fördröjningsrabattningsuppgift. Brum. Brain Mapp.28, 383-393 (2007).

o artikel

o PubMed

o ISI

82. Kampman, KM Vad är nytt i behandlingen av kokainberoende? Curr. Psykiatri Rep.12, 441–447 (2010).

83. Goldstein, RZ et al. Anterior cingulate cortex hypoactivations till en känslomässigt uppenbar uppgift i kokainberoende. Proc. Natl Acad. Sci. USA106, 9453-9458 (2009).

o artikel

o PubMed

84. Goldstein, RZ et al. Dopaminerge svar på läkemedelsord i kokainberoende. J. Neurosci.29, 6001-6006 (2009).

o artikel

o PubMed

o ChemPort

85. Reichel, CM & Bevins, RA Konkurrens mellan de konditionerade givande effekterna av kokain och nyhet. Uppför dig. Neurosci.122, 140-150 (2008).

o artikel

o PubMed

86. Mattson, BJ, Williams, S., Rosenblatt, JS & Morrell, JI Jämförelse av två positiva förstärkande stimuli: valpar och kokain under hela postpartumperioden. Uppför dig. Neurosci.115, 683–694 (2001).

87. Zombeck, JA et al. Neuroanatomisk specificitet av konditionerade svar på kokain kontra mat i möss. Physiol. Behav.93, 637-650 (2008).

o PubMed

o ISI

88. Aigner, TG & Balster, RL Valbeteende hos rhesusapa: kokain kontra mat. Science201, 534–535 (1978).

o artikel

o PubMed

o ChemPort

89. Woolverton, WL & Anderson, KG Effekter av fördröjning till förstärkning av valet mellan kokain och mat i rhesusapa. Psychopharmacolog.186, 99–106 (2006).

90. Buhler, M. et al. Nikotinberoende kännetecknas av oordnad belöningsprocessering i en nätverksdrivande motivation. Biol. Psykiatri67, 745-752 (2010).

Ibland rökare visade större beteendemässiga reaktioner och mesokortikolimbisk reaktivitet för stimuli som förutspådde monetära kontra cigarettbelöningar, medan i beroende rökare var dessa svar lika för båda belöningstyperna. Detta föreslår en obalans i incitamentet salience som tillskrivs drogbelöning-förutsägande kontra icke-drogbelöning som förutsäger signaler i narkotikamissbruk.

91. Moeller, SJ et al. Förbättrat val för visning av kokainbilder i kokainberoende. Biol. Psykiatri66, 169-176 (2009).

92. Moeller, SJ et al. Försämrad insikt i kokainmissbruk: laboratoriebevis och effekter på kokainsökande beteende. Brain.133, 1484-1493 (2010).

93. Kim, YT et al. Förändringar i kortikal aktivitet hos manliga metamfetaminmissbrukare som utför en empatiuppgift: fMRI-studie. Brum. Psychopharmacol.25, 63-70 (2010).

94. Wang, ZX et al. Förändringar i behandlingen av icke-narkotikarelaterade affectiva stimuli hos avlägsna heroinmissbrukare. Neuroimage49, 971-976 (2010).

95. Salloum, JB et al. Blunted rostral anterior cingulate response under en förenklad avkodningsuppgift av negativa känslomässiga ansiktsuttryck hos alkoholiska patienter. Alkohol. Clin. Exp. Res.31, 1490-1504 (2007).

96. Asensio, S. et al. Ändrat neuralt svar hos det aptitativa känslomässiga systemet i kokainberoende: en fMRI-studie. Missbrukare. Biol.15, 504-516 (2010).

97. Gruber, SA, Rogowska, J. & Yurgelun-Todd, DA Ändrat affektivt svar hos marijuanarökare: en FMRI-studie. Drogalkohol beror på 105, 139–153 (2009).

98. Betalare, DE et al. Skillnader i kortikal aktivitet mellan metamfetaminberoende och friska individer som utför en ansiktspåverkan som matchar uppgiften. Drogalkohol Depend.93, 93-102 (2008).

o artikel

o PubMed

o ISI

99. Deroche-Gamonet, V., Belin, D. & Piazza, PV Bevis för beroende-liknande beteende hos råtta. Science305, 1014–1017 (2004).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

100. de Ruiter, MB et al. Response Perseveration och ventral prefrontal känslighet för belöning och straff hos manliga problem spelare och rökare. Neuropsykofarmakologi34, 1027-1038 (2009).

o artikel

101. Goldstein, RZ et al. Effekten av övning på en uppdragen uppmärksamhetsuppgift hos missbrukare av kokain. Neuroimage35, 194-206 (2007).

o artikel

o PubMed

o ISI

102. Goldstein, RZ et al. Allvarlighetsgrad av neuropsykologisk försämring vid kokain och alkoholberoende: samband med metabolism i prefrontal cortex. Neuropsychologia42, 1447-1458 (2004).

o artikel

o PubMed

103. Garavan, H. & Hester, R. Rollen av kognitiv kontroll i kokainberoende. Neuropsykol. Rev.17, 337–345 (2007).

104. Aharonovich, E., Nunes, E. & Hasin, D. Kognitiv försämring, retention och avhållsamhet bland kokainmissbrukare i kognitiv beteendebehandling. Drogalkohol beror.71, 207–211 (2003).

o artikel

o PubMed

105. Aharonovich, E. et al. Kognitiva underskott förutsäger låg retention hos patienter som är beroende av kokain. Drogalkohol Depend.81, 313-322 (2006).

o artikel

o PubMed

106. Goldstein, RZ, Moeller, SJ & Volkow, ND. i Neuroimaging in the Addictions (red. Adinoff, B. & Stein, EA) (Weily, 2011).

107. Tarter, RE et al. Neurobehavioral disinhibition i barndomen förutsäger tidig ålder vid början av substansanvändning. Am. J. Psychiatry160, 1078-1085 (2003).

o artikel

o PubMed

108. Moffitt, TE et al. En gradient av självkontroll av barndomen förutspår hälsa, rikedom och allmän säkerhet. Proc. Natl Acad. Sci. USA108, 2693-2698 (2011).

109. Kaufman, JN, Ross, TJ, Stein, EA & Garavan, H. Cingulera hypoaktivitet hos kokainanvändare under en GO-NOGO-uppgift, vilket avslöjas av händelserelaterad funktionell magnetisk resonansavbildning. J. Neurosci.23, 7839–7843 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

110. Hester, R. & Garavan, H. Verkställande dysfunktion vid kokainberoende: bevis för diskordant frontal, cingulate och cerebellar aktivitet. J. Neurosci.24, 11017–11022 (2004).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

111. Fu, LP et al. Försvagad responshämmande funktion hos avlägsna heroinberoende personer: en fMRI-studie. Neurosci. Lett.438, 322-326 (2008).

112. Li, CS et al. Neurala korrelater av impulskontroll under stoppsignalhämning hos kokainberoende män. Neuropsykofarmakologi33, 1798-1806 (2008).

o artikel

o PubMed

113. Li, CS, Luo, X., Yan, P., Bergquist, K. & Sinha, R. Ändrad impulskontroll vid alkoholberoende: neurala mått på stoppsignalens prestanda. Alkohol. Clin. Exp. Res.33, 740–750 (2009).

o artikel

o PubMed

114. Kozink, RV, Kollins, SH & McClernon, FJ Rökningavbrott modulerar höger underlägsen frontal cortex men inte en supplerande aktivering av motorområdet under hämmande kontroll. Neuropsykofarmakologi35, 2600-2606 (2010).

o artikel

115. Leland, DS, Arce, E., Miller, DA & Paulus, MP Anterior cingulate cortex och nyttan av prediktiv cueing på responshämning hos stimulerande beroende individer. Biol. Psykiatri63, 184–190 (2008).

Informativ cueing förbättrad hämmande kontroll i en go / no-go-uppgift, och detta var korrelerat med förbättrad ACC-aktivering hos metamfetaminmissbrukare. Denna studie erbjuder ett specifikt kognitivt beteendemässigt ingrepp som kan användas för att förbättra hämmande kontroll i beroende.

116. Stroop, JR Studier av störningar i seriella verbala reaktioner. J. Exp. Psychol.18, 643-662 (1935).

o artikel

o ISI

117. Leung, HC, Skudlarski, P., Gatenby, JC, Peterson, BS & Gore, JC En händelserelaterad funktionell MR-studie av stroopfärgordets störningsuppgift. Cereb. Cortex.10, 552–560 (2000).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

118. Pardo, JV, Pardo, PJ, Janer, KW & Raichle, ME Den främre cingulära cortexen förmedlar bearbetningsval i Stroop-uppmärksamhetskonfliktparadigmet. Proc. Natl Acad. Sci. USA87, 256–259 (1990).

o artikel

o PubMed

o ChemPort

119. Bänk, CJ et al. Undersökningar av den funktionella anatomin av uppmärksamhet med användning av Stroop-testet. Neuropsychologia31, 907-922 (1993).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

120. Carter, CS & van Veen, V. Anterior cingulate cortex and conflict detection: a update of theory and data. Cogn. Påverka. Uppför dig. Neurosci.7, 367–379 (2007).

o artikel

o PubMed

o ISI

121. Bolla, K. et al. Prefrontal kortikal dysfunktion hos misstänkta kokainmissbrukare. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci.16, 456-464 (2004).

o PubMed

o ISI

122. Eldreth, DA, Matochik, JA, Cadet, JL & Bolla, KI Onormal hjärnaktivitet i prefrontala hjärnregioner i abstinenta marijuanaanvändare. Neuroimage23, 914–920 (2004).

o artikel

o PubMed

123. Salo, R., Ursu, S., Buonocore, MH, Leamon, MH & Carter, C. Nedsatt prefrontal kortikalfunktion och störd adaptiv kognitiv kontroll hos metamfetaminmissbrukare: en funktionell magnetisk resonansbildningsstudie. Biol. Psykiatri65, 706–709 (2009).

o artikel

o PubMed

o ISI

124. Azizian, A. et al. Rökning minskar konfliktrelaterad främre cinguleringsaktivitet hos avståliga cigarettrökare som utför en stroopuppgift. Neuropsykofarmakologi35, 775-782 (2010).

o artikel

o PubMed

o ISI

125. Brewer, JA, Worhunsky, PD, Carroll, KM, Rounsaville, BJ & Potenza, MN Förbehandling hjärnaktivering under stroop uppgift är associerad med resultat hos kokainberoende patienter. Biol. Psychiatry64, 998-1004 (2008).

o artikel

o PubMed

o ChemPort

126. Ersche, KD et al. Påverkan av kompulsivitet av drogmissbruk på dopaminerg modulering av attentional bias vid stimulansberoende. Båge. Gen. Psychiatry67, 632-644 (2010).

Stimuleringsberoende individer visade en uppmärksamhetsförskjutning för läkemedelsrelaterade ord, vilket var korrelerat med större körelaterad aktivering av vänster prefrontal cortex; uppmärksamhetsförskjutning var större hos personer med mycket tvångsmönster för stimulerande missbruk. Denna studie antyder också att effekterna av dopaminerga utmaningar på uppmärksamhetsstörningar och relaterad hjärnaktivering beror på en individs basnivå.

127. Luijten, M. et al. Neurobiologiskt substrat av rökning relaterad attentional bias. Neuroimage54, 2374-2381 (2010).

128. Janes, AC et al. Neurala substrat av attentionell bias för rökningrelaterade signaler: en fMRI-studie. Neuropsykofarmakologi35, 2339-2345 (2010).

o artikel

129. Goldstein, RZ et al. Rollen av den främre cingulaten och medial orbitofrontal cortex vid bearbetning av läkemedelskänslor vid kokainberoende. Neuroscience144, 1153-1159 (2007).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

130. Nestor, L., McCabe, E., Jones, J., Clancy, L. & Garavan, H. Skillnader i "bottom-up" och "top-down" neural aktivitet hos nuvarande och tidigare cigarettrökare: bevis för neurala substrat som kan främja nikotinavhållsamhet genom ökad kognitiv kontroll. Neuroimage56, 2258–2275.

131. Khantzian, EJ Självmedicinska hypotesen av beroendeframkallande störningar: fokus på heroin och kokainberoende. Am. J. Psychiatry142, 1259-1264 (1985).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

132. Khantzian, EJ Självmedicinska hypotesen av substansanvändningsstörningar: en omprövning och nyligen tillämpade. Harv. Rev. Psychiatry4, 231-244 (1997).

o artikel

o PubMed

o ChemPort

133. Langleben, DD et al. Akut effekt av metadon underhållsdos på hjärnans FMRI-svar på heroinrelaterade signaler. Am. J. Psychiatry.165, 390-394 (2008).

o artikel

o PubMed

134. Garavan, H., Kaufman, JN & Hester, R. Akuta effekter av kokain på neurobiologin av kognitiv kontroll. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3267–3276 (2008).

135. Li, CS et al. Biologiska markörer av effekterna av intravenöst metylfenidat på förbättrad hämmande kontroll hos kokainberoende patienter. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14455-14459 (2010).

136. Volkow, ND et al. Metylfenidat dämpar limbisk hjärninhibering efter kokain-cues exponering hos missbrukare av kokain. PLOS ONE5, e11509 (2010).

137. Goldstein, RZ et al. Oralt metylfenidat normaliserar cinguleringsaktiviteten vid kokainberoende under en framträdande kognitiv uppgift. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 16667-16672 (2010).

Oral MPH minskade impulsiviteten i en läkemedelsrelaterad känslomässig Stroop-uppgift, och denna minskning var förknippad med normalisering av aktivering i den rostroventrala ACC (förlängning till mOFC) och dACC hos kokainmissbrukare. Dessa resultat tyder på att oral MPH kan ha terapeutiska fördelar för att förbättra kognitiv-beteendefunktioner hos kokainmissbrukare.

o artikel

o PubMed

138. Adinoff, B. et al. Ändrade neurala kolinerga receptorsystem i kokainberoende ämnen. Neuropsykofarmakologi35, 1485-1499 (2010).

o artikel

139. Goldstein, RZ et al. Neurokretsen för nedsatt insikt i narkotikamissbruk. Trender Cogn. Sci.13, 372-380 (2009).

o artikel

o PubMed

o ISI

140. Reekie, YL, Braesicke, K., Man, MS & Roberts, AC Avkoppling av beteendemässiga och autonoma reaktioner efter lesioner i den primära orbitofrontala cortexen. Proc. Natl Acad. Sci. USA105, 9787–9792 (2008).

o artikel

o PubMed

141. Goldstein, RZ et al. Kompromisslös känslighet för monetär belöning i nuvarande kokainanvändare: en ERP-studie. Psykofysiologi45, 705-713 (2008).

142. Chiu, PH, Lohrenz, TM & Montague, PR Smokers hjärnor beräknar, men ignorerar, en fiktiv felsignal i en sekventiell investeringsuppgift. Nature Neurosci.11, 514–520 (2008).

o artikel

143. Rinn, W., Desai, N., Rosenblatt, H. & Gastfriend, DR Missbruk förnekelse och kognitiv dysfunktion: en preliminär undersökning. J. Neuropsykiatri Clin. Neurosci.14, 52–57 (2002).

144. Hester, R., Nestor, L. & Garavan, H. Nedsatt felmedvetenhet och främre cingulate cortex hypoaktivitet hos kroniska cannabisanvändare. Neuropsykofarmakologi34, 2450–2458 (2009).

Cannabisanvändare visade ett underskott i medvetenheten om kommissionsfel, och detta var förknippat med hypoaktivitet i ACC och rätt insula i go / no-go-uppgiften. Denna studie pekar på underskott i ACC och insulaens roll för att övervaka interceptiv medvetenhet om narkotikamissbruk.

o artikel

o PubMed

145. Payer, DE, Lieberman, MD & London, ED Neurala korrelater av påverkansbehandling och aggression i metamfetaminberoende. Båge. Gen. psykiatri.68, 271–282 (2010).

Det ventrolaterala PFC var hypoaktivt under påverkan matchande hos metamfetaminberoende personer, och detta associerades med mer självrapporterad alexitymi, vilket pekade på en mekanism som begränsar känslomässig insikt och möjligen bidrar till ökad aggression i beroende.

146. Kim, JS et al. Rollen för alkoholikares insikt i avhållsamhet från alkohol hos manliga koreanska alkoholberoende. J. Korean Med. Sci.22, 132–137 (2007).

147. Dosenbach, NU, Fair, DA, Cohen, AL, Schlaggar, BL & Petersen, SE En dubbelnätverksarkitektur med top-down-kontroll. Trender Cogn. Sci.12, 99–105 (2008).

o artikel

148. Kriegeskorte, N., Simmons, WK, Bellgowan, PS & Baker, CI Cirkulär analys i systemets neurovetenskap: farorna med dubbel doppning. Nature Neurosci.12, 535–540 (2009).

o artikel

149. Poldrack, RA & Mumford, JA Oberoende i ROI-analys: var är voodoo? Soc. Cogn. Påverka. Neurosci.4, 208–213 (2009).

o artikel

150. Biswal, BB et al. Mot funktionsvetenskap av mänsklig hjärnans funktion. Proc. Natl Acad. Sci. USA.107, 4734-4739 (2010).

o artikel

o PubMed

151. Hanlon, CA, Wesley, MJ, Roth, AJ, Miller, MD & Porrino, LJ Förlust av lateralitet hos kroniska kokainanvändare: en fMRI-undersökning av sensorimotorisk kontroll. Psychiatry Res.181, 15–23 (2009).

152. Kushnir, V. et al. Förhöjd rökningslöshet i samband med depressionsgrad i nikotinberoende individer: en preliminär fMRI-studie. Int. J. Neuropsychopharmacol.7 juli 2010 (doi: 10.1017 / 51461145710000696).

o artikel

153. Woicik, PA et al. Neuropsykologin av kokainberoende: Nyanställd användning av masker i kokain. Neuropsykofarmakologi34, 1112-1122 (2009).

o artikel

154. Dunning, JP et al. Motiverad uppmärksamhet mot kokain och känslomässiga signaler hos avhållna och nuvarande kokainanvändare - en ERP-studie. Eur. J. Neurosci.33, 1716–1723 (2011).

155. Raichle, ME & Snyder, AZ Ett standardläge för hjärnfunktion: en kort historia av en idé som utvecklas. Neuroimage37, 1083–1090; diskussion 1097–1089 (2007).

o artikel

o PubMed

156. Greicius, MD, Krasnow, B., Reiss, AL & Menon, V. Funktionell anslutning i vilande hjärna: en nätverksanalys av standardlägehypotesen. Proc. Natl Acad. Sci. USA100, 253–258 (2003).

o artikel

o PubMed

o ChemPort

157. Hong, LE et al. Förening av nikotinberoende och nikotinåtgärder med separata cingulate cortex funktionella kretsar. Båge. Gen. Psychiatry66, 431–441 (2009).

o artikel

o PubMed

158. Cole, DM et al. Nikotinutbyte i avstående rökare förbättrar kognitiva abstinenssymptom med modulering av vilande hjärnans nätverksdynamik. Neuroimage52, 590-599 (2010).

159. Zhang, X. et al. Anatomiska skillnader och nätverksegenskaper som ligger till grund för rökcue-reaktivitet. Neuroimage54, 131-141 (2011).

160. Zhang, X. et al. Faktorer som ligger bakom prefrontala och insula strukturella förändringar hos rökare. Neuroimage54, 42-48 (2011).

161. Tomasi, D. et al. Avbruten funktionell anslutning med dopaminerg medelvärde hos kokainmissbrukare. PLOS ONE5, e10815 (2010).

o artikel

o PubMed

162. Gu, H. et al. Mesokortikolimbiska kretsar försämras hos kroniska kokainanvändare, vilket demonstreras av vilande funktionell anslutning. Neuroimage53, 593-601 (2010).

o artikel

o PubMed

o ISI

163. Wang, W. et al. Förändringar i funktionell anslutning av ventral anterior cingulär cortex hos heroinmissbrukare. Haka. Med. J. 123, 1582-1588 (2010).

164. Daglish, MR et al. Funktionell anslutningsanalys av neurala kretsar av opiatbehov: "mer" istället för "annorlunda"? Neuroimage20, 1964-1970 (2003).

165. Yuan, K. et al. Kombinationen av rumslig och tidsmässig information för att utforska vilostatsnät förändras hos avhängiga heroinberoende individer. Neurosci. Lett.475, 20-24 (2010).

166. Fein, G. et al. Kortikal grå substansförlust hos behandlingsnaiva alkoholberoende individer. Alkohol. Clin. Exp. Res.26, 558-564 (2002).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

167. Chanraud, S. et al. Hjärnmorfometri och kognitiv prestanda i avgiftade alkoholberoende personer med bevarad psykosocial funktion. Neuropsykofarmakologi32, 429-438 (2007).

o artikel

o PubMed

o ISI

168. Chanraud, S., Pitel, AL, Rohlfing, T., Pfefferbaum, A. & Sullivan, EV Dual tasking och arbetsminne i alkoholism: relation till frontocerebellära kretsar. Neuropsykofarmakologi35, 1868–1878 (2010).

o artikel

169. Makris, N. et al. Minskad volym av hjärnbelöningssystemet i alkoholism. Biol. Psykiatri.64, 192-202 (2008).

170. Wobrock, T. et al. Effekter av abstinens på hjärnmorfologi i alkoholism: en MR-studie. Eur. Båge. Psychiatry Clin. Neurosci.259, 143-150 (2009).

171. Narayana, PA, Datta, S., Tao, G., Steinberg, JL & Moeller, FG Effekt av kokain på strukturella förändringar i hjärnan: MR-volym med användning av tensorbaserad morfometri. Drogalkohol beror. 111, 191–199 (2010).

172. Franklin, TR et al. Minskad gråmassakoncentration i de oculara, orbitofrontala, cingulära och temporala kortikorna av kokainpatienter. Biol. Psykiatri51, 134-142 (2002).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

173. Matochik, JA, London, ED, Eldreth, DA, Cadet, JL & Bolla, KI Frontal kortikal vävnadssammansättning i abstinenta kokainmissbrukare: en magnetisk resonansbildningsstudie. Neuroimage19, 1095–1102 (2003).

o artikel

o PubMed

o ISI

174. Sim, ME et al. Cerebellar gråämnesvolymen korrelerar med varaktigheten av kokainanvändningen i kokainberoende ämnen. Neuropsykofarmakologi32, 2229-2237 (2007).

o artikel

175. Schwartz, DL et al. Globala och lokala morfometriska skillnader hos nyligen avlägsna metamfetaminberoende individer. Neuroimage50, 1392-1401 (2010).

176. Yuan, Y. et al. Gråmaterialtätheten är negativt korrelerad med varaktigheten av heroinanvändningen hos unga, livscykelhämmande individer. Brain Cogn.71, 223-228 (2009).

177. Lyoo, IK et al. Prefrontal och tidsmässig gråtämndensitet minskar i opiatberoende. Psychopharmacology184, 139-144 (2006).

178. Liu, H. et al. Frontal och cingulate gråmassa minskning av heroinberoende: optimerad voxelbaserad morfometri. Psychiatry Clin. Neurosci.63, 563-568 (2009).

179. Brody, AL et al. Skillnader mellan rökare och icke-rökare i regionala gråmängder och densiteter. Biol. Psykiatri55, 77-84 (2004).

o artikel

o PubMed

o ISI

180. Kuhn, S., Schubert, F. & Gallinat, J. Minskad tjocklek av medial orbitofrontal cortex hos rökare. Biol. Psykiatri68, 1061–1065 (2010).

181. Medina, KL et al. Prefrontal cortexvolymer hos ungdomar med alkoholkänslor: unika könseffekter. Alkohol. Clin. Exp. Res.32, 386-394 (2008).

o artikel

o PubMed

o ISI

182. Medina, KL et al. Prefrontal cortex morfometri hos avstående marijuanaanvändare: subtila könseffekter. Missbrukare. Biol.14, 457-468 (2009).

183. Tanabe, J. et al. Medial orbitofrontal cortexgrå materia reduceras hos avstående substansberoende individer. Biol. Psykiatri65, 160-164 (2009).

184. Volkow, ND et al. Låg nivå av hjärndopamin D2 receptorer hos metamfetaminmissbrukare: association med metabolism i orbitofrontal cortex. Am. J. Psychiatry158, 2015-2021 (2001).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

185. Volkow, ND et al. Dämpande minskningar av dopaminfrisättning i striatum i avgiftade alkoholister: möjlig orbitofrontal involvering. J. Neurosci.27, 12700-12706 (2007).

o artikel

o PubMed

o ISI

186. Volkow, ND et al. Låg dopaminstriatal D2-receptorer är associerade med prefrontal metabolism hos överviktiga personer: möjliga bidragande faktorer. Neuroimage42, 1537-1543 (2008).

o artikel

o PubMed

o ISI

187. Asensio, S. et al. Tillgängligheten för striatal dopamin D2-receptorn förutspår de thalamiska och mediala prefrontala responserna till belöning hos missbrukare av cocaine tre år senare. Synapse64, 397-402 (2009).

188. Fehr, C. et al. Sammanslutning av låg striatal dopamin d2-receptor tillgänglighet med nikotinberoende liknande det som ses med andra missbruksmedel. Am. J. Psychiatry165, 507-514 (2008).

o artikel

o PubMed

189. Narendran, R. et al. Förändrad prefrontal dopaminerg funktion hos kroniska rekreations-ketamin användare. Am. J. Psychiatry162, 2352-2359 (2005).

o artikel

o PubMed

o ISI

190. Martinez, D. et al. Amfetamininducerad dopaminfrigöring: markant störd av kokainberoende och förutsägande för valet att själv administrera kokain. Am. J. Psychiatry164, 622-629 (2007).

o artikel

o PubMed

o ISI

191. Gorelick, DA et al. Imaging hjärnmu-opioidreceptorer hos avstående cocaineanvändare: tidskurs och relation till kokainbehov. Biol. Psykiatri57, 1573-1582 (2005).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

192. Ghitza, UE m.fl. Brainmu-opioidreceptorbindning förutsäger behandlingsresultat hos kokainmissbrukande polikliniker. Biol. Psykiatri68, 697-703 (2010).

193. Williams, TM et al. Brainopioidreceptorbindning i tidig abstinens från alkoholberoende och förhållande till begär: en [11C] diprenorfin PET-studie. Eur. Neuropsychopharmacol.19, 740-748 (2009).

o artikel

o PubMed

o ChemPort

194. Kling, MA et al. Opioidreceptoravbildning med positronutsläppstomografi och [18F] cyklofoxi hos långvariga, metadonbehandlade tidigare heroinmissbrukare. J. Pharmacol. Exp. Ther.295, 1070-1076 (2000).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

195. Sekine, Y. et al. Hjärnserotonintransportörens täthet och aggression hos abstinenta metamfetaminmissbrukare. Båge. Gen. Psychiatry63, 90-100 (2006).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

196. McCann, UD et al. Positronemissionstomografiska studier av hjärndopamin och serotonintransportörer hos abstinenta (±) 3,4-metylendioximetamfetamin ("ecstasy") användare: relation till kognitiv prestanda. Psychopharmacology200, 439-450 (2008).

197. Szabo, Z. et al. Positron-emissionstomografi avbildning av serotonintransportören i ämnen med alkoholismens historia. Biol. Psykiatri55, 766-771 (2004).

o artikel

o PubMed

o ChemPort

198. Kalivas, PW Glutamathemostasishypotesen om missbruk. Nature Rev. Neurosci.10, 561-572 (2009).

o artikel

199. Laviolette, SR & Grace, AA Rollerna för cannabinoid- och dopaminreceptorsystem i neurala emotionella inlärningskretsar: konsekvenser för schizofreni och missbruk. Cell. Mol. Life Sci.63, 1597–1613 (2006).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

200. Lopez-Moreno, JA, Gonzalez-Cuevas, G., Moreno, G. & Navarro, M. Farmakologin i det endokannabinoida systemet: funktionella och strukturella interaktioner med andra neurotransmittorsystem och deras återverkningar i beteendemissbruk. Missbrukare. Biol.13, 160–187 (2008).

201. Rao, H. et al. Ändrad vilande cerebral blodflöde hos ungdomar med exponering för utero-kokain uppenbarad av perfusionfunktionell MR. Pediatrics120, e1245-e1254 (2007).

202. Roberts, GM & Garavan, H. Bevis på ökad aktivering bakom kognitiv kontroll hos extas- och cannabisanvändare. Neuroimage52, 429-435 (2010).

o artikel

o PubMed

203. Tapert, SF et al. Funktionell MRI av hämmande behandling i avstående ungdomar av marijuanaanvändare. Psychopharmacology194, 173-183 (2007).

o artikel

o PubMed

o ISI

204. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zucker, RA & Zubieta, JK Striatal dysfunktion markerar redan existerande risk och medial prefrontal dysfunktion är relaterad till problemdrickande hos barn av alkoholister. Biol. Psykiatri68, 287–295 (2010).

205. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zubieta, JK & Zucker, RA Affektiva kretsar och risk för alkoholism i sen tonåren: skillnader i frontostriatala svar mellan utsatta och motståndskraftiga barn till alkoholföräldrar. Alkohol. Clin. Exp. Res.32, 414-426 (2008).

206. Volkow, ND et al. Höga halter av dopamin D2 receptorer i opåverkade medlemmar av alkoholhaltiga familjer: möjliga skyddsfaktorer. Båge. Gen. Psychiatry63, 999-1008 (2006).

o artikel

o PubMed

o ISI

207. Sowell, ER et al. Onormal kortikal tjocklek och hjärnbeteende korrelationsmönster hos individer med stor prenatal alkoholexponering. Cereb. Cortex18, 136-144 (2008).

208. Filbey, FM, Schacht, JP, Myers, US, Chavez, RS & Hutchison, KE Individuella och additiva effekter av CNR1- och FAAH-generna på hjärnrespons på marijuana-signaler. Neuropsykofarmakologi35, 967–975 (2010).

o artikel

209. Stice, E., Yokum, S., Bohon, C., Marti, N. & Smolen, A. Belöningskretsrespons mot mat förutsäger framtida ökningar i kroppsmassa: dämpande effekter av DRD2 och DRD4. Neuroimage50, 1618–1625 (2010).

o artikel

o PubMed

o ISI

210. Lotfipour, S. et al. Orbitofrontal cortex och narkotikamissbruk under tonåren: Förekomst av prenatal exponering för mödrökning och BDNF-genotyp. Båge. Gen. Psychiatry66, 1244-1252 (2009).

211. Hill, SY et al. Förstöring av orbitofrontal cortex lateralitet hos avkommor från multiplex alkoholberoende familjer. Biol. Psykiatri65, 129-136 (2009).

o artikel

o PubMed

o ISI

212. Alia-Klein, N. et al. Gen x-sjukdomsinteraktion på orbitofrontal grå substans i kokainberoende. Båge. Gen. Psychiatry68, 283-294 (2011).

213. Wager, TD, Lindquist, M. & Kaplan, L. Meta-analys av funktionella neuroavbildningsdata: nuvarande och framtida riktningar. Soc. Cogn. Påverka. Neurosci.2, 150–158 (2007).

o artikel

o PubMed

o ISI

214. Wager, TD, Lindquist, MA, Nichols, TE, Kober, H. & Van Snellenberg, JX Utvärderar konsistensen och specificiteten hos neuroimaging-data med hjälp av metaanalys. Neuroimage45, S210 – S221 (2009).

215. Goldstein, RZ & Volkow, ND Oral metylfenidat normaliserar cingulataktivitet och minskar impulsivitet i kokainberoende under en känslomässigt framträdande kognitiv uppgift. Neuropsykofarmakologi36, 366–367 (2011).

o artikel

216. Kringelbach, ML & Rolls, ET Den funktionella neuroanatomin i den mänskliga orbitofrontala cortexen: bevis från neuroimaging och neuropsykologi. Prog. Neurobiol.72, 341–372 (2004).

o artikel

o PubMed

o ISI

217. Blair, RJ Amygdala och ventromedial prefrontal cortex: funktionella bidrag och dysfunktion i psykopati. Fil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 2557-2565 (2008).

o artikel

o ChemPort

218. Ridderinkhof, KR et al. Alkoholförbrukning påverkar upptäckt av prestandafel i mediofrontal cortex. Science298, 2209-2211 (2002).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

219. Rajkowska, G. & Goldman-Rakic, PS Cytoarchitectonic definition of prefrontal areas in the normal human cortex: II. Variabilitet i områdena 9 och 46 och förhållandet till Talairach-koordinatsystemet. Cereb. Cortex5, 323–337 (1995).

o artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

220. Petrides, M. Lateral prefrontal cortex: arkitektonisk och funktionell organisation. Fil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.360, 781-795 (2005).