Extinktionskretsar för rädsla och överlevnad överlappning i prefrontal cortex (2009)

Lär Mem. April 2009 20;16(5):279-88. doi: 10.1101/lm.1041309.

Peters J1, Kalivas PW, Quirk GJ.

Abstrakt

Utrotning är en form av hämmande inlärning som undertrycker ett tidigare konditionerat svar. Både rädsla och narkotikasökning är konditionerade svar som kan leda till onödigt beteende när de uttrycks på ett adekvat sätt, uttryckta som ångeststörningar respektive beroende. Nyligen tyder på att det mediala prefrontala cortex (mPFC) är avgörande för utrotning av både rädsla och läkemedelssökande beteenden. Dessutom är en dorsal-ventral distinktion uppenbar inom mPFC, så att prelimbic (PL-mPFC) cortex driver uttrycket av rädsla och läkemedelssökande, medan den infralimbic (IL-mPFC) cortex undertrycker dessa beteenden efter utrotning. För konditionerad rädsla åstadkoms den dorsala ventrala dikotomin via divergerande projektioner till olika subregioner av amygdala, medan den för läkemedelssökning åstadkommes via divergerande projektioner till subregionerna i nucleus accumbens. Med tanke på att mPFC representerar en vanlig nod i utrotningskretsen för dessa beteenden, kan behandlingar som riktar sig till detta område hjälpa till att lindra symtom på både ångest och beroendeframkallande sjukdomar genom att förbättra utrotningsminnet.

Känslomässiga minnen, både i aversiva och aptitfulla domäner, är viktiga för vägledande beteende. Att reglera uttrycket för dessa minnen är avgörande för mental hälsa. Utrotning av klassisk konditionering är en form av känsloreglering som lätt kan modelleras i djur. I den aversiva domänen är en konditionerad stimulans (CS) vanligtvis parad med en chock, medan den i den aptitfulla domänen kopplas en CS med tillgången på mat eller läkemedelsbelöning. Upprepad presentation av CS i frånvaro av förstärkaren leder till utrotning av betingad rädsla eller läkemedelssökande beteende. Under de senaste åren har det gjorts stora framsteg i vår förståelse av nervkretsarna som är ansvariga för denna form av hämmande lärande (för recensioner, se Cammarota et al. 2005; Maren 2005; Myers och Davis 2007; Quirk och Mueller 2008). Det prefrontala cortex har varit starkt inblandat i uttryck för rädsla (Powell et al. 2001; Vidal-Gonzalez et al. 2006; Corcoran och Quirk 2007) och rädsla utrotning (Herry och Garcia 2002; Milad och Quirk 2002; Gonzalez-Lima och Bruchey 2004; Hugues et al. 2004; Burgos-Robles et al. 2007; Hikind och Maroun 2008; Lin et al. 2008; Mueller et al. 2008; Sotres-Bayon et al. 2008), och mer nyligen, i uttryck för läkemedelssökande efter utrotning (Peters et al. 2008a,b). Dessa fynd överensstämmer med en väl dokumenterad roll för prefrontalt cortex i verkställande funktion och emotionell reglering (Miller 2000; Fuster 2002; Quirk and Beer 2006; Sotres-Bayon et al. 2006).

I denna recension föreslår vi att den mediala prefrontala cortex (mPFC) reglerar uttrycket av både rädsla och läkemedelsminnen efter utrotning, genom divergerande projektioner till amygdala respektive nucleus accumbens. Utrotningssvikt i den aversiva domänen kan leda till ångeststörningar (Delgado et al. 2006; Milad et al. 2006), medan utrotningsbrott i den aptitfulla domänen kan leda till återfall hos beroende personer (Kalivas et al. 2005; Garavan och Hester 2007). En vanlig neuralkrets för utrotning av rädsla och läkemedelsminnen skulle föreslå delade mekanismer och behandlingsstrategier över båda domänerna.

Prefrontal kontroll av utrotning av konditionerad rädsla

De tidigaste bevisen på att prefrontala cortex kan vara en kritisk plats för utrotning av konditionerad rädsla var iakttagelsen att prefrontala skador ledde till ett selektivt utrotningsbrist (Morgan et al. 1993; Sotres-Bayon et al. 2006). Specifikt var den ventrale underavdelningen av gnagare medial prefrontal cortex, benämnd infralimbic cortex (IL-mPFC), ansvarig för denna effekt (Morgan och LeDoux 1995; Fig 1). Sedan dess har ackumulerade bevis tyder på att plasticitet i IL-mPFC är viktigt för utrotningsminnet. Proteinsyntesinhibitorer (Santini et al. 2004MAPK-hämmare (Hugues et al. 2004NMDA-receptorblockerare (Burgos-Robles et al. 2007; Sotres-Bayon et al. 2008) eller farmakologiska inaktiveringsmedel (Sierra-Mercado et al. 2006) injicerat lokalt i IL-mPFC stör förmågan att senare återkalla utrotning. Dessa data stöder den långvariga uppfattningen att utlärning av utrotning skapar ett hämmande spår som skiljer sig från det som skapas genom konditionering (Konorski 1967; Rescorla 2004).

Figur 1. 

Dorsal kontra ventrala regioner i gnagare medial prefrontal cortex styr på olika sätt rädsla och läkemedelssökning. De fyra huvuddelarna i mediala prefrontala cortex från gnagare avbildas längs de anatomiska gränserna Paxinos och Watson (3.0 mm anterior till bregma) (Paxinos och Watson 2005). Aktivitet i den prelimbiska regionen (PL) främjar uttrycket av konditionerat rädsla och kokainsökande beteende. Dorsal mot PL är dorsal anterior cingulate cortex (ACd), som också kan främja rädsla och läkemedelssökning. Den infralimbiska (IL) cortexen, som ligger ventral mot PL, främjar utrotningen av konditionerat rädsla och kokainsökande beteende. Den ventral mest dorsopedunculära cortexen (DP) kan likna IL i förmågan att hämma rädsla och drogsökning. Därför ökar dorsala regioner av medial prefrontal cortex rädsla och läkemedelssökning (pilar up), medan ventrala regioner utövar motsatt effekt på beteende, vilket minskar både rädsla och läkemedelssökande (pilar ner).

Aktivitet i IL-mPFC är en nyckelmedlare av det inhiberande minnet som ligger bakom utrotningen. Enhetsinspelningar avslöjar att CS-respons i IL-mPFC-neuroner utvecklas först efter det att utrotningsinlärning har inträffat och korrelerar med graden av utrotningsrekall (Milad och Quirk 2002). Plastitet inom IL-mPFC har också visat sig främja upprätthållandet av utrotningsminne, vilket resulterar i undertryckande av konditionerad rädsla (Herry och Garcia 2002). Slutligen, medel som förbättrar metabolisk aktivitet i IL-mPFC (Gonzalez-Lima och Bruchey 2004) och direkt elektrisk stimulering av IL-mPFC (Milad et al. 2004; Vidal-Gonzalez et al. 2006; Fig. 2B), båda främjar utrotningsuttryck. Sammantaget föreslår dessa data att IL-mPFC medierar rädslainhibering.

Figur 2. 

Förbättrad aktivitet i prelimbisk cortex ökar rädsla och läkemedelssökning, medan ökad aktivitet i infralimbic cortex har motsatta effekter. (A) Elektrisk mikrostimulering (stim) av prelimbic (PL) cortex ökar konditionerad rädsla i förhållande till ostimulerade kontroller (cont). Värden på y-axis representerar procent frysning till chock-parad ton CS. Mikrostimulering utfördes vid den första utrotningssessionen (Vidal-Gonzalez et al. 2006). För läkemedelssökning aktiverades PL genom lokal infusion av dopamin (30 nmol / sida) före en extinktionssession efter omfattande utrotningsträning. Baslinjeutrotning som svarar på sessionen före PL-testet visas som en kontroll (forts). Värden på y-axis representerar pressar på den tidigare kokainparade armen (McFarland och Kalivas 2001). (B) Elektrisk mikrostimulering (stim) av infralimbisk (IL) cortex minskar konditionerad rädsla i förhållande till ostimulerade kontroller (cont). Data som samlats in från samma studie (Vidal-Gonzalez et al. 2006) på PL stimulering som visas i A. För läkemedelssökning aktiverades IL genom lokal infusion av AMPA (0.1 nmol / sida) innan ett kokain-primed (10 mg / kg, ip) reinstatement test, efter omfattande utrotningsträning. Återställande av att pressa på den tidigare kokainparade armen används som ett mått på kokainsökande (y-axel). Återställningsvärden för djur som mikroinfekteras med fordon före återfallstestet visas som kontroller (fortsPeters et al. 2008a). Representativa placeringar av den mikrostimulerande elektroden eller infusionsnålspetsarna i PL (A) och IL (B) visas för både rädsla och drogsökande experiment till höger av varje graf. (*) P <0.05 jämfört med respektive kontrolltillstånd.

Nya bevis tyder på att den mer dorsalt placerade prelimbiska prefrontala cortexen (PL-mPFC) ökar fruktuttrycket (Fig 1). Medan IL-mPFC-neuroner ökar aktiviteten till CS när rädslan är låg, ökar PL-mPFC-neuronen vid tidig utrotning när rädslan är hög (Baeg et al. 2001; Gilmartin och McEchron 2005; Laviolette et al. 2005; Burgos-Robles et al. 2009). Vidare är tidsförloppet hos CS-framkallade konditionerade svar i PL-mPFC-neuroner högt korrelerat med tidskursen för konditionerad frysning (Burgos-Robles et al. 2009). Mikrostimulering av PL-mPFC ökar konditionerad rädsla (Vidal-Gonzalez et al. 2006; Fig. 2A) och farmakologisk inaktivering av PL-mPFC reducerar konditionerad rädsla (Blum et al. 2006; Corcoran och Quirk 2007). Stimulering av mer dorsala regioner, såsom dorsal anterior cingulate cortex (ACd-mPFC), gav inga märkbara effekter på rädsla (Vidal-Gonzalez et al. 2006); emellertid fann en ny studie att ACd-mPFC-inaktivering var kapabel att reducera rädslauttryck och ACd-mPFC-neuroner aktiveras av rädslestimuli (Bissiere et al. 2008). Detta tyder på att ACd-mPFC kan likna PL-mPFC som en rädslaaktiverande webbplats. Således finns det en funktionell dorsal-ventral delning inom mPFC som kan konceptualiseras som en "on-off" -brytare som reglerar rädslauttryck (Fig 1).

Prefrontala utgångar som modulerar rädslauttryck

Distinkta underavdelningar av mPFC kan differentiellt reglera rädslets uttryck genom divergerande mål inom amygdala. Prognoserna från mPFC till amygdala är glutamatergiska, excitatoriska prognoser (Brinley-Reed et al. 1995). PL-mPFC-regionen utvecklar primärt till basal amygdala (BA) (Vertes 2004; Gabbott et al. 2005), vilket är kritiskt för uttrycket av konditionerad rädsla (Anglada-Figueroa och Quirk 2005; Herry et al. 2008). Huvudplatserna för räddningshantering i amygdala är lateral amygdala (LA) (Quirk et al. 1995; Repa et al. 2001), såväl som den centrala kärnan (CE) av amygdalaen (Wilensky et al. 2006; Zimmerman et al. 2007). Eftersom det inte finns någon direkt projicering från LA till CE-utgående neuroner, menas LA att köra rädsla genom en mellanliggande lokal projektion till BA, som i sin tur uppskattar CE (Blair et al. 2001). PL-mPFC uppskattar således CE, på samma sätt som LA, genom ett relaysynaps i BALikhtik et al. 2005). Således är nettoresultatet av ökad aktivitet i PL-mPFC en ökad produktion från CE (Fig 3), vilket genererar rädsla via prognoser till hypotalamus och hjärnstammen (Hopkins och Holstege 1978; LeDoux et al. 1988).

Figur 3. 

Kretskort som visar prefrontal reglering av konditionerad rädsla och kokain-sökande beteenden. Dorsala och ventrala indelningar av medial prefrontal cortex (PFC) visas vid centrum, med sina respektive utgångar till den amygdala-kontrollerade rädslan som visas på höger, och de till kärnan accumbens kontrollerar kokain som visas på vänster. Den prelimbiska (PL) cortexen projicerar till amygdalaens basala (BA) -kärna, vilken exciterar amygdalaens centrala (CE) -kärna och därmed främjar uttrycket av konditionerad rädsla. BA får också excitatorisk inmatning från lateral (LA) amygdala, som också driver uttrycket av konditionerad rädsla. Den infralimbiska (IL) cortexen kontrasterar däremot en klass av GABAerga hämmande neuroner som kallas de interkalcerade (ITC) cellmassorna. Dessa neuroner hämmar CE, därmed hämmar konditionerad rädsla och främjar utrotning. I jämförelse kontrollerar PL och IL kontroll kokain via sina differentiella utsprång till kärn- och skalavdelningarna av kärnans accumbens. PL-projektet är kärnan, vilket främjar uttrycket av kokain-sökande beteende. För cue-inducerad kokainsökning kan detta innebära ett mellanprojektion genom BA för att komma åt kärnan (tunn grön linje). IL projekterar till skalet, vilket främjar uttrycket av utrotning. Det återstår att bestämma hur produktionen från dessa två divisioner av accumbens påverkar differentierat kokain-sökande beteende (se text för detaljer). Green visar vägar som aktiverar rädsla och kokain som söker. Röd visar vägar som hämmar rädsla och kokain som söker.

IL-mPFC skickar också en excitatorisk projicering till amygdalen, men föredrar målområden som innehåller GABAerga neuroner i den laterala indelningen av centrala kärnor och i de interkalcerade cellmassorna (ITC) som är placerade mellan det basolaterala amygdala-komplexet (BLA) och CE (McDonald et al. 1996; Berretta et al. 2005; Fig 3). Dessa ITC: er kan vara en plats för plasticitet för utrotningsminne, eftersom de visar NMDA-receptorberoende plasticitet (Royer och Pare 2002). Aktivitet i IL-mPFC kan sedan främja utrotning genom att engagera ITC-medierad frammatningsinhibering av CE.

I överensstämmelse med denna modell av amygdala kontroll av rädsla uttryck, visar nya bevis att utrotning kan innebära en kombination av ökad excitatorisk enhet till ITC och minskad excitatorisk produktion från LA. Specifikt, Jüngling et al. (2008) funna bevis som stödjer en presynaptisk förbättring av glutamatergisk överföring på ITCs under utrotning av konditionerad rädsla. Inblandning av ITCs i uttryck av utrotningsminne testades direkt av Pare och medarbetare, som visade att selektiva lesioner av ITC orsakade släckt rädsla för att återvända (Likhtik et al. 2008). Förutom förstärkning av inhibering föreslår nya bevis att utrotning inbegriper depotentiering av exciterande vägar (Kim et al. 2007). Dessa författare fann att utrotning reverserade de konditioneringsinducerade ökningarna i AMPA-receptorytaxpressionen i LA och blockera AMPA-receptorendocytos inom LA-nedsatt utrotning. Sammantaget föreslår dessa data att utrotning resulterar från en kombination av förbättrad enhet till amygdala-regioner som hämmar rädslauttryck (ITC) och minskad produktion från regioner som driver rädslauttryck (LA), en idé som stöds av den senaste beräkningsmodellen (Li et al. 2009).

Prefrontal kontroll av utrotning av konditionerad läkemedelssökning

För drogsökande beteende fokuserar vi på en självständig kokainmodell av återfall. I denna modell lär råttor att trycka på en hävarm för intravenös kokainleverans i ett kokain-specifikt sammanhang under flera dagar tills svaret är stabilt. När kokain ersätts med saltlösning sker utrotning av att reagera på den kokainparade hävarmen under en period av 1-2 wk. Efter utrotning kan kokainsökning återställas genom att presentera en diskret cue som var ihop med kokainleverans, låga doser kokain själv eller stress (De Wit och Stewart 1981; Shaham et al. 2003; Epstein et al. 2006). Denna återinförande av läkemedelssökande efter utrotning antas utgöra en modell för kliniskt återfall. Återfall-inducerande stimuli kan aktivera kokain som söker via dopaminerga mekanismer inom PL-mPFC (Ciccocioppo et al. 2001; McFarland och Kalivas 2001; McFarland et al. 2004; Fig. 2A). Både D1- och D2-dopaminreceptorer har blivit involverade i förmågan hos prefrontal dopamin att utlösa återfall, även om bevisen är något starkare för D1-receptorer (Ciccocioppo et al. 2001; Capriles et al. 2003; Sanchez et al. 2003; Sun och Rebec 2005). Faktum är att administrering av kokain direkt till PL-mPFC utlöser kokainrelapse (Park et al. 2002), förmodligen på grund av lokal inhibering av dopamintransportören (Komiskey et al. 1977).

Neurala kretsarna som medierar återfall till kokainsökning har nyligen kartlagts genom farmakologiskt inaktiverande diskreta hjärnregioner före återinställningstestet (McFarland och Kalivas 2001; McFarland et al. 2004; Se 2005). PL-mPFC har visat sig vara avgörande för kokainrelapse, utlöst av flera former av relapsinducerande stimuli, inklusive kokainparade signaler, kokain själv och stress (McFarland och Kalivas 2001; Capriles et al. 2003; McLaughlin och See 2003; McFarland et al. 2004; Di Pietro et al. 2006; men se Di Ciano et al. 2007). Således leder infusion av farmakologiska inaktiverare eller dopaminantagonister till PL-mPFC till minskad pressning för kokain vid återfallstestning. Mer nyligen visades inaktivering av PL-mPFC att minska återfallet för heroin inducerad av både heroinparade signaler och själva heroin (LaLumiere och Kalivas 2008; Rogers et al. 2008; men se Schmidt et al. 2005). Majoriteten av dessa studier tyder på att PL-mPFC representerar en slutlig gemensam nod i återfallskretsen för både kokain och heroin. På liknande sätt som PL-mPFC: s roll i rädslauttryck stöder PL-mPFC också uttrycket av konditionerat läkemedelssökande beteende (Fig 1).

Med tanke på dess föreslagna inhiberande roll, bör inaktivering av IL-mPFC resultera i ökad pressning för kokain efter utrotning. Detta har emellertid inte observerats i tidigare studier (McFarland och Kalivas 2001; Capriles et al. 2003; Fuchs et al. 2005; McLaughlin och Floresco 2007; Koya et al. 2008). Två faktorer kan stå för detta. Det första är att IL-mPFC typiskt inaktiverades före administrering av någon återfallspåverkande stimulans, vilket resulterar i höga kokainnivåer, mot vilka ytterligare ökningar av kokainsökning skulle vara svåra att upptäcka (dvs. en takeffekt). Den andra är att diskreta signaler i kombination med kokainleverans aldrig släcktes före IL-mPFC-testet; sålunda var Pavlovian utrotning ofullständig (Capriles et al. 2003; Koya et al. 2008). Om IL-mPFC inaktiveras efter utrotning av kokain eller heroin söker, finns det en robust återkomst av läkemedelssökning, vilket överensstämmer med en hämmande roll för denna struktur (Ovari och Leri 2008; Peters et al. 2008a,b). Vidare minskar farmakologiskt stimulerande IL-mPFC före ett återfallstest graden av observerat återfall (Peters et al. 2008a; Fig. 2B), vilket vidare implicerar IL-mPFC vid undertryckande av läkemedelssökande. Sammantaget föreslår de tillgängliga bevisen att PL-IL tillhandahåller en på-brytare för uttryck av konditionerat läkemedelssökande beteende, som de gör för uttryck av konditionerad rädsla, särskilt efter utrotning (Fig. 1, 2).

Prefrontal utgångar som modulerar läkemedelssökande

Precis som distinkta prefrontal-amygdala-anslutningar stöder en on-off-switch för konditionerad rädsla, stödjer anatomin hos prefrontal-accumbens-anslutningar en startströmbrytare för kokainsökning. Kärnans accumbens-kärna (kärna) mottar inmatning primärt från PL-mPFC, medan kärnans accumbens skal (skal) mottar inmatning huvudsakligen från IL-mPFC (Sesack et al. 1989; Brog et al. 1993; Voorn et al. 2004). Glutamat frigjort från PL-mPFC inom kärnan utlöser återfall för både kokain och heroin (McFarland et al. 2003, 2004; LaLumiere och Kalivas 2008; Fig 3) via AMPA-medierad överföring (Cornish och Kalivas 2000; Park et al. 2002; LaLumiere och Kalivas 2008). IL-mPFC-projektionen till skalet, däremot, främjar utrotning av kokainsökande, eftersom bortkoppling av denna väg efter utrotning resulterar i en återkomst av konditionerad kokain som söker påminner om det som ses med IL-mPFC-inaktivering (Peters et al. 2008a). Vidare ökar, såsom utrotning, utdragsuttryck av GluR1-subenheten hos AMPA-receptorn, men kärnuttrycket gör inte (Sutton et al. 2003). Shell uttryck av GluR1 korrelerar positivt med graden av beteendets utrotning och negativt med cue-inducerat återfall (Sutton et al. 2003). IL-mPFC är sålunda en glutamatergisk kandidatkälla till skalet som kan vara ansvarig för signalutrotning (Fig 3).

Både kärnan och skalet skickar GABAergic projicer till ventral pallidum som styr motorutgången som är nödvändig för läkemedelssökande (Walaas och Fonnum 1979; Zahm och Heimer 1990; Heimer et al. 1991; Kalivas et al. 1999). GABA-agonister injicerade i ventral pallidum minskar kokainsökande (McFarland och Kalivas 2001), och i vissa fall rörelse (Mogenson och Nielsen 1983; Krokar och Kalivas 1995). Därför skulle GABAergic-projektionen från accumbens till pallidum förväntas undertrycka läkemedelssökande. Detta överensstämmer med IL-mPFC-medierad hämning av läkemedel som söker efter utrotning, men är inte förenlig med PL-mPFC-medierad aktivering av läkemedelssökning. Aktivering av läkemedelssökning via kärnan kan involvera neuropeptid-enkefalin. Medium snygga neuroner som skjuter ut från kärnan till pallidum expressenkefalin (Zahm et al. 1985) som, när de släpptes under högfrekvenssprutning, skulle kunna stimulera pallidala μ-opiodreceptorer (Waldhoer et al. 2004) som orsakar en minskning av lokala GABA-nivåer och minskad inhibering i pallidumet (Kalivas et al. 2001; Schroeder och Schneider 2002). Faktum är att en μ-opiodberoende minskning av pallidalt GABA är nödvändigt för kokainreaktion (Tang et al. 2005), en effekt som sannolikt medieras genom samtidig frisättning av enkefalin i accumbens kärn-pallidala vägen (Torregrossa et al. 2008). Således kan PL-mPFC-utsprång genom kärna till pallidum möjligen aktivera läkemedelssökning.

Tillvägagångssätt för modellen

Även om vår modell föreslår en överlappning i utrotningskretsarna av rädsla och missbruk inom prefrontal cortex och en divergens i de efterföljande nedströms effektorerna som är ansvariga för uttrycket av var och en av dessa beteenden, kan denna skillnad inte vara så distinkt som vi föreslår. Förutom uttrycket av konditionerad rädsla kan amygdala också spela en roll i uttrycket av konditionerad läkemedelssökning. Aktivitet i BA är en nödvändig komponent i kretsen underliggande cue-inducerad läkemedelssökning (Kantak et al. 2002; McLaughlin och See 2003). Detta förmodas förmodligen delvis genom ömsesidiga kopplingar mellan PL-mPFC och BA, liksom prognoser från BA direkt till kärnan (Di Ciano och Everitt 2004; Fuchs et al. 2007). Sålunda tycks åtminstone för cue-inducerad läkemedelssökning vara en överlappning i projektionsrollen från PL-mPFC till BA vid initiering av både rädsla och drogsökning (Fig 3). Viktigt är att amygdalas CE också kan initiera läkemedelssökning, särskilt för stressinducerad återinställning (Erb et al. 2001; Leri et al. 2002; McFarland et al. 2004). Därför kan förbättrad CE-produktion vara en gemensam mekanism som ligger bakom initieringen av både rädsla och drogsökande beteende.

Förutom sin roll i uttrycket av läkemedelssökande beteende kan kärnans accumbens också vara involverad i uttrycket av rädsla. Till exempel är farmakologisk inaktivering av skalet tillräcklig för att framkalla platsundvikande såväl som defensiv rädsla hos råtta (Reynolds och Berridge 2001, 2002). Även om detta föreslår att aktivitet i skalet kan hämma tonhärtigt uttryck för rädsla, finns det också några bevis för motsatsen, där skalskador har minskat rädslauttryck (Jongen-Relo et al. 2003). Litteraturen är emellertid blandad, kanske delvis på grund av det allmänna ignoreringen av kärnan mot skalsskillnader (Haralambous och Westbrook 1999; Schwienbacher et al. 2004; för granskning, se Levita et al. 2002). Framtida studier är nödvändiga för att fastställa i vilken utsträckning amygdala och accumbens uteslutande är avsedda för uttrycket av rädsla och läkemedelssökning.

En vanlig prefrontal patologi för PTSD och missbruk?

Det finns ökande bevis som stöder tanken att posttraumatisk stressstörning (PTSD) är förknippad med utrotningsfel. I human imaging studier, både tjocklek (Milad et al. 2005) och aktivitet (Phelps et al. 2004; Kalisch et al. 2006; Milad et al. 2007b) av ventral mPFC (vmPFC) korreleras positivt med utrotningshämtning. PTSD-patienter uppvisar minskad aktivitet inom vmPFC när de utsätts för traumatiska påminnelser (Bremner et al. 1999; Shin et al. 2004; Phan et al. 2006), vilket tyder på att vmPFC hos människor är analog med IL-mPFC i gnagaren. I själva verket har det nyligen visat sig att PTSD-patienter är bristfälliga vid utrotningMilad et al. 2008). Underlåtenhet att aktivera dessa regioner stöder hypotesen att PTSD resulterar från utrotningsfel på grund av oförmåga att aktivera vmPFC-avbrytaren för rädsla (Fig 4). Det är också möjligt att PTSD uppträder från en överaktiv omkopplare, eftersom tjockleken och aktiviteten hos dorsal anterior cingulate cortex, en funktionell homolog av råtta PL-mPFC, korrelerar med rädslauttryck (Milad et al. 2007a; Fig 4).

Figur 4. 

Mänskliga homologer av prefrontala områden för gnagare som modulerar rädsla och missbruk. Gröna prickar representerar regioner av humant dACC korrelerat med fruktuttryck, såsom utvärderats av fMRI (Phelps et al. 2004; Milad et al. 2007a). Blå prickar representerar regioner i mänskliga missbrukare som är korrelerade med kokainbehov efter exponering för kokainrelaterade signaler, som bedömts av fMRI (Garavan et al. 2000) eller PET-kartläggning av cerebralt blodflöde med användning av 15O-märkt vatten (Childress et al. 1999). Röda prickar visar approximativa regioner av vmPFC som är korrelerade med återkallelse av rädsla utrotning, som bedömts av fMRI (Phelps et al. 2004; Kalisch et al. 2006; Milad et al. 2007b). Gul prik representerar vmPFC-ekvivalenten i missbrukade ämnen. Denna region deaktiveras, som bedömts genom PET-metabolisk kartläggning med 2-deoxyglukos, under tillstånd av kokainbehov, vilket föreslår ett misslyckande att engagera utrotning (Bonson et al. 2002). Sammantaget föreslår dessa studier att denna vmPFC är homolog med gnagare IL, medan de dorsala regionerna av dACC är homologa med gnagare PL. (MR-hjärnbilden dupliceras med tillstånd från BrainVoyager Brain Tutor-programvara, av Brain Innovation BV, Maastricht, Nederländerna.)

På ett analogt sätt verkar narkomaner drabbas av en överaktiv omkopplare för läkemedelssökning. Kokainrelaterade signaler aktiverar dACC hos missbrukare (Grant et al. 1996; Childress et al. 1999; Garavan et al. 2000), och denna aktivering korrelerar positivt med subjektiva betyg av kokainbehov (Childress et al. 1999; Fig 4). Följaktligen kan dessa "drug on" -regioner vara analoga med PL-mPFC i gnagare studier av kokainreaktion. Dessa regioner är faktiskt anatomiskt homologa med gnagare PL-mPFC (Ongür och Price 2000; Stefanacci och Amaral 2002). Möjligheten att dessa "narkotika på" regioner överlappar med "rädsla för" -regioner antyds av observationen att exponering för traumerrelaterade signaler hos patienter med PTSD med comorbid substansberoende utlöser kokainbehov (Coffey et al. 2002).

Förutom denna kokaininducerad aktivering av dACC uppvisar missbrukare utbrett minskning av prefrontal metabolism under vilande tillstånd (Goldstein och Volkow 2002). Studier i apor indikerar att de ventralaste regionerna i prefrontal cortex är de första som visar underskott i metabolism efter kronisk kokainexponering (Porrino och Lyons 2000; Porrino et al. 2007). Därför kan den prefrontala avkopplaren för kokainsökande äventyras av kokainanvändning. Framtida studier är dock nödvändiga för att avgöra huruvida mänskliga missbrukare uppvisar bristfällig prefrontal metabolism redan före kokainanvändning, vilket kan göra dem utsatta för missbruk av drog.

Mänskliga missbrukare liknar patienter med vmPFC-lesioner om vissa åtgärder för kognitiv hämmande kontroll (Bechara 2005). Båda grupperna kännetecknas av en typ av beteendeimpulsivitet som härrör från en oförmåga att uppleva negativa upphetsningstillstånd som normalt förknippas med riskabelt beslutsfattande (Bechara et al. 1996; Bechara och Damasio 2002). Intressant är att deaktivering av vmPFC har observerats hos missbrukare utsatta för kokainrelaterade signaler med positronutsläppstomografi (PET) för glukosmetabolism (Bonson et al. 2002). Dessa data tyder på att missbrukare lider av en deficient off switch i vmPFC, vilket gör dem mer mottagliga för återfall i närvaro av kokainrelaterade signaler. Således föreslår vi att missbruk, som ångeststörningar, kan leda till en del av utrotningsfel.

Comorbiditet av ångest och beroende

En växelverkan mellan kretsar av rädsla och missbruk överensstämmer med beteendefynd. Livslång kokainanvändning har förknippats med ökade känslor av ångest, en tre- till fyrafaldig ökning av förekomsten av panikattacker och komorbiditet med PTSD (Cox et al. 1990; Wasserman et al. 1997; O'Brien et al. 2005). Om ämnen först screenas för närvaro av en ångestsyndrom ökar förekomsten av kokainanvändning, även efter justering för sociodemografiska egenskaper och andra psykotiska störningar (Goodwin et al. 2002; Sareen et al. 2006).

En grundläggande patologi i prefrontal cortex kan tänkbart predisponera en individ för både ångestsjukdomar och missbruk. Med tanke på att vmPFC-lesioner leder till beteendeimpulsivitet hos både människor och gnagare (Bechara et al. 1994; Davidson et al. 2000; Best et al. 2002; Chudasama et al. 2003), minskad vmPFC-funktion kan resultera i en högriskfenotyp. Till stöd för detta har det visats att PTSD-patienter (Chemtob et al. 1994; Aidman och Kollaras-Mitsinikos 2006; Dileo et al. 2008) och narkomaner (Bechara och Vander 2005; Verdejo-Garcia et al. 2007) kännetecknas av en impulsiv fenotyp. Långtidsstudier med beteendesscreening före traumaexponering är emellertid nödvändiga för att bestämma huruvida denna impulsiva fenotyp är uppenbar före utvecklingen av PTSD.

Avvikelser i prefrontal funktion kan uppstå av stressiga livserfarenheter, inklusive trauma, och därmed predisponera individer för att utveckla PTSD och missbruk (Anderson et al. 2000; Weber och Reynolds 2004; Hyman et al. 2007). Det finns epidemiologiska bevis som tyder på en ökad förekomst av tidig barndomsskada hos patienter med PTSD (Caffo och Belaise 2003). Hos gnagare kan både tidigt livsspänning och vuxen ålder leda till underskott i rädsla utrotning (Garcia et al. 2008; Matsumoto et al. 2008), möjligen på grund av dendritisk retraktion i IL-mPFC (Izquierdo et al. 2006). På liknande sätt spänner stress tillbaka i djurmodeller av drogmissbruk och hos människor (Shaham et al. 2000; Sinha et al. 2006).

Effekterna av stressexponering vid prefrontal funktion kan interagera med genetiska faktorer för att producera en mottaglig fenotyp. Till exempel har närvaron av dopamin D2-receptorn A1-allel associerats med ökad mottaglighet för PTSD (Comings et al. 1996) samt missbruk av kokain (Noble et al. 1993; Comings et al. 1994). Förekomsten av denna allel resulterar i reducerade hjärnnivåer av D2-receptorer (Noble 2000), vilket påminner om bristerna i striatal dopamin D2-receptorbindning observerad hos mänskliga missbrukare (Volkow et al. 2002). Större minskningar av striatal D2-receptorer har vidare korrelerats med större underskott i vilande prefrontal metabolism hos missbrukare (Volkow et al. 1993). Även om det måste fastställas huruvida dessa D2-underskott är orsaken eller resultatet av missbruk, är resultaten förenliga med en möjlig genetisk determinant för utveckling av missbruk (Noble et al. 1997).

Behandla missbrukare som traumaoffer

Agenter som förbättrar utrotningssignaler i vmPFC kan vara effektiva behandlingar för störningar som uppstår vid utrotningsfel. Hittills har den största kliniska framgången uppnåtts med d-cykloserin (DCS), en partiell agonist av NMDA-receptorn, administrerad i samband med exponeringsterapi för behandling av ångeststörningar. DCS har visat sig underlätta utrotning av akrofobi (Ressler et al. 2004; Davis et al. 2006), social fobi (Hofmann et al. 2006) och obsessiv tvångssyndrom (Kushner et al. 2007; Wilhelm et al. 2008). Först nyligen undersöks DCS som en möjlig behandling för missbruk (Brady et al. 2008), men studier hos gnagare stöder sin förmåga att underlätta utrotning av kokain som söker i en konditionerad platspreferensmodell av läkemedelsbelöning (Botreau et al. 2006; Paolone et al. 2008). Medan DCS är tänkt att agera i amygdala (Ledgerwood et al. 2003) kan det också fungera i vmPFC, där NMDA-beroende konsolidering av utrotning äger rum (Burgos-Robles et al. 2007; Sotres-Bayon et al. 2008).

På samma sätt kan man överväga att behandla traumaoffer som narkomaner. Nya data tyder på att N-acetylcystein, ett överkroppscystineprodrug, kan vara effektivt vid behandling av kokainberoende (LaRowe et al. 2007). Detta läkemedel är tänkt att agera genom att återställa glutamathalten hos missbrukare baserat på data från gnagareundersökningar (Baker et al. 2003). Självadministration av kokain minskar extracellulärt glutamat i accumbens genom att producera en bestående reduktion i cystin-glutamatutbyte, och N-acetylcystein återställer växlaraktivitet (Baker et al. 2003; Madayag et al. 2007). Återställandet av extracellulärt glutamat med Nacetylcystein hämmar återfall i djurmodeller genom att stimulera frisättningsreglerande grupp II-metabotropa glutamatreceptorer (mGluR2 / 3) (Moran et al. 2005). Viktigt är att mGluR2 / 3-agonister minskar både ångest och återinförandet av läkemedelssökande hos gnagare (Schoepp et al. 2003; Baptista et al. 2004; Peters och Kalivas 2006), som stöder en glutamatergisk länk mellan rädsla och återfallskretsar. Vidare, N-acetylcystein kan reducera begär som framkallas av kokainrelaterade signaler hos människor (LaRowe et al. 2007), såväl som cue-inducerad aktivitet i cingulär cortex (LaRowe et al. 2005). Ett sådant "glutamatåterställande" -tillvägagångssätt kan tänkbart förbättra förlusten av glutamat som härrör från ett underaktivt IL-mPFC, vilket därmed verkar för att undertrycka både ångest och läkemedelssökning.

Testa modellen

Missbruk har erkänts som en störning av lärande och minne (Kelley 2004; Hyman 2005). Men få studier har direkt jämfört neurala kretsar som styr ett adaptivt aversivt minne, som det som förvärvats genom Pavlovian-rädsla, med ett maladaptivt aptitminnet, som det som förvärvats i självadministrationsmodeller av drogmissbruk. Framtida studier bör utformas för att testa giltigheten för den kretsmodell som vi har föreslagit (Fig 3) såväl som för att bestämma ytterligare komponenter i kretsen, vare sig det är punkter för konvergens eller divergens för rädsla och beroende.

En metod som skulle vara användbar är att testa både konditionerad rädsla och konditionerat läkemedelssökande beteende hos samma råtta. Burke et al. (2006) använde ett liknande tillvägagångssätt för att utvärdera effekterna av kronisk kokainexponering vid efterföljande utrotning av konditionerad rädsla och fann att kokain-exponerade råttor släckte långsammare än saltlösningskontroller. Utredarna drog slutsatsen att kokaininducerade neuroadaptationer i prefrontal cortex eller dess efferenta mål försämrade prefrontalbaserad inhibering av beteende. Detta är en intressant hypotes som återstår att undersöka. Till exempel ökar kokainen uttryck av aktivatorn av G-protein-signalering 3 (AGS3) -protein i prefrontal cortex och reversering av denna kokaininducerad neuroadaptation reducerar kokain som söker efter efterföljande återfallstester (Bowers et al. 2004). Det skulle vara intressant om reversering av denna kokaininducerade ökning av prefrontal AGS3-uttryck var tillräcklig för att förbättra underskotten i rädslautrotning observerad i Burke et al. (2006) studie. Sådan in-tentestning av både rädsla och läkemedelssökande bör kombineras med læsionstekniker, c-fos-expressionsstudier och enskilda enheterna för att ytterligare bedöma överlappningen av utrotningskretsar.

Nyligen har cannabinoidsystemet fått uppmärksamhet för sin roll i rädslautrotning (Marsicano et al. 2002; Lin et al. 2008). Agonister för CB1 cannabinoidreceptorn, när de mikroinficeras i prefrontal cortex, underlättar rädslautrotning, medan CB1-antagonister appliceras lokalt inom prefrontal cortex försämrar rädslautrotning (Lin et al. 2008). Dessa effekter är parallella med systemisk administrering av CB1-medel på rädslautrotning (Marsicano et al. 2002; Chhatwal et al. 2005; Pamplona et al. 2006). Medan effekterna av CB1-agens vid utrotning av läkemedelssökande inte har undersökts explicit har deras effekter på återinförandet av läkemedelssökning motsat de ovan nämnda resultaten om rädsla utrotning. Det betyder att CB1-agonister administreras systemiskt inducera återinförandet av kokain och heroin söker, medan CB1-antagonister blockerar återinförande av läkemedelssökande (De Vries et al. 2001, 2003). För heroinsökande har dessa effekter lokaliserats till kärnan och IL-mPFC (Alvarez-Jaimes et al. 2008). Följaktligen står dessa effekter av CB1-medel på läkemedelssökning i uppenbarhet i motsats till deras effekter på rädslautrotning. Framtida studier är nödvändiga för att bestämma den underliggande mekanismen bakom denna avvikelse i modellen.

Även om vi har föreslagit att utrotning delvis, åtminstone delvis resulterar i ökad aktivitet inom den inhiberande kretsen, kan utrotning också ske via minskad aktivitet inom excitatorisk krets. Det finns bevis för att GABAergiska hämmande kretsar inom PL-mPFC är aktiva under den första kokainutrotningssessionen (Miller och Marshall 2004). Denna deaktivering i PL-mPFC kan vara nödvändig för att möjliggöra aktivering i IL-mPFC för att underlätta utlärning av utrotning. PL-mPFC och IL-mPFC för gnagare, och motsvarande homologer i apor och människor, är anatomiskt sammankopplade regioner (Ongür och Price 2000; Chiba et al. 2001; Jones et al. 2005). Framtida studier är nödvändiga för att bestämma huruvida ömsesidig hämning sker mellan de excitatoriska och hämmande utgångsstationerna i mPFC, eller om PL-mPFC och IL-mPFC konkurrerar om beteendekontroll. Farmakoterapeutika som förskjuter aktivitetsbalansen mot aktivering av vmPFC kombinerat med deaktivering av dACC skulle vara ideala kandidater för behandling av både ångest och beroende. Kanske kan de två fåglarna av ångest och missbruk dödas med en prefrontal sten.

Erkännanden

Forskning som beskrivs i denna recension stöddes av NIH-bidrag MH05383 till JP, DA012513 och DA005369 till PWK, och MH058883 och MH081975 till GJQ

fotnoter

referenser

    1. Aidman, EV,
    2. Kollaras-Mitsinikos, L.

    (2006) Personlighetsdispositioner i förutsägelsen av posttraumatiska stressreaktioner. Psychol. Rep. 99: 569-580.

    1. Alvarez-Jaimes, L.,
    2. Polis, I.,
    3. Parsons, LH

    (2008) Attenuering av cue-inducerat heroin-sökande beteende genom cannabinoid CB1-antagonistinfusioner i kärnans accumbenskärna och prefrontal cortex, men inte basolateral amygdala. Neuropsychopharmacology 33: 2483-2493.

    1. Anderson, SW,
    2. Damasio, H.,
    3. Tranel, D.,
    4. Damasio, AR

    (2000) Långsiktiga följder av prefrontala cortexskador förvärvade i tidig barndom. Dev. Neuropsychol. 18: 281-296.

    1. Anglada-Figueroa, D.,
    2. Quirk, GJ

    (2005) Lesioner av det basala amygdala blockerar uttrycket av konditionerad rädsla men inte utrotning. J. Neurosci. 25: 9680-9685.

    1. Baeg, EH,
    2. Kim, YB,
    3. Jang, J.,
    4. Kim, HT,
    5. Mook-Jung, I.,
    6. Jung, MW

    (2001) Snabbspikning och regelbunden spikning av neurala korrelater av räddningskonditionering i råttens mediala prefrontala cortex. Cereb. Bark 11: 441-451.

    1. Baker, DA,
    2. McFarland, K.,
    3. Lake, RW,
    4. Shen, H.,
    5. Tang, XC,
    6. Toda, S.,
    7. Kalivas, PW

    (2003) Neuroadaptations vid cystin-glutamatutbyte ligger till grund för kokainreaktion. Nat. Neurosci. 6: 743-749.

    1. Baptista, MA,
    2. Martin-Fardon, R.,
    3. Weiss, F.

    (2004) Preferenseffekter av metabotrop glutamat 2 / 3-receptoragonisten LY379268 vid konditionerad återinställning jämfört med primär förstärkning: Jämförelse mellan kokain och en potent konventionell förstärkare. J. Neurosci. 24: 4723-4727.

    1. Bechara, A.

    (2005) Beslutsfattande, impulskontroll och förlust av viljestyrka för att motstå droger: Ett neurokognitivt perspektiv. Nat. Neurosci. 8: 1458-1463.

    1. Bechara, A.,
    2. Damasio, H.

    (2002) Beslutsfattande och missbruk (del I): Försvagad aktivering av somatiska tillstånd hos substansberoende individer när man överväger beslut med negativa framtida konsekvenser. Neuropsychologia 40: 1675-1689.

    1. Bechara, A.,
    2. Vander, LM

    (2005) Beslutsfattande och impulskontroll efter frontskador. Curr. Opin. Neurol. 18: 734-739.

    1. Bechara, A.,
    2. Damasio, AR,
    3. Damasio, H.,
    4. Anderson, SW

    (1994) Otillräcklighet för framtida följder efter skador på mänsklig prefrontal cortex. kognition 50: 7-15.

    1. Bechara, A.,
    2. Tranel, D.,
    3. Damasio, H.,
    4. Damasio, AR

    (1996) Underlåtenhet att svara autonomt på förväntade framtida resultat efter skada på prefrontal cortex. Cereb. Bark 6: 215-225.

    1. Berretta, S.,
    2. Pantazopoulos, H.,
    3. Caldera, M.,
    4. Pantazopoulos, P.,
    5. Pare, D.

    (2005) Infralimbisk cortexaktivering ökar c-fos-expression i intercalerade neuroner i amygdala. Neuroscience 132: 943-953.

    1. Bäst, M.,
    2. Williams, JM,
    3. Coccaro, EF

    (2002) Bevis för en dysfunktionell prefrontal krets hos patienter med impulsiv aggressiv sjukdom. Proc. Natl. Acad. Sci. 99: 8448-8453.

    1. Bissiere, S.,
    2. Plachta, N.,
    3. Hoyer, D.,
    4. McAllister, KH,
    5. Olpe, HR,
    6. Grace, AA,
    7. Cryan, JF

    (2008) Den rostral främre cingulära cortex modulerar effektiviteten av amygdala-beroende rädsla. Biol. Psykiatri 63: 821-831.

    1. Blair, HT,
    2. Schafe, GE,
    3. Bauer, EP,
    4. Rodrigues, SM,
    5. LeDoux, JE

    (2001) Synaptisk plasticitet i lateral amygdala: En cellulär hypotes av rädslaskonditionering. Lära sig. Mem. 8: 229-242.

    1. Blum, S.,
    2. Hebert, AE,
    3. Dash, PK

    (2006) En roll för prefrontal cortex för att återkalla nya och avlägsna minnen. Neuroreport 17: 341-344.

    1. Bonson, KR,
    2. Grant, SJ,
    3. Contoreggi, CS,
    4. Länkar, JM,
    5. Metcalfe, J.,
    6. Weyl, HL,
    7. Kurian, V.,
    8. Ernst, M.,
    9. London, ED

    (2002) Neurala system och cue-inducerad kokainbehov. Neuropsychopharmacology 26: 376-386.

    1. Botreau, F.,
    2. Paolone, G.,
    3. Stewart, J.

    (2006) d-cykloserin underlättar utrotning av en kokaininducerad konditionerad platspreferens. Behav. Brain Res. 172: 173-178.

    1. Bowers, MS,
    2. McFarland, K.,
    3. Lake, RW,
    4. Peterson, YK,
    5. Lapish, CC,
    6. Gregory, ML,
    7. Lanier, SM,
    8. Kalivas, PW

    (2004) Aktivator av G-proteinsignalering 3: En gatekeeper av kokain sensibilisering och läkemedelssökning. Neuron 42: 269-281.

    1. Brady, KT,
    2. McRae, AL,
    3. Saladin, ME,
    4. Moran, MM,
    5. Pris, KL

    (2008) (San Juan, Puerto Rico), 70th årsmöte av kollegiet om problem med narkotikamissbruk, d-cykloserin och kokain cue utrotning.

    1. Bremner, JD,
    2. Staib, LH,
    3. Kaloupek, D.,
    4. Southwick, SM,
    5. Soufer, R.,
    6. Charney, DS

    (1999) Neurala korrelater av exponering för traumatiska bilder och ljud i Vietnam-kampveteraner med och utan posttraumatisk stressstörning: En positron-emissionstomografistudie. Biol. Psykiatri 45: 806-816.

    1. Brinley-Reed, M.,
    2. Mascagni, F.,
    3. McDonald, AJ

    (1995) Synaptologi av prefrontala kortikala prognoser mot den basolaterala amygdalaen: En elektronmikroskopisk studie i råttan. Neurosci. Lett. 202: 45-48.

    1. Brog, JS,
    2. Salyapongse, A.,
    3. Deutch, AY,
    4. Zahm, DS

    (1993) Mönster av avferent innervation av kärnan och skalet i "accumbens" -delen av råtta ventral striatum: Immunohistokemisk detektering av retrogradigt transporterat fluor-guld. J. Comp. Neurol. 338: 255-278.

    1. Burgos-Robles, A.,
    2. Vidal-Gonzalez, I.,
    3. Santini, E.,
    4. Quirk, GJ

    (2007) Konsolidering av rädsla utrotning kräver NMDA-receptor-beroende sprängning i den ventromediala prefrontala cortexen. Neuron 53: 871-880.

    1. Burgos-Robles, A.,
    2. Vidal-Gonzalez, I.,
    3. Quirk, GJ

    (2009) Hållbart konditionerade svar i prelimbiska prefrontala neuroner är korrelerade med rädslauttryck och utrotningsfel. J. Neurosci. (i pressen)..

    1. Burke, KA,
    2. Franz, TM,
    3. Gugsa, N.,
    4. Schoenbaum, G.

    (2006) Tidigare kokainexponering stör utrotning av rädsla. Lära sig. Mem. 13: 416-421.

    1. Caffo, E.,
    2. Belaise, C.

    (2003) Psykologiska aspekter av traumatisk skada hos barn och ungdomar. Barn adolesc. Psychiatr. Clin. N. Am. 12: 493-535.

    1. Cammarota, M.,
    2. Bevilaqua, LR,
    3. Barros, DM,
    4. Vianna, MR,
    5. Izquierdo, LA,
    6. Medina, JH,
    7. Izquierdo, I.

    (2005) Hämtning och utrotning av minne. Cell. Mol. Neurobiol. 25: 465-474.

    1. Capriles, N.,
    2. Rodaros, D.,
    3. Sorge, RE,
    4. Stewart, J.

    (2003) En roll för prefrontal cortex vid stress- och kokaininducerad återinställning av kokain som söker hos råttor. Psychopharmacology 168: 66-74.

    1. Chemtob, CM,
    2. Hamada, RS,
    3. Roitblat, HL,
    4. Muraoka, MY

    (1994) Ilska, impulsivitet och ilska kontroll i kamprelaterad posttraumatisk stressstörning. J. Consult. Clin. Psychol. 62: 827-832.

    1. Chhatwal, JP,
    2. Davis, M.,
    3. Maguschak, KA,
    4. Ressler, KJ

    (2005) Förbättrad cannabinoid-neurotransmission ökar utrotningen av konditionerad rädsla. Neuropsychopharmacology 30: 516-524.

    1. Chiba, T.,
    2. Kayahara, T.,
    3. Nakano, K.

    (2001) Efferent projicer av infralimbic och prelimbic områden av medial prefrontal cortex i den japanska apan, Macaca fuscata. Brain Res. 888: 83-101.

    1. Childress, AR,
    2. Mozley, PD,
    3. McElgin, W.,
    4. Fitzgerald, J.,
    5. Reivich, M.,
    6. O'Brien, CP

    (1999) Limbisk aktivering under cue-inducerad kokainbehov. Am. J. Psychiatry 156: 11-18.

    1. Chudasama, Y.,
    2. Passetti, F.,
    3. Rhodos, SE,
    4. Lopian, D.,
    5. Desai, A.,
    6. Robbins, TW

    (2003) Dissocierbara aspekter av prestanda på 5-valet seriell reaktionstid uppgift efter lesioner av den dorsala främre cingulära, infralimbiska och orbitofrontala cortexen i råttan: Differentiella effekter på selektivitet, impulsivitet och kompulsivitet. Behav. Brain Res. 146: 105-119.

    1. Ciccocioppo, R.,
    2. Sanna, PP,
    3. Weiss, F.

    (2001) Kokain-prediktiv stimulans inducerar läkemedelssökande beteende och neuralt aktivering i limbiska hjärnregioner efter flera månader av abstinens: Reversal by D1 antagonister. Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 1976-1981.

    1. Coffey, SF,
    2. Saladin, ME,
    3. Drobes, DJ,
    4. Brady, KT,
    5. Dansky, BS,
    6. Kilpatrick, GD

    (2002) Trauma och substans-cue-reaktivitet hos individer med comorbid posttraumatisk stressstörning och kokain eller alkoholberoende. Drogalkohol Beroende. 65: 115-127.

    1. Comings, DE,
    2. Muhleman, D.,
    3. Ahn, C.,
    4. Gysin, R.,
    5. Flanagan, SD

    (1994) Dopamin D2-receptorgenen: En genetisk riskfaktor i missbruk av substanser. Drogalkohol Beroende. 34: 175-180.

    1. Comings, DE,
    2. Muhleman, D.,
    3. Gysin, R.

    (1996) Dopamin D2 receptor (DRD2) -genen och mottaglighet för posttraumatisk stressstörning: En studie och replikation. Biol. Psykiatri 40: 368-372.

    1. Corcoran, KA,
    2. Quirk, GJ

    (2007) Aktivitet i prelimbisk cortex är nödvändig för uttrycket av lärt, men inte medfödd, rädsla. J. Neurosci. 27: 840-844.

    1. Cornish, JL,
    2. Kalivas, PW

    (2000) Glutamatöverföring i kärnan accumbens medierar återfall i kokainberoende. J. Neurosci. 20: RC89.

    1. Cox, BJ,
    2. Norton, GR,
    3. Swinson, RP,
    4. Endler, NS

    (1990) Ämnesmissbruk och panikrelaterad ångest: En kritisk granskning. Behav. Res. Ther. 28: 385-393.

    1. Davidson, RJ,
    2. Putnam, KM,
    3. Larson, CL

    (2000) Dysfunktion i neurala kretsen av känsloreglering - en möjlig förebyggande av våld. Vetenskap 289: 591-594.

    1. Davis, M.,
    2. Ressler, K.,
    3. Rothbaum, BO,
    4. Richardson, R.

    (2006) Effekter av d-cykloserin vid utrotning: Översättning från prekliniskt till kliniskt arbete. Biol. Psykiatri 60: 369-375.

    1. Delgado, MR,
    2. Olsson, A.,
    3. Phelps, EA

    (2006) Utökade djurmodeller av rädsla konditionering till människor. Biol. Psychol. 73: 39-48.

    1. De Wit, H.,
    2. Stewart, J.

    (1981) Återinförande av kokainförstärkt svarande i råttan. Psychopharmacology 75: 134-143.

    1. De Vries, TJ,
    2. Shaham, Y.,
    3. Homberg, JR,
    4. Crombag, H.,
    5. Schuurman, K.,
    6. Dieben, J.,
    7. Vanderschuren, LJ,
    8. Schoffelmeer, AN

    (2001) En cannabinoidmekanism i återfall till kokainsökande. Nat. Med. 7: 1151-1154.

    1. De Vries, TJ,
    2. Homberg, JR,
    3. Binnekade, R.,
    4. Raasø, H.,
    5. Schoffelmeer, AN

    (2003) Cannabinoid-modulering av de härdande och motivativa egenskaperna hos heroin och heroinrelaterade signaler hos råttor. Psychopharmacology 168: 164-169.

    1. Di Ciano, P.,
    2. Everitt, BJ

    (2004) Direkta interaktioner mellan den basolaterala amygdala- och nukleäraccumbenskärnan ligger bakom kokainsökande beteende hos råttor. J. Neurosci. 24: 7167-7173.

    1. Di Ciano, P.,
    2. Benham-Hermetz, J.,
    3. Fogg, AP,
    4. Osborne, GE

    (2007) Den prelimbiska cortexens roll vid förvärvet, återköpen eller uthållighet att reagera på en läkemedelsparad konditionerad förstärkare. Neuroscience 150: 291-298.

    1. Dileo, JF,
    2. Brewer, WJ,
    3. Hopwood, M.,
    4. Anderson, V.,
    5. Creamer, M.

    (2008) Olfaktorisk identifieringsdysfunktion, aggression och impulsivitet hos krigsveteraner med posttraumatisk stressstörning. Psychol. Med. 38: 523-531.

    1. Di Pietro, NC,
    2. Svart, YD,
    3. Kantak, KM

    (2006) Kontextberoende prefrontal cortexreglering av kokain självadministrering och återinförande beteenden hos råttor. Eur. J. Neurosci. 24: 3285-3298.

    1. Epstein, DH,
    2. Preston, KL,
    3. Stewart, J.,
    4. Shaham, Y.

    (2006) Mot en modell av återfall av droger: En bedömning av återinföringsprocessens giltighet. Psychopharmacology 189: 1-16.

    1. Erb, S.,
    2. Salmaso, N.,
    3. Rodaros, D.,
    4. Stewart, J.

    (2001) En roll för den CRF-innehållande vägen från centrala kärnan i amydala till bed-kärnan i stria-terminalen i den stressinducerade återinförandet av kokain som söker hos råttor. Psychopharmacology 158: 360-365.

    1. Fuchs, RA,
    2. Evans, KA,
    3. Ledford, CC,
    4. Parker, MP,
    5. Case, JM,
    6. Mehta, RH,
    7. Se, RE

    (2005) Rollen av dorsomedial prefrontal cortex, basolateral amygdala och dorsal hippocampus vid kontextuell återinställning av kokain som söker hos råttor. Neuropsychopharmacology 30: 296-309.

    1. Fuchs, RA,
    2. Eaddy, JL,
    3. Su, ZI,
    4. Bell, GH

    (2007) Interaktioner av den basolaterala amygdalaen med dorsal hippocampus och dorsomedial prefrontal cortex reglerar läkemedelskontextinducerad återinställning av kokainsökande hos råttor. Eur. J. Neurosci. 26: 487-498.

    1. Fuster, JM

    (2002) Frontal lobe och kognitiv utveckling. J. Neurocytol. 31: 373-385.

    1. Gabbott, PL,
    2. Warner, TA,
    3. Jays, PR,
    4. Salway, P.,
    5. Busby, SJ

    (2005) Prefrontal cortex i råtta: Projektioner till subkortiska autonoma, motoriska och limbiska centra. J. Comp. Neurol. 492: 145-177.

    1. Garavan, H.,
    2. Hester, R.

    (2007) Kognitiv kontrolls roll i kokainberoende. Neuropsychol. Varv. 17: 337-345.

    1. Garavan, H.,
    2. Pankiewicz, J.,
    3. Bloom, A.,
    4. Cho, JK,
    5. Sperry, L.,
    6. Ross, TJ,
    7. Salmeron, BJ,
    8. Risinger, R.,
    9. Kelley, D.,
    10. Stein, EA

    (2000) Cue-inducerad kokainbehov: Neuroanatomisk specificitet för narkotikamissbrukare och läkemedelsstimuler. Am. J. Psychiatry 157: 1789-1798.

    1. Garcia, R.,
    2. Spennato, G.,
    3. Nilsson-Todd, L.,
    4. Moreau, JL,
    5. Deschaux, O.

    (2008) Hippokampal lågfrekvensstimulering och kronisk mild stress stör också störningsutrymmet i råttor på råttor. Neurobiol. Lära sig. Mem. 89: 560-566.

    1. Gilmartin, MR,
    2. McEchron, MD

    (2005) Singelneuroner i den mediala prefrontala cortexen hos råttan uppvisar tonisk och fasisk kodning under spårväddsbekämpning. Behav. Neurosci. 119: 1496-1510.

    1. Goldstein, RZ,
    2. Volkow, ND

    (2002) Narkotikamissbruk och dess underliggande neurobiologiska grund: Neuroimaging bevis för involvering av den främre cortexen. Am. J. Psychiatry 159: 1642-1652.

    1. Gonzalez-Lima, F.,
    2. Bruchey, AK

    (2004) Extinktionsminneförbättring av metabolisk förstärkare metylenblå. Lära sig. Mem. 11: 633-640.

    1. Goodwin, RD,
    2. Stayner, DA,
    3. Chinman, MJ,
    4. Wu, P.,
    5. Tebes, JK,
    6. Davidson, L.

    (2002) Relationen mellan ångest och substansanvändning störningar hos individer med allvarliga affektiva sjukdomar. Compr. Psykiatri 43: 245-252.

    1. Grant, S.,
    2. London, ED,
    3. Newlin, DB,
    4. Villemagne, VL,
    5. Liu, X.,
    6. Contoreggi, C.,
    7. Phillips, RL,
    8. Kimes, AS,
    9. Margolin, A.

    (1996) Aktivering av minneskretsar under cue-framkallad kokainbehov. Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 12040-12045.

    1. Haralambous, T.,
    2. Westbrook, RF

    (1999) En infusion av bupivakain i kärnan accumbens stör förvärvet men inte uttrycket av kontextuell rädsla konditionering. Behav. Neurosci. 113: 925-940.

    1. Heimer, L.,
    2. Zahm, DS,
    3. Churchill, L.,
    4. Kalivas, PW,
    5. Wohltmann, C.

    (1991) Specificitet i projiceringsmönstren hos accumbal kärna och skal i råttan. Neuroscience 41: 89-125.

    1. Herry, C.,
    2. Garcia, R.

    (2002) Prefrontal cortex långsiktig potentiering, men inte långsiktig depression, är associerad med upprätthållandet av utrotning av lärd rädsla hos möss. J. Neurosci. 22: 577-583.

    1. Herry, C.,
    2. Ciocchi, S.,
    3. Senn, V.,
    4. Demmou, L.,
    5. Muller, C.,
    6. Luthi, A.

    (2008) Slå på och av rädsla med distinkta neuronalkretsar. Natur 454: 600-606.

    1. Hikind, N.,
    2. Maroun, M.

    (2008) Mikroinfusion av D1-receptorantagonisten, SCH23390 i IL men inte BLA försämrar konsolidering av utrotning av hörselskräckkonditionering. Neurobiol. Lära sig. Mem. 90: 217-222.

    1. Hofmann, SG,
    2. Meuret, AE,
    3. Smits, JA,
    4. Simon, NM,
    5. Pollack, MH,
    6. Eisenmenger, K.,
    7. Shiekh, M.,
    8. Otto, MW

    (2006) Förhöjning av exponeringsbehandling med D-cykloserin för social ångestsyndrom. Båge. Gen. Psykiatri 63: 298-304.

    1. Krokar, MS,
    2. Kalivas, PW

    (1995) Rollen av mesoaccumbens-pallidala kretsar i nyhet-inducerad beteendeaktivering. Neuroscience 64: 587-597.

    1. Hopkins, DA,
    2. Holstege, G.

    (1978) Amygdaloidprojektioner mot mesencephalon, pons och medulla oblongata i katten. Exp. Brain Res. 32: 529-547.

    1. Hugues, S.,
    2. Deschaux, O.,
    3. Garcia, R.

    (2004) Postextinktion infusion av en mitogenaktiverad proteinkinashämmare i den mediala prefrontala cortexen försvårar minnet av utrotningen av konditionerad rädsla. Lära sig. Mem. 11: 540-543.

    1. Hyman, SE

    (2005) Addiction: En sjukdom av lärande och minne. Am. J. Psychiatry 162: 1414-1422.

    1. Hyman, SM,
    2. Paliwal, P.,
    3. Sinha, R.

    (2007) Många behandlingshinder, upplevd stress och stressrelaterad hantering hos nyligen avståliga kokainberoende vuxna. Psychol. Missbrukare. Behav. 21: 233-238.

    1. Izquierdo, A.,
    2. Wellman, CL,
    3. Holmes, A.

    (2006) Kort okontrollerad stress orsakar dendritisk retraktion i infralimbisk cortex och motstånd mot rädslautdöning hos möss. J. Neurosci. 26: 5733-5738.

    1. Jones, BF,
    2. Groenewegen, HJ,
    3. Witter, MP

    (2005) Intrinsiska anslutningar av den cingulära cortexen i råttan föreslår existensen av flera funktionellt segregerade nätverk. Neuroscience 133: 193-207.

    1. Jongen-Relo, AL,
    2. Kaufmann, S.,
    3. Feldon, J.

    (2003) En differentiell inblandning av skalets och kärnens subterritorier av kärnans accumbens av råttor i minnesprocesser. Behav. Neurosci. 117: 150-168.

    1. Jüngling, K.,
    2. Seidenbecher, T.,
    3. Sosulina, L.,
    4. Lesting, J.,
    5. Sangha, S.,
    6. Clark, SD,
    7. Okamura, N.,
    8. Duangdao, DM,
    9. Xu, YL,
    10. Reinscheid, RK,
    11. et al.

    (2008) Neuropeptid S-medierad kontroll av rädslauttryck och utrotning: Roll av intercalerade GABAerga neuroner i amygdala. Neuron 59: 298-310.

    1. Kalisch, R.,
    2. Korenfeld, E.,
    3. Stephan, KE,
    4. Weiskopf, N.,
    5. Seymour, B.,
    6. Dolan, RJ

    (2006) Kontextberoende mänskligt utrotningsminne medieras av ett ventromedialt prefrontalt och hippocampalt nätverk. J. Neurosci. 26: 9503-9511.

    1. Kalivas, PW,
    2. Churchill, L.,
    3. Romanides, A.

    (1999) Inblandning av den pallidala-thalamokortiska kretsen i adaptivt beteende. Ann. NY Acad. Sci. 877: 64-70.

    1. Kalivas, PW,
    2. Jackson, D.,
    3. Romanidies, A.,
    4. Wyndham, L.,
    5. Duffy, P.

    (2001) Inblandning av pallidotalamisk krets i arbetsminnet. Neuroscience 104: 129-136.

    1. Kalivas, PW,
    2. Volkow, N.,
    3. Seamans, J.

    (2005) Otillåtlig motivation i missbruk: En patologi i prefrontal-accumbens glutamatöverföring. Neuron 45: 647-650.

    1. Kantak, KM,
    2. Svart, Y.,
    3. Valencia, E.,
    4. Green-Jordan, K.,
    5. Eichenbaum, HB

    (2002) Dissocierbara effekter av lidokaininaktivering av rostral och caudal basolateral amygdala vid underhåll och återinförande av kokainsökande beteende hos råttor. J. Neurosci. 22: 1126-1136.

    1. Kelley, AE

    (2004) Minne och missbruk: Delad neuralkrets och molekylära mekanismer. Neuron 44: 161-179.

    1. Kim, J.,
    2. Lee, S.,
    3. Park, K.,
    4. Hong, I.,
    5. Sång, B.,
    6. Son, G.,
    7. Park, H.,
    8. Kim, WR,
    9. Park, E.,
    10. Choe, HK,
    11. et al.

    (2007) Amygdala depotentiering och rädsla utrotning. Proc. Natl. Acad. Sci. 104: 20955-20960.

    1. Komiskey, HL,
    2. Miller, DD,
    3. LaPidus, JB,
    4. Patil, PN

    (1977) Isomerer av kokain och tropakokain: Effekt på 3H-katekolaminupptagning av synaptosomer från rått hjärnan. Life Sci. 21: 1117-1122.

    1. Konorski, J.

    (1967) Integrerande aktivitet hos hjärnan (University of Chicago Press, Chicago, IL).

    1. Koya, E.,
    2. Uejima, JL,
    3. Wihbey, KA,
    4. Bossert, JM,
    5. Hopp, BT,
    6. Shaham, Y.

    (2008) Roll av ventral medial prefrontal cortex vid inkubation av kokainbehov. Neuro 56: 177-185.

    1. Kushner, MG,
    2. Kim, SW,
    3. Donahue, C.,
    4. Thuras, P.,
    5. Adson, D.,
    6. Kotlyar, M.,
    7. McCabe, J.,
    8. Peterson, J.,
    9. Foa, EB

    (2007) d-cykloserin ökad exponeringsterapi för tvångssyndrom. Biol. Psykiatri 62: 835-838.

    1. LaLumiere, RT,
    2. Kalivas, PW

    (2008) Glutamatfrisättning i kärnan accumbens kärna är nödvändigt för heroin söker. J. Neurosci. 28: 3170-3177.

    1. LaRowe, SD,
    2. Myrick, H.,
    3. Malcolm, R.,
    4. Kalivas, P.

    (2005) Förlopp av det 35th årliga mötet i Society for Neuroscience (Washington, DC), Cue-reaktivitet och neuroimaging i kokainberoende ämnen: En dubbelblind placebokontrollerad pilotstudie som involverar N-acetylcystein.

    1. LaRowe, SD,
    2. Myrick, H.,
    3. Hedden, S.,
    4. Mardikian, P.,
    5. Saladin, M.,
    6. McRae, A.,
    7. Brady, K.,
    8. Kalivas, PW,
    9. Malcolm, R.

    (2007) Är kokainbegäran reducerad med N-acetylcysteine? Am. J. Psychiatry 164: 1115-1117.

    1. Laviolette, SR,
    2. Lipski, WJ,
    3. Grace, AA

    (2005) En subpopulation av neuroner i den mediala prefrontala cortexen kodar emotionellt lärande med spräng- och frekvenskoder genom en dopamin D4-receptorberoende basolateral amygdala-ingång. J. Neurosci. 25: 6066-6075.

    1. Ledgerwood, L.,
    2. Richardson, R.,
    3. Cranney, J.

    (2003) Effekter av d-cykloserin vid utrotning av konditionerad frysning. Behav. Neurosci. 117: 341-349.

    1. LeDoux, JE,
    2. Iwata, J.,
    3. Cicchetti, P.,
    4. Reis, DJ

    (1988) Olika prognoser av den centrala amygdaloidkärnan medger autonoma och beteendemässiga korrelationer av konditionerad rädsla. J. Neurosci. 8: 2517-2529.

    1. Leri, F.,
    2. Flores, J.,
    3. Rodaros, D.,
    4. Stewart, J.

    (2002) Blockad av stressinducerad men inte kokaininducerad återinställning genom infusion av noradrenerga antagonister i stria-terminalen eller amygdala centrala kärnan. J. Neurosci. 22: 5713-5718.

    1. Levita, L.,
    2. Dalley, JW,
    3. Robbins, TW

    (2002) Nucleus accumbens dopamin och lärde rädsla omprövad: En översyn och några nya resultat. Behav. Brain Res. 137: 115-127.

    1. Li, G.,
    2. Nair, SS,
    3. Quirk, GJ

    (2009) En biologiskt realistisk nätverksmodell för förvärv och utrotning av konditionerade rädselföreningar i laterala amygdala neuroner. J. Neurophysiol. 101: 1629-1646.

    1. Likhtik, E.,
    2. Pelletier, JG,
    3. Paz, R.,
    4. Pare, D.

    (2005) Prefrontal kontroll av amygdala. J. Neurosci. 25: 7429-7437.

    1. Likhtik, E.,
    2. Popa, D.,
    3. Apergis-Schoute, J.,
    4. Fidacaro, GA,
    5. Pare, D.

    (2008) Amygdala intercalated neuroner krävs för att uttrycka rädsla utrotning. Natur 454: 642-645.

    1. Lin, HC,
    2. Mao, SC,
    3. Su, CL,
    4. Gean, PW

    (2008) Rollen hos prefrontal cortex CB1-receptorer i moduleringen av rädselminne. Cereb. Bark 19: 165-176.

    1. Madayag, A.,
    2. Lobner, D.,
    3. Kau, KS,
    4. Mantsch, JR,
    5. Abdulhameed, O.,
    6. Hörsel, M.,
    7. Grier, MD,
    8. Baker, DA

    (2007) Upprepad N-acetylcysteinadministration förändrar plasticitetsberoende effekter av kokain. J. Neurosci. 27: 13968-13976.

    1. Maren, S.

    (2005) Bygga och begrava rädsla minnen i hjärnan. Hjärnforskare 11: 89-99.

    1. Marsicano, G.,
    2. Wotjak, CT,
    3. Azad, SC,
    4. Bisogno, T.,
    5. Rammes, G.,
    6. Cascio, MG,
    7. Hermann, H.,
    8. Tang, J.,
    9. Hofmann, C.,
    10. Zieglgänsberger, W.,
    11. et al.

    (2002) Det endogena cannabinoidsystemet styr utrotning av aversiva minnen. Natur 418: 530-534.

    1. Matsumoto, M.,
    2. Togashi, H.,
    3. Konno, K.,
    4. Koseki, H.,
    5. Hirata, R.,
    6. Izumi, T.,
    7. Yamaguchi, T.,
    8. Yoshioka, M.

    (2008) Tidig postnatal stress förändrar utrotningen av kontextberoende rädsla hos vuxna råttor. Pharmacol. Biochem. Behav. 89: 247-252.

    1. McDonald, AJ,
    2. Mascagni, F.,
    3. Guo, L.

    (1996) Projektioner av mediala och laterala prefrontala cortices till amygdala: A Phaseolus vulgaris leucoagglutininstudie i råttan. Neuroscience 71: 55-75.

    1. McFarland, K.,
    2. Kalivas, PW

    (2001) Kretsen medierar kokaininducerad återinställning av läkemedelssökande beteende. J. Neurosci. 21: 8655-8663.

    1. McFarland, K.,
    2. Lapish, CC,
    3. Kalivas, PW

    (2003) Prefrontal glutamatfrigöring i kärnan i kärnan accumbens medierar kokaininducerad återinställning av läkemedelssökande beteende. J. Neurosci. 23: 3531-3537.

    1. McFarland, K.,
    2. Davidge, SB,
    3. Lapish, CC,
    4. Kalivas, PW

    (2004) Limbic och motor kretsar underliggande fot chock-inducerad återinställning av kokain-sökande beteende. J. Neurosci. 24: 1551-1560.

    1. McLaughlin, J.,
    2. Se, RE

    (2003) Selektiv inaktivering av dorsomedial prefrontal cortex och den basolaterala amygdalen dämpar konditionering av koksin-sökande beteende hos råttor. Psychopharmacology 168: 57-65.

    1. McLaughlin, RJ,
    2. Floresco, SB

    (2007) Rollen för olika subregioner av den basolaterala amygdalaen i cue-inducerad återinförande och utrotning av livsmedelssökande beteende. Neuroscience 146: 1484-1494.

    1. Milad, MR,
    2. Quirk, GJ

    (2002) Neuroner i medialt prefrontalt cortex signalminne av rädsla utrotning. Natur 420: 70-74.

    1. Milad, MR,
    2. Vidal-Gonzalez, I.,
    3. Quirk, GJ

    (2004) Elektrisk stimulering av medial prefrontal cortex reducerar konditionerad rädsla på ett tillfälligt specifikt sätt. Behav. Neurosci. 118: 389-394.

    1. Milad, MR,
    2. Quinn, BT,
    3. Pitman, RK,
    4. Orr, SP,
    5. Fischl, B.,
    6. Rauch, SL

    (2005) Tjockleken hos ventromedialt prefrontalt cortex hos människor är korrelerat med utrotningsminnet. Proc. Natl. Acad. Sci. 102: 10706-10711.

    1. Milad, MR,
    2. Rauch, SL,
    3. Pitman, RK,
    4. Quirk, GJ

    (2006) Rädslautrotning hos råttor: Implikationer för människors hjärnavbildning och ångestbesvär. Biol. Psychol. 73: 61-71.

    1. Milad, MR,
    2. Quirk, GJ,
    3. Pitman, RK,
    4. Orr, SP,
    5. Fischl, B.,
    6. Rauch, SL

    (2007a) En roll som den mänskliga dorsala främre cingulära cortex i uttrycket av lärd rädsla. Biol. Psykiatri 62: 1191-1194.

    1. Milad, MR,
    2. Wright, CI,
    3. Orr, SP,
    4. Pitman, RK,
    5. Quirk, GJ,
    6. Rauch, SL

    (2007b) Återkallande av utrotning av rädsla hos människor aktiverar den ventromediala prefrontala cortex och hippocampus på konsert. Biol. Psykiatri 62: 446-454.

    1. Milad, MR,
    2. Orr, SP,
    3. Lasko, NB,
    4. Chang, Y.,
    5. Rauch, SL,
    6. Pitman, RK

    (2008) Närvaro och förvärvat ursprung för minskad återkallelse av rädsla utrotning i PTSD: Resultat från en tvillingstudie. J. Psychiatr. Res. 42: 515-520.

    1. Miller, EK

    (2000) Den prefrontala cortex och den kognitiva kontrollen. Nat. Rev. Neurosci. 1: 59-65.

    1. Miller, CA,
    2. Marshall, JF

    (2004) Förändrad prelimbisk cortexutgång under läkemedelssökning. J. Neurosci. 24: 6889-6897.

    1. Mogenson, GJ,
    2. Nielsen, MA

    (1983) Bevis på att en anhängare till subpallidal GABAergisk projektion bidrar till lokomotorisk aktivitet. Brain Res. Tjur. 11: 309-314.

    1. Moran, MM,
    2. McFarland, K.,
    3. Melendez, RI,
    4. Kalivas, PW,
    5. Seamans, JK

    (2005) Cystin / glutamatutbyte reglerar metabotropisk glutamatreceptor-presynaptisk hämning av excitatorisk överföring och sårbarhet för kokain sökande. J. Neurosci. 25: 6389-6393.

    1. Morgan, MA,
    2. LeDoux, JE

    (1995) Differensiellt bidrag från dorsal och ventral medial prefrontalbark till förvärv och utrotning av konditionerad rädsla hos råttor. Behav. Neurosci. 109: 681-688.

    1. Morgan, MA,
    2. Romanski, LM,
    3. LeDoux, JE

    (1993) Utrotning av emotionellt lärande: Bidrag till medial prefrontal cortex. Neurosci. Lett. 163: 109-113.

    1. Mueller, D.,
    2. Porter, JT,
    3. Quirk, GJ

    (2008) Noradrenerg signalering i infralimbic cortex ökar cellens excitabilitet och stärker minnet för rädsla utrotning. J. Neurosci. 28: 369-375.

    1. Myers, KM,
    2. Davis, M.

    (2007) Mekanismer för utrotning av rädsla. Mol. Psykiatri 12: 120-150.

    1. Noble, EP

    (2000) Beroende och dess belöningsprocess genom polymorfismer av D2 dopaminreceptorgen: En recension. Eur. Psykiatri 15: 79-89.

    1. Noble, EP,
    2. Blum, K.,
    3. Khalsa, ME,
    4. Ritchie, T.,
    5. Montgomery, A.,
    6. Trä, RC,
    7. Fitch, RJ,
    8. Ozkaragoz, T.,
    9. Sheridan, PJ,
    10. Anglin, MD

    (1993) Allelisk förening av D2 dopaminreceptorgen med kokainberoende. Drogalkohol Beroende. 33: 271-285.

    1. O'Brien, MS,
    2. Wu, LT,
    3. Anthony, JC

    (2005) Kokainanvändning och förekomsten av panikattacker i samhället: Ett fall-crossover-strategi. Subst. Använd missbruk 40: 285-297.

    1. Ongür, D.,
    2. Pris, JL

    (2000) Organiseringen av nätverk inom orbital och medial prefrontal cortex hos råttor, apor och människor. Cereb. Bark 10: 206-219.

    1. Ovari, J.,
    2. Leri, F.

    (2008) Inaktivering av den ventromediala prefrontala cortex efterliknar återuppkomsten av heroinsökning orsakad av heroinrekonditionering. Neurosci. Lett. 444: 52-55.

    1. Pamplona, ​​FA,
    2. Prediger, RD,
    3. Pandolfo, P.,
    4. Takahashi, RN

    (2006) Cannabinoidreceptoragonisten WIN 55,212-2 underlättar utrotningen av kontextuell rädselminne och rumsligt minne hos råttor. Psychopharmacology 188: 641-649.

    1. Paolone, G.,
    2. Botreau, F.,
    3. Stewart, J.

    (2008) De underlätta effekterna av d-cykloserin på utrotning av en kokaininducerad konditionerad platspreferens kan vara långvariga och resistenta mot återinförande. Psykofarmakologi (Berl) 202: 403-409.

    1. Park, WK,
    2. Bari, AA,
    3. Jey, AR,
    4. Anderson, SM,
    5. Spealman, RD,
    6. Rowlett, JK,
    7. Pierce, RC

    (2002) Kokain som administreras i det mediala prefrontala cortex återställer kokain-sökande beteende genom att öka AMPA-receptormedierad glutamatöverföring i nucleus accumbens. J. Neurosci. 22: 2916-2925.

    1. Paxinos, G.,
    2. Watson, C.

    (2005) Rottehjärnan i stereotaxiska koordinater (Academic Press, New York), 5: e upplagan.

    1. Peters, J.,
    2. Kalivas, PW

    (2006) Grupp II metabotropisk glutamatreceptoragonist, LY379268, hämmar både kokain- och livsmedelsökande beteende hos råttor. Psychopharmacology 186: 143-149.

    1. Peters, J.,
    2. LaLumiere, RT,
    3. Kalivas, PW

    (2008a) Infralimbiskt prefrontalt cortex är ansvarigt för att hämma kokainsökning hos släckta råttor. J. Neurosci. 28: 6046-6053.

    1. Peters, J.,
    2. Vallone, J.,
    3. Laurendi, K.,
    4. Kalivas, PW

    (2008b) Motsatta roller för den ventrala prefrontala cortex och den basolaterala amygdalaen om spontan återhämtning av kokain-sökande hos råttor. Psychopharmacology 197: 319-326.

    1. Phan, KL,
    2. Britton, JC,
    3. Taylor, SF,
    4. Fig, LM,
    5. Liberzon, I.

    (2006) Kortikolimbiskt blodflöde under nontraumatisk emotionell bearbetning vid posttraumatisk stressstörning. Båge. Gen. Psykiatri 63: 184-192.

    1. Phelps, EA,
    2. Delgado, MR,
    3. Närmar sig, KI,
    4. LeDoux, JE

    (2004) Utrotningslärande hos människor: Amygdala och vmPFC: s roll. Neuron 43: 897-905.

    1. Porrino, LJ,
    2. Lyons, D.

    (2000) Orbital och medial prefrontal cortex och psykostimulant missbruk: Studier i djurmodeller. Cereb. Bark 10: 326-333.

    1. Porrino, LJ,
    2. Smith, HR,
    3. Nader, MA,
    4. Beveridge, TJ

    (2007) Effekterna av kokain: Ett skiftande mål under beroende. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psykiatri 31: 1593-1600.

    1. Powell, DA,
    2. Skaggs, H.,
    3. Churchwell, J.,
    4. McLaughlin, J.

    (2001) Efterträningskador på det mediala prefrontala cortex försämrar prestandan för Pavlovian ögonlänkskonditionering men har ingen effekt på samtidiga hjärtfrekvensförändringar hos kaniner (Oryctolagus cuniculus) Behav. Neurosci. 115: 1029-1038.

    1. Quirk, GJ,
    2. Beer, JS

    (2006) Prefrontalt engagemang i reglering av känslor: konvergens av råtta- och mänskliga studier. Curr. Opin. Neurobiol. 16: 723-727.

    1. Quirk, GJ,
    2. Mueller, D.

    (2008) Neurala mekanismer för utrotningslärande och återhämtning. Neuropsychopharmacology 33: 56-72.

    1. Quirk, GJ,
    2. Repa, C.,
    3. LeDoux, JE

    (1995) Rädsla konditionering förbättrar korta latens hörsel svar från laterala amygdala neuroner: Parallella inspelningar i den fritt beteende råtta. Neuron 15: 1029-1039.

    1. Repa, JC,
    2. Muller, J.,
    3. Apergis, J.,
    4. Desrochers, TM,
    5. Zhou, Y.,
    6. LeDoux, JE

    (2001) Två olika laterala amygdala-cellpopulationer bidrar till initiering och lagring av minne. Nat. Neurosci. 4: 724-731.

    1. Rescorla, RA

    (2004) Spontan återhämtning. Lära sig. Mem. 11: 501-509.

    1. Ressler, KJ,
    2. Rothbaum, BO,
    3. Tannenbaum, L.,
    4. Anderson, P.,
    5. Graap, K.,
    6. Zimand, E.,
    7. Hodges, L.,
    8. Davis, M.

    (2004) Kognitiva förstärkare som tillägg till psykoterapi: Användning av d-cykloserin hos fobiska individer för att underlätta utrotning av rädsla. Båge. Gen. Psykiatri 61: 1136-1144.

    1. Reynolds, SM,
    2. Berridge, KC

    (2001) Rädsla och matning i nucleus accumbens skal: Rostrocaudal segregering av GABA-framkallat defensivt beteende kontra ätbeteende. J. Neurosci. 21: 3261-3270.

    1. Reynolds, SM,
    2. Berridge, KC

    (2002) Positiv och negativ motivation i skalet av nucleus accumbens: Bivalenta rostrocaudala gradienter för GABA-framkallat ätande, smak "gilla" / "ogillar" reaktioner, placera preferens / undvikande och rädsla. J. Neurosci. 22: 7308-7320.

    1. Rogers, JL,
    2. Ghee, S.,
    3. Se, RE

    (2008) Neuralkretsarna som ligger bakom återinförande av heroinsökande beteende i en djurmodell av återfall. Neuroscience 151: 579-588.

    1. Royer, S.,
    2. Pare, D.

    (2002) Bidirektionell synaptisk plasticitet i intercalated amygdala neuroner och utrotningen av konditionerade rädselsvar. Neuroscience 115: 455-462.

    1. Sanchez, CJ,
    2. Bailie, TM,
    3. Wu, WR,
    4. Li, N.,
    5. Sorg, BA

    (2003) Manipulering av dopamin D1-liknande receptoraktivering i råttens mediala prefrontala cortex förändrar stress- och kokaininducerad återinförande av konditionerat platspreferensbeteende. Neuroscience 119: 497-505.

    1. Santini, E.,
    2. Ge, H.,
    3. Ren, K.,
    4. Pena, DO,
    5. Quirk, GJ

    (2004) Konsolidering av utrotning av rädsla kräver proteinsyntes i det mediala prefrontala cortex. J. Neurosci. 24: 5704-5710.

    1. Sareen, J.,
    2. Chartier, M.,
    3. Paulus, MP,
    4. Stein, MB

    (2006) Olaglig droganvändning och ångeststörningar: Resultat från två samhällsundersökningar. Psykiatrisk Res. 142: 11-17.

    1. Schmidt, ED,
    2. Voorn, P.,
    3. Binnekade, R.,
    4. Schoffelmeer, AN,
    5. De Vries, TJ

    (2005) Differensiell involvering av prelimbiskt cortex och striatum i konditionerad heroin och sackaros som söker efter långvarig utrotning. Eur. J. Neurosci. 22: 2347-2356.

    1. Schoepp, DD,
    2. Wright, RA,
    3. Levine, LR,
    4. Gaydos, B.,
    5. Potter, WZ

    (2003) LY354740, en mGlu2 / 3-receptoragonist som en ny metod för att behandla ångest / stress. Belastning 6: 189-197.

    1. Schroeder, JA,
    2. Schneider, JS

    (2002) GABA-opioid-interaktioner i globus pallidus: [D-Ala2] -Met-enkephalinamid dämpar kalium-framkallade GABA-frisättning efter nigrostriatal skada. J. Neurochem. 82: 666-673.

    1. Schwienbacher, I.,
    2. Fendt, M.,
    3. Richardson, R.,
    4. Schnitzler, HU

    (2004) Tillfällig inaktivering av nucleus accumbens stör förvärv och uttryck av rädselförstärkt skräck hos råttor. Brain Res. 1027: 87-93.

    1. Se, RE

    (2005) Neurala substrat från kokain-cue-föreningar som utlöser återfall. Eur. J. Pharmacol. 526: 140-146.

    1. Sesack, SR,
    2. Deutch, AY,
    3. Roth, RH,
    4. Bunney, BS

    (1989) Topografisk organisering av efferenta utsprången av det mediala prefrontala cortexet i råttan: En anterograde-tract-tracing-studie med Phaseolus vulgaris leucoagglutinin. J. Comp. Neurol. 290: 213-242.

    1. Shaham, Y.,
    2. Erb, S.,
    3. Stewart, J.

    (2000) Stressinducerat återfall till heroin och kokain som söker hos råttor: En recension. Brain Res. Brain Res. Varv. 33: 13-33.

    1. Shaham, Y.,
    2. Shalev, U.,
    3. Lu, L.,
    4. De Wit, H.,
    5. Stewart, J.

    (2003) Återställningsmodellen för återfall av läkemedel: Historia, metodik och viktiga fynd. Psychopharmacology, 3-20.

    1. Shin, LM,
    2. Orr, SP,
    3. Carson, MA,
    4. Rauch, SL,
    5. Macklin, ML,
    6. Lasko, NB,
    7. Peters, PM,
    8. Metzger, LJ,
    9. Dougherty, DD,
    10. Cannistraro, PA,
    11. et al.

    (2004) Regionalt cerebralt blodflöde i amygdala och medialt prefrontalt cortex under traumatiska bilder hos manliga och kvinnliga Vietnamveteraner med PTSD. Båge. Gen. Psykiatri 61: 168-176.

    1. Sierra-Mercado, D.,
    2. Corcoran, KA,
    3. Lebron-Milad, K.,
    4. Quirk, GJ

    (2006) Inaktivering av ventromedialt prefrontalt cortex minskar uttrycket av konditionerad rädsla och försämrar efterföljande återkallelse av utrotning. Eur. J. Neurosci. 24: 1751-1758.

    1. Sinha, R.,
    2. Garcia, M.,
    3. Paliwal, P.,
    4. Kreek, MJ,
    5. Rounsaville, BJ

    (2006) Stressinducerad kokaintrang och hypothalamic-hypofys-binjurens svar är förutsägbara för utfall av kokainfall. Båge. Gen. Psykiatri 63: 324-331.

    1. Sotres-Bayon, F.,
    2. Kain, CK,
    3. LeDoux, JE

    (2006) Hjärnmekanismer för rädslautrotning: Historiska perspektiv på bidraget från prefrontal cortex. Biol. Psykiatri 60: 329-336.

    1. Sotres-Bayon, F.,
    2. Diaz-Mataix, L.,
    3. Bush, DE,
    4. LeDoux, JE

    (2008) Oskiljbara roller för den ventromediala prefrontala cortex och amygdala i rädsla utrotning: NR2B bidrag. Cereb. Bark 19: 474-482.

    1. Stefanacci, L.,
    2. Amaral, GD

    (2002) Vissa observationer av kortikala ingångar till den makakiska apan amygdala: En anterograde-spårningsstudie. J. Comp. Neurol. 451: 301-323.

    1. Sun, W.,
    2. Rebec, GV

    (2005) Rollen hos prefrontala cortex D1-liknande och D2-liknande receptorer i kokain-sökande beteende hos råttor. Psychopharmacology 177: 315-323.

    1. Sutton, MA,
    2. Schmidt, EF,
    3. Choi, KH,
    4. Schad, CA,
    5. Whisler, K.,
    6. Simmons, D.,
    7. Karanian, DA,
    8. Monteggia, LM,
    9. Neve, RL,
    10. Själv, DW

    (2003) Utrotningsinducerad uppreglering i AMPA-receptorer minskar kokain-sökande beteende. Natur 421: 70-75.

    1. Tang, XC,
    2. McFarland, K.,
    3. Cagle, S.,
    4. Kalivas, PW

    (2005) Kokaininducerad återinföring kräver endogen stimulering av μ-opioidreceptorer i ventral pallidum. J. Neurosci. 25: 4512-4520.

    1. Torregrossa, MM,
    2. Tang, XC,
    3. Kalivas, PW

    (2008) Den glutamatergiska projiceringen från den prefrontala cortex till nucleus accumbens-kärnan krävs för kokaininducerade minskningar i ventral pallidal GABA. Neurosci. Lett. 438: 142-145.

    1. Verdejo-Garcia, A.,
    2. Bechara, A.,
    3. Recknor, EC,
    4. Perez-Garcia, M.

    (2007) Negativ känslodriven impulsivitet förutspår problem med substansberoende. Drogalkohol Beroende. 91: 213-219.

    1. Vertes, RP

    (2004) Differensprojektioner av den infralimbiska och prelimbiska cortexen i råtta. Synapsen 51: 32-58.

    1. Vidal-Gonzalez, I.,
    2. Vidal-Gonzalez, B.,
    3. Rauch, SL,
    4. Quirk, GJ

    (2006) Mikrostimulering avslöjar motsatta påverkan av prelimbisk och infralimbisk cortex på uttrycket av konditionerad rädsla. Lära sig. Mem. 13: 728-733.

    1. Volkow, ND,
    2. Fowler, JS,
    3. Wang, GJ,
    4. Hitzemann, R.,
    5. Logan, J.,
    6. Schlyer, DJ,
    7. Dewey, SL,
    8. Wolf, AP

    (1993) Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptorer är förknippad med minskad frontal metabolism hos kokainmissbrukare. Synapsen 14: 169-177.

    1. Volkow, ND,
    2. Fowler, JS,
    3. Wang, GJ

    (2002) Dopamins roll vid läkemedelsförstärkning och missbruk hos människor: Resultat från bildstudier. Behav. Pharmacol. 13: 355-366.

    1. Voorn, P.,
    2. Vanderschuren, LJ,
    3. Groenewegen, HJ,
    4. Robbins, TW,
    5. Pennartz, CM

    (2004) Sätta ett snurra på ryggens vinala delning av striatum. Trender Neurosci. 27: 468-474.

    1. Walaas, I.,
    2. Fonnum, F.

    (1979) Distributionen och ursprunget av glutamatdekarboxylas och kolinacetyltransferas i ventral pallidum och andra basala förhjärnregioner. Brain Res. 177: 325-336.

    1. Waldhoer, M.,
    2. Bartlett, SE,
    3. Whistler, JL

    (2004) Opioidreceptorer. Annu. Pastor Biochem. 73: 953-990.

    1. Wasserman, DA,
    2. Havassy, ​​BE,
    3. Boles, SM

    (1997) Traumatiska händelser och posttraumatisk stressstörning hos kokainanvändare som går in i privat behandling. Drogalkohol Beroende. 46: 1-8.

    1. Weber, DA,
    2. Reynolds, CR

    (2004) Kliniska perspektiv på neurobiologiska effekter av psykologisk trauma. Neuropsychol. Varv. 14: 115-129.

    1. Wilensky, AE,
    2. Schafe, GE,
    3. Kristensen, MP,
    4. LeDoux, JE

    (2006) Tänkande på rädsla kretsen: Amygdala centrala kärnan krävs för förvärv, konsolidering och uttryck för pavlovisk rädsla. J. Neurosci. 26: 12387-12396.

    1. Wilhelm, S.,
    2. Buhlmann, U.,
    3. Tolin, DF,
    4. Meunier, SA,
    5. Pearlson, GD,
    6. Reese, HE,
    7. Cannistraro, P.,
    8. Jenike, MA,
    9. Rauch, SL

    (2008) Förstärkning av beteendeterapi med d-cykloserin för tvångssyndrom. Am. J. Psychiatry 165: 335-341.

    1. Zahm, DS,
    2. Heimer, L.

    (1990) Två transpallidala vägar som har sitt ursprung i råttkärnorna. J. Comp. Neurol. 302: 437-446.

    1. Zahm, DS,
    2. Zaborszky, L.,
    3. Alones, VE,
    4. Heimer, L.

    (1985) Bevis för samexistens av glutamatdekarboxylas och Met-enkephalin immunoreaktiviteter i axonterminalerna hos råttventral pallidum. Brain Res. 325: 317-321.

    1. Zimmerman, JM,
    2. Rabinak, CA,
    3. McLachlan, IG,
    4. Maren, S.

    (2007) Den centrala kärnan i amygdala är avgörande för att få och uttrycka villkorad rädsla efter överträning. Lära sig. Mem. 14: 634-644.

    • Lägg till i CiteULikeCiteULike
    • Lägg till på DeliciousUtsökt
    • Lägg till på Diggdigg
    • Lägg till på FacebookFacebook
    • Lägg till i Redditreddit
    • Lägg till på TwitterTwitter

    Vad är det här?

    Artiklar som citerar denna artikel

    • Metylfenidat och atomoxetin hämmar socialt spelbeteende genom pre-frontala och subkortikala limbinsmekanismer hos råttor J. Neurosci. Januari 7, 2015 35: 161-169
    • Målstyrd inlärning och tvångssyndrom Phil Trans R Soc B November 5, 2014 369: 20130475
    • Postnatal dag 2 till 11 utgör en 5-HT-känslig period som påverkar mPFC-funktionen för vuxna J. Neurosci. September 10, 2014 34: 12379-12393
    • En enhetlig modell av den infralimbiska cortexens roll i utrotning och vanor Lära sig. Mem. Augusti 15, 2014 21: 441-448
    • Orbitofrontala kortikala neuroner kodar för förväntningsdriven initiering av belöningssökande J. Neurosci. Juli 30, 2014 34: 10234-10246
    • Förbättring av utlärning av utrotning dämpar etanolsökande beteende och förändrar plasticitet i den prefrontala cortex J. Neurosci. Maj 28, 2014 34: 7562-7574
    • Nedbrytning av perineuronala nät i Amygdala för att förbättra radering av läkemedelsminnen J. Neurosci. Maj 7, 2014 34: 6647-6658
    • Neurala korrelerar med att reglera positiva och negativa känslor vid medicineringsfri major depression Soc Cogn påverkar Neurosci Maj 1, 2014 9: 628-637
    • Nikotin självadministrering inducerar CB1-beroende LTP i sängkärnan i Stria Terminalis J. Neurosci. Mars 19, 2014 34: 4285-4292
    • Aktivering av prefrontala kortikala parvalbumin-interneuroner underlättar utrotning av belöningssökande beteende J. Neurosci. Mars 5, 2014 34: 3699-3705
    • Ventromediala Prefrontal Cortex Pyramidala celler har en temporär dynamisk roll i erinring och utrotning av kokainassocierat minne J. Neurosci. November 13, 2013 33: 18225-18233
    • Jämförelse av MK-801-inducerad ökning av icke-belönad aptitlig respons med dopaminagonister och lokomotorisk aktivitet hos råttor J Psychopharmacol September 1, 2013 27: 854-864
    • Olanzapinbehandling av tonåriga råttor förändrar vuxna belöningsbeteenden och kärnans ackumulatorer Int J Neuropsychopharmacol Augusti 1, 2013 16: 1599-1609
    • Neurobiologisk Dissociation of Retrieval och Reconsolidation of Cocaine-Associated Memory J. Neurosci. Januari 16, 2013 33: 1271-1281
    • Roll av medialt prefrontalt cortex Narp vid utrotning av morfinkonditionerad platspreferens Lära sig. Mem. Januari 15, 2013 20: 75-79
    • Vändbar online-kontroll av vanligt beteende genom optogenetisk störning av medialt prefrontalt cortex Proc. Natl. Acad. Sci. usa November 13, 2012 109: 18932-18937
    • Återinförande i honungsbin är kontextberoende Lära sig. Mem. Oktober 17, 2012 19: 543-549
    • Utrotning av avvikande minnen förknippade med morfinuttag kräver ERK-medierad epigenetisk reglering av hjärnan härledd neurotrofisk faktortranskription i råttan Ventromedial Prefrontal Cortex J. Neurosci. Oktober 3, 2012 32: 13763-13775
    • Ett förfarande för utvinning av minnesåtervinning för att förhindra krävande och återfall av droger Vetenskap April 13, 2012 336: 241-245
    • Projektionsrollen från Ventral Medial Prefrontal Cortex till Nucleus Accumbens Shell i kontextinducerad återinförande av Heroin J. Neurosci. April 4, 2012 32: 4982-4991
    • BDNF Val66Met-polymorfism försvårar synaptisk överföring och plasticitet i den infralimbiska mediala prefrontala cortex J. Neurosci. Februari 15, 2012 32: 2410-2421
    • Metylfenidat förstärker utrotningen av kontextuell rädsla Lära sig. Mem. Januari 17, 2012 19: 67-72
    • Flera utrotningsplatser för ett lärt svar J. Neurophysiol. Januari 1, 2012 107: 226-238
    • Effekter av förhöjning av hjärnmagnesium på rädsla, kämpa utrotning och synaptisk plasticitet i den infralimbiska prefrontala cortex och laterala Amygdala J. Neurosci. Oktober 19, 2011 31: 14871-14881
    • Miljöberikning överför stressresistens mot social nederlag genom en infralimbisk cortex-beroende neuroanatomisk väg J. Neurosci. April 20, 2011 31: 6159-6173
    • Rollen för Medial Prefrontal Cortex i medfödd räddreglering hos spädbarn, ungdomar och ungdomar J. Neurosci. Mars 30, 2011 31: 4991-4999
    • Radera rädsla minnen med utrotningsträning J. Neurosci. November 10, 2010 30: 14993-14997
    • Utrotningsutbildning efter självadministrering av kokain inducerar glutamatergisk plasticitet för att hämma kokain J. Neurosci. Juni 9, 2010 30: 7984-7992
    • När Medial Prefrontal Cortex misslyckas: Implikationer för utrotning och behandling av posttraumatisk stressstörning J. Neurosci. Maj 26, 2010 30: 7124-7126
    • Det infralimbiska cortexet reglerar konsolideringen av utrotning efter självadministrering av kokain Lära sig. Mem. Mars 23, 2010 17: 168-175