Low Dopamine Striatal D2 Receptors är associerade med prefrontal metabolism hos obese ämnen: Möjliga bidragande faktorer (2008)

KOMMENTARER: Denna studie om fetma, inriktade på dopamin (D2) receptorer och deras relation till frontal lobe funktion. Den här undersökningen, av NIDA: s chef, visar att övergreppshjärnor är som de som missbrukar i de två undersökta mekanismerna. Liksom narkomaner har de obese låga D2-receptorer och hypofrontalitet. Låg D2-receptorer är den viktigaste faktorn i desensibilisering (numbed pleasure response) av belöningskretsen. Hypofrontalitet betyder lägre metabolism i den främre cortexen, som är förknippad med dålig impulskontroll, ökad känslighet och dålig konsekvensbedömning. Det förefaller vara ett förhållande mellan låga D2-receptorer och nedre funktion av frontalloberna. Det betyder att överstimulering leder till en nedgång i D2-receptorer som påverkar de främre lobesna. / Em>

FULLSTUDIE: Lågdopamin-striatal D2-receptorer är associerade med prefrontal metabolism hos obese ämnen: möjliga bidragande faktorer

Neuroimage. 2008 oktober 1; 42 (4): 1537-1543.
Publicerad online 2008 June 13. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.

Nora D. Volkow, ab * Gene-Jack Wang, c Frank Telang, b Joanna S. Fowler, c Panayotis K. Thanos, Jean Logan, c David Alexoff, c Yu-Shin Ding, d Christopher Wong, c Yeming Ma, b och Kith Pradhanc
ett National Institute on Drug Abuse, Bethesda MD 20892, USA
b National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, Bethesda MD 20892, USA
c Medicinska avdelningen Brookhaven National Laboratory, Upton NY 11973, USA
d Institutionen för diagnostisk radiologi, Yale University School of Medicine New Haven, CT 06520-8042, USA
* Motsvarande författare. National Institute on Drug Abuse, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892, USA. Fax: + 1 301 443 9127. E-postadresser: E-postadress: [e-postskyddad] , E-postadress: [e-postskyddad] (ND Volkow).

Abstrakt

Dopamins roll i hämmande kontroll är välkänd och dess störningar kan bidra till beteendestörningar vid övervakning, såsom fetma. Emellertid är den mekanism genom vilken nedsatt dopaminneurotransmission stör hämmande kontroll dåligt förstådd. Vi hade tidigare dokumenterat en minskning av dopamin D2-receptorer hos sjukligt överviktiga personer. För att bedöma om minskningarna av dopamin D2-receptorer var associerade med aktivitet i prefrontala hjärnregioner som var inblandade i hämmande kontroll, bedömde vi sambandet mellan dopamin D2-receptortillgänglighet i striatum och hjärnglukosmetabolism (markör för hjärnfunktion) hos tio sjukligt överviktiga ämnen (BMI> 40 kg / m2) och jämförde det med tolv icke-överviktiga kontroller. PET användes med [11C] racloprid för att bedöma D2-receptorer och med [18F] FDG för att bedöma regional hjärnglukosmetabolism. Hos överviktiga försökspersoner var striatal D2-receptortillgänglighet lägre än kontrollerna och korrelerades positivt med metabolism i dorsolateral prefrontal, medial orbitofrontal, anterior cingulate gyrus och somatosensorisk cortices. I kontroller var korrelationer med prefrontal metabolism inte signifikanta men jämförelser med dem hos överviktiga individer var inte signifikanta, vilket inte tillåter att tillskriva föreningarna som unika för fetma. Föreningarna mellan striatala D2-receptorer och prefrontal metabolism hos överviktiga individer tyder på att minskningar av striatala D2-receptorer kan bidra till överätning via deras modulering av striatal prefrontala vägar, som deltar i hämmande kontroll och salience attribution. Föreningen mellan striatala D2-receptorer och metabolism i somatosensoriska cortices (regioner som bearbetar smak) kan ligga till grund för en av de mekanismer genom vilka dopamin reglerar matens förstärkande egenskaper.

Nyckelord: Orbitofrontal cortex, Cingulate gyrus, Dorsolateral prefrontal, Dopamintransportörer, Raclopride, PET

Ökningen av fetma och därmed sammanhängande metaboliska sjukdomar som har noterats under det senaste decenniet har väckt oro för att om det inte kontrolleras kan detta bli det första förebyggbara folkhälsotrussan för det 21-talet (Sturm, 2002). Trots att flera faktorer bidrar till denna ökning av fetma kan ökningen av mångfalden och tillgången till godtagbar mat inte underskattas (Wardle, 2007). Eftersom tillgången på livsmedel och sorten ökar sannolikheten för överätning (översyn av Wardle, 2007), kräver lätt tillgång till tilltalande mat det vanliga behovet att hämma lusten att äta den (Berthoud, 2007). I vilken utsträckning individer skiljer sig åt i sin förmåga att hämma dessa svar och kontrollera hur mycket de äter, kommer det sannolikt att modulera risken för överätning i våra nuvarande matrika miljöer (Berthoud, 2007).

Vi hade visat att hos friska individer var D2-receptorns tillgänglighet i striatummodulerade ätbeteendemönster (Volkow et al., 2003). Specifikt var tendensen att äta när den utsattes för negativa känslor negativt korrelerad med D2-receptorns tillgänglighet (ju lägre D2-receptorerna är desto högre sannolikheten för att en individ skulle äta om känslomässigt stressad). Dessutom visade vi i en annan studie att morbid obese ämnen (BMI> 40) hade lägre tillgänglighet än D2-receptorer, och dessa minskningar var proportionella mot deras BMI (Wang et al., 2001). Dessa resultat ledde oss till att postulera att låg tillgänglighet av D2-receptorn kunde ge en individ risk för övermålning. I själva verket överensstämmer detta med fynd som visar att blockering av D2-receptorer (antipsykotiska mediciner) ökar matintaget och ökar risken för fetma (Allison et al., 1999). Men de mekanismer med vilka låg D2-receptor tillgänglighet ökar risken för övermålning är dåligt förstådda.

Nyligen visades det att i friska kontroller var polymorfismer i D2-receptorgenen associerade med beteendemått för hämmande kontroll (Klein et al., 2007). Specifikt hade individer med genvarianten som är associerad med lägre D2-uttryck mindre hämmande kontroll än individer med genvarianten associerad med högre D2-receptoruttryck och dessa beteendemässiga svar var associerade med skillnader i aktivering av cingulate gyrus (CG) och dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), som är hjärnregioner som har varit inblandade i olika komponenter av hämmande kontroll (Dalley et al., 2004). Detta fick oss att ompröva möjligheten att den högre risken för överätning hos personer med låg D2-receptortillgänglighet också kan drivas av DA: s reglering av DLPFC och mediala prefrontala regioner, som har visat sig delta i hämningen av olämpliga beteendets respons tendenser (Mesulam , 1985; Le Doux, 1987; Goldstein och Volkow, 2002). Således utförde vi sekundäranalys av data från försökspersoner som tidigare rekryterats som en del av studier för att utvärdera förändringar i D2-receptorer (Wang et al., 2001) och hjärnans glukosmetabolism i fetma (Wang et al., 2002) och data från åldersmatchade kontroller. Vår arbetshypotes var att D2-receptortillgänglighet hos överviktiga personer skulle förknippas med störd aktivitet i prefrontala regioner.

För denna studie har morbid överviktiga ämnen och icke-obese ämnen utvärderats med Positron Emission Tomography (PET) i kombination med [11C] racloprid för att mäta DA D2-receptorer (Volkow et al., 1993a) och med [18F] FDG för att mäta hjärnan glukosmetabolism (Wang et al., 1992). Vi antog att DA D2-receptorer skulle associeras med metabolism i prefrontala regioner (DLPFC, CG och orbitofrontal cortex).

Metod

Ämnen
Tio sjukligt överviktiga personer (5 kvinnor och 5 män, medelvärde 35.9 ± 10 år) med genomsnittlig kroppsmassa (BMI: vikt i kg dividerat med kvadratet i höjd i meter) på 51 ± 5 kg / m2 valdes från en pool av överviktiga ämnen som svarade på en annons. Tolv icke-överviktiga försökspersoner (6 kvinnor och 6 män, medelvärde 33.2 ± 8 år) med ett genomsnittligt BMI på 25 ± 3 kg / m2 valdes för jämförelse. Deltagarna screenades noggrant med en detaljerad medicinsk historia, fysisk och neurologisk undersökning, EKG, rutinmässiga blodprover och urintoxikologi för psykotropa läkemedel för att säkerställa att de uppfyllde kriterierna för inkludering och uteslutning. Inklusionskriterier var: 1) förmåga att förstå och ge informerat samtycke; 2) BMI> 40 kg / m2 för de överviktiga och BMI <30 kg / m2 för jämförelsepersonerna och 3) 20–55 år. Uteslutningskriterier var: (1) nuvarande eller tidigare psykiatrisk och / eller neurologisk sjukdom, (2) huvudtrauma med medvetslöshet större än 30 minuter, (3) högt blodtryck, diabetes och medicinska tillstånd som kan förändra hjärnfunktionen, (4) användning anorektiska läkemedel eller kirurgiska ingrepp för viktminskning under de senaste 6 månaderna, (5) receptbelagda läkemedel under de senaste 4 veckorna, (6) tidigare eller nuvarande alkohol- eller drogmissbruk (inklusive cigarettrökning). Patienterna instruerades att avbryta receptfria läkemedel eller kosttillskott 1 vecka före skanningen. Urinprov för skanning gjordes för att säkerställa frånvaron av psykoaktiv droganvändning. Undertecknade informerade samtycken erhölls från försökspersonerna före deltagande, vilket godkändes av Institutional Review Board vid Brookhaven National Laboratory.PET-bildbehandling
PET-skanningar utfördes med en CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) Tomografi (upplösning 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, 15-skivor) med [11C] racloprid och [18F] FDG. Detaljer för procedurer för positionering, arteriell och venös kateterisering, kvantifiering av radiotracer och överförings- och emissionsskanningar har publicerats för [11C] racloprid (Volkow et al., 1993a) och för [18F] FDG (Wang et al., 1992) . I korthet för [11C] racloprid startades dynamiska skanningar omedelbart efter iv-injektion av 4-10 mCi (specifik aktivitet> 0.25 Ci / μmol vid injektionstid) för totalt 60 min. För [18F] FDG togs en emissionssökning (20 min) 35 min efter en iv-injektion av 4-6 mCi av [18F] FDG. Skanningarna gjordes samma dag; [11C] racloprid-scan gjordes först och följdes av [18F] FDG, som injicerades 2 h efter [11C] racloprid för att tillåta sönderfall av 11C (halveringstid 20 min). Under studierna hölls de i PET-kameran med sina ögon öppna. rummet var svagt upplysta och bullret hölls på ett minimum. En sjuksköterska förblir med ämnena under hela förfarandet för att säkerställa att ämnet inte somnade under studien.

Bild- och dataanalys
Regioner av intresse (ROI) i [11C] raclopridbilderna erhölls för striatum (caudat och putamen) och för cerebellum. ROI-värdet valdes initialt på en genomsnittlig skanning (aktivitet från 10-60 min för [11C] racloprid) och projiceras därefter till de dynamiska skanningarna som tidigare beskrivits (Volkow et al., 1993a). Tidaktivitetskurvorna för [11C] racloprid i striatum och cerebellum och tidaktivitetskurvorna för oförändrad spårämne i plasma användes för att beräkna fördelningsvolymerna (DV) med hjälp av en grafisk analysteknik för ett reversibelt system (Logan Plots) (Logan et al ., 1990). Parametern Bmax / Kd, erhållen som förhållandet mellan DV i striatum och det i cerebellum (DVstriatum / DVcerebellum) minus 1, användes som modellparameter för tillgänglighet av DA D2-receptor. Denna parameter är okänslig för förändringar i cerebralt blodflöde (Logan et al., 1994).

För att bedöma korrelationerna mellan D2-receptortillgänglighet och hjärnans glukosmetabolism beräknade vi korrelationerna med hjälp av Statistical Parametric Mapping (SPM) (Friston et al., 1995). SPM-resultaten bekräftades sedan med oberoende ritade regioner av intresse (ROI); dvs regioner erhållna med användning av en mall som inte styrdes av koordinaterna erhållna från SPM. För SPM-analyserna normaliserades bilderna av de metaboliska mätningarna rumsligt med hjälp av mallen som tillhandahålls i SPM 99-paketet och utjämnades därefter med en 16 mm isotrop Gaussisk kärna. Signifikans för korrelationerna sattes till P<0.005 (okorrigerad, 100 voxels) och de statistiska kartorna överlagrades på en MRT-strukturbild. För ROI-analysen extraherade vi regioner med hjälp av en mall, som vi tidigare hade publicerat (Wang et al., 1992). Ur denna mall valde vi ROI för medial och lateral orbitofrontal cortex (OFC), anterior cingulate gyrus (CG) och dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) för vilka vi antog "a priori" ett samband med DA D2-receptorer, ROI för caudate och putamen, som var ROI var striatala D2-receptorer mättes, och ROI i parietal (somatosensorisk cortex och angular gyrus), temporal (superior och inferior temporal gyri och hippocampus), och occipital cortices, thalamus och lillhjärnan, som valdes som neutrala ROIs. Pearsons produktmomentkorrelationsanalyser utfördes mellan D2-receptortillgänglighet i striatum och de regionala metaboliska mätningarna. Signifikansnivån för korrelationerna mellan D2-receptorer och regional metabolism från ROI sattes till P<0.01 och värden på P<0.05 rapporteras som trender. Skillnader i korrelationerna mellan grupperna testades med ett övergripande test av tillfälligheter för regressionerna och signifikansen sattes till P<0.05.

Resultat

Måtten på striatal D2-receptortillgänglighet (Bmax/Kd) var signifikant lägre hos de överviktiga försökspersonerna än hos de icke-överviktiga kontrollerna (2.72±0.5 mot 3.14±0.40, Student t-test=2.2, P<0.05). SPM-analysen som gjordes på de överviktiga försökspersonerna för att bedöma korrelationen mellan D2-receptortillgänglighet och regional glukosmetabolism i hjärnan visade att den var signifikant i 4 kluster som var centrerade i (1) vänster och höger prefrontal (BA 9), CG (BA 32) och vänster laterala orbitofrontala cortex (BA 45):(2) vänster och höger prefrontal (BA 10); (3) ventral cingulate gyrus (BA 25) och mediala orbitofrontal cortex (BA 11); och (4) höger somatosensorisk cortex (BA 1, 2 och 3) (Fig. 1, Tabell 1). Fig. 1 Hjärnkartor erhållna med SPM som visar de områden där korrelationen mellan striatal D2-receptortillgänglighet och hjärnans glukosmetabolism var signifikant. Signifikans motsvarar P<0.005, okorrigerad, klusterstorlek>100 voxels.

Tabell 1
Hjärnregioner där SPM avslöjade signifikanta (P<0.005) korrelationer mellan striatala D2-receptortillgänglighet och glukosmetabolism. En oberoende analys av korrelationerna mellan DA D2-receptortillgänglighet i striatum och de metaboliska mått som extraherats med ROI bekräftade SPM-fynden. Denna analys visade att korrelationerna var signifikanta i vänster och höger DLPFC (motsvarande BA 9 och 10), främre CG (motsvarande BA 32 och 25) och mediala orbitofrontala cortex (mediala BA 11). Det bekräftade också en signifikant korrelation med den högra somatosensoriska cortex (postcentral parietal cortex) (tabell 2, fig. 2). Tabell 2 Korrelationskoefficienter (r-värden) och signifikansnivåer (P-värden) för korrelationerna mellan måtten på striatal DA D2 receptortillgänglighet (Bmax/Kd) och regional hjärnmetabolism hos överviktiga personer och hos kontroller. Fig. 2 Regressionslutningar mellan DA D2-receptortillgänglighet (Bmax/Kd) och regional glukosmetabolism (μmol/100 g/min) i prefrontala regioner och i somatosensorisk cortex. Värdena för dessa korrelationer visas i tabell 2. Dessutom visade analysen med användning av ROI också signifikanta korrelationer med den vänstra somatosensoriska cortexen och visade en trend i höger vinkel gyrus och höger caudat (tabell 2, fig. 2). Korrelationerna med de andra kortikala (occipital, temporal och lateral orbitofrontal cortex), subkortikala (thalamus, striatum) och cerebellära regioner var inte signifikanta. Däremot visade ROI-analysen i kontrollerna att den enda signifikanta korrelationen mellan D2-receptortillgänglighet och metabolism var i den vänstra postcentrala gyrusen. Det fanns en trend för en korrelation i höger lateral orbitofrontal cortex och i rätvinklig gyrus.

Diskussion

Här visar vi att i morbidt överviktiga ämnen var DA D2-receptor tillgänglighet associerad med metabolisk aktivitet i prefrontala regioner (DLPFC, medial orbitofrontal cortex och främre CG). Dessa regioner har alla varit inblandade i reglering av livsmedelskonsumtion och hos hyperfagi hos överviktiga individer (Tataranni et al., 1999, Tataranni och DelParigi, 2003). Vi visar också en signifikant korrelation med metabolismen i somatosensorisk cortex (postcentral cortices) som var signifikant både i fetma och i icke fetma kontroller (endast vänstra regioner). Medan vi hade hypoteser om korrelationerna med prefrontala regioner var associeringen med den somatosensoriska cortex ett oväntat funn.

Förening mellan D2-receptorer och prefrontal metabolism

Den signifikanta sambandet mellan D2-receptorns tillgänglighet och metabolism i prefrontala regioner är i överensstämmelse med våra tidigare fynd hos narkotikamissbrukare (kokain, metamfetamin och alkohol) där vi visade att reduktionerna i D2-receptorer var associerade med minskad metabolism i prefrontala kortikala regioner ( Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007). På samma sätt hos individer med hög familjerisk risk för alkoholism dokumenterade vi en koppling mellan tillgänglighet av D2-receptor och prefrontal metabolism (Volkow et al., 2006). Både fetma och missbruk delar gemensamt oförmågan att begränsa beteendet trots medvetenhet om dess negativa effekter. Eftersom prefrontala regioner är inblandade i olika komponenter av hämmande kontroll (Dalley et al., 2004) postulerar vi att den låga D2-receptortillgängligheten i striatum hos överviktiga personer (Wang et al., 2001) och i gnagarmodeller av fetma (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) kan bidra till fetma delvis via DA: s modulering av prefrontala regioner som deltar i hämmande kontroll.

Resultaten tyder också på att dopaminerg reglering av prefrontala regioner i samband med risken för fetma kan mediteras genom D2-receptorer. Detta är förenligt med genetiska studier, som specifikt har medfört D2-receptorgenen (TAQ-IA-polymorfism) som en som är inblandad i sårbarhet mot fetma (Fang et al., 2005, Pohjalainen et al., 1998, Bowirrat och Oscar- Berman, 2005). Dessutom har TAQ-IA-polymorfismen, som tycks resultera i lägre D2-receptornivåer i hjärnan (striatum) (Ritchie och Noble, 2003, Pohjalainen et al., 1998, Jonsson et al., 1999) nyligen visat sig vara associerade med minskad förmåga att hämma beteenden som leder till negativa konsekvenser och försämrad aktivering av prefrontala regioner (Klein et al., 2007). Liknande prekliniska studier har visat att djur med låga D2-receptornivåer är mer impulsiva än sina kullkammar med höga D2-receptornivåer (Dalley et al., 2007). Således ger resultaten från vår studie ytterligare bevis på att föreningen av D2-receptorer med hämmande kontroll och med impulsivitet är delvis medierad genom deras modulering av prefrontala regioner. I detta avseende är det intressant att notera att hjärnmorfologiska studier har rapporterat reducerade gråmängder i prefrontal cortex hos överviktiga ämnen jämfört med mager individer (Pannacciulli et al., 2006).

Föreningen mellan D2-receptorer och DLPFC är särskilt intressant eftersom denna region nyligen var inblandad i endogen hämning av avsiktlig handling (Brass och Haggard, 2007). Bevisen att neuronal aktivitet föregår en individs medvetna medvetenhet om avsikt med 200–500 ms (Libet et al., 1983) har lett till att vissa ifrågasätter begreppet ”fri vilja” bakom avsiktliga handlingar och föreslår att kontroll återspeglar förmågan att hämma handlingar som vi inte vill ha. I själva verket föreslogs att denna vetomakt eller "fri vilja" inte kan vara det sätt vi utövar "fri vilja" (Mirabella, 2007). När det gäller fetma kan man säga att exponering för mat eller livsmedelskonditionerade ledtrådar kommer att resultera i en icke-frivillig aktivering av neuronala system som är involverade i att skaffa och äta maten och att kontrollen återspeglar förmågan att hämma dessa avsiktliga åtgärder för att vilja äta maten. Man kan tänka sig hur felaktig funktion DLPFC, som möjliggör inhibering av åtgärder som leder till negativa resultat, som att äta när vi inte är hungriga eftersom vi inte vill gå ner i vikt, kan leda till att äta. Bildningsresultat som visar större minskningar av aktiveringen av DLPFC efter en måltid i överviktiga ämnen än hos mager individer stöder denna hypotes (Le et al., 2006).

Föreningen mellan D2-receptorns tillgänglighet och medial orbitofrontal cortex (OFC) och främre CG överensstämmer med deras engagemang i aptitreglering (Pliquett et al., 2006). Det finns flera sätt att man kan föreslå genom vilken störd dopaminerg aktivering av OFC och CG kan öka risken för övermålning.

Medial OFC är involverad i salamsattribut inklusive matens värde (Rolls and McCabe, 2007, Grabenhorst et al., 2007, Tremblay och Schultz, 1999) och således kan dess aktivering sekundär till matinducerad DA-stimulering resultera i en intensiv motivation att konsumera mat med en samtidig oförmåga att hämma den. Dessutom, eftersom störningar i OFC: s aktivitet leder till försämring vid reversering av lärda föreningar när en förstärkare devalveras (Gallagher et al., 1999) kan detta resultera i fortsatt ätning när värdet av mat devalveras av mättnad och kan förklara varför skador på OFC är förknippade med tvångsmässigt beteende inklusive överätning (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). Också deltar OFC i att stimulera förstärkningsföreningar och konditionering (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) och kan därför delta i konditionerad cue-framkallad matning (Weingarten, 1983). Detta är relevant eftersom livsmedelsinducerade konditionerade reaktioner med stor sannolikhet bidrar till övermålning oberoende av hunger signaler (Ogden och Wardle, 1990).

Dorsal CG (BA 32) är inblandad i hämmande kontroll i situationer som kräver efterlevnad av aktivitet och därmed dess störda aktivitet tillsammans med den hos DLPFC med vilken den interagerar (Gehring och Knight 2000) sannolikt kommer att ytterligare försämra förmågan hos den överviktiga individen att hämma tendensen att övervinna. Den ventrala CG (BA 25) är inblandad i att förmedla de emotionella svaren på framträdande stimuli (belöning såväl som aversiv) (Elliott et al., 2000) och bildstudier har visat att BA 25 aktiveras av naturliga och läkemedelsfördelar (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Således kan den negativa sambandet mellan D2-receptorer och tendensen att äta när de utsätts för negativa känslor som vi tidigare rapporterat i friska kontroller (Volkow et al., 2003) förmedlas genom modulering av BA 25.

Föreningen mellan metabolisk aktivitet i prefrontala regioner och D2-receptorer kan återspegla prognoser för prefrontal cortex från ventral och dorsalstriatum (Ray and Price, 1993), vilka är inblandade i de förstärkande och motiverande effekterna av mat (Koob and Bloom, 1988) och / eller från ventral tegmentalområdet (VTA) och substantia nigra (SN), vilka är de främsta DA-prognoserna för striatum (Oades och Halliday, 1987). Prefrontal cortex skickar emellertid prognoser till striatumet, så föreningen kan återspegla prefrontal reglering av DA striatal aktivitet (Murase et al., 1993).

I icke-fetma kontroller var inte sambandet mellan D2-receptor och prefrontal metabolism signifikant. I tidigare fynd hade vi visat signifikant samband mellan D2-receptorn och prefrontal metabolism hos missbrukare med låg D2-receptor tillgänglighet men inte i kontroller (Volkow et al., 2007)Jämförelse av korrelationerna mellan de överviktiga och kontrollgrupperna var emellertid inte signifikant, vilket tyder på att det inte är troligt att sambandet mellan D2-receptorer och prefrontal metabolism är unikt för fetma (eller till beroende enligt Volkow et al., 2007). Det är mer troligt att de starkare korrelationerna som ses hos de överviktiga individerna återspeglar det större utbudet av striatal D2-receptoråtgärder i fetma (Bmax / Kd-intervall 2.1-3.7) än hos kontrollämnen (Bmax / Kd-intervall 2.7-3.8).

Vid tolkning av dessa fynd är det också viktigt att överväga att [11C] racloprid är en radiotracer, vars bindning till D2-receptorer är känslig för endogen DA (Volkow et al., 1994) och sålunda skulle reduktionerna av D2-receptorns tillgänglighet hos överviktiga personer kunna återspegla låga receptornivåer eller ökningar i DA-frisättning. Prækliniska studier i djurmodeller av fetma har dokumenterad minskning av koncentrationen av D2-receptorer (Thanos et al., 2008), vilket tyder på att reduktionerna i obese ämnen återspeglar minskningar i D2-receptornivåer.

Korrelation mellan D2R och somatosensory cortex

Vi hade inte "a priori" antagit en koppling mellan D2-receptorer och metabolism i somatosensorisk cortex. Jämfört med de främre eller temporala regionerna är det relativt lite som är känt om DA: s inflytande i parietal cortex. I den mänskliga hjärnan är koncentrationen av D2-receptorer och D2-mRNA i parietal cortex medan mycket lägre än i subkortikala regioner ekvivalent med den som rapporterats i frontal cortex (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Även om det finns begränsad litteratur om den somatosensoriska cortexens roll i matintag och fetma. Avbildningsstudier rapporterade aktivering av den somatosensoriska cortexen hos patienter med normalvikt med exponering för visuella bilder av lågkalorimat (Killgore et al., 2003) och med mättnad (Tataranni et al., 1999), och vi hade visat högre metabolism än normalt vid baslinjen i den somatosensoriska cortexen hos överviktiga personer (Wang et al., 2002). En ny studie rapporterade också att hos överviktiga individer med leptinbristadministrering av leptin normaliserade deras kroppsvikt och minskade hjärnaktivering i parietal cortex medan man tittade på matrelaterade stimuli (Baicy et al., 2007). Den funktionella anslutningen mellan striatum och den somatosensoriska cortexen bekräftades nyligen för den mänskliga hjärnan av en metaanalysstudie på 126 funktionella avbildningsstudier, som dokumenterade samaktivering av den somatosensoriska cortexen med dorsal striatum (Postuma och Dagher, 2006 ). Men från korrelationerna i vår studie kan vi inte fastställa riktningen för föreningen; så vi kan inte avgöra om associeringen med D2-receptorer återspeglar DA: s modulering av den somatosensoriska cortexen och / eller den somatosensoriska cortex påverkan på striatal D2-receptortillgänglighet. Faktum är att det finns gott om bevis för att den somatosensoriska cortex påverkar DA-aktivitet i hjärnan inklusive striatal DA-frisättning (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Det finns också bevis för att DA modulerar den somatosensoriska cortexen i den mänskliga hjärnan (Kuo et al., 2007). Eftersom DA-stimulering signalerar betydelse och underlättar konditionering (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), kommer DA: s modulering av den somatosensoriska cortex svar på mat sannolikt att spela en roll i bildandet av en konditionerad koppling mellan mat och livsmedelsrelaterad miljö. signaler och i det förstärkta förstärkningsvärdet för mat som förekommer i fetma (Epstein et al., 2007).

Studiebegränsningar

En begränsning för denna studie är att vi inte fick neuropsykologiska åtgärder och sålunda kan vi inte bedöma om aktiviteten i prefrontala regioner är associerad med beteendeåtgärder av kognitiv kontroll i dessa överviktiga ämnen. Även om neuropsykologiska studier på fetma är begränsade och resultaten är förvirrade av de medicinska komplikationerna av fetma (dvs. diabetes och hypertoni), finns det bevis för att hämmande kontroll i obese ämnen kan störa. Specifikt jämfört med normala viktindivider gör obese ämnen mindre fördelaktiga val, vilket är ett resultat som överensstämmer med nedsatt inhiberande kontroll och med prefrontal dysfunktion (Pignatti et al., 2006). Vidare är frekvensen av hyperaktivitetsstörning (ADHD), som involverar störning i impulsiviteten, förhöjd hos överviktiga personer (Altfas, 2002). På liknande sätt har impulsivitet kopplats till högt BMI hos vissa populationer (Fassino et al., 2003) och i friska kontroller har BMI också associerats med prestanda i arbetsuppgifter som leder till impulsivitet (Gunstad et al., 2007).

Även i det här dokumentet fokuserar vi på den roll som prefrontal cortex har på hämmande kontroll och impulsivitet vi inser att prefrontal cortex är involverad i ett brett spektrum av kognitiva operationer, varav många inte störs i fetma ämnen (Kuo et al, 2006, Wolf et al., 2007). Det är möjligt att funktionerna i den prefrontala cortex som bidrar till fetma är de som är känsliga för DA-modulering via striatala prefrontala vägar (Robbins, 2007, Zgaljardic et al., 2006).

Varken dysreglering av prefrontal aktivitet eller försämring av den verkställande funktionen är specifik för fetma. Faktum är att abnormiteter i prefrontal metabolism och försämring av verkställande funktion har dokumenterats i ett brett spektrum av störningar inklusive de med dopaminergiskt engagemang, såsom drogberoende, schizofreni, Parkinsons sjukdom och ADHD (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

En annan begränsning var att den begränsade rumsliga upplösningen av PET [11C] racloprid-metoden inte gjorde det möjligt för oss att mäta D2-receptorns tillgänglighet i små hjärnregioner som är viktiga för att förmedla matrelaterade beteenden som hypotalamus.

Slutligen innebär korrelationer inte orsakssamband och ytterligare studier krävs för att utvärdera konsekvenserna av störd DA-hjärnaktivitet vid prefrontal funktion i överviktiga ämnen.

Sammanfattning

Denna studie visar en signifikant association i obese ämnen mellan D2-receptorer i striatum och aktiviteten i DLPF, medial OFC och CG (hjärnregioner som är inblandade i hämmande kontroll, salamsattribution och känslomässig reaktivitet och deras störningar kan resultera i impulsiva och tvångsmässiga beteenden) föreslår att detta kan vara en av de mekanismer genom vilka låga D2-receptorer i fetma kan bidra till övermålning och fetma. Dessutom dokumenterar vi också en betydande samband mellan D2-receptorer och ämnesomsättning i somatosensory cortex som kan modulera de förstärkande egenskaperna hos mat (Epstein et al., 2007) och som kräver ytterligare undersökning.

Erkännanden
Vi tackar David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog och Linda Thomas för deras bidrag. Denna forskning stöddes av NIH: s Intramural Research Program (NIAAA) och av DOE (DE-AC01-76CH00016).

referenser

1. Allison DB, Mentore JL, et al. Antipsykotisk inducerad viktökning: En omfattande forskningssyntes. Am. J. Psykiatri. 1999; 156: 1686-1696. [PubMed]
2. Altfas J. Förekomst av uppmärksamhet underskott / hyperaktivitetsstörning bland vuxna i fetma behandling. BMC psykiatri. 2002; 2: 9. [PMC gratisartikel] [PubMed]
3. Baicy K, London ED, et al. Leptinbyte förändrar hjärnans respons på matvaror i genetiskt leptinbristande vuxna. Proc. Natl. Acad. Sci. USA A. 2007; 104: 18276-18279. [PMC gratisartikel] [PubMed]
4. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Förutsägbarhet modulerar mänskligt hjärnans respons till belöning. J. Neurosci. 2001; 21: 2793-2798. [PubMed]
5. Berthoud HR. Interaktioner mellan den "kognitiva" och "metaboliska" hjärnan i kontrollen av matintag. Physiol. Behav. 2007; 91: 486-498. [PubMed]
6. Bowirrat A, Oscar-Berman M. Förhållandet mellan dopaminerg neurotransmission, alkoholism och belöningssvikt syndrom. J. Med. Genet. B. Neuropsykiatr. Genet. 2005; 132 (1): 29-37.
7. Brass M, Haggard P. Att göra eller inte göra: Den neurala signaturen av självkontroll. J. Neurosci. 2007; 27: 9141-9145. [PubMed]
8. Breiter HC, Gollub RL, et al. Akuta effekter av kokain på mänsklig hjärnaktivitet och känslor. Nervcell. 1997; 19: 591-611. [PubMed]
9. Smör CM, Mishkin M. Konditionering och utrotning av ett livsmedelskompenserat svar efter selektiv ablationer av frontal cortex i rhesusapa. Exp. Neurol. 1963; 7: 65-67. [PubMed]
10. Chen YI, Ren J, et al. Inhibering av stimulerad dopaminfrigöring och hemodynamiskt svar i hjärnan genom elektrisk stimulering av råttaforepaw. Neurosci. Lett. 2007 [Epub före utskrift]
11. Dalley JW, Cardinal RN, et al. Prefrontal verkställande och kognitiva funktioner hos gnagare: neurala och neurokemiska substrat. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004; 28: 771-784. [PubMed]
12. Dalley JW, Fryer TD, et al. Nucleus accumbens D2 / 3 receptorer förutsäger egenskapsimpulsivitet och kokainförstärkning. Vetenskap. 2007; 315: 1267-1270. [PMC gratisartikel] [PubMed]
13. Elliott R, Rubinsztein JS, Sahakian BJ, Dolan RJ. Selektiv uppmärksamhet på känslomässiga stimuli i en verbal go / no-go uppgift: en fMRI-studie. Neuroreport. 2000; 11: 1739-1744. [PubMed]
14. Epstein LH, Temple JL. Matförstärkning, dopamin D2-receptorgenotypen och energiintag hos överviktiga och nonobese människor. Behav. Neurosc. 2007; 121: 877-886.
15. Fang YJ, Thomas GN, et al. En påverkad stamtavlaanalys av koppling mellan dopamin D2-receptorgenen TaqI-polymorfismen och fetma och hypertoni. Int. J. Cardiol. 2005; 102: 111-116. [PubMed]
16. Fassino S, Leombruni P, et al. Humör, äta attityder och ilska i överviktiga kvinnor med och utan binge ätstörningar. J. Psychosom. Res. 2003; 54: 559-566. [PubMed]
17. Francis S, Rolls ET, et al. Representationen av trevlig beröring i hjärnan och dess förhållande till smak och olfaktoriska områden. Neuroreport. 1999; 10: 453-459. [PubMed]
18. Friston KJ, Holmes AP, et al. Statistiska parametriska kartor i funktionell bildbehandling: ett allmänt linjärt tillvägagångssätt. Brum. Brain Mapp. 1995; 2: 189-210.
19. Gallagher M, McMahan RW, et al. J. Neurosci. 1999; 19: 6610-6614. [PubMed]
20. Gehring WJ, Knight RT. Prefrontal-cingulate interaktioner i handlingsövervakning. Natur Neurovetenskap. 2000; 3: 516-520.
21. Goldstein R, Volkow ND. Narkotikamissbruk och dess underliggande neurobiologiska grund: neuroimaging bevis för involvering av den främre cortexen. Am. J. Psykiatri. 2002; 159: 1642-1652. [PMC gratisartikel] [PubMed]
22. Grabenhorst F, Rolls ET, et al. Hur kognition modulerar affektiva reaktioner på smak och smak: top-down-påverkan på orbitofrontala och förebyggande cingulate cortices. Cereb. Bark. 2007 Dec 1; [Epub före utskrift]
23. Gunstad J, Paul RH, et al. Förhöjt kroppsmassindex är förknippat med verkställande dysfunktion hos annars friska vuxna. Compr. Psykiatri. 2007; 48: 57-61. [PubMed]
24. Gur RE, Cowell PE, Latshaw A, Turetsky BI, Grossman RI, Arnold SE, Bilker WB, Gur RC. Minskade dorsala och orbitala prefrontala gråämnesvolymer i schizofreni. Båge. Gen. Psykiatri. 2000; 57: 761-768. [PubMed]
25. Hamdi A, Porter J, et al. Minskade striatala D2-dopaminreceptorer i obese Zucker-råttor: förändras under åldrandet. Hjärna. Res. 1992; 589: 338-340. [PubMed]
26. Huang XF, Zavitsanou K, et al. Dopamintransportör och D2-receptorbindningsdensiteter hos möss benägna eller resistenta mot kronisk fetthalt med dietinducerad fetma. Behav. Brain Res. 2006; 175: 415-419. [PubMed]
27. Hugdahl K, Berardi A, et al. Hjärnmekanismer i mänsklig klassisk konditionering: En PET-blodflödesstudie. Neuroreport. 1995; 6: 1723-1728. [PubMed]
28. Hurd YL, Suzuki M, et al. D1- och D2-dopaminreceptor-mRNA-uttryck i hela halvklotets sektioner av den mänskliga hjärnan. J. Chem. Neuroanat. 2001; 22: 127-137. [PubMed]
29. Huttunen J, Kahkonen S, et al. Effekter av en akut D2-dopaminerg blockad på de somatosensoriska kortikala responserna hos friska människor: Bevis från framkallade magnetfält. Neuroreport. 2003; 14: 1609-1612. [PubMed]
30. Johnson TN. Topografiska projicer i globus pallidus och substantia nigra av selektivt placerade lesioner i precommissural caudate-kärnan och putamen i apan. Exp. Neurologi. 1971; 33: 584-596.
31. Jönsson EG, Nöthen MM, et al. Polymorfismer i dopamin D2-receptorgenen och deras relationer till dentala dopaminreceptordensitet hos friska frivilliga. Mol. Psykiatri. 1999; 4: 290-296. [PubMed]
32. Kelley AE. Minne och beroende: delade neurala kretsar och molekylära mekanismer. Nervcell. 2004; 44: 161-179. [PubMed]
33. Killgore WD, Young AD, et al. Kortikal och limbisk aktivering vid visning av hög-mot-låg-kalori livsmedel. Neuroimage. 2003; 19: 1381-1394. [PubMed]
34. Klein TA, Neumann J, et al. Genetiskt bestämda skillnader i att lära av fel. Vetenskap. 2007; 318: 1642-1645. [PubMed]
35. Koob GF, Bloom FE. Cellulära och molekylära mekanismer för läkemedelsberoende. Vetenskap. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
36. Kuo HK, Jones RN, Milberg WP, Tennstedt S, Talbot L, Morris JN, Lipsitz LA. Kognitiv funktion hos normalvikt, övervikt och fetma äldre vuxna: En analys av Advanced Cognitive Training for Independent and Vital Elderly cohort. J. Am. Geriatr. Soc. 2006; 54: 97-103. [PMC gratisartikel] [PubMed]
37. Kuo MF, Paulus W, et al. Förhöjning av focallyinducerad hjärnplasticitet av dopamin. Cereb. Bark. 2007 [Epub före utskrift]
38. Le DS, Pannacciulli N, et al. Mindre aktivering av vänster dorsolateral prefrontal cortex som svar på en måltid: en funktion av fetma. Am. J. Clin. Nutr. 2006; 84: 725-731. [PubMed]
39. Le Doux JE. Handbok för fysiologi. I: Plommon F, Mountcastle VB, redaktörer. Am. Physiol. Soc. Washington, DC: 1987. pp. 419-459.
40. Libet B, Gleason CA, et al. Tid för medveten avsikt att agera i samband med uppkomsten av cerebral aktivitet (beredskapspotential). Den omedvetna initieringen av en fri frivillig handling. Hjärna. 1983; 106: 623-642. [PubMed]
41. Logan J, Volkow ND, et al. Effekter av blodflöde på [11C] raclopridbindning i hjärnan: Modelsimuleringar och kinetisk analys av PET-data. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994; 14: 995-1010. [PubMed]
42. Logan J, Fowler JS, et al. Grafisk analys av reversibel bindning från tidsaktivitetsmätningar. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1990; 10: 740-747. [PubMed]
43. Mesulam MM. Principer för beteendess neurologi. Davis; Philadelphia: 1985.
44. Mirabella G. Endogen inhibering och den neurala grunden för ”fri kommer inte” J. Neurosci. 2007; 27: 13919–13920. [PubMed]
45. Mukherjee J, Christian BT, et al. Hjärnavbildning av 18F-fallypride hos normala volontärer: blodanalys, distribution, test-reteststudier och preliminär bedömning av känslighet för åldrande effekter på dopamin D-2 / D-3-receptorer. Synapse. 2002; 46: 170-188. [PubMed]
46. Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. Prefrontal cortex reglerar utbrott av bristning och sändare i mesolimbiska dopaminneuroner i råtta som studerats in vivo. Neurosci. Lett. 1993; 157: 53-56. [PubMed]
47. Oades RD, Halliday GM. Ventral tegmental (A10) system: neurobiologi 1 Anatomi och anslutning. Brain Res. 1987; 434: 117-165. [PubMed]
48. Ogden J, Wardle J. Kognitiv återhållsamhet och känslighet för signaler för hunger och mättnad. Physiol. Behav. 1990; 47: 477-481. [PubMed]
49. Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K et al. Hjärnabnormaliteter i mänsklig fetma: en voxelbaserad morfometrisk studie. Neuroimage. 2006; 31: 1419-1425. [PubMed]
50. Pignatti R, Bertella L, et al. Beslutsfattande i fetma: en studie med hjälp av speluppgiften. Äta. Vikt Disord. 2006; 11: 126-132. [PubMed]
51. Pliquett RU, Führer D, et al. Effekterna av insulin på centrala nervsystemet - fokus på aptitreglering. Horm. Metab. Res. 2006; 38: 442-446. [PubMed]
52. Pohjalainen T, Rinne JO, et al. A1-allelen hos den humana D2-dopaminreceptorgenen förutsäger låg tillgänglighet av D2-recept hos friska frivilliga. Mol. Psykiatri. 1998; 3 (3): 256-260. [PubMed]
53. Postuma RB, Dagher A. Basal ganglia funktionell anslutning baserad på en meta-analys av 126 positron emission tomografi och funktionella magnetiska resonans bildbehandling publikationer. Cereb. Bark. 2006; 16: 1508-1521. [PubMed]
54. Ray JP, Pris JL. Organiseringen av projicer från den mediodorsala kärnan i thalamus till orbital och medial prefrontal cortex i macaque apor. Comp. Neurol. 1993; 337: 1-31.
55. Ritchie T, ädla EP. Förening av sju polymorfier av D2 dopaminreceptorgenen med hjärnreceptorbindande egenskaper. Neurochem. Res. 2003; 28: 73-82. [PubMed]
56. Robbins TW. Skiftande och stoppande: frontokstriatala substrat, neurokemisk modulering och kliniska konsekvenser. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2007; 362: 917-932. [PMC gratisartikel] [PubMed]
57. Rolls ET, McCabe C. Förhöjda affektiva hjärnans representationer av choklad i cravers vs. non-cravers. Eur. J. Neurosci. 2007; 26: 1067-1076. [PubMed]
58. Rossini RM, Bassetti MA, et al. Somatosensorisk median nerv framkallade potentialer. Apomorfin-inducerad övergående förstärkning av frontala komponenter vid Parkinsons sjukdom och i parkinsonism. Elektroencefalogr. Clin. Neurofysiol. 1995; 96: 236-247. [PubMed]
59. Schoenbaum G, Chiba AA, et al. Orbitofrontal cortex och basolateral amygdala kodar förväntade resultat under inlärning. Nat. Neurosci. 1998; 1: 155-159. [PubMed]
60. Sturm R. Effekterna av fetma, rökning och dricks på medicinska problem och kostnader. Hälsa Aff. (Millwood) 2002; 21: 245-253. [PubMed]
61. Suhara T, Sudo Y, et al. Int. J. Neuropsychopharmacol. 1999; 2: 73-82. [PubMed]
62. Tataranni PA, DelParigi A. Funktionell neuroimaging: en ny generation av mänskliga hjärnstudier inom fetmaforskning. Obes. Rev. 2003; 4: 229-238. [PubMed]
63. Tataranni PA, Gautier JF, et al. Neuroanatomiska korrelater av hunger och mättnad hos människor med positronemissionstomografi. Proc. Natl. Acad. Sci. USA A. 1999; 96: 4569-4574. [PMC gratisartikel] [PubMed]
64. Thanos PK, Michaelides M, et al. Matbegränsning ökar markant dopamin D2-receptorn (D2R) i en råttmodell av fetma som bedömts med in vivo muPET-imaging ([11C] racloprid) och in vitro ([3H] spiperon) autoradiografi. Synapse. 2008; 62: 50-61. [PubMed]
65. Tremblay L, Schultz W. Relativ belöningspreferens i primär orbitofrontal cortex. Natur. 1999; 398: 704-708. [PubMed]
66. Volkow ND, Wang GJ, et al. Dämpande minskningar av dopaminfrisättning i striatum i avgiftade alkoholister: möjlig orbitofrontal involvering. J. Neurosci. 2007; 27: 12700-12706. [PubMed]
67. Volkow ND, Wang GJ, et al. Höga halter av dopamin D2 receptorer i opåverkade medlemmar av alkoholhaltiga familjer: möjliga skyddsfaktorer. Båge. Gen. Psykiatri. 2006; 63: 999-1008. [PubMed]
68. Volkow ND, Wang GJ, et al. Hjärndopamin är förknippad med att äta beteenden hos människor. Int. J. Eat. Disord. 2003; 33: 136-142. [PubMed]
69. Volkow ND, Chang L, et al. Låg nivå av hjärndopamin D2 receptorer hos metamfetaminmissbrukare: association med metabolism i orbitofrontal cortex. Am. J. Psykiatri. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]
70. Volkow ND, Wang GJ, et al. Imaging av endogen dopamin konkurrens med [11C] racloprid i den mänskliga hjärnan. Synapse. 1994; 16: 255-262. [PubMed]
71. Volkow ND, Fowler JS, et al. Reproducerbarhet av upprepade åtgärder av 11C-raclopridbindning i den mänskliga hjärnan. J. Nucl. Med. 1993a; 34: 609-613. [PubMed]
72. Volkow ND, Fowler JS, et al. Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptorn är förknippad med minskad frontalmetabolism hos missbrukare av kokain. Synapse. 1993b; 14: 169-177. [PubMed]
73. Wang GJ, Volkow ND, et al. Förbättrad vilande aktivitet hos den orala somatosensoriska cortexen hos överviktiga personer. Neuroreport. 2002; 13: 1151-1155. [PubMed]
74. Wang GJ, Volkow ND, et al. Bevis på hjärndopaminpatologi i fetma. Lansett. 2001; 357: 354-357. [PubMed]
75. Wang GJ, Volkow ND, et al. Funktionell betydelse av ventrikulär utvidgning och kortikal atrofi hos normala och alkoholister som bedömts genom PET, MRI och neuropsykologisk testning. Radiologi. 1992; 186: 59-65. [PubMed]
76. Wardle J. Ätningsbeteende och fetma. Fetma recensioner. 2007; 8: 73-75. [PubMed]
77. Wolf PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. Förhållande mellan fetma och kognitiv funktion: betydelsen av central fetma och synergistisk påverkan av samtidig hypertoni. Framingham Heart Study. Curr. Alzheimer Res. 2007; 4: 111-116. [PubMed]
78. Weingarten HP. Konditionerade ledtrådar framkallar utfodring i satta råttor: en roll för att lära sig vid måltidinitiering. Vetenskap. 1983; 220: 431-433. [PubMed]
79. Zgaljardic DJ, Borod JC, Foldi NS, Mattis PJ, Gordon MF, Feigin A, Eidelberg D. En undersökning av verkställande dysfunktion associerad med frontostriatal kretslopp vid Parkinsons sjukdom. J. Clin. Exp. Neuropsykol. 2006; 28: 1127–1144. [PubMed]
80. Zink CF, Pagnoni G, et al. Mänskligt striatalt svar på framträdande nonrewarding stimuli. J. Neurosci. 2003; 23: 8092-8097. [PubMed]
________________________________________