Neuroimaging Evidence of Altered Fronto-Cortical and Striatal Function After Prolonged Cocaine Self-Administration In The Rat (2011)

Neuropsychopharmacology. 2011 nov; 36 (12): 2431 – 2440.

Publicerad online 2011 Jul 20. doi:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

Denna artikel har varit citerad av Andra artiklar i PMC.

Gå till:

Abstrakt

Kokainberoende modelleras ofta i experimentella paradigmer där gnagare lär sig att självadministrera (SA) läkemedlet. I vilken utsträckning dessa modeller replikerar de funktionella förändringarna som observerats i kliniska neuroimaging-studier av kokainberoende förblir emellertid okänd. Vi använde magnetisk resonansavbildning (MRI) för att utvärdera basal och framkallade hjärnfunktion hos råttor som utsattes för ett långvarigt SA-system med utökad åtkomst. Specifikt mätte vi basal cerebral blodvolym (bCBV), ett fastställt korrelat av basalmetabolism, och bedömde reaktiviteten för det dopaminergiska systemet genom att kartlägga det farmakologiska MRI-svaret (phMRI) som framkallades av dopaminfrisättande amfetamin. Personer som exponerats för kokain uppvisade reducerad bCBV i fronto-kortikala områden, nucleus accumbens, ventral hippocampus och thalamus. Kokaingruppen visade också ett dämpat funktionellt svar på amfetamin i ventrostriatala områden, en effekt som var signifikant korrelerad med det totala kokainintaget. Ett omvänt förhållande mellan bCBV i retikulär thalamus och det frontala svaret som framkallats av amfetamin hittades hos kontrollpersoner men inte i kokaingruppen, vilket antyder att det hämmande samspelet inom denna uppmärksamhetskrets kan komma att äventyras av läkemedlet. Det är viktigt att histopatologisk analys inte avslöjade signifikanta förändringar av den mikrovaskulära sängen i hjärnan hos personer som utsattes för kokain, vilket antydde att avbildningsresultaten inte bara kan tillskrivas kokaininducerad vaskulär skada. Dessa resultat dokumenterar att kronisk SA med kokad utökad åtkomst hos råttan producerar fokala fronto-kortikala och striatala förändringar som fungerar som plausibelt neurobiologiskt underlag för beteendemässigt uttryck för tvångsmedicinskt intag i laboratoriedjur.

Nyckelord: kokain, fMRI, phMRI, dopamin, beroende, råtta

INLEDNING

Kronisk användning av kokain ger långvariga neurobiologiska förändringar som tros ligga till grund för förlusten av kontroll över läkemedelsintag som definierar kokainberoende (Koob et al,, 1998). Mänskliga neuroimaging-studier har börjat belysa arten av dessa förändringar och deras relation till specifikt beteende eller symtom. Minskad frontostriatal perfusion och metabolism hos abstinenta kokainmissbrukare har rapporterats av flera utredare (Strickland et al,, 1993; london et al,, 1999; Volkow et al,, 1992). Den störda funktionen i frontala regioner har kopplats till de ihållande neuropsykologiska underskotten och försämrad kontroll över läkemedelsupptagning som ofta utlöser återfall (Strickland et al,, 1993; Kalivas, 2004). Positron emission tomography (PET) studier med selektiv D2 dopamin (DA) -ligander har visat att försökspersoner med kokainberoende uppvisar en fortsatt minskning av D2 DA-receptor tillgänglighet (Volkow et al,, 1993; Martinez et al,, 2004) och minskad dopaminerg respons i kärnan accumbens och andra komponenter i 'belöningskretsen' (Volkow et al,, 1997), i överensstämmelse med en minskad känslighet för naturliga förstärkare som observerats hos dessa försökspersoner (Volkow et al,, 2007). Ny forskning tyder på att förändrad funktionell anslutning av katekolaminkretsar kan ligga till grund för den försämrade hämningen av kortikal funktion som observerats hos kokainmissbrukare, ett fynd som skildrar nya vägar för neuroadaptationsprocesserna förknippade med beroendeframkallande tillstånd (Tomasi et al,, 2010; Gu et al,, 2010).

Kokainmissbruk modelleras ofta prekliniskt i experimentella paradigmer där råttor tränas för att självadministrera (SA) läkemedlet. Genom att använda olika SA-mönster har experimenter kunnat reproducera flera kännetecken för narkotikamissbruk, inklusive tvångsmässigt läkemedelssökande (Vanderschuren och Everitt, 2004), okontrollerad läkemedelsanvändning (Ahmed och Koob, 1998) och ökad motivation att SA läkemedlet (Paterson och Markou, 2003). Dessa funktioner gör dessa modeller till ett experimentellt verktyg med utmärkt ansiktsgiltighet för att undersöka de neuroplastiska händelserna i samband med frivilligt läkemedelsintag (Roberts et al,, 2007). Specifika kliniska korrelationer av kokainberoende, såsom den trubbiga DA-responsen hos striatalområden som observerats i PET-studier (Volkow et al,, 1993; Martinez et al,, 2004) verkar inte vara adekvat modellerade av traditionella kortvariga, kokain-SA-paradigmer med begränsad åtkomst, där istället 'sensibiliserade' (dvs. ökade) dopaminergiska reaktioner vanligtvis observeras (Narendran och Martinez, 2008). Dessutom förblir okänd i vilken grad dessa modeller replikerar de flera neurofunktionella förändringarna som observerats i humana neuroimaging-studier.

I den aktuella studien använde vi magnetisk resonansavbildning (MRI) för att kartlägga basal och framkallade hjärnfunktion i en råttmodell av kokain SA. Ett förlängt (52 dagar), utökat åtkomst (12 h) SA-protokoll användes för att modellera egenskaperna för högdos, kroniskt kokainmissbruk hos människor (Gawin och Ellinwood, 1988; Briand et al,, 2008). Upprepade abstinensperioder infördes för att minimera de akuta toxiska effekterna av läkemedlet och för att säkerställa långvarig motivation att själv administrera höga doser kokain (Roberts et al,, 2007). Efter en 10-dagars avgiftningsperiod, mätte vi mikrovaskulär basal cerebral blodvolym (bCBV), en indirekt indikator på vilande hjärnfunktion (Gaisler-Salomon et al,, 2009; Små et al,, 2004) och bedömde reaktiviteten hos dopaminergt system genom att kartlägga det funktionella svar som framkallas av DA-frisättaren amfetamin med användning av ett CBV-baserat farmakologiskt MR-protokollGozzi et al,, 2010; Svart et al,, 2004). Korrelationsanalyser mellan vilande (bCBV) och amfetamin-framkallade (rCBV) svar utfördes i ett försök att identifiera dysregulering i kretsar som kontrollerar rekryteringen och funktionell responsivitet i specifika hjärnområden. Till sist, obduktion histopatologiska undersökningar genomfördes för att bedöma det potentiella bidraget av direkta vaskulära och neurotoxiska effekter av långvarigt kokain SA till avbildningsresultaten.

MATERIAL OCH METODER

Experiment genomfördes i enlighet med de italienska bestämmelserna för djurskydd och skydd. Protokoll granskades också av en lokal djurvårdskommitté, i enlighet med riktlinjerna från Principles of Laboratory Animal Care (NIH-publikationen 86 – 23, reviderad 1985).

Kokain SA

Apparater för kokain SA

Råttor som genomgick kokain SA testades i operativa kammare som tidigare beskrivits (Moretti et al,, 2010). Varje experimentell kammare (Med Associates, St Albans, VT) var utrustad med ett ljusljus placerat ovanför varje spak och med en 2900-Hz tonmodul. En infusionspump anslöts via en extern kateter till en enkelkanals vätskesvivel (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA). Parameter för datainsamling och operant-schema kontrollerades av en Med-PC-programvara (Med Associates).

Kokain SA-förfarande

Totalt 30 Lister-Hooded-råttor av hankön (Charles-River, Margate, Kent, UK) som väger 275 – 300 g var individuellt inrymda i ett temperatur- och fuktighetsreglerat rum med tillgängligt vatten AD libitum. Djur begränsades med mat under hela experimentet för att upprätthålla en konstant kroppsvikt av 300 g (± 10 g).

Efter deras ankomst acklimatiserades råttorna under 1-veckan och implanterades därefter med en kateter i halsvenen såsom tidigare beskrivits (Moretti et al,, 2010). Efter en 7-dagars återhämtningsperiod transporterades råttor till operatörskammaren. Cocaine SA-proceduren inleddes under ett fast förstärkningsschema (FR) 1. Varje tryck på den aktiva spaken associerades med en 0.1 ml infusion av en kokainhydrokloridlösning (3 mg / ml, motsvarande 300 μg per infusion och 1 mg / kg hos råttor som väger 300 g) plus samtidig belysning av stimulus (cue ) ljus och utrotning av kammarljuset i 20 s. Tryck på den 'inaktiva' spaken hade inga programmerade konsekvenser. Varje läkemedelsinfusion ('belöningsleverans') följdes av en 20-s spakindragning. De tre första träningspasset avslutades efter antingen 50 infusioner eller 2 timmar från början av sessionen. Under de efterföljande 30 sessionerna förlängdes kokainåtkomsttiden till 12 timmar (1800–0600 timmar), enhetsdosen reducerades till 0.150 μg / infusion (0.1 ml 1.5 mg / ml kokainlösning, motsvarande 0.5 mg / kg hos råttor väger 300 g) och FR ökade gradvis till 3 (sessioner 4–6) och så småningom till 5 (återstående 27 sessioner).

Ämnen som tappade kateterpatency eller verkade ohälsosamma (dvs visade tecken på infektion) togs bort från studien (11 försökspersoner helt). Upprepade 48 – 72 h abstinensperioder infördes på dagarna 16 (session 14, 72 h), 23 (session 18, 72 h) och 31 (session 23, 48 h) för att minimera risken för akut kokaininducerad förgiftning. Session 30 följdes av en längre (5 dagar) binge abstinens följt av ytterligare två sessioner. Sådana intervaller infördes på grund av nödvändigheten av att harmonisera tidpunkten för MR-skanning och SA-protokoll över det relativt stora antalet anställda. En avgiftningsperiod på 10 dagar i hemmaburen infördes före avbildningsförsöket.

Fordon SA-förfarande

En grupp 14-råttor användes som referensgrupp för baslinjen. Personerna implanterades med en jugular kateter och underkastades samma träning och SA-procedurer (inklusive antal, varaktighet av SA-sessioner och avhållsamhet) som beskrivits ovan, med undantag för användning av vehikel (saltlösning, 0.1 ml) istället för kokain under operant sessioner.

Magnetic Resonance Imaging

Djurförberedelser

Avbildningsstudier utfördes 10 dagar efter den senaste SA-sessionen. Djurberedning och MRI-anskaffningsparametrar har tidigare beskrivits mer detaljerat (Gozzi et al,, 2010; Svart et al,, 2004). Kortfattat bedövades råttor med 3% halotan, trakeotomiserades och ventilerades konstgjord med en mekanisk andningsskydd. Lårbensartären och venen kanylerades och djuren förlamades med D-tubokurarin. Efter operationen sattes halotannivån till 0.8%. Kroppstemperaturen för alla försökspersoner hölls inom fysiologiskt intervall och det genomsnittliga arteriella blodtrycket (MABP) övervakades kontinuerligt genom lårbensartären.

MR-bildförvärv

Anatomiska och fMRI-tidsserier förvärvades på ett Bruker Avance 4.7 Tesla-system. Djuren placerades benägna i en skräddarsydd hållarstöd, och en 'Rat Brain' krökt kvadratur med två slingor mottagande spole (Bruker, Ettlingen, Tyskland) monterades ovanpå djurskallen och fästes på djurhållaren. Djurhållaren monterades sedan i en 72 mm fågelburresonator (Bruker) som endast användes för radiofrekvenssändning. Båda spolarna är standardkomponenter från tillverkaren.

PÅ2-viktad anatomisk volym förvärvades med RARE-sekvensen (TR = 5461 ms, TEeff= 72 ms, RARE factor 8, FOV 40 mm, 256 × 256 matrix, 20 sammanhängande 1 mm-skivor) följt av en tidsserieförvärv (TReff= 2700 ms, TEeff= 111 ms, RARE factor 32, dt = 27) med samma rumsliga täckning, vilket ger en funktionell pixelvolym på ≈1 mm3. Total MRI-tidsserie-anskaffningstid var 58 min (128-upprepningar) för båda grupperna.

Efter fem referensbilder injicerades 2.67 ml / kg av kontrastmedlet Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Frankrike) för att göra fMRI-signalförändringar känsliga för cerebral blodvolym (rCBV) (Mandeville et al,, 1998; Svart et al,, 2003). D-amfetamin (0.5 mg / kg) administrerades intravenöst 25 min efter kontrastmedelinjektion, och MRI-data erhölls under en period av 25 min efter utmaningen. Dosen -amfetamin valdes baserat på tidigare in vivo- studier (Svart et al,, 2004; Gozzi et al,, 2011). Dosen säkerställer robust hjärnaktivering, producerar inte 'tak' rCBV-svar (Micheli et al,, 2007) och framkallar övergående MABP-svar som kompenseras homeostatiskt under halotananestesi (Gozzi et al,, 2007; Zaharchuk et al,, 1999).

Dataanalys

Basal CBV

BCBV-tidsseriebilddata för varje experiment analyserades inom ramen för den allmänna linjära modellen (Worsley et al,, 1992). Enskilda försökspersoner normaliserades rumsligt till en stereotaxisk MRI-malluppsättning för råtthjärnorSvart et al,, 2006a). Signalintensitetsförändringar omvandlades till bCBV (t) på pixelvis basis som tidigare beskrivits (Chen et al,, 2001; Mandeville et al,, 1998). bCBV-tidsserier beräknades under ett 4.5-minuters tidsfönster med början av 6.8 min efter injektion av kontrastmedel. Genomsnittliga bCBV-volymer för enskilda ämnen skapades genom att i genomsnitt medelvärdet av 10-tidpunkter. Linjär avskräckning infördes för att ta hänsyn till tvätt av kontrastmedel (Svart et al,, 2003). Voxelmässig gruppstatistik genomfördes med FSL (Smith et al,, 2004) med flernivå Bayesian inferens, med 0.7 mm rumslig utjämning, a Z tröskel> 1.6 och ett korrigerat tröskelvärde för kluster p= 0.01.

phMRI-svar på D-amfetamin

MR-signalintensitetsförändringar omvandlades till fraktionerad CBV (rCBV) såsom tidigare beskrivits (Mandeville et al,, 1998) och avskräckt för att redovisa eliminering av kontrastmedel från blodpoolenSvart et al,, 2003). Osmutad, rCBV-tidsserie för amfetaminutmaning beräknades täcker 12.5-min prechallenge och 24-min postchallenge-fönster. Voxelvis statistik utfördes med användning av FEAT med 0.7 mm rumslig utjämning och med användning av en modellfunktion (kompletterande figur S1) för att fånga den temporära profilen för amfetamininducerat rCBV-svar (Svart et al,, 2006b). Gruppjämförelser genomfördes med Bayesian-inferens med flera nivåer och trösklades vid Z> 1.6 med ett korrigerat tröskelvärde för kluster p= 0.01. För att specifikt testa hypotesen om en förändrad striatal reaktivitet mot D-amfetamin i kokainråttor, genererades en binär 3D-mask av större subkortiskt område (striatum, thalamus, hippocampus, hypothalamus the striatum, ventral pallidum, BNST och amygdala) med användning av en digital rekonstruktion av råtthjärnatlas (Svart et al,, 2006a) och användes för att förhindra rCBV-tidsserier före FSL-analys på högre nivå. Denna procedur ökar analysens statistiska effekt genom att minska antalet flera jämförelser (Huettel et al,, 2004). För att undersöka den regionala specificiteten av effekten på ett hypotesfritt sätt och utesluta generaliserade reduktioner i amfetaminrespons i hela hjärnan, upprepades samma analys på icke-maskerade rCBV-datauppsättningar (kompletterande figur S5). Volym av intresse (VOI) medelvärde bCBV-värden och tidskurser för amfetaminutmaningen extraherades som tidigare beskrivits (Svart et al,, 2006a; Gozzi et al,, 2008). Statistiska skillnader i genomsnittlig bCBV bedömdes med hjälp av ett enkelriktat ANOVA-test följt av Fishers test för flera jämförelser.

Korrelationsanalys

Kartor över korrelerade bCBV- och D-amfetamininducerade rCBV-svar över individer beräknades inom GLM-ramverket på gruppnivå med hänvisning till bCBV i representativa regioner med användning av FSL (Svart et al,, 2007a, 2007b). Ett antal representativa VOI utvaldes baserat på resultaten från intergruppens bCBV-kartor (medial prefrontal, insular, orbitofrontal, somatosensory cortex, caudate putamen, nucleus accumbens, reticular thalamus och posteroventral thalamus). För varje VOI innefattade designmatrisen en regressor som fångar gruppmedelsbCBV-signalen i den anatomiska strukturen och en annan innehållande nollmedelsbCBV-vektorn över hela N ämnen i gruppen från den valda referensstrukturen. De Z-statistiska bilder beräknades via kontraster som tog positiva och negativa korrelationer med referensresponsen och trösklades med Z> 1.6 och ett korrigerat tröskelvärde för kluster p= 0.01. Linjära regressionsdiagram med korrelerade bCBV- och rCBV-svar beräknades genom att plotta bCBV och genomsnittligt rCBV-svar på amfetamin över enskilda individer, varvid det senare uttrycktes som medelrespons under ett 20 min (4 – 24 min postinjektion) tidsfönster.

histopatologi

Histopatologisk utvärdering utfördes på 10-kokainmotiv och 8 slumpmässigt utvalda kontroller som tidigare beskrivits (Barroso-Moguel et al,, 2002). Efter MR-experimentet hölls råttor under djup anestesi (halotan 5%) och en 15-min aortaperfusion av fixativt medium (10% buffrat formalin) utfördes, föregicks av en 5-min infusion av saltlösning. Perfuserade hjärnor togs bort och lagrades i fixativ lösning för ytterligare 24 – 72 h. Hjärntrimning utfördes sedan med en hjärnmatris (ASI Instruments) utformad för råttor som väger 200 – 400 g. Vävnadsprover inbäddades paraffin, delades i 5-mikrometra skivor och färgades med en kombination av hematoxylin-eosin och Luxol Fast Blue (Scholtz, 1977). Skivan och hjärnregionerna som analyserades var cingulat och prefrontalt cortex, caudate putamen, corpus callosum, hippocampus (C2), cerebellum (purkinje-celler) och substantia nigra. Undersökningen utfördes av två studieblinda veterinärpatologer.

RESULTAT

Chronic Cocaine SA

Alla försökspersoner genomförde 33-kokain SA-sessioner framgångsrikt under en tidsperiod av 52 dagar. SA-schemat som användes garanterade ett långvarigt och långvarigt intag av kokain under hela studien (Figur 1). Det genomsnittliga kumulativa intaget av SA-kokain per individ var 1138.4 ± 33.3 mg / råtta. Både aktiva presspressar och kokainintag tycktes vara ganska stabila under hela experimentet, även om linjär regression markerade en svag men signifikant (p<0.03, F = 4.62) trend mot ett totalt ökat kokainintag över tiden när alla homogena sessioner jämfördes (sessioner 4–31, FR 3–5, binge abstinensintervall 48–72 h) (Kompletterande figur S2).

Figur 1 

(a) Antal aktiva spakpressar inspelade i kokain SA-gruppen (N= 19) och kontroll (saltlösning SA, N= 14) inom SA-sessionerna. Kokain SA-förfarande initierades under ett fast förhållande (FR) 1-armeringsschema. De tre första träningspasserna .

Basal CBV

För att undersöka effekten av kronisk kokainadministrering på basal hjärnfunktion, mätte vi bCBV i kokain SA och kontrollpersoner och kartlade regionerna med statistiskt signifikanta skillnader mellan grupper. Råttor med SA-kokain visade signifikant reducerad bCBV i flera hjärnområden jämfört med kontrollråttor (Figurer 2 och and3) .3). Effekten var framträdande i medial-prefrontal, cingulat, orbitofrontal cortex, septum, ventral hippocampus, kärnregionen i nucleus accumbens, såväl som i raphe kärnor och retikulära thalamiska områden. Ingen skillnad i total CBV mellan grupper observerades (p= 0.23, studentens t-testa). Ingen korrelation hittades mellan bCBV och totalt kokainintag i alla undersökta VOI: n (P> 0.16, alla VOI).

Figur 2 

Anatomisk fördelning av regionerna som uppvisar signifikant lägre bCBV hos råttor som kroniskt själv administrerar kokain (kokain SA; N= 20) vs kontrollpersoner (fordons SA; N= 14; Z> 1.6, klusterkorrektion p= 0.001) i representativ horisontell .
Figur 3 

Medel bCBV i representativa 3D anatomiska volymer (VOI, Svart et al,, 2006a) för kokain SA (N= 20) och kontrollpersoner (saltlösning SA; N= 14). AcbC, kärnan i nucleus accumbens; AcbSh, skalet av nucleus accumbens; Amy, amygdala; Cg, cingulate cortex; .

Funktionellt svar på D-Amfetamin

För att undersöka striatal dopaminerg reaktivitet, utmanades kokain SA och kontrollråttor med DA-frisättaren amfetamin, och närvaron av funktionella förändringar i storleken av det rCBV-svar som framkallades av läkemedlet bedömdes via voxelvis statistik. I överensstämmelse med tidigare studier (Svart et al,, 2004), amfetamin producerade robust aktivering av subkortikala och kortikala områden i båda grupperna av individer (Kompletterande figur S3). Råttor kroniskt exponerade för kokain uppvisade ett dämpat funktionellt svar på amfetamin i striatum jämfört med kontrollråttor (Figur 4 och kompletterande figur S3). Effekten var också uppenbar i icke-avskräckta rCBV-tidsprofiler (kompletterande figur S4). Hos råttor som självadministrerade kokain konstaterades storleken på det striatala svaret på amfetamin vara omvänt korrelerat med kumulativt kokainintag (p= 0.03, Figur 4). Ytterligare fokuser på reducerat funktionellt svar på amfetamin observerades i sensorisk-motorisk och orbitofrontal cortex (kompletterande figurer S3 och S5).

Figur 4 

Ortogonal vy (a: horisontell, b: koronal, c: sagittal) av de subkortikala hjärnregionerna som uppvisar ett dämpat rCBV-svar på D-amfetamin hos råttor som kroniskt själv administrerar kokain (kokain SA; N= 20) vs kontrollpersoner (fordons SA; N= 14; .

Administrering av amfetamin producerade kortvariga ökningar i MABP (kompletterande figur S6). Effekten korrelerades inte tillfälligt med det funktionella svaret, och var väl inom det blodflödesautoriserande området inom vilket vasopressiva svar kompenseras homeostatiskt utan att producera betydande rCBV-förändringar (Gozzi et al,, 2007; Zaharchuk et al,, 1999). Arteriella blodgaser (sidaCO2 och paO2) mättes före och efter fMRI-tidsserien (kompletterande tabell S1). Ingen statistiskt signifikant skillnad i medelvärde före eller efter förvärv paCO2 värden mellan grupper hittades (p> 0.1, alla grupper; enkelriktad ANOVA).

Samband mellan basal och framkallad aktivitet

I ett försök att upprätta ett samband mellan basal och framkallad funktionell aktivitet och att undersöka dysregleringar i kontrollen av dessa två tillstånd, mätte vi korrelationen mellan bCBV och amfetamininducerad respons i kontroll och djur som självadministrerade kokain. Inget samband mellan bCBV och amfetamininducerad rCBV-svar hittades i någon av grupperna i någon av de undersökta regionerna, med undantag av retikulär och posterior-ventral thalamus som avslöjade, hos kontrollpersoner, ett omvänt samband med amfetamininducerad rCBV i fronto -kortikala områden (kompletterande figurer S7 och S8). Ingen sådan korrelation fanns i kokain SA-gruppen (kompletterande figur S8).

histopatologi

En histopatologisk utvärdering av vita och gråa ämnen i hjärnan, gliala och interstitiella fack samt makro- och mikrovaskulära, ependymala och meningeala strukturer belysade inga neurocellulära, interstitiella eller mikrovaskulära skador i någon av grupperna. Specifikt observerades inga tecken på cellulär pyknos eller atrofi, fiberförändring, nekros och interstitiellt ödem i någon av de undersökta hjärnregionerna, och inte heller förändringar av mikrovaskulär och kapillärbädd (dvs basal membranutvidgning eller bristning, blödning, endotelförtjockning eller väggfibros, trombi eller ocklusioner och nekros eller vakuolering av endotelceller).

DISKUSSION

Den nuvarande studien dokumenterar att kronisk, SA-kokain med utvidgad tillgång hos råttan producerar neuroimaging-förändringar som nära imiterar kännedomavbildningsresultat hos mänskliga kokainberoende. Specifikt observerade vi signifikant reducerad bCBV, en markör för vilande hjärnfunktion, i regioner som har ett viktigt bidrag i högre kognitiva funktioner och hämmande kontroll (fronto-kortikala områden), sug och förväntan (fronto-hippocampal områden) och belöning (mesolimbic områden). Dessutom var kokain SA associerat med reducerad striatal reaktivitet mot dopaminerg stimulering och närvaron av förmodade funktionella förändringar i det hämmande samspelet mellan retikulär thalamus och aktivering av fronto-kortikala områden. Våra resultat ger neuroimaging bevis på flera förändringar i hjärnfunktionen hos råttor efter kroniskt och frivilligt intag av kokain som fungerar som ett troligt neurobiologiskt substrat för beteendemässigt uttryck för tvångsmedicinskt intag i laboratoriedjur.

Kroniskt missbruk av kokain modelleras ofta i beteendeparadigmer där gnagare utbildas för att frivilligt själv administrera läkemedlet. Här implementerade vi ett långvarigt SA-protokoll med utökad åtkomst med upprepade perioder med abstinens (Parsons et al,, 1995; Wilson et al,, 1994; Wilson och Kish, 1996) för att efterlikna egenskaperna för högdos, kroniskt kokainmissbruk hos människor. Långvariga SA-paradigmer har rapporterats återge de viktigaste kliniska egenskaperna hos kokainberoende inklusive tvångsmässigt läkemedelsanvändning trots närvaron av miljöproblem (Vanderschuren och Everitt, 2004) och hög benägenhet att återfall till narkotikasökande (Deroche-Gamonet et al,, 2004). Det använda kroniska protokollet (som täcker ≈10% av den vuxna livslängden hos en råtta, Sharp och La Regina, 1998) tillåter att efterlikna patientpopulationer med en betydande historia (> 6 månader) av kokainberoende som de som vanligtvis är inskrivna i humana neuroimaging-studier, vilket maximerar våra fynds translationella relevans. Dessutom är användningen av utökad tillgång till kokain (dvs ~ 6 h) känd för att specifikt modellera specifika neurobeteende funktioner i beroende, såsom ihållande förändringar i kognitiva funktioner (Briand et al,, 2008; George et al,, 2007), ökad motivation för kokain (Paterson och Markou, 2003) och upptrappning i läkemedelsintag (Ahmed och Koob, 1998). Upprepade perioder med tvingad avhållsamhet infördes för att minska de akuta toxiska effekterna av läkemedlet och för att säkerställa långvarig motivation att själv administrera höga doser kokain (Roberts et al,, 2007). Även om det totala kokainintaget som uppnåtts med det nuvarande protokollet är högre än det som observerats med paradismer med kort tillgång, är de uppnådda värdena tillräckligt långt ifrån gränsen för akut toxicitet (Mantsch et al,, 2004; Wee et al,, 2007), vilket förklarar bristen på dödlighet som observerats i denna studie.

Jämfört med obegränsade åtkomstprotokoll, där läkemedelsintag uppvisar högt och lågt antal infusioner på växelvisa dagar (Wilson et al,, 1994), det protokoll med utökad åtkomst som användes här säkerställdes upprätthållen SA av höga doser kokain. Till skillnad från vad som rapporterades av andra grupper (Ahmed och Koob, 1998; Ferrario et al,, 2005; Wee et al,, 2007) observerade vi inte entydiga bevis på dosökning, även om en trend mot ett ökat kokainintag under på varandra följande sessioner var uppenbart (kompletterande figur S2).

En begränsning av den använda modellen är att den inte inkluderade beteendemätningar av droganvändning trots ogynnsamma konsekvenser (t.ex. 'beständighet mot bestraffning') Deroche-Gamonet et al,, 2004), en beteendemässig egenskap som anses vara ett väsentligt diagnostiskt kriterium för missbruk hos människor (American Psychiatric Association, 2008). Eftersom den här funktionen finns i ca. 20% av råttor utsatta för kokain (Deroche-Gamonet et al,, 2004; Ahmed, 2010), de förändringsbilder som kartläggs i det aktuella arbetet kommer sannolikt att inkludera bidrag från undergrupper av ämnen som uppvisar detta beteende. Huruvida denna egenskap kännetecknas av specifika funktionella förändringar som är separata från de som lyfts fram i denna studie återstår dock att bestämma.

En 10-dagars tvättningsperiod infördes före bildstudien för att utesluta akuta överföringseffekter av kokain och minimera den potentiella störningen av akuta abstinenssymptom på måtten på hjärnfunktion. De flesta av de neurokemiska och beteendemässiga förändringarna som kan vara relaterade till akut abstinens har en nästan omedelbar början, topp mellan 6 och 72 h efter avslutad läkemedelsadkomst och upphör i allmänhet inom 2 – 7 dagar från den senaste kokain sessionen (Baumann och Rothman, 1998; Harris och Aston-Jones, 1993; Malin et al,, 2000; Mutschler och Miczek, 1998; Markou och Koob, 1992). Det är därför osannolikt att avbildningsresultaten innehåller stora störningar från kortvariga neurobiologiska fenomen relaterade till akut kokainavhållsamhet. Å andra sidan förväntas de observerade funktionella förändringarna innehålla bidrag från långvariga neuroadaptationsprocesser (dvs. inkubation av kokaintrang) som har visat sig byggas upp efter avbrott av kokain (Lu et al,, 2004), och som är av translationell relevans eftersom de kan vara relaterade till tendens att återfalla.

MR-mätningar av bCBV tillåter högupplösta kartläggning av vilande hjärnfunktion som tätt korrelerar med regional energimetabolism och cerebralt blodflöde (Gaisler-Salomon et al,, 2009; Hyder et al,, 2001; Gonzalez et al,, 1995). Våra data visade närvaron av reducerad bCBV i cingulerad gyrus, prefrontal cortex, orbitofrontal cortex, såväl som i striatal och hippocampal områden hos Kocaine SA-individer. Den frontostriatala effekten är i utmärkt överensstämmelse med klinisk neuroimaging-undersökning av kokainberoende, där minskade frontala och striatala aktiviteter konsekvent har observerats (Strickland et al,, 1993; Tumeh et al,, 1990; london et al,, 1999; Volkow et al,, 1992, 1988) och visade sig korrelera med de kognitiva försämringarna, tvång och förlust av hämmande kontroll över läkemedelsintag som kan leda till återfall (Goldstein et al,, 2010; Kalivas et al,, 2005; Kalivas, 2004; Hong et al,, 2010; Strickland et al,, 1993). Det är viktigt att kognitiva underskott har observerats hos råttor som tillät utvidgad (men inte begränsad) tillgång till kokain (Briand et al,, 2008; George et al,, 2007), ett fenomen som involverade arbetsminnet och upprätthöll uppmärksamhetsuppgifter (två prefrontala cortexberoende uppgifter) samt objektigenkänningsåtgärder (en hippocampusberoende uppgift). Engagemanget av hippocampal-system överensstämmer också med den roll som denna hjärnstruktur spelar i kontextuell konditionering och minne, två funktioner som förändras av kokainanvändning och tros spela en roll i begäran om framkallande av cue (granskad av Koob och Volkow, 2010). På samma sätt var den reducerade bCBV i nucleus accumbens inte oväntad, med tanke på den etablerade sammankopplingen mellan fronto-kortikal aktivitet och ventrostriatal DA-cell avfyrning och frisättning (Kalivas et al,, 2005; Människors et al,, 2007). I linje med detta visade nyligen genomförda PET-avbildningsstudier lägre nivåer av endogen DA hos kokainberoende i jämförelse med jämförelsepersoner (Martinez et al,, 2009) och primatforskning avslöjade minskat glukosanvändning i de streatala områdena vid kronisk kokainanvändning, en funktion som blev mer uttalad med ökad kokaineksponering (Porrino et al,, 2007).

Fokala bCBV-reduktioner observerades också i retikulära talam- och raphe-kärnor. Det tidigare konstaterandet överensstämmer med humana neuroimaging-studier som visar förändrade GABAergiska neurotransmission i thalamus hos abstinenta kokainmissbrukare (Volkow et al,, 1998) och nyligen elektrofysiologiskt bevis på ett tillstånd av utdragen överinhibition av retikulära thalamiska områden efter binge administrering av kokain (stad et al,, 2009). Intressant, eftersom serotonin utövar en direkt exciterande verkan på GABAergiska nervceller i retikulär thalamus (McCormick och Wang, 1991), kan den reducerade aktiviteten hos dessa kärnor och den som observeras i regionerna i raphe vara funktionellt sammanhängande och del av en enda defekt krets.

Ingen korrelation mellan totalt kokainintag och bCBV hittades i någon av de undersökta VOI: erna. Bristen på korrelation kunde återspegla olika individuella känslighet för effekten av läkemedlet, eller kan relateras till den höga mängden kokain som själv administreras som kan överskrida den mängd som krävs för att producera maximala bCBV-förändringar.

I ett försök att identifiera ett fMRI-korrelat av den minskade striatala dopaminergiska responsiviteten som observerats i humana PET-studier (Volkow et al,, 1990, 1993; Martinez et al,, 2004), kartlade vi också det funktionella svaret som framkallats av DA-frisättaren amfetamin med ett phMRI-protokoll (Svart et al,, 2004; Bifone och Gozzi, 2010). Flera phMRI-studier har gett tvingande bevis på att det striatal hemodynamiska svaret som produceras av amfetamin huvudsakligen återspeglar de dopaminergiska effekterna (granskad i Knutson och Gibbs, 2007). Exempelvis har amfetamin visat sig öka BOLD- eller rCBV-ökningar i DA-rika ventrostriatala områden som är linjärt korrelerade till synaptiska DA-koncentrationer (Dixon et al,, 2005; Ren et al,, 2009; choi et al,, 2006; Svart et al,, 2007b; Preece et al,, 2007). Dessutom avskaffas amfetamininducerade rCBV-svar i DA-denerverade områden (Chen et al,, 1997, 1999), en effekt som senare kan återställas efter foster- eller stamcellstransplantation (Björklund et al,, 2002; Chen et al,, 1999). Således indikerar summan av dessa data att amfetamininducerade rCBV-svar kan användas pålitligt som en markör för striatal DA-neurotransmission. Inom denna ram pekar närvaron av ett försvagat striatal rCBV-svar på amfetamin i kokain SA-gruppen mot en reducerad responsivitet av ventrostriatal dopaminerg funktion som är analogt med vad som observerades i PET-studier hos människor (Narendran och Martinez, 2008). Denna upptäckt ger för första gången ett troligt prekliniskt neurobildkorrelat av en av de mest replikerade kliniska manifestationerna av kokainberoende, som tros spela ett viktigt bidrag till 'hypohedonia' och amotivation rapporterad av narkotikamissbrukare under långvarigt tillbakadragande (Volkow et al,, 1997). Detta resultat dokumenterar en potentiellt viktig överensstämmelse mellan kliniska och prekliniska neuroadaptationsförändringar framkallade av kokain på DA-system, en aspekt som inte verkar vara adekvat modellerad av traditionella kokainxponeringsparadigmer, där 'sensibiliserade' (dvs. ökade) dopaminergiska reaktioner vanligtvis observeras (granskats av Narendran och Martinez, 2008). Eftersom liknande dämpade striatala svar inte observerades i gnagare neuroimaging-studier med kortvariga (5 dagar) läkemedelsadministrationsprotokoll (Febo et al,, 2005; reese et al,, 2004; och A Gozzi, opublicerade resultat), tyder våra data på att för denna karakteristik som ska modelleras i gnagare kan långvarig och utökad tillgång till höga doser kokain krävas. Det är viktigt att inga märkbara mikroskopiska lesioner i de vaskulära, neurocellulära och interstitiella avdelningarna av hjärnor som exponerats för kokain observerades. Detta resultat är viktigt, eftersom det tillåter att utesluta ett potentiellt bidrag av onormala cerebrovaskulära processer på de hemodynamiska måtten på hjärnfunktion som utförs (dvs. bCBV och rCBV).

Korrelationsanalys mellan svar på vila och amfetamin framkallade (rCBV) avslöjade ett omvänt samband mellan bCBV i retikulära talamområden och amfetamininducerad frontal aktivering hos kontrollpersoner, men inte i kokaingrupp. Tidigare studier har visat att hämning av retikulär thalamisk aktivitet kan förbättra fronto-kortikal dopaminerg neurotransmission (Jones et al,, 1988), ett resultat som överensstämmer med den funktionella anslutningen i dessa regioner (Paxinos, 2008) och den höga GABAergiska densiteten hos retikulär thalamisk kärna (Paxinos, 2008). Som prefrontala projektioner till den thalamiska retikulära kärnan spelar en unik krets för uppmärksamma mekanismer (Zikopoulos och Barbas, 2006), vi antar att förlusten av korrelation mellan basal och framkallad funktion som observerats i kokain SA-gruppen kan vara relaterad till de uppmärksamma underskotten som observerats hos råttor tillät utökad tillgång till kokain (Briand et al,, 2008; George et al,, 2007). En förmodad roll för thalamo-frontal dysfunktioner vid kokainberoende stöds av nyligen undersökta neurobildningsstudier som visar förändrade thalamo-kortikala anslutningar hos kokainmissbrukare under vilande förhållanden (Gu et al,, 2010) och när du utför en kognitiv uppgift (Tomasi et al,, 2007). Eftersom korrelationsmätningar emellertid inte återspeglar kausal associering, är ytterligare forskning berättigade att belysa den exakta arten av detta fynd.

Sammanfattningsvis ger vi bevis på förändrad hjärnfunktion hos råttor som genomgick långvarig och utvidgad åtkomst av kokain SA. I överensstämmelse med kliniska resultat från neuroimaging, avslöjade kokain-exponerade djur minskad basal hjärnfunktion i fronto-kortikala och thalamiska områden, och dämpad respons i striatal regioner vid utmaning med DA-releaser-amfetamin, en effekt som var signifikant korrelerad med det totala kokainintaget. Konsekvensen av dessa fynd med neuroimaging-åtgärder hos kokainberoende patienter stöder användningen av långvariga och utökade åtkomst SA-paradigmer i råtta för att undersöka de neuroadaptationer som ligger bakom kokainberoende.

Erkännanden

Vi tackar Valerio Crestan och Giuliano Turrini för deras utmärkta tekniska stöd till phMRI-åtgärderna och Pamela Rodegher från Histolab, Verona, Italien, för de histologiska förberedelserna.

Anmärkningar

Alla författare är anställda i GlaxoSmithKline. Författarna förklarar att, utom för inkomst som erhållits från deras primära arbetsgivare, inga ekonomiskt stöd eller ersättning har erhållits från någon enskild eller företags enhet under de senaste 3 åren för forskning eller professionell service och det inte finns några personliga finansiella innehav som kan uppfattas utgör en potentiell intressekonflikt.

fotnoter

Kompletterande information åtföljer papperet på Neuropsychopharmacology webbplatsen (http://www.nature.com/npp)

Extramaterial

Kompletterande figur S1

Kompletterande figur S2

Kompletterande figur S3

Kompletterande figur S4

Kompletterande figur S5

Kompletterande figur S6

Kompletterande figur S7

Kompletterande figur S8

Kompletterande figurlegender

Kompletterande tabell S1

Referensprojekt

  • Ahmed SH. Valideringskris i djurmodeller av narkotikamissbruk: bortom icke-störande droganvändning mot drogberoende. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 172 – 184. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Övergång från måttligt till alltför stort läkemedelsintag: förändring i hedonisk börvärde. Vetenskap. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  • American Psychiatric Association 2000Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edn, revised). American Psychiatric Association: Washington, DC
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. Hjärnskador inducerade av kronisk kokainadministrering till råttor. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002; 26: 59-63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB. Förändringar i serotonerg reaktionskraft vid kokainabstinens hos råttor: likheter med stor depression hos människor. Biol Psykiatri. 1998; 44: 578-591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010Funktionell och farmakologisk MR för att förstå hjärnfunktionenIn: Hagan J (ed) .Molekylära och funktionella modeller i neuropsykiatri Springer
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS, et al. Embryonala stamceller utvecklas till funktionella dopaminerge neuroner efter transplantation i en Parkinson-råtta-modell. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 2344-2349. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Ihållande förändringar i kognitiv funktion och prefrontala dopamin D2-receptorer efter utökad, men inte begränsad, tillgång till självadministrerat kokain. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 2969-2980. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, et al. Upptäckt av dopaminerg neurotransmitteraktivitet med användning av farmakologisk MRT: korrelation med PET, mikrodialys och beteendata. Magn Reson Med. 1997; 38: 389-398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF, et al. Upptäckt av dopaminerg cellförlust och nervtransplantation med farmakologisk MR, PET och beteendebedömning. Neuroreport. 1999; 10: 2881-2886. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Förbättrad kartläggning av farmakologiskt inducerad neuronal aktivering med IRON-tekniken med superparamagnetiska blodpoolmedel. J Magn Reson Imaging. 2001; 14: 517-524. [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Hemodynamiska förändringar i hjärnan medierade av dopaminreceptorer: roll för den cerebrala mikrovaskulaturen i dopaminmedierad neurovaskulär koppling. Neuroimage. 2006; 30: 700-712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bevis för beroendeframkallande beteende hos råtta. Vetenskap. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ. Dopaminantagonistmodulering av amfetaminrespons som detekteras med användning av farmakologisk MRT. Neuro. 2005; 48: 236-245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. Neuralkonsekvenserna av upprepad kokaineksponering avslöjad av funktionell MRT hos vakna råttor. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 936-943. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Neural och beteendemässig plasticitet förknippad med övergången från kontrollerad till eskalerad kokainanvändning. Biol Psykiatri. 2005; 58: 751-759. [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. Hur högupplösande basalstatsfunktionell avbildning kan vägleda utvecklingen av nya farmakoterapier för schizofreni. Schizophr Bull. 2009; 35: 1037-1044. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. Kokain och andra stimulantia. N Engl J Med. 1988; 318: 1173-1182. [PubMed]
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Utökad åtkomst till självadministrering av kokain ger långvariga prefrontala cortexberoende arbetsminnesbortfall. Neuropsychopharmacology. 2007; 33: 2474-2482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J, et al. Oralt metylfenidat normaliserar cingulataktivitet vid kokainberoende under en framträdande kognitiv uppgift. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 16667-16672. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF, et al. Funktionell MR vid utvärdering av demens: korrelation mellan onormala dynamiska cerebrala blodvolymmätningar med förändringar i cerebral metabolism på positronemissionstomografi med fludeoxyglukos F 18. AJNR Am J Neuroradiol. 1995; 16: 1763-1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. En multimodalitetsundersökning av cerebral hemodynamik och autoregulering i phMRI. Magn Reson Imaging. 2007; 25: 826-833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. Antagonism vid serotonin 5HT2a receptorer modulerar funktionell aktivitet av fronto-hippocampal krets. Psychopharmacology. 2010; 209: 37-50. [PubMed]
  • Gozzi A, Large C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Differensiella effekter av antipsykotiska och glutamatergiska medel på phMRI-svaret på phencyclidin. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 1690-1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, et al. Funktionell magnetisk resonansavbildning avslöjar olika neurala underlag för effekterna av orexin-1 och orexin-2-receptorantagonister. PLOS EN. 2011; 6: e16406. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA, et al. Mesokortikolimbiska kretsar är nedsatta hos kroniska kokainanvändare, vilket visas av funktionell anslutningsmöjlighet i vilotillstånd. Neuroimage. 2010; 53: 593-601. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Harris G, Aston-Jones G. Beta-adrenerga antagonister dämpar tillbakadragande ångest hos kokain- och morfinberoende råttor. Psychopharmacology. 1993; 113: 131-136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B, et al. En genetiskt modulerad, inneboende cingulatkrets stöder mänskligt nikotinberoende. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 13509-13514. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, McCarthy G. Funktionell magnetisk resonansavbildning. Sinauer: Sunderland; 2004.
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Kvantitativ funktionell avbildning av hjärnan: mot kartläggning av neuronaktivitet av BOLD fMRI. NMR Biomed. 2001; 14: 413-431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. Dopaminfunktion i råttans prefrontala cortex är känslig för en minskning av tonic GABA-medierad hämning i den thalamiska mediodorsala kärnan. Exp Brain Res. 1988; 69: 623-634. [PubMed]
  • Kalivas PW. Glutamatsystem i kokainberoende. Curr Opin Pharmacol. 2004; 4: 23-29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Omanövrerad motivation i beroende: en patologi i prefrontal-accumbens glutamatöverföring. Nervcell. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. Koppling av nucleus accumbens dopamin och syresättning i blodet. Psychopharmacology. 2007; 191: 813-822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neurovetenskap av beroende. Nervcell. 1998; 21: 467-476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry av beroende. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 217-238. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • London ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. Hjärnanavbildningstudier av kokainmissbruk: implikationer för läkemedelsutveckling. Crit Rev Neurobiol. 1999; 13: 227-242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubation av kokaintrang efter tillbakadragande: en granskning av prekliniska data. Neuro. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL, et al. En gnagarmodell av kokainavhållssyndrom. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 323-328. [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B, et al. Dynamisk funktionell avbildning av relativ cerebral blodvolym under stimulering av rått förpoten. Magn Reson Med. 1998; 39: 615-624. [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Effekter av utökad tillgång till höga versus låga kokaindoser vid självadministration, kokaininducerad återinställning och hjärnmRNA-nivåer hos råttor. Psychopharmacology. 2004; 175: 26-36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Bromocriptin vänder förhöjningen i intrakraniella självstimuleringsgränser som observerats i en råttmodell för kokainabstinens. Neuropsychopharmacology. 1992; 7: 213-224. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. Kokainberoende och tillgänglighet av D2-receptor i de funktionella underavdelningarna i striatum: förhållande till kokain-sökande beteende. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1190-1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, et al. Lägre nivå av endogen dopamin hos patienter med kokainberoende: fynd från PET-avbildning av D2 / D3-receptorer efter akut dopaminutarmning. Am J Psykiatri. 2009; 166: 1170-1177. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • McCormick DA, Wang Z. Serotonin och noradrenalin väcker GABAergiska neuroner hos marsvin och kattkärnan reticularis thalami. J Physiol. 1991; 442: 235-255. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A, et al. 1,2,4-triazol-3-yl-tiopropyl-tetrahydrobenzazepiner: en serie potenta och selektiva dopamin D (3) receptorantagonister. J Med Chem. 2007; 50: 5076-5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I, et al. En jämförande studie av effekterna av den intravenösa självadministrationen eller subkutan minipump-infusion av nikotin på uttrycket av hjärnneuronala nikotinreceptorundertyper. Mol Pharmacol. 2010; 78: 287-296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. Tillbakadragande från en självadministrerad eller icke kontingent kokainbinge: skillnader i ultraljudsstämning hos råttor. Psychopharmacology. 1998; 136: 402-408. [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. Kokainmissbruk och sensibilisering av striatal dopaminöverföring: en kritisk granskning av den prekliniska och kliniska bildlitteraturen. Synapse. 2008; 62: 851-869. [PubMed]
  • Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Serotonin dysfunktion i kärnan på råttor under uttag efter obegränsad tillgång till intravenöst kokain. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 274: 1182-1191. [PubMed]
  • Paterson NE, Markou A. Ökad motivation för självadministrerad kokain efter eskalerat kokainintag. Neuroreport. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]
  • Paxinos G. 2008The Rat Nervous System Elsevier: London; 1193pp.
  • Peoples LL, Kravitz AV, Guillem K. Rollen som ackumulerad hypoaktivitet i kokainberoende. ScientificWorldJournal. 2007; 7: 22-45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. Effekterna av kokain: ett skiftande mål under beroende. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1593-1600. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Styles P, Sharp T. Regionspecifika effekter av en tyrosinfri aminosyrablandning på amfetamininducerade förändringar i BOLD fMRI-signal i råtthjärnan. Synapse. 2007; 61: 925-932. [PubMed]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. Fortsättningar av det tolfte ISMRM-vetenskapliga mötet och utställningen. ISMRM Press: Kyoto; 2004. Funktionell magnetisk resonansavbildning upptäcker spatio-temporära skillnader mellan läkemedelsnaiva och amfetaminsensibiliserade råttor; s. 228 pp.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Dopaminergiskt svar på graderad dopaminkoncentration framkallad med fyra amfetamindoser. Synapse. 2009; 63: 764-772. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. Hur man gör en råtta beroende av kokain. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1614-1624. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Scholtz CL. Kvantitativ histokemi för myelin med Luxol Fast Blue MBS. Histochem J. 1977; 9: 759 – 765. [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J, et al. Selektiv dopamin D (3) -receptorantagonist SB-277011-A förstärker phMRI-svar på akut amfetaminutmaning i råttahjärnan. Synapse. 2004; 54: 1-10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C, et al. En stereotaxisk MR-malluppsättning för råttahjärnan med vävnadsklassfördelningskartor och samregistrerade anatomiska atlas: tillämpning på farmakologisk MRT. Neuroimage. 2006a; 32: 538-550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Funktionell anslutning i den farmakologiskt aktiverade hjärnan: upplösning av nätverk av korrelerade svar på d-amfetamin. Magn Reson Med. 2007a; 57: 704-713. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. In vivo-kartläggning av funktionell anslutning i neurotransmitter-system med användning av farmakologisk MRT. Neuroimage. 2007b; 34: 1627-1636. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. Funktionell MRI med användning av intravaskulära kontrastmedel: avskräckande av den relativa cerebrovaskulära (rCBV) tidskursen. Magn Reson Imaging. 2003; 21: 1191-1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Wavelet-klusteranalys på studienivå och datadrivna signalmodeller i farmakologisk MRT. J Neurosci-metoder. 2006b; 159: 346-360. [PubMed]
  • Sharp PM, La Regina MC. 1998The Laboratory Rat CRC Press: Berlin; 240 pp.
  • Small SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. Bildkorrelat av hjärnfunktion hos apor och råttor isolerar en hippocampal subregion som är annorlunda sårbar för åldrande. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 7181-7186. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, et al. Framsteg inom funktionell och strukturell MR-bildanalys och implementering som FSL. Neuroimage. 2004; 23 (Suppl 1: S208 – S219. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, et al. Cerebral perfusion och neuropsykologiska konsekvenser av kronisk kokainanvändning. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993; 5: 419-427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Thalamo-kortikaldysfunktion hos kokainmissbrukare: konsekvenser i uppmärksamhet och uppfattning. Psykiatri Res. 2007; 155: 189-201. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, et al. Stört funktionell anslutning med dopaminerge mellanhjärnor hos kokainmissbrukare. PLOS EN. 2010; 5: e10815. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, engelska RJ, Moore M, Holman BL. Cerebrala avvikelser hos kokainmissbrukare: demonstration med SPECT perfusion hjärnscintigrafi. Pågående arbete. Radiologi. 1990; 176: 821-824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. Kokain akut '' binge '' administrering resulterar i förändrade thalamokortiska interaktioner hos möss. Biolpsykiatri. 2009; 66: 769–776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Drogsökande blir tvångsmässigt efter långvarig självadministrering av kokain. Vetenskap. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptorn är förknippad med minskad frontalmetabolism hos missbrukare av kokain. Synapse. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamine vid drogmissbruk och beroende: resultat av bildstudier och behandlingsimplikationer. Arch Neurol. 2007; 64: 1575-1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, et al. Effekter av kronisk kokainmissbruk på postsynaptiska dopaminreceptorer. Am J Psykiatri. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL, et al. Långsiktiga metaboliska förändringar i hjärnan i kokainmissbrukare. Synapse. 1992; 12: 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Cerebralt blodflöde hos kroniska kokainanvändare: en studie med positronemissionstomografi. Br J Psykiatri. 1988; 152: 641-648. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Förbättrad känslighet för bensodiazepiner i aktiva kokainmissbrukande personer: en PET-studie. Am J Psykiatri. 1998; 155: 200-206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Minskad striatal dopaminerg responsivitet hos avgifta kokainberoende personer. Natur. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. Effekter av dos och sessionens varaktighet på kokain självadministrering hos råttor. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 320: 1134-1143. [PubMed]
  • Wilson JM, Kish SJ. Den vesikulära monoamintransportören, i motsats till dopamintransportören, förändras inte av kronisk kokain självadministrering i råtta. J Neurosci. 1996; 16: 3507-3510. [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST, et al. Heterogena subregionala bindningsmönster för 3H-WIN 35,428 och 3H-GBR 12,935 regleras differentiellt genom kronisk kokain självadministrering. J Neurosci. 1994; 14: 2966-2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. En tredimensionell statistisk analys för CBF-aktiveringsstudier i mänsklig hjärna. J Cereb Blood Flow Metab. 1992; 12: 900-918. [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ. Cerebrovaskulär dynamik av autoregulering och hypoperfusion. En MR-studie av CBF och förändringar i total och mikrovaskulär cerebral blodvolym under hemorragisk hypotension. Stroke. 1999; 30: 2197-2204. [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. Prefrontala projektioner till den thalamiska retikulära kärnan bildar en unik krets för uppmärksamma mekanismer. J Neurosci. 2006; 26: 7348-7361. [PubMed]