Prefrontal kortikal reglering av hjärnväckande kretsdynamik och belöningsrelaterat beteende (2016)

Vetenskap 1 Januari 2016: Vol. 351 nr. 6268

DOI: 10.1126 / science.aac9698

  1. Emily A. Ferenczi1,2,*,
  2. Kelly A. Zalocusky1,2,*,
  3. Conor Liston3,*,
  4. Logan Grosenick1,2,
  5. Melissa R. Warden4,
  6. Debha Amatya1,
  7. Kiefer Katovich5,
  8. Hershel Mehta5,
  9. Brian Patenaude6,
  10. Charu Ramakrishnan1,
  11. Paul Kalanithi7,
  12. Amit Etkin6,
  13. Brian Knutson5,
  14. Gary H. Glover8,
  15. Karl Deisseroth1,4,9,

Abstrakt

Motivation för belöning driver anpassningsbeteenden, medan försämring av belöningsuppfattning och erfarenhet (anhedonia) kan bidra till psykiatriska sjukdomar, inklusive depression och schizofreni. Vi försökte testa hypotesen att medial prefrontal cortex (mPFC) kontrollerar interaktioner mellan specifika subkortiska regioner som styr hedoniska svar. Genom att använda optogenetisk funktionell magnetisk resonansbildning för att lokalt manipulera men globalt visualisera neural aktivitet hos råttor fann vi att dopamin neuron stimulering driver striatal aktivitet, medan lokalt ökad mPFC excitabilitet minskar detta striatala svar och hämmar beteendetsdriften för dopaminerg stimulering. Denna kroniska mPFC-överaktivitet undertrycker även stabilt motiverat beteende för naturligt belöning och inducerar specifika nya funktionella interaktioner mellan hjärnan, vilket förutsätter graden av anhedoni hos individer. Dessa fynd beskriver en mekanism som mPFC modulerar uttryck för belöningssökande beteende genom att reglera de dynamiska interaktionerna mellan specifika avlägsna subkortiska områden.

Ett sätt att modulera belöningssökande

Vilka hjärnregioner är orsakssamband i belöningsrelaterat beteende? Ferenczi et al. kombinerade fokal, celltypspecifika, optogenetiska manipuleringar med hjärnbildning, beteendestestning och in vivo elektrofysiologi (se Perspektivet av Robbins). Stimulering av dopaminneuroner i midhjärnan ökade aktiviteten i en hjärnområde som kallades striatumen och var korrelerad med belöningssökande över enskilda djur. Förhöjd excitabilitet hos ett område som kallas den mediala prefrontala cortexen minskade emellertid både striatala svar på stimuleringen av dopaminneuroner och beteendestyrningen för att söka stimulering av dopaminneuroner. Slutligen körde modulering av excitabiliteten hos mediala prefrontala cortexpyramidala neuroner förändringar i neuralt kretssynkroni, liksom motsvarande anhedoniskt beteende. Dessa observationer liknar bildbehandling och kliniska fenotyper observerade vid mänsklig depression, missbruk och schizofreni.

INLEDNING

Drivet att söka och uppleva belöning bevaras över arter och i däggdjur involverar interaktioner mellan subkortiska dopaminerga system och limbiska strukturer såsom striatumet. Nedskrivning av denna process, observerad över ett antal psykiatriska tillstånd, är det kliniska symptomet av anhedonia (förlust av njutning). De neurala mekanismer som ligger bakom anhedonia är okända men kan bero på abnorma interaktioner mellan kortikala och subkortiska belöningskretsar. Vi försökte testa hypotesen att förhöjd medial prefrontal cortex (mPFC) excitabilitet (en klinisk egenskap associerad med anhedonia) utövar undertryckande kontroll över interaktionerna mellan två avlägsna subkortala områden: dopaminerga midbrain och striatum.

LOGISK GRUND

Kliniska bildningsstudier har upptäckt förhöjd aktivitet i mPFC hos humana patienter med depression, och behandling är associerad med normalisering av denna överaktivitet och förbättring av anhedoniska symptom. Dessutom har mänskliga studier identifierat områden av hjärnan som svarar på förväntan och erfarenhet av belöning, och detta svar kan undertryckas i psykiatrisk sjukdom. Källan till denna belöningssignal och de mekanismer som ligger till grund för dess modulering har dock inte visats orsakssamband. Vi har integrerat en mångsidig uppsättning kroniska och akuta optogenetiska verktyg med funktionell magnetisk resonansbildning (fMRI) för att skapa en bro mellan den kausala, cellulära specificiteten hos gnagareoptogenetik och de hjärnväckande observationerna som karakteriserar mänsklig neuroimaging med målet att lokalt manipulera och globalt visualisera neurala aktivitet för att förstå regleringen av belöningssökande beteende.

RESULTAT

Vi demonstrerar att stimulering av dopaminneuroner i midhjärnan driver både striatal fMRI-blodsubstansberoende (BOLD) -aktivitet och belöningssökande beteende, och vi visar att dessa är korrelerade mellan individer. Vi finner dessutom att tystnad av dopaminneuroner undertrycker aktivitet i striatumet, liksom i andra hjärnregioner (såsom hypotalamus) och driver undvikande beteende. Efter att ha fastställt denna dubbelriktad kontroll av belöningssökande beteende, testade vi sedan för störningar av denna krets via höjning av mPFC excitability. Vi observerade undertryckande av striatala svar på dopamin, såväl som beteendestyrningen för att söka stimulering av dopaminneuron och andra naturliga givande stimuli. Slutligen visar vi att stabilt förhöjd mPFC-excitabilitet synkroniserar kortikolimbisk BOLD och elektrofysiologisk aktivitet, som i sin tur kan förutsäga anhedoniskt beteende hos enskilda djur.

SLUTSATS

Våra resultat från experiment som involverar lokal cellspecifik kontroll, samtidigt med global objektiv observation av neural aktivitet, avslöjar att mPFC utövar överstegs kontroll över dopaminerga interaktioner med midjebären med striatumen och att när den är förhöjd kan aktiviteten i mPFC undertrycka naturlig belöning -relaterat beteende. Vidare observerar vi att kortikala-subkortiska neurala dynamik fungerar konsekvent för att reglera belöningsbehandling. Alla dessa fynd har konsekvenser för vår förståelse av naturliga belöningsrelaterade fysiologier och beteenden, liksom patogenesen hos anhedonia.

Optogenetisk fMRI användes för att lokalt manipulera och globalt visualisera hjärnväckande neural aktivitet relaterad till belöning. Habituated råttor skannades i vakna tillstånd (toppfotografier). Vi konstaterar att striatal BOLD-aktivitet ökas genom optogenetisk stimulering av dopaminneuroner och minskas genom optogenetisk neuraltilträngning. Vi visar att fokalt förhöjd mPFC-excitabilitet undertrycker belöningssökande beteende genom att utöva top-down kontroll över striatal dopamin-inducerad aktivitet och driver synkronisering mellan specifika kortikolimbiska kretsar.