Djupgående minskningar av dopaminfrisättning i Striatum i avgiftade alkoholister: Möjlig Orbitofrontal Beteende (2007)

J Neurosci. 2007 Nov 14;27(46):12700-6.

Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Maj, Pradhan K, Wong C.

källa

National Institute on Drug Abuse, Bethesda, Maryland 20892, USA. [e-postskyddad]

Abstrakt

Värdet av belöningar (naturliga belöningar och droger) är förknippat med dopaminförhöjningar i kärnans accumbens och varierar som en funktion av sammanhanget. Prefrontal cortex har varit inblandad i sammanhanget beroende av belöningar och i det fixerade höga värdet som droger har i beroende, även om mekanismerna inte förstås ordentligt. Här testar vi hypotesen att prefrontal cortex reglerar värdet av belöningar genom att modulera dopaminförhöjningar i kärnan accumbens och att denna reglering störs hos beroende personer.

Vi använde positronemissionstomografi för att utvärdera aktiviteten hos prefrontal cortex (mätning av glukosmetabolism i hjärnan med [18F] fluorodeoxyglukos) och dopamin ökar (mätt med [11C] rakloprid, en D2/D3 receptorligand med bindning som är känslig för endogen dopamin) inducerad av det stimulerande läkemedlet metylfenidat i 20-kontroller och 20-avgiftade alkoholister, varav de flesta röktes.

I alla ämnen ökade metylfenidat signifikant dopamin i striatum. I ventralstriatum (där kärnan accumbens är belägen) och i putamen ökade dopaminförhöjningarna med de belönade effekterna av metylfenidat (läkemedelsliknande och höga) och dämpades kraftigt hos alkoholister (70 och 50% lägre än kontroller). I kontroller, men inte hos alkoholister, var ämnesomsättningen i orbitofrontal cortex (region involverad i salienttillskrivning) negativt associerad med metylfenidatinducerad dopaminökning i ventralstriatum. Dessa resultat stämmer överens med hypotesen att orbitofrontal cortex modulerar värdet av belöningar genom att reglera storleken på dopaminförhöjningar i ventralstriatumen och att störningen av denna reglering kan ligga till grund för den minskade känsligheten för belöningar hos beroende personer.

Abstrakt

Värdet av belöningar (naturliga belöningar och droger) är förknippat med dopaminförhöjningar i kärnans accumbens och varierar som en funktion av sammanhanget. Prefrontal cortex har varit inblandad i sammanhanget beroende av belöningar och i det fixerade höga värdet som droger har i beroende, även om mekanismerna inte förstås ordentligt. Här testar vi hypotesen att prefrontal cortex reglerar värdet av belöningar genom att modulera dopaminförhöjningar i kärnan accumbens och att denna reglering störs hos beroende personer. Vi använde positronemissionstomografi för att utvärdera aktiviteten hos prefrontal cortex (mätning av glukosmetabolism i hjärnan med [18F] fluorodeoxyglukos) och dopamin ökar (mätt med [11C] rakloprid, en D2/D3 receptorligand med bindning som är känslig för endogen dopamin) inducerad av det stimulerande läkemedlet metylfenidat i 20-kontroller och 20-avgiftade alkoholister, varav de flesta röktes. I alla ämnen ökade metylfenidat signifikant dopamin i striatum. I ventralstriatum (där kärnan accumbens är belägen) och i putamen ökade dopaminförhöjningarna med de belönade effekterna av metylfenidat (läkemedelsliknande och höga) och dämpades kraftigt hos alkoholister (70 och 50% lägre än kontroller). I kontroller, men inte hos alkoholister, var ämnesomsättningen i orbitofrontal cortex (region involverad i salienttillskrivning) negativt associerad med metylfenidatinducerad dopaminökning i ventralstriatum. Dessa resultat stämmer överens med hypotesen att orbitofrontal cortex modulerar värdet av belöningar genom att reglera storleken på dopaminförhöjningar i ventralstriatumen och att störningen av denna reglering kan ligga till grund för den minskade känsligheten för belöningar hos beroende personer.

Beskrivning

Ökningar av dopamin (DA) är kopplade till de förstärkande reaktionerna på missbruksmedel inklusive alkohol (Koob et al., 1998), men mekanismen som ligger till grund för missbruk är mycket mindre klar. Det antas att kronisk drogbruk resulterar i adaptiva förändringar i regioner (kretsar) modulerade av DA som ligger till grund för missbrukets neurobiologi (Robbins och Everitt, 2002; Nestler, 2004). Bland dessa erkänns prefrontal cortex alltmer som en central roll i missbruk (Jentsch och Taylor, 1999). Särskilt relevant är prefrontala kortikala efferenter till det ventrala tegmentala området (VTA) och till nucleus accumbens (NAc), som spelar en nyckelroll för att reglera brännmönstret för DA-celler och av DA-frisättning (respektiveGariano och Groves, 1988; Murase et al., 1993). Faktiskt har prekliniska studier dokumenterat förändringar i denna väg med kronisk drogexponering, som har antagits för att ligga till grund för förlusten av kontroll över läkemedelsintag som karakteriserar missbruk (White et al., 1995; Kalivas, 2004).

Syftet med denna studie var att utvärdera regleringen av hjärnans DA-aktivitet genom prefrontal cortex i alkoholism. För att bedöma hjärnans DA-aktivitet användes positron-utsläppstomografi (PET) och [11C] rakloprid (DA D2/D3 receptorradiooligand med bindning som är känslig för konkurrens med endogen DA) (Volkow et al., 1994a) före och efter utmaning med intravenöst metylfenidat (MP) och jämförde svaren mellan 20-avgiftade alkoholister och 20-friska kontroller. Vi använde MP som den farmakologiska utmaningen eftersom den ökar DA genom att blockera DA-transportörer (DAT) och möjliggör sålunda den indirekta bedömningen av DA-cellaktivitet (Volkow et al., 2002). För att utvärdera aktiviteten hos prefrontal cortex uppmättes regional glukosmetabolism i hjärnan, som fungerar som en markör för hjärnfunktionen (Sokoloff et al., 1977), med användning av PET och [18F] fluorodeoxyglukos (FDG). Våra arbetshypoteser var att i alkoholhaltiga ämnen skulle regleringen av DA-hjärnaktivitet av prefrontal cortex störas och att de skulle ha minskad DA-aktivitet. Också för att MP-inducerad striatal DA ökar är associerade med dess givande effekter (Volkow et al., 1999), vi förutsåg också att minskad DA-frisättning hos alkoholister skulle leda till en kollision av den subjektiva uppfattningen om MP: s glada effekter.

Material och metoder

Ämnen.

Tjugo manliga alkoholhaltiga ämnen och 20 manliga friska kontroller studerades. Alkoholister rekryterades från terapeutiska samhällen och annonser. Tabell 1 ger demografiska och kliniska egenskaper hos ämnen. Minst två kliniker intervjuade patienterna för att säkerställa att de träffades Diagnostisk och statistisk handbok för mentala störningar (DSM), fjärde revisionen, diagnostiska kriterier för alkoholism, med en semistrukturerad standardiserad intervju med DSM-kriterier. Inklusionskriterier krävde också att de hade en första grads släkting som var alkoholist. Ämnen uteslöts om de tidigare haft missbruk eller missbruk (annat än alkohol och nikotin). Uteslutningskriterier inkluderade också historia av psykiatrisk sjukdom (annat än alkoholberoende) eller neurologiska sjukdomar, medicinska tillstånd som kan förändra hjärnfunktionen (dvs kardiovaskulära, endokrinologiska, onkologiska eller autoimmuna sjukdomar), nuvarande användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel och / eller huvudtrauma med medvetslöshet> 30 min. Alla försökspersoner hade Hamilton ångest (Hamilton, 1959) och Hamilton depression (Hamilton, 1960) fick <19 och var tvungen att ha avstått från att dricka alkohol minst 30 d före studien. Kontroller rekryterades från annonser i lokala tidningar; andra uteslutningskriterier än ersättning för alkoholberoende eller missbruk var desamma som för alkoholister. Dessutom uteslöts kontrollpersoner om de hade en familjehistoria av alkoholism. Alla försökspersoner hade en fysisk, psykiatrisk och neurologisk undersökning. Drogskärmar gjordes på PET-studiernas dagar för att utesluta användningen av psykoaktiva droger. Ämnen instruerades att avbryta läkemedel utan recept två veckor före PET-skanningen och kontrollerna instruerades att avstå från att dricka alkohol veckan före PET-skanningen. Mat och dryck (förutom vatten) avbröts minst 2 timmar innan och cigaretter avbröts i minst 4 timmar före studien. Denna studie godkändes av Institutional Review Board vid Brookhaven National Laboratory, och skriftligt informerat samtycke erhölls från alla ämnen.

Tabell 1. 

Demografiska och kliniska egenskaper hos kontroller och alkoholhaltiga ämnen

Beteende och kardiovaskulära åtgärder.

Subjektiva värden (1-10) för läkemedelseffekter noterades före och 27 min efter placebo eller MP-administrering (Wang et al., 1997). Dessa självrapporter om läkemedelseffekter har visat sig vara tillförlitliga och konsekventa över studier (Fischman och Foltin, 1991). Hjärtfrekvens och blodtryck övervakades före och periodiskt efter placebo eller MP-administrering.

Scans.

PET-studier gjordes med en Siemens (Iselin, NJ) HR + -tomografi (upplösning, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm fullbredd halvmängd) i tredimensionellt läge. Alla ämnen genomförde två skanningar gjorda med [11C] racloprid och 19 av kontrollerna och 19 hos alkoholisterna genomförde en tredje skanning gjord med FDG. Skanningarna slutfördes under en 2 d-period och ordningen randomiserades. Metoder har publicerats för [11C] rakloprid (Volkow et al., 1993a) och för FDG (Wang et al., 1993). För [11C] racloprid-skanningar, en av de två skanningarna gjordes efter intravenös placebo (3 cc saltlösning) och den andra gjordes efter intravenös MP (0.5 mg / kg) som gavs 1 min före [11C] raclopridinjektion. Studien var en enkelblind crossover design. Dynamiska skanningar startades omedelbart efter injektion av 4-10 mCi av [11C] racloprid (specifik aktivitet, 0.5-1.5 Ci / μm vid slutet av bombardemanget) och erhölls för totalt 54 min. Arteriellt blod erhölls under hela förfarandet för att mäta koncentrationen av oförändrat [11C] racloprid i plasma såsom beskrivits tidigare (Volkow et al., 1993a). För FDG gjordes åtgärderna vid baslinjeförhållanden (ingen stimulering) och en 20 min utsläppssökning påbörjades 35 minuter efter injektion av 4-6 mCi FDG och arteriellt blod användes för att mäta FDG i plasma. Under upptagningsperioden förblev försökspersonerna i ryggläge med öppna ögon i ett mörkt upplyst rum och bullret hölls på ett minimum. Metaboliska hastigheter beräknades med hjälp av en förlängning av Sokoloffs modell (Phelps et al., 1979).

Bildanalys.

För [11C] raclopridbilder, intressanta regioner (ROI) erhölls direkt från [11C] raclopridbilder som beskrivits tidigare (Volkow et al., 1994a). Kortfattat valde vi avkastningen på summerade bilder (dynamiska bilder som tagits från 10 till 54 min) som skedde längs det interkommurala planet som vi valde regioner i caudate (CDT), putamen (PUT), ventralstriatum (VS) och cerebellum . Dessa regioner projiceras sedan till de dynamiska skanningarna för att erhålla koncentrationer av C-11 kontra tiden som användes för att beräkna K1 (transportkonstant från plasma till vävnad) och fördelningsvolymen (DV), vilket motsvarar jämviktsmätningen av förhållandet mellan vävnadskoncentration och plasmakoncentration i CDT, PUT och VS med hjälp av en grafisk analysteknik för reversibla system (Logan et al., 1990). Förhållandet mellan DV i striatum och det i cerebellum, vilket motsvarar Bmax'/Kd'+ 1 (Kd'Och Bmax"Är effektiva in vivo- konstanter i närvaro av endogen neurotransmittor och icke-specifik bindning) användes som en uppskattning av D2/D3 receptortillgänglighet (Logan et al., 1990). Effekterna av MP på [11C] raclopridbindning kvantifierades som procentuell förändring i Bmax'/Kd"Från placebo (beroende variabel).

För de metaboliska bilderna extraherade vi ROI med hjälp av en automatiserad extraktionsmetod som tidigare beskrivits och samplades (1) a priori-identifierade prefrontala regioner (OFC), cingulate gyrus (CG), dorsolateral prefrontal], eftersom prekliniska studier har visat att de reglerar DA-utsläpp (2) striatalregioner (CDT, PUT, VS), eftersom dessa är huvudmål för DA-terminaler; (3) limbiska regioner (amygdala, hippocampus, insula), eftersom de också är mål för DA-terminaler; och (4) talamim, temporal, parietal, occipital och cerebellar regioner, som vi behandlade som kontrollregioner (Volkow et al., 2006). Kortfattat kartlade vi först de metaboliska bilderna i MNI (Montreal Neurological Institute) standard hjärnutrymme för att eliminera variationer mellan individs hjärnor. För att utföra ROI-beräkningarna producerade vi en karta som täckte alla motsvarande voxels för en viss region efter koordinaterna i Talairach Daemon-programvaran (Collins et al., 1995; Lancaster et al., 2000) i FDG PET-bilden.

Statistisk analys.

Effekterna av MP på K1 och på D2/D3 receptortillgänglighet (Bmax'/Kd') Och skillnaderna mellan grupperna vid baslinjen och som svar på MP bedömdes med ANOVA med en mellanfaktorfaktor (kontroll vs alkoholister) och en individsfaktor (placebo vs MP). Post hoc t tester användes för att bestämma vilka av villkoren som skilde sig. Att bedöma sambandet mellan MP-inducerade förändringar i Bmax'/Kd"(Beroende variabel) i CDT, PUT och VS och regional hjärnmetabolism, utförde vi Pearson-produkt-momentskorrelationsanalysen av de metaboliska åtgärderna. För att testa de tre huvudhypoteserna av studien (1) som i kontroller men inte i alkoholikummetabolism i prefrontala regioner [CG, OFC och dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC)] skulle associeras med MP-inducerade förändringar i Bmax'/Kd'(Beroende variabel), (2) som MP inducerade förändringar i Bmax'/Kd"Skulle vara mindre hos alkoholister än kontroller, och (3) som förändras i Bmax'/Kd"I VS skulle vara förknippad med MP: s givande effekter och därmed värderingar för" läkemedelskänsla "och" hög "skulle vara lägre hos alkoholister än kontroller, bestämde vi nivån av betydelse vid p <0.05. För den undersökande analysen för att utvärdera samband mellan förändringar i Bmax'/Kd"(Beroende variabel) och metabolism i 11 ROIs som inte definierades tidigare, satte vi på p <0.005. För att bekräfta att korrelationerna återspeglade regional aktivitet snarare än total total metabolisk aktivitet, bedömde vi också korrelationerna på de normaliserade regionala metaboliska åtgärderna (regional metabolism / helhjärnans absoluta metabolism). Skillnader i korrelationerna mellan grupperna testades med hjälp av ett övergripande test av sammanfall för regressionerna.

Eftersom vi i tidigare studier har sett en korrelation mellan baslinjemål av D2/D3 receptortillgänglighet och prefrontal metabolism hos missbrukare av kokain och metamfetamin (Volkow et al., 1993b, 2001), bedömde vi också dessa korrelationer för att bestämma om en liknande association inträffade hos alkoholiska ämnen (betydelsen sattes till p <0.05).

Resultat

Plasmakoncentrationer av MP

Plasmakoncentrationerna (i nanogram per millimeter) skilde sig inte mellan kontroller och alkoholhaltiga ämnen vid 10 min (116 ± 26 respektive 107 ± 16), 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12) eller 45 min (65 ± 15 vs 59 ± 11). Plasma MP-koncentrationen korrelerade inte med MP-inducerade förändringar i Bmax'/Kd'.

Beteendemässiga svar till MP

I båda grupperna är MP signifikant (p <0.005) ökade poäng på självrapporter för att känna sig narkotika, hög, rastlöshet, stimulerad, läkemedelsgod, narkotikamissbruk, narkotikamissbruk, lust efter alkohol och lust efter tobakTabell 2). Interaktionseffekten var signifikant för de flesta självrapporterna om läkemedelseffekter (med undantag för rastlöshet och lust för alkohol) (Tabell 2). Post hoc t tester visade att MP-effekter var signifikant större i kontroller än hos alkoholister för höga (p <0.003), stimulerad (p <0.003), känn drogen (p <0.004), läkemedelsgod (p <0.04) och läkemedelsgilla (p <0.04) och var större bland alkoholister efter önskan om tobak (p <0.002) och missbruk av läkemedel (p <0.05).

Tabell 2. 

Beteendeeffekter av intravenös MP i kontroller och alkoholiska ämnen och F värden för den faktoriella upprepade ANOVA för grupp-, läkemedels- och interaktionseffekter

MP ökade hjärtfrekvensen och systoliskt och diastoliskt blodtryck, och dessa effekter skilde sig inte mellan grupper (data ej visade).

Åtgärder från DA D2/D3 receptor tillgänglighet vid baslinjen (placebo)

Vid baslinjen fanns inga skillnader i K1 mellan grupper i cerebellum, CDT, PUT eller VS (Tabell 3). Däremot D2/D3 receptortillgänglighet (Bmax'/Kd') Visade en signifikant gruppeffekt i VS (p <0.007) men inga skillnader i CDT och PUT. Post hoc t test visade att VS D2/D3 receptorns tillgänglighet var signifikant lägre hos alkoholister (p <0.05) (Tabell 3).

Tabell 3. 

Åtgärder för K1 och Bmax'/Kd' för [11C] raclopridbilder för kontroller och för alkoholiska ämnen för placebo (PL) och MP-förhållanden, tillsammans med p värden för ANOVA-resultaten för grupp-, läkemedels- och interaktionseffekterna

Åtgärder från DA D2/D3 receptor tillgänglighet efter MP (DA förändringar)

ANOVA på K1 åtgärder visade att varken läkemedlet eller interaktionseffekterna var signifikanta i CDT, PUT, VS eller cerebellum, vilket indikerar att MP inte förändrade radiotracerleverans och att det inte fanns några skillnader mellan grupper (Tabell 3).

MP minskade Bmax'/Kd"Och ANOVA avslöjade en signifikant läkemedelseffekt i CDT (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001) och VS (F = 41; p <0.001), vilket indikerar det Bmax'/Kd"Minskades signifikant med MP i båda grupperna (se Fig 2, Tabell 3). Samverkanseffekten var signifikant för PUT (F = 5.5; p <0.03) och VS (F = 13; p <0.001), vilket indikerar att svaren i dessa regioner skilde sig åt mellan grupperna. De post hoc t test avslöjade att reduktionerna med MP var signifikant mindre hos alkoholister i PUT (kontroller, 21% vs alkoholister, 11%; p <0.03) och VS (kontroller, 27% mot alkoholister, 8%; p <0.002) (Fig 1, Tabell 3).

Figur 1. 

Genomsnitt för DV-bilder (DVR) för [11C] racloprid för kontrollerna (n = 20) och alkoholisterna (n = 20) vid nivån av striatum efter placebo och efter MP. Notera minskningen av specifik bindning (DV-förhållanden) med MP och det dämpade svaret på MP i alkoholiska ämnen jämfört med kontrollerna.

För att bedöma om de mindre förändringarna i Bmax'/Kd"(PUT och VS) hos alkoholister än i kontroller avspeglade sitt större antal rökare jämförde vi rökarna från icke-rökare för varje grupp och visade följande: (1) de kontroller som röktade (n = 3) hade liknande förändringar än dem som inte (n = 17) i PUT (20 vs 21%) respektive VS (35 vs 26% respektive); och (2) alkoholisterna som röktade (n = 16) hade liknande förändringar än dem som inte (n = 4) i PUT (11 vs 12% respektive) respektive VS (8 vs 6%).

Även om proverna är för små för att ge avgörande resultat var ingen av dessa jämförelser förändringarna i Bmax'/Kd"Mindre hos rökare, vilket tyder på att de mindre förändringarna i alkoholister inte bara är hänförliga till rökning.

Regional hjärnans glukosmetabolism och korrelation med MP-inducerade förändringar i Bmax'/Kd'Och ​​med baslinjeåtgärder av D2 receptortillgänglighet

Varken hela hjärnan (kontroller, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min, alkoholister, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min) eller regional metabolism skilde sig mellan grupper (data ej visade).

I kontroller förändras MP-inducerade förändringar i Bmax'/Kd′ I VS var negativt korrelerade med ämnesomsättningen i OFC [Brodmanns område (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03) och insula (r = 0.63; p <0.005). (Fig 2). Bmax'/Kd'Förändringar i CDT och PUT var endast korrelerade med metabolism i CG (r > 0.51; p <0.03). Hos alkoholister är korrelationerna mellan MP-inducerade förändringar i Bmax'/Kd"Och regional metabolism var inte signifikant (Fig 2). Jämförelse av regressionshöjningarna mellan grupperna visade att korrelationer skilde sig signifikant i OFC (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05) och insula (z = 2.6; p <0.01).

Figur 2. 

Regressionshöjningar mellan procentuella förändringar i Bmax'/Kd"(Beroende variabel) i VS och absolut regional hjärnans metaboliska aktivitet i OFC (BA 11), främre CG (BA 32) och DLPFC (BA 9) i kontroller (fyllda cirklar) och hos alkoholister (öppna cirklar). Observera att procentuell minskning av den specifika bindningen av [11C] rakloprid (Bmax'/Kd') Återspeglar relativa DA ökar, och sålunda ger regression en negativ korrelation: ju lägre metabolism desto större ökar DA.

Korrelationerna med de normaliserade metaboliska åtgärderna (region / helhjärnametabolism) var signifikanta endast för förändringarna mellan Bmax'/Kd"I VS och OFC (r = 0.62; p <0.006) i kontroller men inte i alkoholister (Fig 3). Denna korrelation skilde sig avsevärt mellan grupperna (z = 2.1; p <0.05).

Korrelationerna med baslinjen Bmax'/Kd"(D2 receptortillgänglighet) och regional metabolism var signifikant för alkoholister men inte kontroller i CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; SÄTTA: r = 0.59, p <0.01; MOT: r = 0.57, p <0.02) och DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; SÄTTA: r = 0.52, p <0.03; MOT: r = 0.50, p <0.03).

Korrelation mellan MP-inducerade förändringar i Bmax'/Kd"Och dess beteendeeffekter och dricks- och rökhistorik

Ändringar i Bmax'/Kd"I VS korrelerade med höga (r = 0.40; p <0.01), läkemedelsgod (r = 0.33; p <0.05), glad (r = 0.33; p <0.05), rastlöshet (r = 0.38; p <0.02) och stimulerades (r = 0.45; p <0.005); i PUT med hög (r = 0.32; p <0.05), läkemedelsgod (r = 0.34; p <0.05) och stimulerades (r = 0.46; p <0.005); och i CDT med stimulerad (r = 0.32; p <0.05).

Figur 3. 

Regressionshöjningar mellan procentuella förändringar i Bmax'/Kd"(Beroende variabel) i VS och normaliserad metabolisk aktivitet i OFC (hel hjärna) i kontroller (fyllda cirklar) och hos alkoholister (öppna cirklar).

Varken alkohol eller rökhistoria korrelerade med förändringar i Bmax'/Kd"När alla alkoholister var med. Men när endast de alkoholiker som rökt analyserades var det en signifikant korrelation mellan förändringar i Bmax'/Kd"Och år av rökning (PUT: r = 0.73, p <0.002) och ålder vid rökinitiering (PUT: r = 0.63, p <0.009; MOT: r = 0.53, p <0.05).

Diskussion

Prefrontal reglering av MP-inducerad DA förändringar i kontroller men inte hos alkoholister

I kontroller visar vi en negativ samband mellan absolut metabolisk aktivitet i prefrontala regioner (OFC, CG, DLPFC) och MP-inducerade förändringar i Bmax'/Kd'(Uppskattning av DA-förändringar) i VS och PUT. Vidare förblev denna korrelation i OFC efter normalisering för metabolism med hel hjärna, vilket indikerar att det i åtminstone i OFC är regionalt specifikt. Detta resultat är förenligt med prekliniska studier som dokumenterar prefrontal reglering av DA-celler i VTA och av DA-frisättning i NAc (Gariano och Groves, 1988; Murase et al., 1993).

I motsats till alkoholister var metabolismen i prefrontala regioner inte korrelerade med DA-förändringar (som bedömts av förändringar i Bmax'/Kd'). Detta föreslår att hos alkoholister störs regleringen av DA-cellaktivitet genom prefrontala efferenter och att deras minskade DA-cellaktivitet kan utgöra förlust av prefrontal reglering av DA mesolimbiska vägar. En av de viktigaste ingångarna till DA-celler i VTA är glutamatergiska efferenter från prefrontal cortex (Carr och Sesack, 2000), och det finns växande bevis på att de spelar en viktig roll i missbruk (Kalivas och Volkow, 2005). Prekliniska studier har också visat att påverkan av prefrontal cortex på beteendereglering minskar med kronisk läkemedelsadministration som bidrar till förlusten av kontroll i missbruk (Homayoun och Moghaddam, 2006). Vidare betraktas störning av OFC (region som är involverad i salamsattribut, avbrott i samband med tvångsbeteende) och av CG (region som är inblandad i hämmande kontroll, vilken störning är associerad med impulsivitet) betraktas som central för missbruksprocessen (Volkow et al., 2003).

Den undersökande analysen visade att i kontroller var DA-förändringar i VS också korrelerade med metabolism i insulin. Insula är en av de kortikala regionerna med den tätaste DA-innervationen (Gaspar et al., 1989), och en ny studie som rapporterade att skada på rätt insula var kopplad till plötslig rökningstoppande belyser dess betydelse för missbruk (Naqvi et al., 2007).

Minskad DA-frisättning i alkoholhaltiga ämnen

Vid alkoholister inducerade MP mycket mindre DA ökar i VS och PUT än i kontroller. MP är en DAT-blockerare, och för en given nivå av DAT-blockad speglar DA-förändringar mängden spontan DA-frisättning (Volkow et al., 1999). Eftersom koncentrationen av MP i plasma, som inte skilde sig mellan grupper, förutspår nivåerna av DAT-blockad (Volkow et al., 1998, 1999), tyder det stupade svaret på MP att alkoholister har lägre DA-utsläpp än kontroller. Decrementen var mest accentuerade i VS (70% lägre än kontroller), vilket bekräftar tidigare funn av minskad DA-ökning i VS efter amfetamin hos alkoholister (50% lägre än kontroller) (Martinez et al., 2005). Dessa resultat överensstämmer också med prekliniska studier som visar djupa minskningar av DA-cellbränning (Diana et al., 1993; Bailey et al., 1998; Shen et al., 2007) i VTA och minskad DA i NAc (Weiss et al., 1996) efter uttag från kronisk alkohol. Minskad reaktivitet hos DA VTA-accumbens-vägen hos alkoholister kan ge dem risk att konsumera stora mängder alkohol för att kompensera för detta underskott. I själva verket återställer akut alkoholadministration aktiviteten hos VTA DA-celler i djur behandlade kroniskt med alkohol (Diana et al., 1996; Weiss et al., 1996).

Alkoholister visade också stupade MP-inducerade DA ökar i PUT (47% lägre än i kontroller). Detta återspeglar sannolikt involvering av DA-celler i substantia nigra, vilka projekterar PUT och är inblandade i motorbeteende. DA-underskott i PUT kan förklara den större sårbarheten för extrapyramidala motoriska symtom hos alkoholister (Shen, 1984).

Tidigare studier av missbrukare av kokain dokumenterade också signifikanta minskningar av MP-inducerad DA-ökning (50% lägre än kontroller) (Volkow et al., 1997), vilket tyder på att minskad DA-cellaktivitet kan återspegla en vanlig abnormitet i beroende.

Minskade förstärkande reaktioner på intravenös MP i alkoholister

Subjektivt givande svar till MP i alkoholister var lägre än i kontroller. Det faktum att dessa subjektiva effekter av MP var associerade med DA ökar i VS föreslår att de trubbiga förstärkande responserna på MP återspeglar minskad VTA DA-cellaktivitet. I den utsträckning att VTA DA-celler, delvis via deras projektion till NAc, är inblandade i modulering av de förstärkande responserna på nondrug-förstärkare, kan minskad DA-cellaktivitet ligga till grund för den reducerade känsligheten för alkoholfria belöningar hos alkoholister (Wrase et al., 2007).

Alkohol / nikotinkomorbiditet

I alkoholhaltiga ämnen som var rökare var MP-inducerade DA-förändringar korrelerade med deras rökhistoria. Denna förening kan återspegla vanliga anpassningsresponser på alkohol och tobak eftersom kronisk nikotin också minskar spontan aktivitet av VTA DA-celler (Liu och Jin, 2004). Men eftersom DA-förändringar inte skiljer sig mellan alkoholrökare och icke-rökare eller mellan kontrollrökare och icke-rökare, är det osannolikt att DA-reduktionerna endast kan hänföras till rökning men kan återspegla vanliga sårbarheter (True et al., 1999; Bierut et al., 2004; Le et al., 2006).

Baslinje DA D2/D3 receptoråtgärder

Baslinje DA D2/D3 receptorns tillgänglighet var lägre hos alkoholister än i kontroller i VS, vilket bekräftar tidigare bildbehandling (Heinz et al., 2004; Shen et al., 2007) och postmortem (Tupala et al., 2001, 2003) studier.

Baslinje D2/D3 receptorns tillgänglighet hos alkoholisterna (men inte i kontroller) associerades med metabolism i CG och DLPFC. Detta stämmer överens med tidigare fynd i kokain och missbrukare av metamfetamin och hos personer med hög genetisk risk för alkoholism, i vilka vi också rapporterade en association mellan baslinjen striatal D2/D3 receptortillgänglighet och prefrontal metabolism (Volkow et al., 1993b, 2001, 2006). Det kontrasterar emellertid mot korrelationerna mellan prefrontal metabolism och MP-inducerad DA-förändringar, vilka var signifikanta för kontroller men inte för alkoholister. Detta kommer sannolikt att återspegla det faktum att de motsvarar olika åtgärder för DA-neurotransmission. ändringar i Bmax'/Kd"Reflektera DA-frisättning från DA-neuroner, vilket är en funktion av DA-cellbränning och moduleras av prefrontal aktivitet, medan D2/D3 receptortillgänglighet återspeglar mestadels receptornivåer som antagligen moduleras av genetiska och epigenetiska faktorer, men enligt vår kunskap, inte genom prefrontal aktivitet. Således är associeringen mellan baslinjen D2/D3 receptorer är sannolikt att spegla dopaminerg modulering av prefrontala kortikala regioner (Oades och Halliday, 1987). I alkoholister har reduktioner av D2R-tillgängligheten i VS visat sig vara förknippade med svårighetsgrad av alkoholkrävande och med större cue-inducerad aktivering av medial prefrontal cortex och främre CG som bedömts med funktionell magnetisk resonansbildning (Heinz et al., 2004).

Baslinje regional hjärn glukosmetabolism

I denna studie visade vi inte skillnader i glukosmetabolism i hjärnan (inklusive främre cortex) mellan kontroller och alkoholister. Detta skiljer sig från tidigare studier, som har visat minskningar av frontalmetabolism hos alkoholister (för granskning, se Wang et al., 1998). Eftersom reduktioner i hjärnmetabolism återhämtar sig avsevärt inom 2-4-veckors avgiftning (särskilt i främre cortex) (Volkow et al., 1994b) kan misslyckandet med att se minskningar av våra ämnen återspegla det faktum att de hade återkallat från alkohol minst 30 d före studien.

Begränsningar

För det första, för att [18F] FDG, har en halveringstid på 120 min, det var inte möjligt att göra [11C] raclopridåtgärder på samma dag (10 h krävs mellan injektioner). Eftersom grundlinje regionala hjärnmetaboliska åtgärder och åtgärder av MP-inducerad DA-förändringar är dock stabila när ämnen testas på separata dagar (Wang et al., 1999a,b), har korrelationerna sannolikt varit liknande om det varit möjligt att testa dem samma dag.

För det andra var korrelationerna med CG, DLPFC och insula inte signifikanta när aktiviteten normaliserades till helhjärnans ämnesomsättning, så i föreningarna bör föreningarna betraktas som preliminära. Korrelationer innebär inte nödvändigtvis kausalföreningar, de förmedlar heller inte riktning, och vi kan inte utesluta att associeringen snarare än att reflektera prefrontal reglering av DA-frisläppningen speglar DA-modulering av prefrontala regioner.

Tredje, reducerad baslinje D2/D3 receptortillgänglighet när den mäts med [11C] racloprid kan återspegla antingen låga receptornivåer eller ökad DA-frisättning (Gjedde et al. 2005). Det faktum att alkoholister, när de gav MP, visade minskad DA-frisättning indikerar dock att låga baslinjeåtgärder av D2/D3 receptorns tillgänglighet hos alkoholisterna återspeglar, som tidigare rapporterats av postmortemstudier (Tupala et al., 2003), låga nivåer av D2 receptorer.

Slutligen är rökning en förvirring, men eftersom ~90% av alkoholisterna röker (Batel et al., 1995), våra resultat är kliniskt relevanta för majoriteten av alkoholister.

Slutsats

Dessa resultat är förenliga med hypotesen om en förlust av prefrontal modulering av DA-cellaktivitet hos alkoholister och av djupa minskningar av DA-aktivitet i dessa ämnen. Förhållandet mellan den stupade DA-ökningen i VS och de reducerade givande svaren till MP föreslår att DA-abnormiteter kan ligga till grund för den anhedoni som alkoholikare upplever och kan bidra till deras risk för alkoholmissbruk som en mekanism för att kompensera detta underskott. Dessa resultat tyder på att interventioner för att återställa prefrontal reglering och DA-underskottet kan vara terapeutiskt fördelaktiga för alkoholister.

fotnoter

  • Erhölls juli 25, 2007.
  • Revisionen fick oktober 2, 2007.
  • Godkänd oktober 2, 2007.
  • Detta arbete stöddes delvis av Intramural Research Programmet från National Institute of Health-National Institute on Alcoholism and Alcohol Abuse, av Department of Energy (Office of Biological and Environmental Research, kontrakt DE-AC01-76CH00016) och av National Institutet för mental hälsa Bevilja MH66961-02. Vi tackar Donald Warner för PET-verksamhet. David Schlyer och Michael Schueller för cyklotronoperationer; David Alexoff och Paul Vaska för kvalitetskontroll av PET-åtgärder Colleen Shea, Lisa Muench och Youwen Xu för radiotracer syntes; Pauline Carter för omvårdnad; Karen Apelskog för protokollsamordning; och Linda Thomas för redaktionell hjälp.

  • Korrespondens bör adresseras till Dr Nora D. Volkow, National Institute on Drug Abuse, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892. [e-postskyddad]

referenser

    1. Bailey CP,
    2. Manley SJ,
    3. Watson WP,
    4. Wonnacott S,
    5. Molleman A,
    6. Lite HJ

    (1998) Kronisk etanoladministration förändrar aktiviteten i ventrala tegmentala områdets neuroner efter att ha upphört hyperexcitabilitet. Brain Res 24: 144-152.

    1. Batel P,
    2. Pessione F,
    3. Maitre C,
    4. Rueff B

    (1995) Förhållandet mellan alkohol och tobaksberoende bland alkoholister som röker. Addiction 90: 977-980.

    1. Bierut LJ,
    2. Ris JP,
    3. Goate A,
    4. Hinrichs AL,
    5. Saccone NL,
    6. Foroud T,
    7. Edenberg HJ,
    8. Cloninger CR,
    9. Begleiter H,
    10. Conneally PM,
    11. Crowe RR,
    12. Hesselbrock V,
    13. Li TK,
    14. Nurnberger JI Jr.,
    15. Porjesz B,
    16. Schuckit MA,
    17. Reich T

    (2004) En genomisk skanning för vanligt rökning i familjer av alkoholister: Vanliga och specifika genetiska faktorer i substansberoende. Am J Med Genet A 124: 19-27.

    1. Carr DB,
    2. Sesack SR

    (2000) Projektioner från råtta prefrontal cortex till det ventrala tegmentala området: målspecificitet i synaptiska föreningar med mesoaccumbens och mesokortiska neuroner. J Neurosci 20: 3864-3873.

    1. Collins DL,
    2. Holmes CJ,
    3. Peters TM,
    4. Evans AC

    (1995) Automatisk 3-D modellbaserad neuroanatomisk segmentering. Hum Brain Mapp 3: 190-208.

    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Carboni S,
    4. Gessa GL,
    5. Rossetti ZL

    (1993) Fördjupad minskning av mesolimbisk dopaminerg neuronaktivitet under etanolavdragssyndrom hos råttor elektrofysiologiska och biokemiska bevis. Proc Natl Acad Sci USA 90: 7966-7969.

    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Muntoni A,
    4. Gessa G

    (1996) Mesolimbisk dopaminerg reduktion överskrider etanolavdragssyndrom: tecken på långvarig abstinens. Neuroscience 71: 411-415.

    1. Fischman MW,
    2. Foltin RW

    (1991) Utility av subjektiva effekter effekter vid bedömning av missbruk ansvar för droger hos människor. Br J Addict 86: 1563-1570.

    1. Gariano RF,
    2. Groves PM

    (1988) Burst firning inducerad i midbrain dopamin neuroner genom stimulering av mediala prefrontala och främre cingulära kortikaler. Brain Res 462: 194-198.

    1. Gaspar P,
    2. Berger B,
    3. Febvret A,
    4. Vigny A,
    5. Henry JP

    (1989) katekolamininnervation av den mänskliga cerebrala cortexen som avslöjas genom jämförande immunhistokemi av tyrosinhydroxylas och dopamin-beta-hydroxylas. J Comp Neurol 279: 249-271.

    1. Gjedde A,
    2. Wong DF,
    3. Rosa-Neto P,
    4. Cumming P

    (2005) Kartläggning av neuroreceptorer på jobbet: om definition och tolkning av bindande potentialer efter 20 års framsteg. Int Rev Neurobiol 63: 1-20.

    1. Hamilton M

    (1959) Bedömningen av ångest tillstånd enligt betyg. Br J Med Psychol 32: 50-55.

    1. Hamilton M

    (1960) En betygsskala för depression. J Neurol Neurosurg Psykiatri 23: 56-62.

    1. Heinz A,
    2. Siessmeier T,
    3. Wrase J,
    4. Hermann D,
    5. Klein S,
    6. Grusser SM,
    7. Flor H,
    8. Braus DF,
    9. Buchholz HG,
    10. Grunder G,
    11. et al.

    (2004) Korrelation mellan dopamin D (2) receptorer i ventralstriatum och central behandling av alkoholvaror och begär. Am J Psykiatri 161: 1783-1789.

    1. Homayoun H,
    2. Moghaddam B

    (2006) Progression av cellulära anpassningar i medial prefrontal och orbitofrontal cortex som svar på upprepad amfetamin. J Neurosci 26: 8025-8039.

    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Impulsivitet som orsakas av frontostriatal dysfunktion vid drogmissbruk: konsekvenser för kontroll av beteende genom belöningsrelaterade stimuli. Psykofarmakologi (Berl) 146: 373-390.

    1. Kalivas PW

    (2004) Glutamatesystem i kokainberoende. Curr Opin Pharmacol 4: 23-29.

    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am J Psykiatri 162: 1403-1413.

    1. Koob GF,
    2. Roberts AJ,
    3. Schulteis G,
    4. Parsons LH,
    5. Heyser CJ,
    6. Hyytia P,
    7. Merlo-Pich E,
    8. Weiss F

    (1998) Neurocircuitry mål i etanol belöning och beroende. Alkoholklin Exp Exp 22: 3-9.

    1. Leda,
    2. Li Z,
    3. Funk D,
    4. Shram M,
    5. Li TK,
    6. Shaham Y

    (2006) Ökad sårbarhet mot nikotin självadministration och återfall i alkohol-naiva avkommor av råttor som är selektivt uppfödda för högt alkoholintag. J Neurosci 26: 1872-1879.

    1. Liu ZH,
    2. Jin WQ

    (2004) Minskning av ventral tegmental area dopaminneuronal aktivitet vid nikotinuttaget råttor. Neuroreport 15: 1479-1481.

    1. Logan J,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Wolf AP,
    5. Dewey SL,
    6. Schlyer DJ,
    7. MacGregor RR,
    8. Hitzemann R,
    9. Bendriem B,
    10. Gatley SJ,
    11. Christman DR

    (1990) Grafisk analys av reversibel radioligandbindning från tidsaktivitetsmätningar applicerad på [N-11C-metyl] - (â ') - kokain PET-studier hos människor. J Cereb Blood Flow Metab 10: 740-747.

    1. Martinez D,
    2. Gil R,
    3. Slifstein M,
    4. Hwang DR,
    5. Huang Y,
    6. Perez A,
    7. Kegeles L,
    8. Talbot P,
    9. Evans S,
    10. Krystal J,
    11. Laruelle M,
    12. Abi-Dargham A

    (2005) Alkoholberoende är förknippat med trubbig dopaminöverföring i ventralstriatumet. Biolpsykiatri 58: 779-786.

    1. Murase S,
    2. Grenhoff J,
    3. Chouvet G,
    4. Gonon FG,
    5. Svensson TH

    (1993) Prefrontal cortex reglerar bristning av brist och sändare i mesolimbiska dopaminneuroner i råtta studerat in vivo. Neurosci Lett 157: 53-56.

    1. Naqvi NH,
    2. Rudrauf D,
    3. Damasio H,
    4. Bechara A

    (2007) Skador på insula störar beroende av cigarettrökning. Vetenskap 315: 531-534.

    1. Nestler EJ

    (2004) Molecular mechanisms of drug addiction. Neuro 47 (Suppl 1): 24-32.

    1. Oades RD,
    2. Halliday GM

    (1987) Ventral tegmental (A10) system: neurobiologi. 1. Anatomi och anslutning. Brain Res 434: 117-165.

    1. Phelps ME,
    2. Huang SC,
    3. Hoffman EJ,
    4. Selin C,
    5. Sokoloff L,
    6. Kuhl DE

    (1979) Tomografisk mätning av lokal metabolism vid hjärnhalten hos människor med (F-18) 2-fluor-2-deoxi-D-glukos: validering av metod. Ann Neurol 6: 371-388.

    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (2002) Limbic-striatal-minnessystem och narkotikamissbruk. Neurobiol Lär Mem 78: 625-636.

    1. Shen RY,
    2. Choong KC,
    3. Thompson AC

    (2007) Långsiktig minskning av populationsaktivitet för ventral tegmental area dopaminneuron efter upprepad stimulans eller etanolbehandling. Biolpsykiatri 61: 93-100.

    1. Shen WW

    (1984) Extrapyramidala symtom associerade med alkoholavdrag. Biolpsykiatri 19: 1037-1043.

    1. Sokoloff L,
    2. Reivich M,
    3. Kennedy C,
    4. Des Rosiers MH,
    5. Patlak CS,
    6. Pettigrew KD,
    7. Sakurada O,
    8. Shinohara M

    (1977) [14C] deoxyglukosmetoden för mätning av lokalt cerebralt glukosutnyttjande: teori, procedur och normala värden i den medvetna och bedövade albinrotan. J Neurochem 28: 897-916.

    1. Sant WR,
    2. Xian H,
    3. Scherrer JF,
    4. Madden PA,
    5. Bucholz KK,
    6. Heath AC,
    7. Eisen SA,
    8. Lyons MJ,
    9. Goldberg J,
    10. Tsuang M

    (1999) Vanlig genetisk sårbarhet för nikotin och alkoholberoende hos män. Arch Gen Psychiatry 56: 655-661.

    1. Tupala E,
    2. Hall H,
    3. Bergstrom K,
    4. Sarkioja T,
    5. Rasanen P,
    6. Mantere T,
    7. Callaway J,
    8. Hiltunen J,
    9. Tiihonen J

    (2001) Dopamin D (2) / D (3) -receptor och transportördensiteter i kärnbärare och amygdala av typ 1 och 2-alkoholister. Mol psykiatri 6: 261-267.

    1. Tupala E,
    2. Hall H,
    3. Bergstrom K,
    4. Mantere T,
    5. Rasanen P,
    6. Sarkioja T,
    7. Tiihonen J

    (2003) Dopamin D2-receptorer och transportörer i typ 1- och 2-alkoholister uppmätta med humant hel halvklotautadiadiografi. Hum Brain Mapp 20: 91-102.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Dewey SL,
    5. Schlyer D,
    6. MacGregor R,
    7. Logan J,
    8. Alexoff D,
    9. Shea C,
    10. Hitzemann R,
    11. Angrist B,
    12. Wolf AP

    (1993a) Reproducerbarhet av upprepade mätningar av kol-11-raclopridbindning i den mänskliga hjärnan. J Nucl Med 34: 609-613.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Hitzemann R,
    5. Logan J,
    6. Schlyer DJ,
    7. Dewey SL,
    8. Wolf AP

    (1993b) Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptorn är förknippad med minskad frontalmetabolism hos missbrukare av kokain. Synapsen 14: 169-177.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Schlyer D,
    6. Hitzemann R,
    7. Lieberman J,
    8. Angrist B,
    9. Pappas N,
    10. MacGregor R,
    11. Burr G,
    12. Cooper T,
    13. Wolf AP

    (1994a) Imaging endogen dopamin konkurrens med [11C] racloprid i den mänskliga hjärnan. Synapsen 16: 255-262.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Hitzemann R,
    4. Fowler JS,
    5. Sammantaget JE,
    6. Burr G,
    7. Wolf AP

    (1994b) Återvinning av glukosmetabolism i hjärnan i avgiftade alkoholister. Am J Psykiatri 151: 178-183.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    (1997) Minskad striatal dopaminerg responsivitet i avgifta kokainberoende ämnen. Natur 386: 830-833.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R,
    8. Pappas N

    (1998) Dopamintransportörbesättningar i den mänskliga hjärnan inducerad av terapeutiska doser av oralt metylfenidat. Am J Psykiatri 155: 1325-1331.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Dewey SL,
    8. Hitzemann R,
    9. Gifford AN,
    10. Pappas NR

    (1999) Blockad av striataldopamintransportörer genom intravenöst metylfenidat är inte tillräckligt för att framkalla självrapporter om "hög". J Pharmacol Exp Ther 288: 14-20.

    1. Volkow ND,
    2. Chang L,
    3. Wang GJ,
    4. Fowler JS,
    5. Ding YS,
    6. Sedler M,
    7. Logan J,
    8. Franceschi D,
    9. Gatley J,
    10. Hitzemann R,
    11. Gifford A,
    12. Wong C,
    13. Pappas N

    (2001) Låg nivå av hjärndopamin D2-receptorer hos metamfetaminmissbrukare: associering med metabolism i orbitofrontal cortex. Am J Psykiatri 158: 2015-2021.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Franceschi D,
    6. Maynard L,
    7. Ding YS,
    8. Gatley SJ,
    9. Gifford A,
    10. Zhu W,
    11. Swanson JM

    (2002) Förhållande mellan blockering av dopamintransportörer med oralt metylfenidat och ökningen av extracellulär dopamin: terapeutiska konsekvenser. Synapsen 43: 181-187.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ

    (2003) Den beroende mänskliga hjärnan: insikter från bildbehandlingar. J Clin Invest 111: 1444-1451.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Begleiter H,
    4. Porjesz B,
    5. Fowler JS,
    6. Telang F,
    7. Wong C,
    8. Maj,
    9. Logan J,
    10. Goldstein R,
    11. Alexoff D,
    12. Thanos PK

    (2006) Höga halter av dopamin D2 receptorer i opåverkade medlemmar av alkoholhaltiga familjer: möjliga skyddsfaktorer. Arch Gen Psychiatry 63: 999-1008.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Roque CT,
    4. Cestaro VL,
    5. Hitzemann RJ,
    6. Cantos EL,
    7. Levy AV,
    8. Dhawan AP

    (1993) Funktionell betydelse av ventrikulär utvidgning och kortikal atrofi hos friska försökspersoner och alkoholister som bedömts med PET, MR-bildbehandling och neuropsykologisk testning. Radiologi 186: 59-65.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Hitzemann RJ,
    4. Wong C,
    5. Angrist B,
    6. Burr G,
    7. Pascani K,
    8. Pappas N,
    9. Lu A,
    10. Cooper T,
    11. Lieberman JA

    (1997) Beteendemässiga och kardiovaskulära effekter av intravenöst metylfenidat hos normala personer och kokainmissbrukare. Eur Addict Res 3: 49-54.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Pascani K,
    7. Felder CA,
    8. Hitzemann RJ

    (1998) Regional cerebral metabolism hos kvinnliga alkoholister med måttlig svårighetsgrad skiljer sig inte från kontrollen. Alkoholklin Exp Exp 22: 1850-1854.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Levy AV,
    4. Felder CA,
    5. Fowler JS,
    6. Pappas NR,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Wong CT

    (1999a) Mätbar reproducerbarhet av regionala hjärnans metaboliska reaktioner på lorazepam med statistiska parametriska kartor. J Nucl Med 40: 715-720.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Pappas NR,
    6. Wong CT,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Netusil N

    (1999b) Reproducerbarhet av upprepade mätningar av endogen dopaminkonkurrens med [11C] racloprid i den mänskliga hjärnan som svar på metylfenidat. J Nucl Med 40: 1285-1291.

    1. Weiss F,
    2. Parsons LH,
    3. Schulteis G,
    4. Hyytiä P,
    5. Lorang MT,
    6. Bloom FE,
    7. Koob GF

    (1996) Enanoladministration ger återvinningsrelaterade brister vid ackumbal dopamin och 5-hydroxytryptaminfrisättning i beroende råttor. J Neurosci 16: 3474-3485.

    1. Vit FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

    (1995) Upprepad administrering av kokain eller amfetamin förändrar neuronala svar på glutamat i mesoaccumbens dopaminsystemet. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

    1. Wrase J,
    2. Schlagenhauf F,
    3. Kienast T,
    4. Wustenberg T,
    5. Bermpohl F,
    6. Kahnt T,
    7. Beck A,
    8. Strohle A,
    9. Juckel G,
    10. Knutson B,
    11. Heinz A

    (2007) Dysfunktion av belöningsprocesser korrelerar med alkoholbehov hos avgiftade alkoholister. Neuroimage 35: 787-794.

  • Artiklar som citerar denna artikel

    • Dopamin D2 / 3-receptor tillgänglighet och amfetamininducerad dopaminfrisättning i fetma Journal of Psychopharmacology, 1 September 2014, 28 (9): 866-873
    • Minskade dopaminhjärnreaktivitet hos marihuana missbrukare är associerad med negativ känslighet och missbruk svårighetsgrad PNAS, 29 juli 2014, 111 (30): E3149-E3156
    • Mekanismer för belöningskretsdysfunktion i psykisk sjukdom: Prefrontal-Striatal Interactions Neuroscientist, 1 februari 2014, 20 (1): 82-95
    • Kronisk kokaindampensdopamin-signalering under kokainintoxikation och obalanser D1 över D2-receptorsignalering Journal of Neuroscience, 2 Oktober 2013, 33 (40): 15827-15836
    • Individuella skillnader i frontkardisk tjocklek korreleras med d-amfetamin-inducerad striataldopaminrespons hos människor Journal of Neuroscience, 18 September 2013, 33 (38): 15285-15294
    • Övervägande av D2-receptorer vid förmedling av dopamins effekter vid hjärnmetabolism: effekter av alkoholism Journal of Neuroscience, 6 Mars 2013, 33 (10): 4527-4535
    • Prognostiska faktorer av 2-år Utfall av patienter med komorbid bipolär sjukdom eller depression med alkoholberoende: Betydelsen av tidig abstinens Alkohol och Alkoholism, 1 Januari 2013, 48 (1): 93-98
    • Social Reward Dependence och Brain White Matter Microstructure Cerebral Cortex, 1 November 2012, 22 (11): 2672-2679
    • Att sluta eller inte sluta? Vetenskap, 3 Februari 2012, 335 (6068): 546-548
    • Alkoholförbrukning inducerar endogen opioidfrisättning i den humana orbitofrontala cortexen och Nucleus Accumbens Science Translational Medicine, 11 januari 2012, 4 (116): 116ra6
    • Addiction: Beyond dopamine belöningskretsar PNAS, 13 September 2011, 108 (37): 15037-15042
    • Störningsanvändningsstörningar vid schizofreni - kliniska konsekvenser av komorbiditet Schizofreni Bulletin, 1 Maj 2009, 35 (3): 469-472