Biolpsykiatri. 2008 februari 1; 63(3): 256-262. Publicerad online 2007 August 23. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003
Abstrakt
Studier som använder hjärnbildningsmetoder har visat att neuronaktivitet i orbitofrontal cortex, ett hjärnområde som tros främja förmågan att styra beteende enligt sannolika resultat eller konsekvenser, förändras hos drogmissbrukare. Dessa mänskliga avbildningsfynd har lett till hypotesen att kärnfunktioner av missbruk som tvångsmedicin och återfall av droger förmedlas delvis av läkemedelsinducerade förändringar i orbitofrontal funktion. Här diskuteras resultat från laboratorieundersökningar med hjälp av råttor och apor om effekten av läkemedelsexponering på orbitofrontalmedierade inlärningsuppgifter och på neuronstruktur och aktivitet i orbitofrontal cortex. Vi diskuterar också resultat från studier om den orbitofrontala cortexens roll vid självbehandling och återfall av droger. Vår huvudsakliga slutsats är att även om det finns tydliga bevis för att läkemedelsexponering påverkar orbitofrontalberoende inlärningsuppgifter och förändrar neuronaktivitet i orbitofrontal cortex, är den exakta rollen som dessa förändringar spelar för kompulsiv narkotikamissbruk och återfall ännu inte fastställda.
Beskrivning
Narkotikamissbruk kännetecknas av kompulsiv läkemedelssökning och hög frekvens av återfall till narkotikabruk 1-3. Under årtionden har grundforskning om narkotikamissbruk till stor del ägnats åt att förstå mekanismerna bakom de akuta givande effekterna av droger 4. Denna forskning tyder på att mesolimbic dopaminsystemet och dess efferenta och afferenta anslutningar är det neurala substratet för de givande effekterna av missbruk 4-7. Under de senaste åren har det emellertid visat sig att de akuta belöningseffekterna av droger inte kan redovisa flera viktiga egenskaper av missbruk, inklusive återfall till narkotikamissbruk efter långvarig avhållande 8-10 och övergången från kontrollerat läkemedelsintag till överdriven och kompulsiv drogbruk 11-14.
Baserat på flera bevistyper har man antagit att kompulsivt läkemedelssökande och läkemedelsreaktion delvis förmedlas av läkemedelsinducerade förändringar i orbitofrontal cortex (OFC) 14-18. Hypermetabolisk aktivitet i OFC har blivit involverad i etiologin av obsessiva tvångssyndrom (OCD) 19-22, och det finns bevis för att förekomsten av OCD hos drogmissbrukare är högre än frekvensen i den allmänna populationen 23-25. Imaging studier i kokain 26; 27, metamfetamin 28; 29- och heroin 15-användare avslöjar förändrad metabolism i OFC och ökad neuronal aktivering som svar på läkemedelsrelaterade signaler 15; 30. Även om det är svårt att veta om metaboliska förändringar återspeglar förstärkt eller störd neural funktion, förändras förändrad neuronal signalering hos både OCD-patienter och drogmissbrukare troligen onormal integration av inmatningar från afferenta områden. I överensstämmelse med denna spekulation, misslyckas drogmissbrukare, som patienter med OFC-skada 31, inte på lämpligt sätt i flera varianter av speluppgiften 32-34. Denna dåliga prestanda åtföljs av onormal aktivering av OFC 35. Resultaten från dessa kliniska studier visar att OFC-funktionen är nedsatt hos drogmissbrukare, men viktigast kan dessa data inte skilja om förändringar i OFC-funktionen induceras av läkemedelsexponering eller representerar ett existerande tillstånd som predisponerar individer för narkotikamissbruk. Denna fråga kan tas upp i studier med djurmodeller.
I den här översynen diskuterar vi först den förmodade funktionen av OFC i ledande beteende. Vi diskuterar sedan bevis från laboratoriestudier om effekten av läkemedelsexponering på OFC-medierade beteenden och på neuronstruktur och aktivitet i OFC. Vi diskuterar sedan den begränsade litteraturen om OFC: s roll vid självbehandling av droger och drogfall i djurmodeller. Vi drar slutsatsen att även om det finns tydliga bevis för att läkemedelsexponering orsakar långvariga förändringar i neuronstruktur och aktivitet i OFC och försämrar OFC-beroende beteenden, är den exakta rollen som dessa förändringar spelar i kompulsiv narkotikamissbruk och återfall ännu inte fastställda. Tabell 1 ger en ordlista med termer som används i vår recension (kursiv bokstäver i texten).
ORC: s roll i styrande beteende
I stort sett kan beteendet förmedlas av en önskan att få ett visst utfall, vilket innebär en aktiv representation av värdet av det resultatet eller av vanor som dikterar ett visst svar i en viss omständighet oavsett värdet eller önskan (eller oönskanligheten) av resultatet. Rikta bevis visar nu att en krets inklusive OFC är särskilt kritisk för att främja beteende baserat på aktiv representation av värdet av det förväntade resultatet 36. Denna funktion är uppenbar för djurs förmåga att snabbt justera svar när förutspådda resultat förändras 37-39. Vid råttor och apor utvärderas denna förmåga ofta i reverseringslärande uppgifter, där en indikator som förutspår belöning blir förutsägd för icke-belöning (eller straff) och en kue som förutsätter icke-belöning (eller straff) blir förutsägelse för belöning. Imagingstudier implicerar OFC i omvandlingsinlärning hos människor 40-42 och råttor och primater med skador på OFC är försämrade vid inlärning av inlärning även när lärandet för de ursprungliga materialen är intakt 38; 43-51. Detta underskott illustreras i råttor i figur 1A. OFC-lesioner kan störa en liknande funktion i "spel" -uppgifter där intakta ämnen lär sig att ändra deras svar på en cue som förut förutsäger ett högt värde men senare kommer att förutsäga en hög risk för förluster 31. Även om det för närvarande är ett kontroversiellt ämne inom kognitiv neurovetenskap, finns det bevis för att OFC: s roll i speluppgiften till stor del står för kravet på omvänt lärande som är inneboende i utformningen av de flesta speluppgifterna 51.
Figur 1
Figur 1
Kokainexponering inducerar OFC-beroende reverseringsläraunderskott som är av liknande storleksordning som lärandeunderskott inducerad av OFC-lesioner
Att involvera OFC i att representera värdet av förutspådda resultat kan isoleras i armeringsdevalueringsuppgifter, där värdet av resultatet direkt manipuleras via parning med sjukdom eller selektiv satiation 52. I dessa inställningar svarar vanliga djur mindre för prediktiva signaler efter devalveringen av det förutsagda resultatet. Råttor och icke-mänskliga primater med skada på OFC visar inte denna effekt av resultatdevalvering 37; 38; 53. Dessa studier avslöjar ett specifikt underskott i förmågan hos OFC-belastade djur att utnyttja en representation av utfallets nuvarande värde för att styra deras beteende, speciellt som svar på konditionerade indikeringar. Som ett resultat blir beteendet som framkallas av signalerna mindre baserat på värdet av det förväntade resultatet och, som vanligt, mer vana-liknande. Även om dessa studier har gjorts i laboratoriedjur har avbildningsstudier visat att cue-framkallade BOLD-svar i OFC är mycket känsliga för devalveringen av de livsmedel som de förutspårt 54. Nedan diskuterar vi bevis på att upprepad drogexponering inducerar förändringar i neuronala och molekylära markörer av funktion i OFC; Dessa förändringar medför sannolikt de observerade försämringarna i OFC-medierade beteenden hos drogupplevda laboratoriedjur. Sådana förändringar kan också delvis leda till de vana-liknande responsmönster som uppträder hos missbrukare och drogupplevda djur.
Effekt av läkemedelsexponering på OFC
Det är fortfarande en öppen fråga vilka hjärnområden och förändringar förmedlar missbrukarnas oförmåga att kontrollera deras beteende. Ett sätt att ta itu med denna fråga är att undersöka huruvida normalt beteende som är beroende av specifika hjärnområden eller kretsar påverkas av läkemedelsexponering och att relatera förändringar i normalt lärande med läkemedelssökande beteende i en relevant djurmodell. Om förlusten av kontroll över läkemedelssökning speglar läkemedelsinducerad förändring i synnerhet hjärnkretsar, bör effekten av dessa förändringar uppenbaras i beteenden som är beroende av dessa kretsar. I detta avseende har läkemedelsexponering visat sig påverka flera lärda beteenden medierade av prefrontala regioner, amygdala och striatum hos råttor 55-58. Drogexponering förändrar också hur neuroner behandlar lärd information i dessa hjärnområden 59; 60. Bland dessa studier finns det nu bevis för att kokainexponering stör resultatstyrd beteende som beror på OFC. Till exempel misslyckades råttor som tidigare utsattes för kokain för 14-dagar (30 mg / kg / dag, ip) att modifiera konditionerad respons efter förstärkningsdevalveringen ungefär 1 månad efter uttag 57. Kokainerfarna råttor svarar också impulsivt när belöningsstorlek och tid att belöna manipuleras i valuppdrag flera månader efter tillbakadragande 61; 62. Dessa underskott liknar de som orsakas av OFC-lesioner 37; 63.
Återvändande lärande är också försämrat efter kokainexponering. Detta visades först av Jentsch och Taylor 64 hos apor som fick kronisk intermittent exponering för kokain för 14-dagar (2 eller 4 mg / kg / dag, ip). Dessa apor var långsammare för att erhålla omvändelser av objektdiskriminering när de testades 9 och 30 dagar efter att ha drogs ur kokain. På samma sätt har vi funnit att råttor som tidigare utsatts för kokain (30 mg / kg / dag ip för 14 dagar) uppvisar försämrad reverseringsprestanda ungefär 1 månad efter avdrag från läkemedlet 65. Såsom illustreras i figur 1B är detta underskott i omvänt lärande av samma storleksordning som för råttor med OFC-lesioner 50; 65; 66.
Detta underskott i omvänt lärande är förknippat med ett misslyckande av OFC-neuroner för att signalera de förväntade resultaten på lämpligt sätt 59. Neuroner registrerades från OFC i en uppgift som liknar den som använts ovan för att visa reversal-inlärningssvårigheter; varje dag lärde sig råttorna en ny, icke-go-luktdiskriminering, där de svarade på luktanordningar för att erhålla sackaros och för att undvika kinin. OFC-neuronerna, registrerade hos råttor utsatta för kokain över en månad tidigare, avfyrade normalt till sackaros- och kininutfallet men misslyckades med att utveckla cue-selektiva svar efter inlärning. Med andra ord signalerade neuroner i de kokainbehandlade råttorna inte resultaten under luktprovtagning, när den informationen kunde användas för att styra svaret. Förlusten av denna signal var särskilt uppenbar vid provtagning av den cue som förutspådde aversiv kininutfallet och associerades med onormala förändringar i responslatecies på dessa aversiva försök. Vidare misslyckades OFC-neuronerna i kokainbehandlade råttor med varaktiga reverseringsförluster vid reversering av cue-resultföreningarna att omvända sin cue-selektivitet. Dessa resultat stämmer överens med hypotesen att kokaininducerade neuroadaptationer stör AFCs normala utfallssignalfunktion och därigenom förändras djurets förmåga att engagera sig i adaptiva beslutsprocesser som är beroende av denna funktion 14; 67. Dessa resultat föreslår också att onormal OFC-funktion observerad hos missbrukare speglar sannolikt läkemedelsinducerad förändring snarare än eller förutom existerande OFC-dysfunktion.
Naturligtvis finns det stora faror i att använda resultaten av lesionsstudier för att avgöra vilka områden som påverkas av läkemedelsexponering. Effekterna av läkemedelsexponering är klart inte ekvivalenta med en lesion, och distala effekter i andra strukturer kan väl efterlikna effekterna av lesioner. Men arbete i laboratoriedjur visar att psykostimulerande exponering orsakar förändringar i funktionskännetecken i OFC. Till exempel uppvisar råttor som utbildats för att själv administrera amfetamin långvariga minskningar av OFC-dendritisk densitet 68. Dessutom uppvisar amfetamin-erfarna råttor mindre plasticitet i deras dendritiska fält i OFC efter instrumental träning jämfört med kontroller 68. I synnerhet står dessa resultat i kontrast till fynd i de flesta andra hjärnområden som har studerats, inklusive andra delar av prefrontal cortex, där psykostimulansexponering vanligtvis ökar dendritisk ryggradens densitet, vilket sannolikt återspeglar ökad neuronal plasticitet 69-71. Dessa resultat anger OFC som ett område som uppvisar en varaktig minskning av plasticitet - eller förmågan att koda ny information - som ett resultat av exponering för psykostimulantia. I överensstämmelse med detta visar kokainmissbrukare minskad grå materie-koncentration i OFC 72.
Det finns flera frågor att överväga om relevansen av resultaten av de beteendeundersökningar som har granskats ovan till det mänskliga tillståndet. En fråga är att i alla de studier som granskades ovan, gavs droger icke-kontingent, med hjälp av exponeringsregimer som leder till uthållig psykomotorisk sensibilisering 73; 74. Flera studier har visat viktiga skillnader i effekterna av kontingent och icke-kontingent läkemedelsexponering för hjärnfunktion och beteende 75-78. Dessutom finns det få tecken på att psykomotorisk sensibilisering uppträder hos antingen kroniska kokainmissbrukare eller hos apor med omfattande historia av kokain självadministration 79. Det är således viktigt att fastställa att underskott i OFC-beroende funktioner som observeras vid icke-kontingenta exponeringsregimer för kokain observeras också i drogmissbruksmodeller som innehåller inkommande läkemedelsanvändning (dvs. självbehandling av droger). Följaktligen har vi nyligen rapporterat att råttor som utbildats för att själv administrera kokain för 14 d för 3 h / d (0.75 mg / kg / infusion) visade ett djupt återkommande underskott i upp till tre månader efter det att läkemedlet 80 drogs. Som illustrerat i Figur 1C var detta reverseringsunderskott likartat i storleksordningen som det observerades efter icke-kontingent kokainexponering 65 eller efter OFC-lesioner 50.
En annan fråga att överväga är att i alla dessa studier påvisades OFC-underskott hos laboratoriedjur som var avstannade under en viss tid. Som ett resultat är tidsförloppet och varaktigheten av effekten av läkemedelsexponering på OFC-funktion i stort sett okänd. Ett undantag är en studie av Kantak och kollegor 81 där de testade effekten av pågående kokainexponering på en OFC-beroende luktstyrd win-shift-uppgift 82. Dessa författare rapporterade att beteendet i denna uppgift var nedsatt av kontingent men inte icke-kontingent kokain hos råttor som testades omedelbart efter pågående kokain självadministrationssessioner. Detta resultat visar att kokainexponering kan få en omedelbar effekt på OFC-beroende funktioner. Intressant är att misslyckandet av icke-kontingent kokainexponering på OFC-medierade beteenden i denna studie jämfört med de rapporterade recensionerna ovan antyder att effekten av läkemedelsexponering på OFC-funktionen kan öka efter avdrag från läkemedlet.
Sammanfattningsvis leder kokainexponering (antingen kontingent eller icke-kontingent) till långvariga underskott i OFC-beroende beteenden som är lika stora som de som observeras efter OFC-skador. Icke-kontingent kokainexponering leder också till strukturella förändringar i OFC-neuroner, vilket sannolikt återspeglar minskad plasticitet i dessa neuroner, såväl som onormal neuronkodning i OFC. Därefter beskriver vi resultat från studier som har undersökt OFC: s roll när det gäller läkemedelsbelöning och återfall, mätt i 83 och 84-återanvändning av läkemedel.
OFC: s roll vid självtillförsel av läkemedel och återfall
Uppgifterna som beskrivs ovan visar att OFC-funktionen förändras genom upprepad drogexponering. En fråga som härrör från dessa uppgifter är vilken roll OFC spelar för att förmedla droguppträdande i djurmodeller. Förvånansvärt få papper har bedömt denna fråga direkt. I en tidig studie, Phillips et al. 85 rapporterade att fyra rhesus apor pålitligt självadministrerad amfetamin (10-6 M) i OFC. Förvånansvärt, administrerade inte samma apor själv amfetamin i kärnan accumbens, ett område som är känt för att vara involverad i de givande effekterna av amfetamin hos råttor 86. Hutcheson och Everitt 87 och Fuchs et al. 88 rapporterade att neurotoxiska OFC-lesioner inte försämrade förvärvet av kokain självadministration under ett rat-1-förstärkningsschema i råttor. Hutcheson och Everitt 87 rapporterade också att OFC-lesioner inte hade någon effekt på dosresponsskurvan för själv administrerad kokain (0.01 till 1.5 mg / kg). Även om det är svårt att jämföra rått- och abenstudier på grund av skillnader i använt läkemedel och administreringsvägar och möjliga skillnader i arten av OFC-anatomi 89, tyder resultaten av råttstudierna på att OFC inte är kritisk för de givande effekterna av själv -administrerad intravenös kokain. Denna observation liknar resultat i normala inlärningsstudier, vilket visar att OFC-lesioner vanligen inte har någon effekt på att lära sig att svara för icke-läkemedelsbelöningar i en mängd olika inställningar 37; 50; 90.
Däremot fann Hutcheson och Everitt 87 att OFC krävdes för de konditionerade förstärkande effekterna av kokainrelaterade signaler, mätt i ett andra ordningens schema för förstärkningsproceduren 91; 92. De rapporterade att neurotoxiska OFC-lesioner försämrade förmågan hos cocaine Pavlovian-signalerna för att upprätthålla instrumental respons. På samma sätt beskriver Fuchs et al. 88 rapporterade att reversibel inaktivering av den laterala (men inte mediala) OFC med en blandning av GABAa + GABAb-agonister (muscimol + baclofen) försämrade de konditionerade förstärkande effekterna av kokainanordningar, mätt i en diskret cue-inducerad återinställningsförfarande. Ytterligare potentiella bevis för OFC: s roll i cueinducerad kokainsökning är att exponering för signaler tidigare förknippade med kokain självadministration ökar uttrycket av det omedelbart tidiga genet Zif268 (en markör för neuronal aktivering) i denna region 93. Tillsammans indikerar dessa data att OFC spelar en viktig roll för att förmedla den specifika förmågan hos läkemedelsrelaterade signaler för att motivera läkemedelssökande beteende. En sådan roll kan återspegla OFC: s tidigare beskrivna roll vid förvärv och användning av cue-result associations 37; 38; 53. Faktum är att OFC-lesioner försämrar respons för konditionerad förstärkning i icke-läkemedelsinställningar 94-96 och har också nyligen rapporterats att påverka Pavlovian-till-instrumentöverföring 90, vilket indikerar att OFC stöder förmågan hos Pavlovian-signaler att styra instrumentalt svar.
Intressant är att Fuchs et al. 88 rapporterade ett annat resultatmönster när de gjorde skador på lateral eller medial OFC före träning. De upptäckte att dessa för-träningsskador inte hade någon effekt på cue-inducerad återinställning av kokainsökande. Eftersom dessa lesioner gjordes före självutbildningstrening var OFC inte tillgänglig för att delta i förvärv av cue-kokainföreningarna. Som ett resultat kan de skadade råttorna ha lärt sig att lita mer på andra hjärnområden som är involverade i cueinducerad kokain som söker 97.
Slutligen verkar OFC också vara viktigt för stressinducerad återinställning av läkemedelssökande. Tidigare studier med hjälp av ett återställningsförfarande 10; 98 har visat att exponering för intermittent fotstötstress återställer läkemedelssökande efter träning för självbehandling av droger och efterföljande utrotning av den läkemedelsförstärkta svarande 99; 100. Nyligen har Capriles et al. 101 jämförde OFC: s roll i stressinducerad återinställning och återinställning inducerad av kokainpriminginjektioner. De fann att reversibel inaktivering av OFC med tetrodotoxin minskade fotskockstress - men inte kokaininducerad återinställning av kokainsökande. De rapporterade också att injektioner av D1-liknande receptorantagonisten SCH 23390 men inte D2-liknande receptorantagonistracloprid i OFC-blockerad stressinducerad återinställning.
Sammanfattningsvis antyder den begränsade litteraturen ovan att OFC sannolikt inte förmedlar de akuta givande effekterna av självadministrerat kokain, men är inblandad i förmågan hos kokainanordningar och stressorer att främja läkemedelssökande. Dessutom är D1-liknande dopaminreceptorer i OFC involverade i stressinducerat återfall till kokainsökning.
Slutsatser och framtida riktningar
Resultaten av studier med användning av självadministrations- och återinföringsprocedurer föreslår en komplicerad roll av OFC i läkemedelsbelöning och återfall. Vi skulle rita flera preliminära slutsatser från dessa prekliniska studier. Först verkar OFC inte spela en viktig roll i den akuta givande effekten av kokain eller vid återfall inducerad av akut exponering för läkemedlet. Detta resultat stämmer överens med data som visar att OFC i sällsynta fall är nödvändigt för att djur ska kunna lära sig att svara för belöning, förmodligen på grund av driften av flera parallella inlärningssystem 37; 50; 90.
För det andra verkar OFC spela en viktig roll i förmågan hos läkemedelsrelaterade signaler att provocera kokainsökande. Dessa resultat överensstämmer med resultat från bildbehandlingar som visar starkt aktivering av OFC med läkemedelsrelaterade signaler 15. Lesioner eller reversibel inaktivering av OFC kan minska cue-inducerad läkemedelssökning på grund av att man inte normalt aktiverar information om det förväntade värdet av läkemedlet 36. En fråga för framtida forskning är tidsförloppet av läkemedelsinducerade förändringar i OFC och om OFC är involverad i de tidsberoende ökningarna av cue-inducerad kokain som söker efter uttag 102-104, ett fenomen som kallas inkubation av begär.
För det tredje verkar OFC också vara viktigt för stressinducerade återupptagande av kokainsökande. Det har rapporterats att effekten av fotstötstress vid återinförandet av kokainsökning är beroende av närvaron av en diskret tonljuscue 105. Sålunda kan OFC: s roll i att mediera stressinducerad återinställning vara sekundär mot effekten av stressmanipuleringarna på cue-kontrollerad respons.
Det är viktigt att betona att våra slutsatser om OFC: s roll vid självhushållning och återfall av droger är något spekulativa med tanke på de mycket begränsade uppgifterna. Ett problem att överväga är att OFC: s bidrag till läkemedelssökande beteenden kan spegla förändringar i OFC som orsakats av tidigare exponering för drogen. På grund av denna övervägning måste tolkningen av effekterna av lesioner eller andra farmakologiska manipuleringar av OFC på läkemedelssökning inducerad av signaler eller stress hos råttor med en historia av läkemedels självadministration ske med försiktighet.
En andra och kanske mer grundläggande fråga att överväga är att de nuvarande djurmodellerna för läkemedels självadministration och återfall kanske inte är lämpliga för att bedöma vilken roll OFC spelar för mänsklig narkotikamissbruk. Förutom den allmänna rollen för att förmedla resultatstyrda beteenden verkar OFC vara särskilt viktigt för att erkänna och reagera på förändringar i förväntade resultat 38; 43; 50. Detta är särskilt tydligt när resultaten förändras från bra till dåliga eller när de blir försenade eller probabilistiska 37; 50; 63; 106-108. Här har vi granskat bevis för att denna funktion av OFC är störd av exponering för beroendeframkallande läkemedel, vilket leder till maladaptiv och impulsiv beslutsfattande 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Med tanke på att läkemedelssökande beteende hos människor är sannolikt konsekvensen av balansen mellan den ögonblickliga önskan om drogen och utvärderingen av de typiskt probabilistiska och ofta fördröjda följderna av läkemedelssökande 109-111, effekter av droger på OFC: s förmåga att Korrekt signalfördröjda eller probabilistiska resultat kan ligga till grund för missbrukarnas oförmåga att avstå från kort och omedelbar tillfredsställelse av narkotikamissbruk. Ändå skulle sådana effekter inte vara uppenbara i de flesta aktuella modellerna av narkotikamissbruk och återfall, som typiskt inte modellerar missbrukarens konflikt mellan omedelbara och försenade resultat.
Även om tidigare studier innehöll straffprocedurer för bedömning av läkemedelsförstärkning 112; 113, har nyligen nyligen fått flera beroendeforskare tillbaka till dessa modeller. Dessa forskare har rapporterat att vissa råttor med en omfattande historia av exponering för droger kommer att fortsätta att engagera sig i drogbeteende när de konfronteras med straff eller negativa följder som normalt skulle undertrycka läkemedels- eller livsmedelsupptagande reaktioner på 114-116. Straff- eller konfliktbaserade förfaranden introducerades nyligen för att bedöma drog-priming- och cue-inducerat återfall till läkemedelssökande 117. Dessa förfaranden kan vara bättre lämpade för att isolera OFC: s roll i narkotikamissbruk, eftersom de närmare modellerar OFC: s kända roller i beteende såväl som beteende hos den mänskliga drogmissbrukaren. Att bedöma OFC: s roll i straff eller konfliktmodeller är således ett viktigt område för framtida forskning. I det avseendet, baserat på resultaten om underskottsavbrott efter kokainexponering, förutsäger vi att kokaininducerade förändringar i OFC-funktionen kommer att associeras med en minskad förmåga att undertrycka att reagera i närvaro av negativa konsekvenser.
Extramaterial
01
Klicka här för att visa. (27K, doc)
Gå till:
Erkännanden
Skrivandet av denna recension stöddes av R01-DA015718 (GS) och det intramurala forskningsprogrammet från National Institute on Drug Abuse (YS).
Gå till:
fotnoter
Finansiella uppgifter: Drs. Schoenbaum och Shaham har inga ekonomiska intressekonflikter att avslöja.
Ansvarsfriskrivning för utgivare: Detta är en PDF-fil av ett oredigerat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå kopiering, typsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga citabla form. Observera att under produktionsprocessen kan upptäckas fel som kan påverka innehållet, och alla juridiska ansvarsfriskrivningar som gäller tidskriften gäller.