Orbitofrontal cortexs roll i narkotikamissbruk: en översyn av prekliniska studier (2008)

Biolpsykiatri. 2008 februari 1; 63(3): 256-262. Publicerad online 2007 August 23. doi:  10.1016 / j.biopsych.2007.06.003

PMCID: PMC2246020
NIHMSID: NIHMS38474

Abstrakt

Studier som använder hjärnbildningsmetoder har visat att neuronaktivitet i orbitofrontal cortex, ett hjärnområde som tros främja förmågan att styra beteende enligt sannolika resultat eller konsekvenser, förändras hos drogmissbrukare. Dessa mänskliga avbildningsfynd har lett till hypotesen att kärnfunktioner av missbruk som tvångsmedicin och återfall av droger förmedlas delvis av läkemedelsinducerade förändringar i orbitofrontal funktion. Här diskuteras resultat från laboratorieundersökningar med hjälp av råttor och apor om effekten av läkemedelsexponering på orbitofrontalmedierade inlärningsuppgifter och på neuronstruktur och aktivitet i orbitofrontal cortex. Vi diskuterar också resultat från studier om den orbitofrontala cortexens roll vid självbehandling och återfall av droger. Vår huvudsakliga slutsats är att även om det finns tydliga bevis för att läkemedelsexponering påverkar orbitofrontalberoende inlärningsuppgifter och förändrar neuronaktivitet i orbitofrontal cortex, är den exakta rollen som dessa förändringar spelar för kompulsiv narkotikamissbruk och återfall ännu inte fastställda.

Beskrivning

Narkotikamissbruk kännetecknas av kompulsiv läkemedelssökning och hög frekvens av återfall till narkotikabruk 1-3. Under årtionden har grundforskning om narkotikamissbruk till stor del ägnats åt att förstå mekanismerna bakom de akuta givande effekterna av droger 4. Denna forskning tyder på att mesolimbic dopaminsystemet och dess efferenta och afferenta anslutningar är det neurala substratet för de givande effekterna av missbruk 4-7. Under de senaste åren har det emellertid visat sig att de akuta belöningseffekterna av droger inte kan redovisa flera viktiga egenskaper av missbruk, inklusive återfall till narkotikamissbruk efter långvarig avhållande 8-10 och övergången från kontrollerat läkemedelsintag till överdriven och kompulsiv drogbruk 11-14.

Baserat på flera bevistyper har man antagit att kompulsivt läkemedelssökande och läkemedelsreaktion delvis förmedlas av läkemedelsinducerade förändringar i orbitofrontal cortex (OFC) 14-18. Hypermetabolisk aktivitet i OFC har blivit involverad i etiologin av obsessiva tvångssyndrom (OCD) 19-22, och det finns bevis för att förekomsten av OCD hos drogmissbrukare är högre än frekvensen i den allmänna populationen 23-25. Imaging studier i kokain 26; 27, metamfetamin 28; 29- och heroin 15-användare avslöjar förändrad metabolism i OFC och ökad neuronal aktivering som svar på läkemedelsrelaterade signaler 15; 30. Även om det är svårt att veta om metaboliska förändringar återspeglar förstärkt eller störd neural funktion, förändras förändrad neuronal signalering hos både OCD-patienter och drogmissbrukare troligen onormal integration av inmatningar från afferenta områden. I överensstämmelse med denna spekulation, misslyckas drogmissbrukare, som patienter med OFC-skada 31, inte på lämpligt sätt i flera varianter av speluppgiften 32-34. Denna dåliga prestanda åtföljs av onormal aktivering av OFC 35. Resultaten från dessa kliniska studier visar att OFC-funktionen är nedsatt hos drogmissbrukare, men viktigast kan dessa data inte skilja om förändringar i OFC-funktionen induceras av läkemedelsexponering eller representerar ett existerande tillstånd som predisponerar individer för narkotikamissbruk. Denna fråga kan tas upp i studier med djurmodeller.

I den här översynen diskuterar vi först den förmodade funktionen av OFC i ledande beteende. Vi diskuterar sedan bevis från laboratoriestudier om effekten av läkemedelsexponering på OFC-medierade beteenden och på neuronstruktur och aktivitet i OFC. Vi diskuterar sedan den begränsade litteraturen om OFC: s roll vid självbehandling av droger och drogfall i djurmodeller. Vi drar slutsatsen att även om det finns tydliga bevis för att läkemedelsexponering orsakar långvariga förändringar i neuronstruktur och aktivitet i OFC och försämrar OFC-beroende beteenden, är den exakta rollen som dessa förändringar spelar i kompulsiv narkotikamissbruk och återfall ännu inte fastställda. Tabell 1 ger en ordlista med termer som används i vår recension (kursiv bokstäver i texten).

ORC: s roll i styrande beteende

I stort sett kan beteendet förmedlas av en önskan att få ett visst utfall, vilket innebär en aktiv representation av värdet av det resultatet eller av vanor som dikterar ett visst svar i en viss omständighet oavsett värdet eller önskan (eller oönskanligheten) av resultatet. Rikta bevis visar nu att en krets inklusive OFC är särskilt kritisk för att främja beteende baserat på aktiv representation av värdet av det förväntade resultatet 36. Denna funktion är uppenbar för djurs förmåga att snabbt justera svar när förutspådda resultat förändras 37-39. Vid råttor och apor utvärderas denna förmåga ofta i reverseringslärande uppgifter, där en indikator som förutspår belöning blir förutsägd för icke-belöning (eller straff) och en kue som förutsätter icke-belöning (eller straff) blir förutsägelse för belöning. Imagingstudier implicerar OFC i omvandlingsinlärning hos människor 40-42 och råttor och primater med skador på OFC är försämrade vid inlärning av inlärning även när lärandet för de ursprungliga materialen är intakt 38; 43-51. Detta underskott illustreras i råttor i figur 1A. OFC-lesioner kan störa en liknande funktion i "spel" -uppgifter där intakta ämnen lär sig att ändra deras svar på en cue som förut förutsäger ett högt värde men senare kommer att förutsäga en hög risk för förluster 31. Även om det för närvarande är ett kontroversiellt ämne inom kognitiv neurovetenskap, finns det bevis för att OFC: s roll i speluppgiften till stor del står för kravet på omvänt lärande som är inneboende i utformningen av de flesta speluppgifterna 51.
Figur 1
Figur 1
Kokainexponering inducerar OFC-beroende reverseringsläraunderskott som är av liknande storleksordning som lärandeunderskott inducerad av OFC-lesioner

Att involvera OFC i att representera värdet av förutspådda resultat kan isoleras i armeringsdevalueringsuppgifter, där värdet av resultatet direkt manipuleras via parning med sjukdom eller selektiv satiation 52. I dessa inställningar svarar vanliga djur mindre för prediktiva signaler efter devalveringen av det förutsagda resultatet. Råttor och icke-mänskliga primater med skada på OFC visar inte denna effekt av resultatdevalvering 37; 38; 53. Dessa studier avslöjar ett specifikt underskott i förmågan hos OFC-belastade djur att utnyttja en representation av utfallets nuvarande värde för att styra deras beteende, speciellt som svar på konditionerade indikeringar. Som ett resultat blir beteendet som framkallas av signalerna mindre baserat på värdet av det förväntade resultatet och, som vanligt, mer vana-liknande. Även om dessa studier har gjorts i laboratoriedjur har avbildningsstudier visat att cue-framkallade BOLD-svar i OFC är mycket känsliga för devalveringen av de livsmedel som de förutspårt 54. Nedan diskuterar vi bevis på att upprepad drogexponering inducerar förändringar i neuronala och molekylära markörer av funktion i OFC; Dessa förändringar medför sannolikt de observerade försämringarna i OFC-medierade beteenden hos drogupplevda laboratoriedjur. Sådana förändringar kan också delvis leda till de vana-liknande responsmönster som uppträder hos missbrukare och drogupplevda djur.

Effekt av läkemedelsexponering på OFC

Det är fortfarande en öppen fråga vilka hjärnområden och förändringar förmedlar missbrukarnas oförmåga att kontrollera deras beteende. Ett sätt att ta itu med denna fråga är att undersöka huruvida normalt beteende som är beroende av specifika hjärnområden eller kretsar påverkas av läkemedelsexponering och att relatera förändringar i normalt lärande med läkemedelssökande beteende i en relevant djurmodell. Om förlusten av kontroll över läkemedelssökning speglar läkemedelsinducerad förändring i synnerhet hjärnkretsar, bör effekten av dessa förändringar uppenbaras i beteenden som är beroende av dessa kretsar. I detta avseende har läkemedelsexponering visat sig påverka flera lärda beteenden medierade av prefrontala regioner, amygdala och striatum hos råttor 55-58. Drogexponering förändrar också hur neuroner behandlar lärd information i dessa hjärnområden 59; 60. Bland dessa studier finns det nu bevis för att kokainexponering stör resultatstyrd beteende som beror på OFC. Till exempel misslyckades råttor som tidigare utsattes för kokain för 14-dagar (30 mg / kg / dag, ip) att modifiera konditionerad respons efter förstärkningsdevalveringen ungefär 1 månad efter uttag 57. Kokainerfarna råttor svarar också impulsivt när belöningsstorlek och tid att belöna manipuleras i valuppdrag flera månader efter tillbakadragande 61; 62. Dessa underskott liknar de som orsakas av OFC-lesioner 37; 63.

Återvändande lärande är också försämrat efter kokainexponering. Detta visades först av Jentsch och Taylor 64 hos apor som fick kronisk intermittent exponering för kokain för 14-dagar (2 eller 4 mg / kg / dag, ip). Dessa apor var långsammare för att erhålla omvändelser av objektdiskriminering när de testades 9 och 30 dagar efter att ha drogs ur kokain. På samma sätt har vi funnit att råttor som tidigare utsatts för kokain (30 mg / kg / dag ip för 14 dagar) uppvisar försämrad reverseringsprestanda ungefär 1 månad efter avdrag från läkemedlet 65. Såsom illustreras i figur 1B är detta underskott i omvänt lärande av samma storleksordning som för råttor med OFC-lesioner 50; 65; 66.

Detta underskott i omvänt lärande är förknippat med ett misslyckande av OFC-neuroner för att signalera de förväntade resultaten på lämpligt sätt 59. Neuroner registrerades från OFC i en uppgift som liknar den som använts ovan för att visa reversal-inlärningssvårigheter; varje dag lärde sig råttorna en ny, icke-go-luktdiskriminering, där de svarade på luktanordningar för att erhålla sackaros och för att undvika kinin. OFC-neuronerna, registrerade hos råttor utsatta för kokain över en månad tidigare, avfyrade normalt till sackaros- och kininutfallet men misslyckades med att utveckla cue-selektiva svar efter inlärning. Med andra ord signalerade neuroner i de kokainbehandlade råttorna inte resultaten under luktprovtagning, när den informationen kunde användas för att styra svaret. Förlusten av denna signal var särskilt uppenbar vid provtagning av den cue som förutspådde aversiv kininutfallet och associerades med onormala förändringar i responslatecies på dessa aversiva försök. Vidare misslyckades OFC-neuronerna i kokainbehandlade råttor med varaktiga reverseringsförluster vid reversering av cue-resultföreningarna att omvända sin cue-selektivitet. Dessa resultat stämmer överens med hypotesen att kokaininducerade neuroadaptationer stör AFCs normala utfallssignalfunktion och därigenom förändras djurets förmåga att engagera sig i adaptiva beslutsprocesser som är beroende av denna funktion 14; 67. Dessa resultat föreslår också att onormal OFC-funktion observerad hos missbrukare speglar sannolikt läkemedelsinducerad förändring snarare än eller förutom existerande OFC-dysfunktion.

Naturligtvis finns det stora faror i att använda resultaten av lesionsstudier för att avgöra vilka områden som påverkas av läkemedelsexponering. Effekterna av läkemedelsexponering är klart inte ekvivalenta med en lesion, och distala effekter i andra strukturer kan väl efterlikna effekterna av lesioner. Men arbete i laboratoriedjur visar att psykostimulerande exponering orsakar förändringar i funktionskännetecken i OFC. Till exempel uppvisar råttor som utbildats för att själv administrera amfetamin långvariga minskningar av OFC-dendritisk densitet 68. Dessutom uppvisar amfetamin-erfarna råttor mindre plasticitet i deras dendritiska fält i OFC efter instrumental träning jämfört med kontroller 68. I synnerhet står dessa resultat i kontrast till fynd i de flesta andra hjärnområden som har studerats, inklusive andra delar av prefrontal cortex, där psykostimulansexponering vanligtvis ökar dendritisk ryggradens densitet, vilket sannolikt återspeglar ökad neuronal plasticitet 69-71. Dessa resultat anger OFC som ett område som uppvisar en varaktig minskning av plasticitet - eller förmågan att koda ny information - som ett resultat av exponering för psykostimulantia. I överensstämmelse med detta visar kokainmissbrukare minskad grå materie-koncentration i OFC 72.

Det finns flera frågor att överväga om relevansen av resultaten av de beteendeundersökningar som har granskats ovan till det mänskliga tillståndet. En fråga är att i alla de studier som granskades ovan, gavs droger icke-kontingent, med hjälp av exponeringsregimer som leder till uthållig psykomotorisk sensibilisering 73; 74. Flera studier har visat viktiga skillnader i effekterna av kontingent och icke-kontingent läkemedelsexponering för hjärnfunktion och beteende 75-78. Dessutom finns det få tecken på att psykomotorisk sensibilisering uppträder hos antingen kroniska kokainmissbrukare eller hos apor med omfattande historia av kokain självadministration 79. Det är således viktigt att fastställa att underskott i OFC-beroende funktioner som observeras vid icke-kontingenta exponeringsregimer för kokain observeras också i drogmissbruksmodeller som innehåller inkommande läkemedelsanvändning (dvs. självbehandling av droger). Följaktligen har vi nyligen rapporterat att råttor som utbildats för att själv administrera kokain för 14 d för 3 h / d (0.75 mg / kg / infusion) visade ett djupt återkommande underskott i upp till tre månader efter det att läkemedlet 80 drogs. Som illustrerat i Figur 1C var detta reverseringsunderskott likartat i storleksordningen som det observerades efter icke-kontingent kokainexponering 65 eller efter OFC-lesioner 50.

En annan fråga att överväga är att i alla dessa studier påvisades OFC-underskott hos laboratoriedjur som var avstannade under en viss tid. Som ett resultat är tidsförloppet och varaktigheten av effekten av läkemedelsexponering på OFC-funktion i stort sett okänd. Ett undantag är en studie av Kantak och kollegor 81 där de testade effekten av pågående kokainexponering på en OFC-beroende luktstyrd win-shift-uppgift 82. Dessa författare rapporterade att beteendet i denna uppgift var nedsatt av kontingent men inte icke-kontingent kokain hos råttor som testades omedelbart efter pågående kokain självadministrationssessioner. Detta resultat visar att kokainexponering kan få en omedelbar effekt på OFC-beroende funktioner. Intressant är att misslyckandet av icke-kontingent kokainexponering på OFC-medierade beteenden i denna studie jämfört med de rapporterade recensionerna ovan antyder att effekten av läkemedelsexponering på OFC-funktionen kan öka efter avdrag från läkemedlet.

Sammanfattningsvis leder kokainexponering (antingen kontingent eller icke-kontingent) till långvariga underskott i OFC-beroende beteenden som är lika stora som de som observeras efter OFC-skador. Icke-kontingent kokainexponering leder också till strukturella förändringar i OFC-neuroner, vilket sannolikt återspeglar minskad plasticitet i dessa neuroner, såväl som onormal neuronkodning i OFC. Därefter beskriver vi resultat från studier som har undersökt OFC: s roll när det gäller läkemedelsbelöning och återfall, mätt i 83 och 84-återanvändning av läkemedel.

OFC: s roll vid självtillförsel av läkemedel och återfall

Uppgifterna som beskrivs ovan visar att OFC-funktionen förändras genom upprepad drogexponering. En fråga som härrör från dessa uppgifter är vilken roll OFC spelar för att förmedla droguppträdande i djurmodeller. Förvånansvärt få papper har bedömt denna fråga direkt. I en tidig studie, Phillips et al. 85 rapporterade att fyra rhesus apor pålitligt självadministrerad amfetamin (10-6 M) i OFC. Förvånansvärt, administrerade inte samma apor själv amfetamin i kärnan accumbens, ett område som är känt för att vara involverad i de givande effekterna av amfetamin hos råttor 86. Hutcheson och Everitt 87 och Fuchs et al. 88 rapporterade att neurotoxiska OFC-lesioner inte försämrade förvärvet av kokain självadministration under ett rat-1-förstärkningsschema i råttor. Hutcheson och Everitt 87 rapporterade också att OFC-lesioner inte hade någon effekt på dosresponsskurvan för själv administrerad kokain (0.01 till 1.5 mg / kg). Även om det är svårt att jämföra rått- och abenstudier på grund av skillnader i använt läkemedel och administreringsvägar och möjliga skillnader i arten av OFC-anatomi 89, tyder resultaten av råttstudierna på att OFC inte är kritisk för de givande effekterna av själv -administrerad intravenös kokain. Denna observation liknar resultat i normala inlärningsstudier, vilket visar att OFC-lesioner vanligen inte har någon effekt på att lära sig att svara för icke-läkemedelsbelöningar i en mängd olika inställningar 37; 50; 90.

Däremot fann Hutcheson och Everitt 87 att OFC krävdes för de konditionerade förstärkande effekterna av kokainrelaterade signaler, mätt i ett andra ordningens schema för förstärkningsproceduren 91; 92. De rapporterade att neurotoxiska OFC-lesioner försämrade förmågan hos cocaine Pavlovian-signalerna för att upprätthålla instrumental respons. På samma sätt beskriver Fuchs et al. 88 rapporterade att reversibel inaktivering av den laterala (men inte mediala) OFC med en blandning av GABAa + GABAb-agonister (muscimol + baclofen) försämrade de konditionerade förstärkande effekterna av kokainanordningar, mätt i en diskret cue-inducerad återinställningsförfarande. Ytterligare potentiella bevis för OFC: s roll i cueinducerad kokainsökning är att exponering för signaler tidigare förknippade med kokain självadministration ökar uttrycket av det omedelbart tidiga genet Zif268 (en markör för neuronal aktivering) i denna region 93. Tillsammans indikerar dessa data att OFC spelar en viktig roll för att förmedla den specifika förmågan hos läkemedelsrelaterade signaler för att motivera läkemedelssökande beteende. En sådan roll kan återspegla OFC: s tidigare beskrivna roll vid förvärv och användning av cue-result associations 37; 38; 53. Faktum är att OFC-lesioner försämrar respons för konditionerad förstärkning i icke-läkemedelsinställningar 94-96 och har också nyligen rapporterats att påverka Pavlovian-till-instrumentöverföring 90, vilket indikerar att OFC stöder förmågan hos Pavlovian-signaler att styra instrumentalt svar.

Intressant är att Fuchs et al. 88 rapporterade ett annat resultatmönster när de gjorde skador på lateral eller medial OFC före träning. De upptäckte att dessa för-träningsskador inte hade någon effekt på cue-inducerad återinställning av kokainsökande. Eftersom dessa lesioner gjordes före självutbildningstrening var OFC inte tillgänglig för att delta i förvärv av cue-kokainföreningarna. Som ett resultat kan de skadade råttorna ha lärt sig att lita mer på andra hjärnområden som är involverade i cueinducerad kokain som söker 97.

Slutligen verkar OFC också vara viktigt för stressinducerad återinställning av läkemedelssökande. Tidigare studier med hjälp av ett återställningsförfarande 10; 98 har visat att exponering för intermittent fotstötstress återställer läkemedelssökande efter träning för självbehandling av droger och efterföljande utrotning av den läkemedelsförstärkta svarande 99; 100. Nyligen har Capriles et al. 101 jämförde OFC: s roll i stressinducerad återinställning och återinställning inducerad av kokainpriminginjektioner. De fann att reversibel inaktivering av OFC med tetrodotoxin minskade fotskockstress - men inte kokaininducerad återinställning av kokainsökande. De rapporterade också att injektioner av D1-liknande receptorantagonisten SCH 23390 men inte D2-liknande receptorantagonistracloprid i OFC-blockerad stressinducerad återinställning.

Sammanfattningsvis antyder den begränsade litteraturen ovan att OFC sannolikt inte förmedlar de akuta givande effekterna av självadministrerat kokain, men är inblandad i förmågan hos kokainanordningar och stressorer att främja läkemedelssökande. Dessutom är D1-liknande dopaminreceptorer i OFC involverade i stressinducerat återfall till kokainsökning.

Slutsatser och framtida riktningar

Resultaten av studier med användning av självadministrations- och återinföringsprocedurer föreslår en komplicerad roll av OFC i läkemedelsbelöning och återfall. Vi skulle rita flera preliminära slutsatser från dessa prekliniska studier. Först verkar OFC inte spela en viktig roll i den akuta givande effekten av kokain eller vid återfall inducerad av akut exponering för läkemedlet. Detta resultat stämmer överens med data som visar att OFC i sällsynta fall är nödvändigt för att djur ska kunna lära sig att svara för belöning, förmodligen på grund av driften av flera parallella inlärningssystem 37; 50; 90.

För det andra verkar OFC spela en viktig roll i förmågan hos läkemedelsrelaterade signaler att provocera kokainsökande. Dessa resultat överensstämmer med resultat från bildbehandlingar som visar starkt aktivering av OFC med läkemedelsrelaterade signaler 15. Lesioner eller reversibel inaktivering av OFC kan minska cue-inducerad läkemedelssökning på grund av att man inte normalt aktiverar information om det förväntade värdet av läkemedlet 36. En fråga för framtida forskning är tidsförloppet av läkemedelsinducerade förändringar i OFC och om OFC är involverad i de tidsberoende ökningarna av cue-inducerad kokain som söker efter uttag 102-104, ett fenomen som kallas inkubation av begär.

För det tredje verkar OFC också vara viktigt för stressinducerade återupptagande av kokainsökande. Det har rapporterats att effekten av fotstötstress vid återinförandet av kokainsökning är beroende av närvaron av en diskret tonljuscue 105. Sålunda kan OFC: s roll i att mediera stressinducerad återinställning vara sekundär mot effekten av stressmanipuleringarna på cue-kontrollerad respons.

Det är viktigt att betona att våra slutsatser om OFC: s roll vid självhushållning och återfall av droger är något spekulativa med tanke på de mycket begränsade uppgifterna. Ett problem att överväga är att OFC: s bidrag till läkemedelssökande beteenden kan spegla förändringar i OFC som orsakats av tidigare exponering för drogen. På grund av denna övervägning måste tolkningen av effekterna av lesioner eller andra farmakologiska manipuleringar av OFC på läkemedelssökning inducerad av signaler eller stress hos råttor med en historia av läkemedels självadministration ske med försiktighet.

En andra och kanske mer grundläggande fråga att överväga är att de nuvarande djurmodellerna för läkemedels självadministration och återfall kanske inte är lämpliga för att bedöma vilken roll OFC spelar för mänsklig narkotikamissbruk. Förutom den allmänna rollen för att förmedla resultatstyrda beteenden verkar OFC vara särskilt viktigt för att erkänna och reagera på förändringar i förväntade resultat 38; 43; 50. Detta är särskilt tydligt när resultaten förändras från bra till dåliga eller när de blir försenade eller probabilistiska 37; 50; 63; 106-108. Här har vi granskat bevis för att denna funktion av OFC är störd av exponering för beroendeframkallande läkemedel, vilket leder till maladaptiv och impulsiv beslutsfattande 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Med tanke på att läkemedelssökande beteende hos människor är sannolikt konsekvensen av balansen mellan den ögonblickliga önskan om drogen och utvärderingen av de typiskt probabilistiska och ofta fördröjda följderna av läkemedelssökande 109-111, effekter av droger på OFC: s förmåga att Korrekt signalfördröjda eller probabilistiska resultat kan ligga till grund för missbrukarnas oförmåga att avstå från kort och omedelbar tillfredsställelse av narkotikamissbruk. Ändå skulle sådana effekter inte vara uppenbara i de flesta aktuella modellerna av narkotikamissbruk och återfall, som typiskt inte modellerar missbrukarens konflikt mellan omedelbara och försenade resultat.

Även om tidigare studier innehöll straffprocedurer för bedömning av läkemedelsförstärkning 112; 113, har nyligen nyligen fått flera beroendeforskare tillbaka till dessa modeller. Dessa forskare har rapporterat att vissa råttor med en omfattande historia av exponering för droger kommer att fortsätta att engagera sig i drogbeteende när de konfronteras med straff eller negativa följder som normalt skulle undertrycka läkemedels- eller livsmedelsupptagande reaktioner på 114-116. Straff- eller konfliktbaserade förfaranden introducerades nyligen för att bedöma drog-priming- och cue-inducerat återfall till läkemedelssökande 117. Dessa förfaranden kan vara bättre lämpade för att isolera OFC: s roll i narkotikamissbruk, eftersom de närmare modellerar OFC: s kända roller i beteende såväl som beteende hos den mänskliga drogmissbrukaren. Att bedöma OFC: s roll i straff eller konfliktmodeller är således ett viktigt område för framtida forskning. I det avseendet, baserat på resultaten om underskottsavbrott efter kokainexponering, förutsäger vi att kokaininducerade förändringar i OFC-funktionen kommer att associeras med en minskad förmåga att undertrycka att reagera i närvaro av negativa konsekvenser.

Extramaterial
01
Klicka här för att visa. (27K, doc)
Gå till:
Erkännanden

Skrivandet av denna recension stöddes av R01-DA015718 (GS) och det intramurala forskningsprogrammet från National Institute on Drug Abuse (YS).
Gå till:
fotnoter

Finansiella uppgifter: Drs. Schoenbaum och Shaham har inga ekonomiska intressekonflikter att avslöja.

Ansvarsfriskrivning för utgivare: Detta är en PDF-fil av ett oredigerat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå kopiering, typsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga citabla form. Observera att under produktionsprocessen kan upptäckas fel som kan påverka innehållet, och alla juridiska ansvarsfriskrivningar som gäller tidskriften gäller.

referenser
1. Leshner AI. Drogmissbruk och missbruksbehandling. Nästa generation. Arch Gen Psychiatry. 1997; 54: 691-694. [PubMed]
2. Mendelson JH, Mello NK. Hantering av missbruk och beroende av kokain. N Engl J Med. 1996; 334: 965-972. [PubMed]
3. O'Brien CP. En rad forskningsbaserade farmakoterapier för missbruk. Vetenskap. 1997; 278: 66-70. [PubMed]
4. Wise RA. Neurobiologi av missbruk. Curr Opin Neurobiol. 1996; 6: 243-251. [PubMed]
5. Wise RA. Katecholaminteorier av belöning: En kritisk granskning. Brain Res. 1978; 152: 215-247. [PubMed]
6. Roberts DC, Koob GF, Klonoff P, Fibiger HC. Extinktion och återvinning av kokain självadministration efter 6-hydroxydopaminsår i kärnans accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1980; 12: 781-787. [PubMed]
7. Pierce RC, Kumaresan V. Det mesolimbiska dopaminsystemet: den slutliga gemensamma vägen för den förstärkande effekten av missbruksmedel? Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 215-238. [PubMed]
8. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologi av återfall till heroin och kokain söker: en recension. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1-42. [PubMed]
9. Kalivas PW, Volkow ND. Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am J Psykiatri. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
10. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Mot en modell av drogfall: en bedömning av giltigheten av återinföringsproceduren. Psychopharmacology. 2006; 189: 1-16. [PMC gratisartikel] [PubMed]
11. Robinson TE, Berridge KC. Missbruk. Annu Rev Psychol. 2003; 54: 25-53. [PubMed]
12. Everitt BJ, Wolf ME. Psykomotorisk stimulansberoende: ett neuralt systemperspektiv. J Neurosci. 2002; 22: 3312-3320. [PubMed]
13. Wolffgramm J, Galli G, Thimm F, Heyne A. Djurmodeller av beroende: Modeller för terapeutiska strategier? J Neural Transm. 2000; 107: 649-668. [PubMed]
14. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivitet som orsakas av frontostriatal dysfunktion vid drogmissbruk: konsekvenser för kontroll av beteende genom belöningsrelaterade stimuli. Psychopharmacology. 1999; 146: 373-390. [PubMed]
15. Volkow ND, Fowler JS. Addiction, en sjukdom av tvång och körning: involvering av orbitofrontal cortex. Cereb Cortex. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
16. Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontal cortex, beslutsfattande och narkotikamissbruk. Trender Neurosci. 2006; 29: 116-124. [PMC gratisartikel] [PubMed]
17. London ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Orbitofrontal cortex och mänsklig drogmissbruk: funktionell bildbehandling. Hjärnbarken. 2000; 10: 334-342. [PubMed]
18. Porrino LJ, Lyons D. Orbital och medial prefrontal cortex och psykostimulant missbruk: studier i djurmodeller. Hjärnbarken. 2000; 10: 326-333. [PubMed]
19. Micallef J, Blin O. Neurobiologi och klinisk farmakologi av tvångssyndrom. Clin Neuropharmacol. 2001; 24: 191-207. [PubMed]
20. Saxena S, Brody AL, Schwartz JM, Baxter LR. Neuroimaging och frontal-subcortical circuits i obsessiv-kompulsiv sjukdom. Br J Psykiatri. 1998; (Suppl): 26-37. [PubMed]
21. Saxena S, Brody AL, Maidment KM, Dunkin JJ, Colgan M, Alborzian S, et al. Lokala orbitofrontala och subkortiska metaboliska förändringar och prediktorer för respons på paroxetinbehandling i obsessiv-tvångssyndrom. Neuropsychopharmacology. 1999; 21: 683-693. [PubMed]
22. Rauch SL, Jenike MA, Alpert NM, Baer L, Breiter HC, Savage CR, Fischman AJ. Regional cerebral blodflöde uppmätt under symptomprovokation i obsessiv-tvångssyndrom med användning av syrgas 15-märkt koldioxid- och positronutsläppstomografi. Arch Gen Psychiatry. 1994; 51: 62-70. [PubMed]
23. Friedman I, Dar R, Shilony E. Kompulsivitet och obsessionality i opioidberoende. J Nerv Ment Dis. 2000; 188: 155-162. [PubMed]
24. Crum RM, Anthony JC. Kokainanvändning och andra misstänkta riskfaktorer för obsessiv-tvångssyndrom: En prospektiv studie med data från undersökningarna om epidemiologisk fångstområde. Drogalkohol Beroende. 1993; 31: 281-295. [PubMed]
25. Fals-Stewart W, Angarano K. Obsessiv-kompulsiv sjukdom bland patienter som går in i missbrukbehandling. Förekomst och noggrannhet av diagnosen. J Nerv Ment Dis. 1994; 182: 715-719. [PubMed]
26. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, et al. Förändringar i glukosmetabolism i hjärnan i beroende av kokain och uttag. Am J Psykiatri. 1991; 148: 621-626. [PubMed]
27. Stapleton JM, Morgan MJ, Phillips RL, Wong DF, Yung BC, Shaya EK, et al. Cerebralt glukosutnyttjande vid polysubstansmissbruk. Neuropsychopharmacology. 1995; 13: 21-31. [PubMed]
28. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, et al. Låg nivå av hjärndopamin D2 receptorer hos metamfetaminmissbrukare: association med metabolism i orbitofrontal cortex. Am J Psykiatri. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]
29. London ED, Simon SL, Berman SM, Mandelkern MA, Lichtman AM, Bramen J et al. Moodstörningar och regionala cerebrala metaboliska abnormiteter hos nyligen avlägsna metamfetaminmissbrukare. Arkiv i allmän psykiatri. 2004; 61: 73-84. [PubMed]
30. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbisk aktivering under cue-inducerad kokainbehov. American Journal of Psychiatry. 1999; 156: 11-18. [PMC gratisartikel] [PubMed]
31. Bechara A, Damasio H, Damasio AR, Lee GP. Olika bidrag från den humana amygdala och ventromediala prefrontal cortex till beslutsfattande. Journal of Neuroscience. 1999; 19: 5473-5481. [PubMed]
32. Grant S, Contoreggi C, London ED. Drogmissbrukare visar nedsatt prestanda i ett laboratorietest av beslutsfattande. Neuropsychologia. 2000; 38: 1180-1187. [PubMed]
33. Bechara A, Dolan S, Denburg N, Hindes A, Andersen SW, Nathan PE. Beslutsfattande underskott, kopplade till en dysfunktionell ventromedial prefrontal cortex, avslöjade hos alkohol och stimulansmissbrukare. Neuropsychologia. 2001; 39: 376-389. [PubMed]
34. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A, Blackshaw AJ, Swainson R, Wynne K et al. Dissocierbara underskott i beslutsfattandet av kroniska amfetaminmissbrukare, opiatmissbrukare, patienter med brännskada på prefrontal cortex och tryptofanutarmade normala volontärer: bevis för monoaminerge mekanismer. Neuropsychopharmacology. 1999; 20: 322-339. [PubMed]
35. Bolla KI, Eldreth DA, London ED, Keihl KA, Mouratidis M, Contoreggi C, et al. Orbitofrontal cortex dysfunktion hos misstänkta kokainmissbrukare som utför en beslutsfattande uppgift. Neuroimage. 2003; 19: 1085-1094. [PMC gratisartikel] [PubMed]
36. Schoenbaum G, Roesch MR. Orbitofrontal cortex, associativ inlärning och förväntningar. Nervcell. 2005; 47: 633-636. [PMC gratisartikel] [PubMed]
37. Gallagher M, McMahan RW, Schoenbaum G. Orbitofrontal cortex och representation av incitamentsvärde i associativt lärande. Journal of Neuroscience. 1999; 19: 6610-6614. [PubMed]
38. Izquierdo AD, Suda RK, Murray EA. Bilaterala orbital prefrontal cortex lesioner i rhesus apor stör störningar som styrs av både belöningsvärde och belöningssituation. Journal of Neuroscience. 2004; 24: 7540-7548. [PubMed]
39. Baxter MG, Parker A, Lindner CCC, Izquierdo AD, Murray EA. Kontroll av responsval med förstärkningsvärde kräver interaktion mellan amygdala och orbitofrontal cortex. Journal of Neuroscience. 2000; 20: 4311-4319. [PubMed]
40. Cools R, Clark L, Owen AM, Robbins TW. Definiera neurala mekanismer för probabilistisk omvandlingsinlärning med hjälp av händelsesrelaterad funktionell magnetisk resonansbildning. Journal of Neuroscience. 2002; 22: 4563-4567. [PubMed]
41. Hampton AN, Bossaerts P, O'Doherty JP. Rollen av den ventromediala prefrontala cortexen i abstrakt statsbaserad inferens under beslutsfattandet hos människor. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 8360-8367. [PubMed]
42. Morris JS, Dolan RJ. Dissocierbara amygdala och orbitofrontala reaktioner under reversal rädslaskonditionering. Neuroimage. 2004; 22: 372-380. [PubMed]
43. Chudasama Y, Robbins TW. Dissocierbara bidrag från den orbitofrontala och infralimbiska cortexen till pavlovian autoshapning och diskriminering reverseringsinlärning: ytterligare bevis för den funktionella heterogeniteten hos gnagare frontal cortex. Journal of Neuroscience. 2003; 23: 8771-8780. [PubMed]
44. Brown VJ, McAlonan K. Orbital prefrontal cortex förmedlar omvänt lärande och inte attentional setväxling i råttan. Behavioral Brain Research. 2003; 146: 97-130. [PubMed]
45. Kim J, Ragozzino KE. Induktionen av orbitofrontal cortex vid inlärning under förändrade arbetsförhållanden. Neurobiologi av lärande och minne. 2005; 83: 125-133. [PMC gratisartikel] [PubMed]
46. Clark L, Cools R, Robbins TW. Neuropsykologi av ventral prefrontal cortex: Beslutsfattande och återvändande lärande. Hjärna och kognition. 2004; 55: 41-53. [PubMed]
47. Hornak J, O'Doherty J, Bramham J, Rolls ET, Morris RG, Bullock PR, Polkey CE. Belöningsrelaterat omvänt lärande efter kirurgisk excision i orbito-frontal eller dorsolateral prefrontal cortex hos människor. Journal of Cognitive Neuroscience. 2004; 16: 463-478. [PubMed]
48. Fellows LK, Farah MJ. Ventromedial frontal cortex medverkar affektivt skiftande hos människor: Bevis från ett återvändande lärandeparadigm. Hjärna. 2003; 126: 1830-1837. [PubMed]
49. Meunier M, Bachevalier J, Mishkin M. Effekter av orbitala frontala och främre cingulära lesioner på objekt och rumsligt minne i rhesusapa. Neuropsychologia. 1997; 35: 999-1015. [PubMed]
50. Schoenbaum G, Setlow B, Nugent SL, Saddoris MP, Gallagher M. Lesioner av orbitofrontal cortex och basolateralt amygdala komplex stör förvärv av luktstyrda diskrimineringar och reverseringar. Lärande och minne. 2003; 10: 129-140. [PMC gratisartikel] [PubMed]
51. Fellows LK, Farah MJ. Olika underliggande försämringar i beslutsfattandet efter ventromedial och dorsolateral frontal lobe skada hos människor. Hjärnbarken. 2005; 15: 58-63. [PubMed]
52. Holland PC, Straub JJ. Differentiella effekter av två sätt att devalvera den unconditioned stimulansen efter Pavlovian appetitiv konditionering. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes. 1979; 5: 65-78. [PubMed]
53. Pickens CL, Setlow B, Saddoris MP, Gallagher M, Holland PC, Schoenbaum G. Olika roller för orbitofrontal cortex och basolateral amygdala i en förstärkningsdevalueringsuppgift. Journal of Neuroscience. 2003; 23: 11078-11084. [PubMed]
54. Gottfried JA, O'Doherty J, Dolan RJ. Kodning av förutsägbart belöningsvärde vid human amygdala och orbitofrontal cortex. Vetenskap. 2003; 301: 1104-1107. [PubMed]
55. Wyvell CL, Berridge KC. Incentiv sensibilisering vid tidigare amfetamin exponering: ökad cue-utlöst "vill" för sackaros belöning. Journal of Neuroscience. 2001; 21: 7831-7840. [PubMed]
56. Simon NW, Setlow B. Amphetaminadministration efter träning förbättrar minneskonsolidering i appetitiv Pavlovian-konditionering: Implikation för narkotikamissbruk. Neurobiologi av lärande och minne. 2006; 86: 305-310. [PubMed]
57. Schoenbaum G, Setlow B. Kokain gör åtgärder okänsliga för resultat men inte utrotning: konsekvenser för förändrad orbitofrontal amygdalar funktion. Hjärnbarken. 2005; 15: 1162-1169. [PubMed]
58. Nelson A, Killcross S. Amfetaminexponering ökar vanaformning. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 3805-3812. [PubMed]
59. Stalnaker TA, Roesch MR, Franz TM, Burke KA, Schoenbaum G. Abnormal associativ kodning i orbitofrontala nervceller hos kokainerfarna råttor under beslutsfattandet. European Journal of Neuroscience. 2006; 24: 2643-2653. [PMC gratisartikel] [PubMed]
60. Homayoun H, Moghaddam B. Progression av cellulära anpassningar i medial prefrontal och orbitofrontal cortex som svar på upprepad amfetamin. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 8025-8039. [PMC gratisartikel] [PubMed]
61. Roesch MR, Takahashi Y, Gugsa N, Bissonette GB, Schoenbaum G. Tidigare kokainexponering gör råttor överkänsliga för både fördröjning och belöningsstyrka. Journal of Neuroscience. 2007; 27: 245-250. [PMC gratisartikel] [PubMed]
62. Simon NW, Mendez IA, Setlow B. Kokainexponering orsakar långsiktiga ökning av impulsivt val. Behavioral neurovetenskap i press.
63. Mobini S, Body S, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E, Deakin JFW, Anderson IM. Effekter av skador i orbitofrontal cortex på känslighet för fördröjd och probabilistisk förstärkning. Psychopharmacology. 2002; 160: 290-298. [PubMed]
64. Jentsch JD, Olausson P, De La Garza R, Taylor JR. Nedsättning av återkommande inlärning och responsförlängning efter upprepade, intermittenta kokainförfaranden till apor. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 183-190. [PubMed]
65. Schoenbaum G, Saddoris MP, Ramus SJ, Shaham Y, Setlow B. Kokainerfarna råttor uppvisar lärande underskott i en uppgift som är känslig för orbitofrontala kortvärdsskador. European Journal of Neuroscience. 2004; 19: 1997-2002. [PubMed]
66. Schoenbaum G, Nugent S, Saddoris MP, Setlow B. Orbitofrontala lesioner hos råttor försämrar omkastning men inte förvärv av go-no-go-luktdiskriminering. Neuroreport. 2002; 13: 885-890. [PubMed]
67. Robinson TE, Berridge KC. Psykologin och neurobiologin av missbruk: En incitament-sensibiliseringsvy. Missbruk. 2000; 95: S91-S117. [PubMed]
68. Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Motsatta effekter av amfetamin självadministrationserfarenhet på dendritiska spines i den mediala och orbitala prefrontala cortexen. Hjärnbarken. 2004; 15: 341-348. [PubMed]
69. Robinson TE, Kolb B. Ständiga strukturella modifieringar i nukleär accumbens och prefrontal cortex neuroner producerad av erfarenhet av amfetamin. Journal of Neuroscience. 1997; 17: 8491-8497. [PubMed]
70. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kokain självadministration förändrar morfologin hos dendrit och dendritiska ryggrad i nukleär accumbens och neocortex. Synapse. 2001; 39: 257-266. [PubMed]
71. Robinson TE, Kolb B. Förändringar i morfologin för dendrit och dendritiska ryggrad i kärnan accumbens och prefrontal cortex efter upprepad behandling med amfetamin eller kokain. European Journal of Neuroscience. 1999; 11: 1598-1604. [PubMed]
72. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Gray JD, Croft JR, Dackis CA, et al. Minskad gråmassakoncentration i de oculara, orbitofrontala, cingulära och temporala kortikorna av kokainpatienter. Biologisk psykiatri. 2002; 51: 134-142. [PubMed]
73. Kalivas PW, Stewart J. Dopaminöverföring vid initiering och uttryck av läkemedels- och stressinducerad sensibilisering av motorisk aktivitet. Brain Res Rev. 1991; 16: 223-244. [PubMed]
74. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Förändringar i dopaminerg och glutamatergisk överföring vid induktion och uttryck av beteendessensibilisering: en kritisk granskning av prekliniska studier. Psychopharmacology. 2000; 151: 99-120. [PubMed]
75. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE. Svarberoende mot reaktionsoberoende presentation av kokain: skillnader i dödsverkets dödliga effekter. Psychopharmacology. 1995; 117: 262-266. [PubMed]
76. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Skillnader i extracellulära dopaminkoncentrationer i kärnan accumbens under responsberoende och responsoberoende kokainadministration i råttan. Psychopharmacology. 1997; 133: 7-16. [PubMed]
77. Kiyatkin EA, Brown PL. Fluktuationer i neural aktivitet vid kokain självadministration: ledtrådar som tillhandahålls av hjärnans termorordning. Neuroscience. 2003; 116: 525-538. [PubMed]
78. Kalivas PW, Hu XT. Spännande inhibering i psykostimulant missbruk. Trender i neurovetenskaper. 2006; 29: 610-616. [PubMed]
79. Bradberry CW. Kokain sensibilisering och dopamin medling av cue effekter hos gnagare, apor och människor: områden av överenskommelse, oenighet och konsekvenser för missbruk. Psychopharmacology. 2007; 191: 705-717. [PubMed]
80. Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Återkallande från kokain självadministration ger långvariga underskott i orbitofrontalberoende omvänt lärande hos råttor. Lärande och minne. 2007; 14: 325-328. [PMC gratisartikel] [PubMed]
81. Kantak KM, Udo T, Ugalde F, Luzzo C, Di Pietro N, Eichenbaum HB. Inverkan av kokain självadministration vid inlärning relaterad till prefrontal cortex eller hippocampus som fungerar hos råttor. Psychopharmacology. 2005; 181: 227-236. [PubMed]
82. DiPietro N, Black YD, Green-Jordan K, Eichenbaum HB, Kantak KM. Kompletterande uppgifter för att mäta arbetsminne i olika prefrontala cortex-subregioner hos råttor. Beteende neurovetenskap. 2004; 118: 1042-1051. [PubMed]
83. Schuster CR, Thompson T. Självadministration av och beteendeberoende på droger. Annu Rev Pharmacol. 1969; 9: 483-502. [PubMed]
84. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Återställningsmodellen för återfall av droger: historia, metod och viktiga resultat. Psychopharmacology. 2003; 168: 3-20. [PubMed]
85. Phillips AG, Mora F, Rolls ET. Intracerebral självadministration av amfetamin genom rhesusapor. Neurosci Lett. 1981; 24: 81-86. [PubMed]
86. Ikemoto S, Wise RA. Kartläggning av kemiska utlösningszoner för belöning. Neuro. 2004; 47 (Suppl 1): 190-201. [PubMed]
87. Hutcheson DM, Everitt BJ. Effekterna av selektiva orbitofrontala kortvärselskador på förvärv och prestanda av cue-kontrollerad kokain som söker hos råttor. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 410-411. [PubMed]
88. Fuchs RA, Evans KA, Parker MP, Se RE. Differentiell inblandning av orbitofrontala cortex-subregioner i konditionerad cue-inducerad och kokainprimerad återinställning av kokain som söker hos råttor. J Neurosci. 2004; 24: 6600-6610. [PubMed]
89. Ongur D, pris JL. Organisationen av nätverk inom orbital och medial prefrontal cortex hos råttor, apor och människor. Hjärnbarken. 2000; 10: 206-219. [PubMed]
90. Ostlund SB, Balleine BW. Orbitofrontal cortex förmedlar resultatkodning i Pavlovian men inte instrumental learning. Journal of Neuroscience. 2007; 27: 4819-4825. [PubMed]
91. Schindler CW, Panlilio LV, Goldberg SR. Andra ordningens tidsplan för läkemedels självadministration hos djur. Psychopharmacology. 2002; 163: 327-344. [PubMed]
92. Everitt BJ, Robbins TW. Andra ordningens tidsplaner för läkemedelsförstärkning hos råttor och apor: mätning av förstärkande effekt och läkemedelssökande beteende. Psychopharmacology. 2000; 153: 17-30. [PubMed]
93. Thomas KL, Arroyo M, Everitt BJ. Induktion av den lärande och plasticitetsassocierade genen Zif268 efter exponering för en diskret kokainrelaterad stimulans. European Journal of Neuroscience. 2003; 17: 1964-1972. [PubMed]
94. Päron A, Parkinson JA, Hopewell L, Everitt BJ, Roberts AC. Lesioner av orbitofrontal men inte medial prefrontal cortex stör förstärkt konditionering i primater. Journal of Neuroscience. 2003; 23: 11189-11201. [PubMed]
95. Burke KA, Miller DN, Franz TM, Schoenbaum G. Orbitofrontala lesioner avskaffar konditionerad förstärkning medierad av en representation av det förväntade resultatet. Annaler från New York Academy of Science. 2007 i press.
96. Cousens GA, Otto T. Neurala substrat av olfaktorisk diskriminering lärande med auditiv sekundär förstärkning. I. Bidrag av det basolaterala amygdaloidkomplexet och orbitofrontal cortex. Integrativ fysiologisk och beteendevetenskap. 2003; 38: 272-294. [PubMed]
97. Se RE. Neurala substrat av konditionerat cue återfall till läkemedelssökande beteende. Farmakologi, biokemi och beteende. 2002; 71: 517-529. [PubMed]
98. de Wit H, Stewart J. Återupptagande av kokainförstärkt respons i råttan. Psychopharmacology. 1981; 75: 134-143. [PubMed]
99. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Återfall till heroin sökande under opioid underhåll: effekterna av opioiduttag, heroinpriming och stress. J Neurosci. 1996; 16: 1957-1963. [PubMed]
100. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stressinducerad återfall till heroin och kokain som söker hos råttor: en recension. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13-33. [PubMed]
101. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. En roll för prefrontal cortex i stress- och kokaininducerad återinställning av kokain som söker hos råttor. Psychopharmacology. 2003; 168: 66-74. [PubMed]
102. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Inkubation av kokainbehov efter tillbakadragande. Natur. 2001; 412: 141-142. [PMC gratisartikel] [PubMed]
103. Lu L, Grimm JW, Hopp BT, Shaham Y. Inkubation av kokainbehov efter återkallande: en genomgång av prekliniska data. Neuro. 2004; 47 (Suppl 1): 214-226. [PubMed]
104. Neisewander JL, Baker DA, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Palmer A, Marshall JF. Fosproteinuttryck och kokainsökande beteende hos råttor efter exponering för en kokain självadministrationsmiljö. J Neurosci. 2000; 20: 798-805. [PubMed]
105. Shelton KL, Beardsley PM. Interaktion av släckt kokainkonditionerat stimuli och fotstöt vid återinförande hos råttor. Int J Comp Psychol. 2005; 18: 154-166.
106. Rudebeck PH, Walton ME, Smyth AN, Bannerman DM, Rushworth MF. Separata neurala vägar behandlar olika beslutskostnader. Natur Neurovetenskap. 2006; 9: 1161-1168. [PubMed]
107. Winstanley CA, Theobald DEH, Cardinal RN, Robbins TW. Kontrasterande roller av basolateral amygdala och orbitofrontal cortex i impulsivt val. Journal of Neuroscience. 2004; 24: 4718-4722. [PubMed]
108. Roesch MR, Taylor AR, Schoenbaum G. Kodning av tidsavdragade belöningar i orbitofrontal cortex är oberoende av värderepresentation. Nervcell. 2006; 51: 509-520. [PMC gratisartikel] [PubMed]
109. Katz JL, Higgins ST. Giltigheten av återställningsmodellen av begär och återfall till narkotikamissbruk. Psychopharmacology. 2003; 168: 21-30. [PubMed]
110. Epstein DH, Preston KL. Återställningsmodellen och förebyggande av återfall: ett kliniskt perspektiv. Psychopharmacology. 2003; 168: 31-41. [PMC gratisartikel] [PubMed]
111. Epstein DE, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Mot en modell av drogfall: en bedömning av giltigheten av återinföringsproceduren. Psychopharmacology. 2006; 189: 1-16. [PMC gratisartikel] [PubMed]
112. Smith SG, Davis WM. Straff på amfetamin och morfin självadministrationsbeteende. Psychol Rec. 1974; 24: 477-480.
113. Johanson CE. Effekterna av elektriska stötar vid reaktion upprätthålls av kokaininjektioner i ett valprocedur i rhesusapa. Psychopharmacology. 1977; 53: 277-282. [PubMed]
114. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bevis för beroendeframkallande beteende hos råtta. Vetenskap. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
115. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Drogsökande blir tvångsmässigt efter långvarig kokain självadministration. Vetenskap. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
116. Wolffgramm J, Heyne A. Från kontrollerat läkemedelsintag till förlust av kontroll: den irreversibla utvecklingen av narkotikamissbruk i råttan. Behav Brain Res. 1995; 70: 77-94. [PubMed]
117. Panlilio LV, Thorndike EB, Schindler CW. Återinförande av straff-undertryckt opioid självadministration hos råttor: en alternativ modell av återfall till drogmissbruk. Psychopharmacology. 2003; 168: 229-235. [PubMed]
118. Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Psykologisk stress, läkemedelsrelaterade signaler och kokainbehov. Psychopharnacology. 2000; 152: 140-148. [PubMed]
119. Katzir A, Barnea-Ygael N, Levy D, Shaham Y, Zangen A. En konfliktrottmodell av cue-inducerad återfall till kokainsökning. Psykofarmakologi i press.
120. O'Brien CP, Childress AR, Mclellan TA, Ehrman R. Klassisk konditionering i drogberoende människor. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 400-415. [PubMed]
121. Stewart J, de Wit H, Eikelboom R. Roll av okonditionerade och konditionerade läkemedelseffekter vid självadministrering av opiater och stimulanser. Psychol Rev. 1984; 91: 251-268. [PubMed]
122. Wise RA, Bozarth MA. En psykomotorisk stimulans teori om beroende. Psychol Rev. 1987; 94: 469-492. [PubMed]
123. Robinson TE, Berridge KC. Den neurala grunden för läkemedelsbehov: En incitament-sensibiliseringsteori av beroende. Brain Res Rev. 1993; 18: 247-291. [PubMed]
124. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Mulder AH, Vanderschuren LJ. Droginducerad återinställning av hjältin- och kokainsökande beteende efter långvarig utrotning är förknippad med uttryck av beteendessensibilisering. Eur J Neurosci. 1998; 10: 3565-3571. [PubMed]
125. Vezina P. Sensibilisering av dopamin-neuronreaktivitet i midjen och självbehandling av psykostimulerande läkemedel. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 827-839. [PubMed]
126. Shaham Y, Hopp BT. Den roll som neuroadaptations i återfall till läkemedelssökande. Nat Neurosci. 2005; 8: 1437-1439. [PubMed]
127. Everitt BJ, Robbins TW. Neurala system för förstärkning av narkotikamissbruk: från handlingar till vanor till tvång. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481-1489. [PubMed]