Störd hjärnfunktionellt nätverk i Internet Addiction Disorder: En vilande statisk funktionell magnetisk resonansbildningsstudie (2014)

Abstrakt

Internet-beroende störning (IAD) erkänns alltmer som en psykisk hälsoproblem, särskilt bland ungdomar. Patogenesen associerad med IAD förblir emellertid oklar. I denna studie syftar vi till att utforska de encefaliska funktionella egenskaperna hos IAD-ungdomar i vila med hjälp av funktionell magnetisk resonansavbildningsdata. Vi antog en grafteoretisk strategi för att undersöka möjliga störningar i funktionell anslutning i termer av nätverksegenskaper inklusive små världsliv, effektivitet och nodal centralitet på 17 ungdomar med IAD och 16 socio-demografiskt matchade friska kontroller. Falskt upptäckt frekvens-korrigerade parametriska test utfördes för att utvärdera den statistiska betydelsen av topologiska skillnader i nätverk på gruppnivå. Dessutom utfördes en korrelationsanalys för att bedöma sambanden mellan funktionell anslutning och kliniska mått i IAD-gruppen. Våra resultat visar att det finns betydande störningar i den funktionella anslutningen hos IAD-patienter, särskilt mellan regioner belägna i frontala, occipitala och parietala lobar. De påverkade anslutningarna är långsträckta och mellan hemisfäriska anslutningar. Även om betydande förändringar observeras för regionala nodmätningar, finns det ingen skillnad i global nätverkstopologi mellan IAD och friska grupper. Dessutom visar korrelationsanalys att de observerade regionala avvikelserna är korrelerade med IAD-svårighetsgraden och beteendekliniska bedömningar. Våra fynd, som är relativt konsekventa mellan anatomiskt och funktionellt definierade atlaser, tyder på att IAD orsakar störningar i funktionell anslutning och, viktigast av allt, att sådana störningar kan kopplas till beteendestörningar.

Citation: Wee CY, Zhao Z, Yap PT, Wu G, Shi F, et al. (2014) Disrupt Brain Functional Network in Internet Addiction Disorder: En funktionsmagnetisk resonansundersökning om vilotillståndstest. PLoS ONE 9 (9): e107306. doi: 10.1371 / journal.pone.0107306

Redaktör: Satoru Hayasaka, Wake Forest School of Medicine, USA

Mottagen: Januari 20, 2014; Accepterad: Augusti 11, 2014; Publicerad: September 16, 2014

Upphovsrätt: © 2014 Wee et al. Detta är en artikel med öppen åtkomst som distribueras under villkoren för Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i vilket medium som helst, förutsatt att den ursprungliga författaren och källan krediteras.

finansiering: Detta arbete stöddes delvis av National Institutes of Health (NIH) bidrag EB006733, EB008374, EB009634, AG041721 och CA140413, samt National Natural Science Foundation of China (81171325) och National Key Technology R&D Program 2007BAI17B03. Finansierarna hade ingen roll i studiedesign, datainsamling och analys, beslut om publicering eller förberedelse av manuskriptet.

Konkurrerande intressen: Författarna har förklarat att inga konkurrerande intressen existerar.

Beskrivning

Det har rapporterats att överanvändning av internet kan leda till förändrade socio-beteendeegenskaper som liknar de som finns i missbruk och patologiska spel [1], [2]. Med det stigande antalet internetanvändare under de senaste decennierna har detta problem i allt högre grad betraktats som en allvarlig folkhälsoproblem [3]. Internetberoende och datorelaterade missbruk i allmänhet verkar vara ett vidsträckt fenomen som påverkar miljontals individer i USA och utomlands, med de högsta incidenterna som förekommer bland ungdomar och studenter i utvecklingsregioner i Asien. [3]-[7]. Effekten av överexponering på internet under ung vuxen ålder är av särskild klinisk och samhällelig betydelse, eftersom tonåren är en period med betydande förändringar i neurobiologi relaterad till beslutsfattande [8] och uppvisar därmed en högre känslighet för affektiva störningar och missbruk [9]-[11]. Sedan seminalarbetet av Young [2], internetberoende har väckt stor uppmärksamhet från sociologer, psykologer, psykiatriker och lärare.

De kliniska egenskaperna hos beteendeproblem relaterade till internetanvändning har beskrivits under olika diagnostiska kriterier, inklusive internet missbrukstörning (IAD) [12], patologisk internetanvändning [13]och problematisk internetanvändning [14]. IAD har klassificerats som en impulskontrollstörning, eftersom det innebär maladaptiv internetanvändning utan något rusmedel, liknande patologiskt spel. IAD manifesterar liknande egenskaper hos andra beroende, inklusive utvecklingen av akademiska, ekonomiska och yrkesmässiga svårigheter som ett resultat av beroendeframkallande beteende och problem vid utveckling och upprätthållande av personliga och familjära relationer. Individer som lider av IAD kommer att spendera mer tid i ensamhet, vilket i sin tur påverkar deras normala sociala funktion. I värsta fall kan patienter uppleva fysiskt obehag eller medicinska problem som karpaltunnelsyndrom, torra ögon, ryggvärk, svår huvudvärk, äta oregelbundenhet och störd sömn [15], [16]. Dessutom är patienter ofta resistenta mot behandling av IAD och har en hög återfallshastighet [17], och många av dem lider också av andra beroende, som missbruk till droger, alkohol, spel eller sex [18].

Medan IAD ännu inte betraktas som ett beroende eller psykisk störning i DSM-5 [19], det finns gott om studier, huvudsakligen baserade på självrapporterade psykologiska frågeformulär, som visar negativa konsekvenser i det dagliga livet när det gäller beteendekomponenter, psykosociala faktorer, symptomhantering, psykiatrisk komorbiditet, klinisk diagnos och behandlingsresultat [6], [20]-[23]. Förutom dessa beteendebaserade analyser har neuroimaging-tekniker nyligen använts för att undersöka effekten av kraftigt överanvändning på internet på de strukturella och funktionella egenskaperna hos den mänskliga hjärnan. [7], [24]-[29]. Vilande tillstånd funktionell magnetisk resonansavbildning (R-fMRI), en effektiv in vivo- verktyg för att undersöka neuronala aktiviteter i hjärnan, har tidigare använts för att identifiera möjliga störningar av de encefaliska funktionella egenskaperna i IAD [24], [26], [27], [30]. I [27], regional homogenitet (ReHo) -analys, som mäter konsistensen av regionala lågfrekvensfluktuationer (LFF) i hjärnanät, avslöjade förbättrad synkronisering mellan hjärnregioner relaterade till belöningsvägar hos IAD-patienter. En liknande studie av individer med online-spelberoende (OGA) föreslog att använda ökad amplitud-LFF i vänster medial orbitofrontal cortex, som har anatomiska anslutningar till flera regioner relaterade till målstyrd beslutsfattande, som en biomarkör för sjukdomen [30]. Hong et al. använde nätverksbaserad statistik (NBS) för att analysera gruppskillnader i interregional funktionell anslutning mellan IAD och kontrollgrupper, och en bred minskning av funktionell anslutning observerades i IAD-gruppen med, särskilt, ingen global störning av den totala nätverkstopologin [26]. I en annan funktionell anslutningsbaserad studie undersöktes förändringar i standardnätverksanslutning med användning av den bakre cingulate cortex (PCC) som en fröregion [24]. Resultaten visade ökad funktionell anslutning mellan den bilaterala bakre loben i cerebellum och den mellersta temporala gyrusen, samt minskad anslutning mellan den bilaterala iniorior parietal lobule och höger inferior temporal gyrus.

I den aktuella studien tillämpar vi grafteoretisk metod för att analysera IAD baserat på R-fMRI-data. Vi utvärderar först hur viktigt det är med funktionsanslutningsstörningar med parametriska tester med flera jämförelsekorrigering. Detta gör att vi fullt ut kan utforska fullt mönster av hjärnans funktionella anslutningar och anslutningsmönster mellan storskaliga nätverk [31]. För det andra undersöker vi eventuella störningar i anslutningen i samband med IAD globala nätverksegenskaper, inklusive småvärldsegenskaper (dvs. klusterkoefficient och karakteristisk väglängd) och nätverkseffektivitet (dvs. globala och lokala effektiviteter) över ett litet världsregime. För det tredje, med samma nätverksbrist, bedömer vi ett nätverks funktionella betydelse genom att ta hänsyn till en regions relation till hela den funktionella anslutningen [32] baserat på centralitetsmåtten för varje ROI. Vi är motiverade att använda nätverkscentralitet för bättre lokalisera de störda regionerna på en mer lokal nivå. Slutligen utforskar vi förhållanden mellan nätverksmätningar och både beteendemässiga och kliniska poäng av deltagarna. Att undersöka sambandet mellan nätverksegenskaper och kliniskt resultat förbättrar vår kunskap om missbrukspatologi och ger viktig insikt för utveckling av mer pålitliga IAD-diagnostekniker.

Material och metoder

Deltagare

Trettiotre högerhändiga deltagare, innefattande 17 ungdomar med IAD (15 män och 2 kvinnor) och 16 köns-, ålders- och utbildningsmatchade friska kontrollpersoner (HC) (14 män och 2 kvinnor), deltog i denna studie . Patienterna rekryterades från avdelningen för barn- och ungdomspsykiatri, Shanghai Mental Health Center, School of Medicine vid Shanghai Jiao Tong University. Kontrollämnen rekryterades från lokalsamhället med hjälp av annonser. Studien godkändes av den medicinska forskningsetiska kommittén och institutionella granskningsnämnden i Shanghai Mental Health Center i enlighet med Helsingforsdeklarationen, och fullständigt skriftligt informerat samtycke erhölls från varje deltagares föräldrar / vårdnadshavare.

Varaktigheten av IAD uppskattades via en retrospektiv diagnos. Alla försökspersoner ombads att återkalla sin livsstil när de ursprungligen var beroende av internet. För att validera deras internetmissbruk testades patienterna igen enligt det modifierade Young's Diagnostic Questionnaire (YDQ) för kriterier för internetberoende av Beard och Wolf. [33]och tillförlitligheten hos den självrapporterade IAD bekräftades genom intervju med sina föräldrar. IAD-patienterna spenderade åtminstone timmar per dag på internet eller onlinespel, och dagar per vecka. Vi verifierade denna information från rumskamraterna och klasskamraterna till patienterna att de ofta insisterade på att vara på internet sent på kvällen och stör andras liv trots konsekvenserna. Observera att alla patienter var beroende av internet minst eller mer än 2 år. Detaljer om den modifierade YDQ för kriterier för internetberoende finns i Fil S1.

Efter tidigare IAD-forskning [34], bara de HC som tillbringade mindre än 2 timmar (timme tillbringad = ) per dag på internet ingick i den aktuella studien. HC-gruppen tillbringade dagar per vecka på internet. HC: erna testades också med de modifierade YDQ-kriterierna för att säkerställa att de inte led av IAD. Alla rekryterade deltagare var kinesiska som modersmål och hade aldrig använt olagliga ämnen. Observera att den modifierade YDQ översattes till kinesiska för deltagarnas bekvämlighet. För att ytterligare motivera diagnosresultaten finns en annan IAD-diagnostisk åtgärd, Young's Internet Addiction Scale (YIAS) [35], genomfördes för varje deltagare. YIAS är ett 20-frågeformulär som utvecklats av Dr Kimberly Young för att bedöma graden av internetberoende. Den kategoriserar internetanvändare i tre svårighetsgrader baserat på ett 100-poängschema: mild online-användare ( poäng), måttlig online-användare ( poäng) och svår online-användare ( punkterna).

Förutom diagnos av IAD via den modifierade YDQ och YIAS bedömdes beteendevillkoren för IAD-patienter också med hjälp av flera beteendemässiga frågeformulär: Barratt Impulsivity Scale-11 (BIS-11) [36], Time Management Disposition Scale (TMDS) [37], Styrkor och svårighetsfrågeformulär (SDQ) [38]och McMaster Family Assessment Device (FAD) [39]. Både barn- och förälderversioner av SDQ användes i studien. Detaljer om dessa enkäter finns i Fil S1.

Innan alla intervjuades för medicinsk historia genomgick alla deltagare en enkel fysisk undersökning (blodtryck och hjärtslagstester) för att utesluta fysiska störningar relaterade till rörelsessystem, matsmältningsorgan, nervsystem, andningsorgan, cirkulation, endokrina, urinära och reproduktiva system. De uteslutande kriterierna inkluderade: 1) en historia av komorbida psykiatriska och icke-psykiatriska störningar, såsom ångestsyndrom, depression, kompulsivitet, schizofreni, autism eller bipolär störning; 2) en historia om missbruk eller beroende; 3) en historia av fysiska störningar relaterade till rörelser, matsmältningsorgan, nervösa, andningsorgan, cirkulation, endokrina, urinära och reproduktiva system; och 4) graviditet eller menstruation hos kvinnor under skanningsdagen. Detta uteslutande förfarande är viktigt för att säkerställa att deltagarna i denna studie inte påverkas av andra fysiska, neurologiska eller neuropsykiatriska störningar och därmed minskar möjliga fördröjningar i de resultat som erhållits. Detaljerad demografisk information och kliniska poäng finns i Tabell 1.

Ladda ner:  

• PPT

  PowerPoint-bildruta

• PNG

  större bild (70KB)

• TIFF

  originalbild (305KB)

Tabell 1. Demografisk information om deltagarna i denna studie.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t001

Datainsamling och förbehandling

Datainsamling utfördes med hjälp av en 3.0 Tesla-skanner (Philips Achieva). Vila-till-funktionella bilder av varje deltagare förvärvades med ekotid (TE) = 30 ms och repetitionstid (TR) = 2000 ms. Förvärvsmatrisen var 64 × 64 med en rektangulär FOV av 230 × 230 mm²och voxelupplösning av 3.59 × 3.59 × 4 mm³. Skanningen inkluderade 220-volymer för varje deltagare. Under datainsamlingen bad deltagarna att ligga tyst i skannern med slutna ögon. Även om ingen extra teknik eller enhet användes för att mäta om försökspersonerna faktiskt höll ögonen stängda, har försökspersonerna bekräftat att de var medvetna och hållit ögonen stängda under skanningen.

Dataförbehandling utfördes med användning av en standardrörledning i två R-fMRI-bearbetningsverktygslådor, DPARSF [40] och vila [41]. Före någon förbehandling kasserades de första 10 R-fMRI-volymerna för varje individ för att uppnå magnetiseringsjämvikt. R-fMRI-volymer normaliserades till MNI-utrymmet med upplösning 3 × 3 × 3 mm³. Regression av störande signaler inklusive ventrikel, vit substans och globala signaler utfördes. Ingen av deltagarna utesluts baserat på kriteriet om en förskjutning på mer än 3 mm eller en vinkelrotation större än 3 grader i någon riktning. För att ytterligare minimera effekterna av huvudrörelse, använde vi Friston 24-parameterkorrigering såväl som voxelspecifikt medelramförskjutning (FD) [42] med FD-tröskel på 0.5. Innan uppskattningen av funktionell anslutning var den genomsnittliga R-fMRI-tidsserien för varje ROI-bandpasspassfiltrerad ( Hz).

Nätverkskonstruktion och individuella anslutningsanalyser

Grafteoretisk analys antogs i denna studie för att undersöka funktionella förändringar av hjärnans kontaktom orsakade av IAD bland en grupp kinesiska ungdomar. Funktionella hjärnanätverk konstruerades på en makroskala nivå där noder representerar de fördefinierade hjärnregionerna och kanterna representerar interregional funktionsförbindelse för vilotillstånd (RSFC). För att definiera nätverksnoder, parellerade vi hjärnan till regioner av intresse (ROI) genom att vrida fMRI-bilderna till den automatiska anatomiska märkningen (AAL) atlas [43]. Regioner baserade på AAL-atlasna listas i tabell S1 i Fil S1. Den representativa tidsserien för varje ROI erhölls sedan genom medelvärde av den regresserade tidsserien över alla voxels i varje individuell ROI. För att mäta interregional RSFC beräknade vi parvis Pearson-korrelation för alla möjliga (() = 4005) ROI parar och konstruerade en symmetrisk anslutningsmatris för att representera dessa anslutningar. Vi analyserade skillnader på gruppnivå mellan varje par av avkastning på investeringsstyrkan. Betydande skillnader för varje funktionell anslutning bedömdes med användning av massunivariat (två-svansade) -test med ett tröskelvärde på och falsk upptäcktsfrekvens (FDR) -korrigering.

Nätverksmätningar och egenskaper

Den Pearson-korrelationsbaserade funktionella anslutningsmatrisen är tätt ansluten med många falska element med låg styrka. För att bättre modellera mänskliga hjärnanätverk, som uppvisar små världsegenskaper, bearbetades varje individs funktionella anslutningsmatris ytterligare för att få ett gleshetsområde som faller inom småvärldsregimen) [44]-[48]. Denna regim garanterar relativt konsekventa småvärldsegenskaper för hjärnanätverk med 90 ROI [44]. Specifikt konverterades Pearson-korrelationsmatrisen för varje ämne till binariserade adjacensmatriser, , enligt den fördefinierade sparsiteten, där allt är initialt inställda på ett, och sedan sätts elementen som motsvarar de lägsta korrelationsvärdena upprepade till noll tills en viss nivå av sparsitet uppnås. Baserat på dessa nätverk använde vi både globala och regionala nätverksmätningar för att analysera övergripande arkitektur och regional nodalcentralitet i hjärnanätverket för jämförelse på gruppnivå. De globala statistik som användes inkluderade parametrar för små världar, nämligen klusterkoefficienten () och karakteristisk väglängd () [49], [50], liksom den globala nätverkseffektiviteten () och lokalt nätverk effektivitet (). Dessutom beräknade vi normaliserade versioner av dessa mått med slumpmässiga nätverk (och ) för att säkerställa småvärldens egendom hos de konstruerade hjärnanätverken. Vi definierar ett nätverk som liten värld om det uppfyller följande tre kriterier: , , och förhållandet mellan små världar, . Tre nodalcentralitetsmätningar - grad (), effektivitet () och mellan) - för varje hjärnregion beräknades för att undersöka de lokala egenskaperna hos det funktionella nätverket [44], [46].

För att statistiskt undersöka skillnader mellan grupperna utförde vi två-svansade tvåprov -test med ett tröskelvärde på (FDR korrigerad) på varje nätverksmetrisk (global och regional) baserat på området under kurva (AUC) för varje nätverksmetrisk konstruerat från den småvärldsregimen [48]. AUC ger en sammanfattning av de topologiska egenskaperna hos hjärnanätverk över hela småvärldsregimen, istället för att bara ta hänsyn till topologin vid en enda sparsitetströskel [44], [51]. Specifikt, för varje nätverksmetrisk, beräknade vi först AUC-värdet för varje enskilt ämne över nätverk med olika sparsitet och utförde sedan två prov -test för att statistiskt kvantifiera varje gruppnivåskillnad mellan IAD och friska grupper. Det är anmärkningsvärt att vi före de statistiska testen använde flera linjära regressioner för att ta bort effekterna av ålder, kön och utbildning samt deras interaktioner [31], [52]-[54].

Pålitlighet och repeterbarhet med funktionell atlas

I den aktuella studien konstruerades funktionella anslutningsnätverk på regional nivå genom att parera hela hjärnan till 90 ROI baserat på AAL-atlas. Det har emellertid också rapporterats att hjärnanätverk härrörande från olika parcellationsscheman eller som använder olika rumsliga skalor kan uppvisa distinkta topologiska arkitekturer [55]-[57]. För att utvärdera tillförlitligheten och repeterbarheten av våra resultat upprepade vi experimenten med Dosenbachs funktionella atlas [58], som delar upp den mänskliga hjärnan i 160 ROI, inklusive cerebellum. I denna atlas definieras varje ROI som en kvadrat av 10 mm i diameter som omger en utvald fröpunkt, och avståndet mellan alla ROI-centra är minst 10 mm utan rumslig överlappning, vilket innebär att vissa hjärnområden inte täcks av uppsättningen ROI.

Förhållanden mellan nätverksmätningar och beteendemässiga poäng

För de regioner (baserade på AAL-atlas) som visar betydande gruppnivåskillnader i regional nodalcentralitet, använde vi parvis Pearson-korrelation (, FDR korrigerad) för att analysera förhållandena mellan varje regions nätverksegenskaper och individens beteendepoäng. I korrelationsanalysen behandlades specifikt nätverksmätvärden som de beroende variablerna, medan beteendepoäng, dvs. BIS-11, TMDS, SDQ och FAD, behandlades som de oberoende variablerna. För att ytterligare förstå förhållandet mellan de drabbade hjärnregionerna och sjukdomens svårighetsgrad beräknade vi också Pearson-korrelationskoefficienten mellan nätverksfunktioner och YIAS-poäng.

Resultat

Demografiska och kliniska egenskaper

Det finns ingen signifikant skillnad i ålder, kön och utbildningsår (alla med ) mellan IAD- och HC-grupperna. Det finns dock betydande skillnader i internetanvändning i termer av dagar per vecka () och timmar per dag (). Även om det inte finns någon signifikant skillnad mellan grupperna för BIS-11- och TMDS-poängen (alla med ), SDQ-P (), SDQ-C () och FAD () poäng är signifikant högre i IAD-gruppen, som visas i Tabell 1 och Figur 1. Noterbart YIAS (), den kliniska åtgärden som används för att klassificera IAD, visar den mest signifikanta skillnaden på gruppnivå.

Ladda ner:  

• PPT

  PowerPoint-bildruta

• PNG

  större bild (35KB)

• TIFF

  originalbild (246KB)

Bild 1. Skillnader mellan grupperna i termer av kliniska och beteendemått.

(YIAS = Youngs Internet Addiction Scale, BIS-11 = Barratt Impulsiveness Scale-11, TMDS = Time Management Disposition Scale, SDQ-P = Styrkor och svårigheter Frågeformulär föräldraversion, SDQ-C = Styrkor och svårigheter Frågeformulär barnversion, FAD = McMaster Family Assessment Device).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g001

Individuell funktionell anslutning

Jämfört med HC-gruppen upplevde endast tre funktionella anslutningar betydande förändringar efter FDR-korrigering. Två inter-hemisfäriska förbindelser, en mellan vänster vinkelgyrus (parietallaben) och höger mittbana, främre loben och en annan mellan vänster fusiform gyrus (occipital lob) och höger vinkelgyrus (parietal lob), uppvisar ökad anslutningsstyrka i IAD-patienter. En intra-hemisfärisk koppling mellan höger caudat (subkortikala cortex) och höger supramarginal gyrus (parietal lob) visar minskad anslutning i sjukdomsgruppen. Dessa betydligt förändrade funktionella anslutningar illustreras i Figur 2. Röda och blå färganslutningar anger de ökade respektive minskade funktionella anslutningarna i IAD-gruppen. Observera att de flesta av de drabbade funktionella anslutningarna involverar regioner belägna på höger halvklot och parietal lob.

Ladda ner:  

• PPT

  PowerPoint-bildruta

• PNG

  större bild (1.7MB)

• TIFF

  originalbild (1.82MB)

Bild 2. Betydande förändrade funktionella anslutningar hos IAD-patienter (FDR korrigerad).

Röd: ökad funktionell anslutning, Blå: minskad funktionell anslutning. (FRO: Frontal, INS: Insula, TEM: Temporal, PAR: Parietal, OCC: Occipital, LIM: Limbic, SBC: Subcortical). Denna visualisering skapas med hjälp av paketet BrainNet Viewer (http://www.nitrc.org/projects/bnv) och Circos (http://circos.ca/).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g002

Funktionella nätverk har globala egenskaper

Vi utforskade de topologiska egenskaperna hos inneboende funktionella hjärnanätverk genom att jämföra deras småvärlds beteenden med jämförbara slumpmässiga nätverk över flera sparsitetsnivåer i nätverket, . I synnerhet undersökte vi småvärldsparametrar (t.ex. klusterkoefficient, karakteristisk väglängd och småvärldsförhållande, ), liksom de globala och lokala effektiviteten. Slumpmässiga nätverk som använts i studien bevarade antalet noder och kanter, såväl som graden av fördelningar av verkliga hjärnanätverk i fråga genom rewiring-tekniken som beskrivs i [59]. Statistiska analyser med tvåprov -tester (, FDR korrigerad) på AUC-värden över den småvärldsregimen visade ingen signifikant skillnad mellan IAD- och HC-grupperna när det gäller globala nätverksegenskaper.

Regionala nodala egenskaper hos funktionella nätverk

Trots den gemensamma småvärldstopologin fanns det signifikanta gruppnivåskillnader som observerades i den regionala nodalcentraliteten. I denna studie anser vi att en hjärnregion är avsevärt förändrad i IAD-gruppen om åtminstone en av dess tre regionala nodmätningar har en -värde mindre än 0.05 (FDR korrigerad) baserat på dess AUC-värden. Tabell 2 sammanfattar regionerna som signifikant förändras hos IAD-patienter. Jämfört med HC-gruppen uppvisade IAD-patienter nodalcentralitetsförändringar, huvudsakligen lokaliserade i vänster inferior parietal lobule (IPL), vänster thalamus (THA) och andra regioner såsom det limbiska systemet, speciellt höger anterior cingulate gyrus (ACG) och höger mitten cingulate gyrus (MCG). I synnerhet är IPL och ACG komponenter i nätverket för standardläge (DMN), som tidigare har kopplats till förändrad anslutning i substansberoende [60]-[62].

Ladda ner:  

• PPT

  PowerPoint-bildruta

• PNG

  större bild (38KB)

• TIFF

  originalbild (169KB)

Tabell 2. Regioner som visar onormala nodalcentraler hos IAD-patienterna jämfört med friska kontroller (HC) baserat på AAL-atlas.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t002

Pålitlighet och repeterbarhet med funktionell atlas

När Dosenbachs atlas används för att definiera ROI, observeras signifikanta gruppskillnader främst i frontala och parietala kopplingar till hjärnbotten. Dessa resultat sammanfattas i Tabell 3. Även om dessa anslutningar skiljer sig från de som identifierats baserat på AAL-atlasna, involverar de flesta avbrutna anslutningar samma lobar i hjärnan, med undantag för småhjärnregionerna. När det gäller globala nätverksmätningar hittade vi ingen skillnad mellan IAD- och HC-grupper, liknande resultaten baserade på AAL-atlasen. För lokala nätverksmätningar fann vi att en del av de identifierade regionerna är lokaliserade rumsligt nära de regioner som identifierats baserat på AAL-atlasna, såsom ACG och THA som anges i Tabell 4.

Ladda ner:  

• PPT

  PowerPoint-bildruta

• PNG

  större bild (119KB)

• TIFF

  originalbild (370KB)

Tabell 3. Funktionella anslutningar hos IAD-individerna som upplevde betydande förändringar baserade på Dosenbach-atlasen.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t003

Ladda ner:  

• PPT

  PowerPoint-bildruta

• PNG

  större bild (37KB)

• TIFF

  originalbild (167KB)

Tabell 4. Regioner som visar onormala nodcentraliteter hos IAD-patienter jämfört med friska kontroller (HC) baserat på Dosenbachs atlas.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t004

Förhållanden mellan nätverksmätningar och beteendemått

Det finns ingen betydande (, FDR korrigerad) korrelation mellan globala nätverksmetrics (, , och ) och beteendemässiga och kliniska poäng. Regionala nodmått i flera regioner är emellertid signifikant (, FDR korrigerad) korrelerade med beteendemässiga och kliniska poäng. Rätt ACG är positivt korrelerat med YIAS-poäng. Rätt MCG är positivt korrelerat med YIAS-poängen. Den vänstra THA är positivt korrelerad med poängen YIAS och SDQ-P. Emellertid är den vänstra IPL inte signifikant korrelerad med någon beteendemässig eller klinisk poäng. Hjärnregionerna som är signifikant korrelerade med beteendemässiga och kliniska poäng visas i Figur 3.

Ladda ner:  

• PPT

  PowerPoint-bildruta

• PNG

  större bild (1.23MB)

• TIFF

  originalbild (1.36MB)

Bild 3. Hjärnregionerna som är signifikant korrelerade med beteendemässiga och kliniska poäng i IAD-gruppen (FDR korrigerad).

Denna illustration skapades med hjälp av paketet BrainNet Viewer (http://www.nitrc.org/projects/bnv). (YIAS = Youngs Internet Addiction Score, BIS-11 = Barratt Impulsiveness Scale-11, TMDS = Time Management Disposition Scale, SDQ-P = Strengths and Difficulties Questionnaire parent version, SDQ-C = Strengths and Difficulties Questionnaire child version.).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g003

Diskussion

Förändringar av individuell funktionell anslutning

Insikt i mekanismen för mänsklig hjärnans utveckling är viktig för bättre förståelse av den patologiska grunden för sjukdomar som drabbar barn och ungdomar, vilket leder till möjlig tidig behandling. Baserat på den grafiska teoretiska analysen av R-fMRI-data har det föreslagits att funktionell organisation av den mänskliga hjärnan mognar och utvecklas från barndom till ungdom till vuxen ålder genom att följa en unik trend - större funktionssegregering hos barn och större funktionell integration hos vuxna vid hela hjärnnivån [63]-[66]. I synnerhet skiftar organisationen av funktionella hjärnanätverk från lokal anslutning till en mer distribuerad arkitektur med utveckling [63], [66], där vuxna tenderar att ha svagare funktionell anslutning till kort räckvidd och starkare funktionell anslutning för lång räckvidd än barn [65].

Våra resultat visar att de avbrutna anslutningarna som observerats i IAD, även om de bara är en handfull efter FDR-korrigering, är långa avstånd och mellan hemisfäriska funktionella anslutningar som är viktiga för långdistanskommunikation i den mänskliga hjärnan. Störningen av långväga och mellan hemisfäriska förbindelser är ett vanligt symptom vid många beteendeanormaliteter, inklusive autism [67]-[70], schizofreni [71], opioidberoende [72], [73], och kokainberoende [74]. Försämring av långväga anslutningar kan ses som ett misslyckande i integrationsprocessen i ett distribuerat funktionellt nätverk av den mänskliga hjärnan [63], [64], [75], en avvikelse från den normala neuroutvecklingsbanan. Därför spekulerar vi att den onormala utvecklingen av långväga och mellan hemisfärisk anslutning hos IAD-ungdomar som observerats i denna studie är ett av de möjliga orsakerna till deras beroendeframkallande beteende.

Förändringar i globala nätverksegenskaper

Den mänskliga hjärnan betraktas som ett komplext och stort sammankopplat dynamiskt system med olika viktiga topologiska egenskaper, såsom småvärlden, hög effektivitet till låga ledningskostnader och mycket anslutna nav [46], [76]-[79]. I ett småvärldsnätverk är noder lokalt klusterade till förmån för modulär informationsbearbetning och är fjärranslutna genom ett litet antal långväga anslutningar för effektiv övergripande routing [50]. Både IAD- och HC-grupperna visade egenskaper i små världar, dvs. höga klusterkoefficienter () och liknande karakteristiska banlängder (), jämfört med jämförbara slumpmässiga nätverk. Vi observerade emellertid genomgående större normaliserade klusterkoefficienter och liknande normaliserade karakteristiska väglängder i IAD-gruppen jämfört med HC-gruppen över anslutningsdensiteten, i linje med tidigare R-fMRI-studier [26]. Större klusterkoefficient återspeglar störd neuronal integration mellan avlägsna regioner, som visar relativt glesa långa avstånd och relativt täta korta avlägsna funktionella anslutningar i IAD- och HC-grupper. Progression av kliniska stadier, från milt till svårt, kan orsaka mer försämring eller koppling av långa avlägsna förbindelser, och därmed möjligen uppmuntra etablering av korta avlägsna förbindelser inom kluster som alternativa vägar för att bevara överföring av information mellan två avlägsna regioner. Emellertid kan etablering av korta avstånd anslutningar införa onormala kluster som ökar risken för att generera ett okontrollerat eller slumpmässigt informationsflöde genom hela nätverket. Å andra sidan, alla hjärnanätverk visade liknande parallell informationsbehandling av global och lokal effektivitet jämfört med jämförbara slumpmässiga nätverk [80]. Dessa resultat stöder konceptet om en liten världsmodell av den mänskliga hjärnan som ger en balanserad kombination av lokal specialisering och global integration [81]. Vår observation av ingen signifikant skillnad mellan IAD- och HC-grupper i termer av globala nätverksegenskaper kan innebära att förändringarna i funktionell nätverksstruktur i IAD är subtila. Följaktligen kan ytterligare forskning om landsspecifika IAD-biomarkörer avslöja betydande information om sjukdomen och missbruk i allmänhet.

Regionala nodala egenskaper hos funktionella nätverk

De IAD-relaterade förändringarna av nodalcentralitet finns huvudsakligen i limbiska systemkomponenter inklusive ACG och MCG, IPL och THA. Störningar i dessa regioner såväl som deras relaterade anslutningsvägar kan tolkas för att återspegla minskad informationsbehandlingseffektivitet, vilket eventuellt speglar funktionella störningar i IAD.

Den cingulerade gyrusen (CG), en integrerad del av det limbiska systemet, är involverat i känsledannande och bearbetning, lärande och minne, exekutiv funktion och andningsstyrning [82]. Den får ingångar från THA och neocortex och projekt till entorhinal cortex via cingulum. Denna väg fokuserar på känslomässigt betydelsefulla händelser och reglerar aggressivt beteende [29]. Störning av funktioner relaterade till CG kan försämra en individs förmåga att övervaka och kontrollera hans eller hennes beteenden, särskilt beteenden relaterade till känslor [83]. De flesta substans- och beteendemissbruksanalyser har visat betydande förändringar i främre och bakre delar av CG (ACG och PCG), inklusive alkoholberoende. [84], patologiskt spel [85]och IAD [27], [29]. Hos kokainmissbrukare har liknande, ytterligare förändringar i MCG också rapporterats [86]. I tidigare fMRI-studier har det också visats att den främre, mitten och bakre CG påverkas i belönings- och straffvillkor [87]. På grund av MCG: s roll vid bearbetning av positiva och negativa känslor är det inte förvånande att regionen uppvisar betydande anslutningsstörningar hos IAD-patienter.

THA är en växel för hjärninformation och är involverad i många hjärnfunktioner inklusive belöningsbearbetning [88], målinriktat beteende och kognitiva och motoriska funktioner [89]. Den överför sensoriska och motoriska signaler från subkortikala regioner till hjärnbarken [90]. Genom THA får orbitofrontal cortex direkta och indirekta prognoser från andra limbiska hjärnregioner som är involverade med läkemedelsförstärkning, såsom amygdala, CG och hippocampus [91], för att kontrollera och korrigera belönings- och straffrelaterat beteende [92]. Onormala thalamo-kortikala kretsar som finns i online-spelberoende [93] kan föreslå en försämring av THA-funktionen relaterad till kroniska mönster med dålig sömnkvalitet [94] och överväldigande uppmärksamt fokus på dator. Dessutom är THA funktionellt anslutet till hippocampus [95] som en del av det utökade hippocampalsystemet, vilket är avgörande för kognitiva funktioner som rumslig navigering och konsolidering av information från korttidsminne till långtidsminne [96], [97].

Vi observerade signifikanta förändringar av nodalcentraliteter i IPL, i linje med resultaten rapporterade i nyligen genomförda R-fMRI-baserade IAD-studier [24], [93]. I likhet med THA är IPL massivt anslutna till de hörsel-, visuella och somatosensoriska cortexerna och den kan behandla olika typer av stimuli samtidigt. Som en av de sista utvecklade strukturerna i den mänskliga hjärnan under utvecklingen kan IPL vara mer sårbar för överdriven exponering av hörsel och visuella stimuli, särskilt under barndomen. IPL-nedsättning inducerad av överanvändning på internet kan undertrycka individens förmåga att på rätt sätt förmedla responshämning av impulsreglering [98], [99], skadar deras förmåga att motstå kusinducerade internettrang, vilket kan ytterligare försämra IPL. Sådana cirkulära mönster ses ofta hos substans- och beteendemissbrukare.

Regioner i DMN är vanligtvis mer aktiva i vila än att utföra målstyrda uppgifter [62]. Dessa regioner som är kända för att vara involverade i känslomässig modulering och självreferensiell verksamhet, inklusive utvärdering av inre och externa ledtrådar, att komma ihåg det förflutna och planera framtiden [60], [62], som är de viktiga kriterierna för diagnos IAD. Det har tidigare föreslagits att förändrad anslutning som involverar DMN-regionerna bidrar till olika symptomatiska beteenden vid sjukdomar [100], inklusive rusberoende [101], [102] och beteendeavvikelser [24], [103]. Våra resultat om förändrade funktionella anslutningar som involverar flera regioner av DMN överensstämmer delvis med de tidigare observationerna, vilket antyder att DMN har potential att fungera som en biomarkör för att identifiera IAD-patienter.

Pålitlighet och repeterbarhet med funktionell atlas

Några av de onormala hjärnregionerna som identifierats baserat på AAL-atlas identifierades också med användning av funktionella atlas, vilket stödde tillförlitligheten och repeterbarheten hos våra resultat. En möjlig orsak till de något olika resultat är regimen för används i denna studie. De små världens egenskaper hos anslutningsnätverk konstruerade baserade på AAL-atlasen för 90 ROI: er är mest konsekvent inom detta område [44]. Detta sparsitetsintervall kanske emellertid inte är optimalt för atlaser med olika antal ROI. Dessutom definieras ROI erhållna från Dosenbach-atlasna funktionellt och täcker inte hela hjärnan [58]. I denna atlas identifieras först centra av alla 160 ROI och en sfär med en radie av 5 mm odlas från varje centrum, vilket ger en 10 mm sfärisk ROI. Centrumet för varje ROI är också inställt på att vara minst 10 mm bortsett från mitten av andra ROI: er, vilket leder till rumsligt icke-överlappande atlas. Å andra sidan täcker AAL-atlasen hela gråhårets vävnad. Dessa skillnader i ROI-definitionen och det totala täckta området kan bidra till variationerna i resultaten. Därför är ytterligare forskning som använder en större kohort nödvändig för att bestämma i vilken utsträckning valet av hjärnparcellationsschema påverkar karakteriseringen av nätverkstopologi.

Korrelation mellan nätverksmätningar och beteendemått

I den här studien observerade vi inte någon korrelation mellan globala nätverksmätningar och beteendemått, vilket antydde frånvaron av förändringar i hela hjärnanätverkets topologi. Detta fynd kan också antyda att variationerna i hjärnanätverket är subtila på grund av den mänskliga hjärnans plasticitet (neuroplasticitet) [104], [105] genom att återställa de flesta av sina dagliga funktioner via alternativa vägar (neuralkretsar). Hjärnplastisitet involverar omorganisation av förbindelser mellan nervceller eller nervceller och kan påverkas av ett stort antal faktorer [106]-[108]. Det händer på ett åldersrelaterat sätt med större utbredning under barndom och ungdomar än vuxen ålder, vilket antyder en bättre återhämtning av försämrade neuronala förbindelser hos ungdomar med IAD. Vidare har det visats att en mängd beteendemässiga tillstånd, allt från beroende till neurologiska och psykiatriska störningar, har samband med lokala förändringar i neuralkretsar [106]. Det är således inte förvånande att globala nätverk för grova nivåer som medelklusterkoefficient, karakteristisk banlängd och nätverkseffektivitet är mindre känsliga för att upptäcka hjärnkretsförändringar i IAD-gruppen.

Regionala nodmätningar i flera hjärnregioner är emellertid korrelerade med några av beteendemåtten. I synnerhet är moderversionen av SDQ (SDQ-P), som mäter både individens förmåga att på lämpligt sätt hantera impulsivitet och svårighetsgraden av känslor och prosociala beteendeproblem baserat på informationen från föräldrarna till de studerade ungdomarna, positivt. korrelerade med de funktionellt påverkade hjärnregionerna som finns i IAD. Oförmågan att kontrollera impulsivt beteende och känslor är ett av de viktigaste beteendessymtomen. Det är vanligt att patienterna inte känner till förändringarna i sina känslor och beteenden även om dessa förändringar är relativt uppenbara för människor som omger dem. Detta kan vara det främsta skälet till att ingen av nätverksåtgärderna är korrelerade med barnversionen av SDQ (SDQ-C) på grund av dess självbedömningskaraktär. Å andra sidan finns det ingen signifikant samband mellan regionala nätverksåtgärder och andra beteendemått inklusive BIS-11, FAD och TMDS. Detta fynd stöds av de stora -värden för dessa åtgärder mellan IAD och friska grupper (Tabell 1). Dessa fynd kan tyder på att vissa av dessa beteendemått är användbara för att bestämma drabbade regioner och därmed hjälpa IAD-diagnosen, även om en betydande mängd arbete fortfarande krävs för att bättre förstå rollerna för dessa åtgärder i beteendemissbruk eller störningar.

Metodologiska problem / begränsningar

Det finns flera begränsningar som bör belysas i denna studie. Först var diagnosen av IAD huvudsakligen baserad på resultat från självrapporterade frågeformulär, vilket kan påverka diagnosernas tillförlitlighet. I framtiden måste standardiserade diagnostiska verktyg för IAD-identifiering utvecklas för att förbättra tillförlitligheten och giltigheten för IAD-diagnoser. För det andra är vår studie begränsad av den lilla provstorleken och obalansen i deltagarnas kön (31-män och 4-kvinnor), vilket kan minska fyndens statistiska kraft och generaliserbarhet, även om dessa faktorer har kontrollerats i analys. Effekten av kön på IAD-prevalensen är fortfarande en diskuterad fråga. Baserat på resultaten från Young [35], ett stort antal kvinnor uppvisar internetberoende. Däremot rapporterade en ny studie att män uppvisar en högre risk för IAD-beteende [109]. Det har emellertid också rapporterats att det inte finns något samband mellan kön och IAD [110], [111]. Framtida experiment som använder en större kohort med ett mer balanserat könsförhållande krävs för att bättre utvärdera förhållandet mellan kön och IAD-mottaglighet.

Stödjande information

Fil S1.

Kompletterande material.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.s001

(PDF)

Erkännanden

Detta arbete stöddes delvis av National Institutes of Health (NIH) bidrag EB006733, EB008374, EB009634, AG041721 och CA140413, samt National Natural Science Foundation of China (81171325) och National Key Technology R&D Program 2007BAI17B03.

Författarbidrag

Tänkt och designat experimenten: CYW ZZ PTY GW FS TP YD JX YZ DS. Utförde experimenten: CYW ZZ YD JX YZ DS. Analyserade data: CYW PTY DS. Bidragna reagenser / material / analysverktyg: ZZ YD JX YZ. Skrev papperet: CYW PTY TP DS.