Orexinreceptorer: Farmakologi och terapeutiska möjligheter (2012)

Annu Rev Pharmacol Toxicol. Författarens manuskript; tillgänglig i PMC 2012 Feb 10.

Publicerad i slutredigerad form som:

PMCID: PMC3058259

NIHMSID: NIHMS277744

Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Annu Rev Pharmacol Toxicol

Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.

Gå till:

Abstrakt

Orexin-A och -B (även känt som hypokretin-1 och -2) är neuropeptider som produceras i lateral hypotalamus som främjar många aspekter av upphetsning genom OX1- och OX2-receptorerna. Faktum är att de är nödvändiga för normal vaksamhet, eftersom förlust av de orexinproducerande neuronerna orsakar narkolepsi hos människor och gnagare. Detta har genererat ett stort intresse för att utveckla småmolekylära orexinreceptorantagonister som en ny behandling för behandling av sömnlöshet. Orexinantagonister, särskilt de som blockerar OX2 eller båda OX1- och OX2-receptorer, tydligt främjar sömn hos djur och kliniska resultat uppmuntrar: Flera föreningar är i fas III-studier. Eftersom orexinsystemet främst främjar upphetsning, kommer dessa nya föreningar sannolikt att förbättra sömnlösheten utan att påverka många av de biverkningar som uppstår i dagens läkemedel.

Nyckelord: hypokretin, sömnlöshet, hypnotisk, lugnande medel, narkolepsi, missbruk av substanser

INLEDNING

I 1998 upptäckte två grupper som letade efter nya signalmolekyler oberoende av orexin-neuropeptiderna och deras receptorer. Sakurai, Yanagisawa och kollegor (1) benämnda dessa peptider orexin-A och -B eftersom de ursprungligen var tänkt att främja utfodring (termen orexin kommer från Orexis, det grekiska ordet för aptit). Laget ledt av de Lecea och Sutcliffe (2) heter peptiderna hypokretin-1 och -2 eftersom de produceras i hypotalamus och har vissa likheter med incretinfamiljen av peptider. Under det senaste decenniet har det blivit klart att även om orexinpeptiderna endast har ett blygsamt inflytande på utfodring och aptit, är deras effekter på upphetsning och sömn djupgående. Faktum är att narkolepsi, en av de vanligaste orsakerna till sömnighet, orsakas av en förlust av de orexinproducerande neuronerna, och detta har fått ett starkt intresse för att utveckla orexinantagonister som ett nytt tillvägagångssätt för att främja sömn och behandla sömnlöshet.

Nästan alla hypnotika som används i kliniken ökar γ-aminobutyrsyra (GABA) -signaleringen eller förändrar monoaminsignaleringen, men dessa neurotransmittorer påverkar många hjärnfunktioner, vilket kan leda till biverkningar som ostadig gång och förvirring. I motsats härtill förväntas orexinantagonister främja sömn med färre biverkningar, och de senaste stora kliniska studierna ser lovande ut. I denna artikel granskar vi neurobiologin för orexinsignalering, nyligen prekliniska och kliniska studier med orexinantagonister och potentiella tillämpningar av dessa föreningar för behandling av sömnlöshet och andra störningar.

ÖVERSIKT OM ÖREXIN SIGNALERING

Orexin Peptider

Orexin-A och -B är härledda från klyvningen av prepro-orexin (1, 2). Orexin-A består av 33-aminosyror med två disulfidbroar och orexin-B är en linjär peptid av 28-aminosyror som förmodligen bildar två alfa-helixer (3). Varje peptid amideras vid C-terminalen, och N-terminalen av orexin-A cykliseras också med en pyroglutamylrest. Peptiderna förpackas i täta kärnsvesiklar och sannolikt frisläpps synaptiskt (2). Lite är känt för orexinernas kinetik, men orexin-A verkar framkalla långvariga beteendeeffekter, kanske på grund av posttranslationella modifikationer (1, 4). Orexinpeptiderna är starkt konserverade mellan människor och möss, med identiska orexin-A-sekvenser och bara två aminosyrasubstitutioner i orexin-B (1). Många andra ryggradsdjur, inklusive zebrafisk, producerar också orexiner, men ryggradslösa djur verkar sakna orexinliknande peptider.

Orexinpeptiderna produceras av ett kluster av neuroner i hypotalamus som omger fornixen och sträcker sig över den laterala hypotalamusen. Den mänskliga hjärnan innehåller 50,000-80,000-orexinproducerande neuroner (5, 6), och dessa celler har omfattande prognoser för många hjärnregioner (7). Några av de tyngsta prognoserna är kärnor som reglerar upphetsning och motivation, inklusive de noradrenerga neuronerna hos locus coeruleus, de histaminerga neuronerna i tuberomammillärkärnan (TMN), de serotonerga neuronerna hos raphe-kärnorna och de dopaminerga neuronerna i ventral tegmental område (VTA) (Figur 1). Orexinneuronerna innervar också kolinerga och noncholinerga neuroner i den basala forkanten och projicerar direkt till cortexen. Genom dessa projektioner är orexinsystemet väl positionerat för att samordna aktiveringen av många neurala system som är involverade i olika aspekter av upphetsning.

Figur 1 

Orexinsystemet hjälper till att integrera motiverande signaler i upphetsningssvar. Denna schema sammanfattar förmodade vägar genom vilka signaler relaterade till sömn, stress, motivation och hunger aktiverar orexin-neuronerna för att driva olika aspekter av upphetsning. .

Orexin-neuronerna ligger också bra för att svara på en mängd neurala signaler (8, 9). De får starka ingångar från hjärnregioner som medger respons på stress och autonoma toner, såsom amygdala och insulär cortex, samt från kärnor som reglerar belöning och motivation som kärnans accumbens och VTA. Information relaterad till cirkadianrytmer och tidpunkten för vaksamhet kan påverka orexinneuronerna via hypotesen (DMH) dorsomedialkärnan (10). Genom att integrera information från dessa olika insatser kan orexin-neuronerna på lämpligt sätt främja upphetsning över olika förhållanden. Även om det ännu inte visats, kan olämplig aktivering av orexin-neuronerna på natten bidra till sömnlöshet, eftersom personer med sömnlöshet ofta uppvisar tecken på hyperarousal, såsom ökad metabolisk hastighet och sympatisk ton (11, 12).

Orexinreceptorer

Orexinpeptiderna binder selektivt till OX1- och OX2-receptorerna (OX1R och OX2R, även känd som HCRTR1 och HCRTR2) (1). Dessa är G-proteinkopplade receptorer som har 7-transmembran-domäner och viss likhet med andra neuropeptidreceptorer. OX1R och OX2R konserveras starkt över däggdjur, med 94% -identitet i aminosyrasekvenserna mellan människor och råttor (1).

OX1R binder orexin-A med hög affinitet (IC50 20 nM i en kompetitiv bindningsanalys), men den har avsevärt mindre affinitet för orexin-B (IC50 420 nM) (Figur 2). Denna selektivitet för orexin-A är ännu tydligare vid mätningen av kalciumtransienter i CHO-celler transfekterade med OX1R (EC50 30 nM för orexin-A mot 2,500 nM för orexin-B) (1). OX2R delar 64% aminosyrahomologi med OX1R, men det är mindre selektivt, vilket binder både orexin-A och -B med hög affinitet (IC50 38 nM respektive 36 nM) (1). Fastän de har några strukturella likheter med andra neuropeptidreceptorer har varken OX1R eller OX2R någon signifikant affinitet för neuropeptid Y, sekretin eller liknande peptider (1, 13).

Figur 2 

Orexinsignalmekanismer. Orexin-A signalerar genom både OX1R och OX2R, medan orexin-B signalerar huvudsakligen genom OX2R. Intracellulära kaskader medierade av G-proteiner ökar intracellulärt kalcium och aktiverar natrium / kalciumväxlaren, vilken depolariserar .

OX1R och OX2R mRNA uttrycks i stor skala i hjärnan i ett mönster som liknar det hos orexin-nervterminaler (14). Vissa kärnor, såsom locus coeruleus, uttrycker endast OX1R mRNA, och andra, såsom det TMN express-endast OX2R mRNA. Många regioner som raphe-kärnorna, VTA, amygdala och cortex producerar båda receptorerna, men huruvida OX1R och OX2R uttrycks av samma neuroner är fortfarande okända. De mest tillförlitliga studierna som kartlägger orexinreceptorer har undersökt fördelningen av mRNA; studier som använder immunförstärkning för att detektera orexinreceptorproteiner bör ses försiktigt eftersom många av dagens antisera kan producera icke-specifik färgning.

Mest forskning har fokuserat på hjärnan, men små mängder orexiner och deras receptorer kan produceras på annat håll. Testiklarna innehåller måttliga mängder prepro-orexin-mRNA, men receptorns uttryck verkar vara lågt (1, 15). Orexin- och OX2R-mRNA har detekterats i binjurskort (15, 16). Orexinproducerande neuroner har också beskrivits i de submukosala och myenteriska plexuserna i magen och tunntarmen (17), men denna påstående är kontroversiell eftersom den kan representera en orexinliknande peptid som korsreagerar med orexinantisera (18). Eftersom orexinpeptiduttryck utanför hjärnan verkar vara lågt, är orexinantagonister osannolikt att ge väsentliga periferiska effekter.

Orexinreceptorsignalmekanismer

Många studier har visat att orexiner depolariserar neuroner och ökar excitabiliteten och avfyrningsgraden i många minuter (19-22). I allmänhet antas OX1R koppla till Gq, och OX2R kan signalera genom Gq eller Gi/Go, men kopplingsmekanismer verkar skilja sig efter celltyp och har inte granskats noggrant i neuroner (16, 23).

De akuta effekterna av orexiner medieras av flera joniska mekanismer. Vissa neuroner kan bli mer excitativa genom en inhibering av kaliumkanaler, inklusive GIRK (G proteinreglerade inåtriktare) kanaler (24). Vidare kan signalering genom orexinreceptorerna inducera en snabb och långvarig ökning av intracellulärt kalcium genom spänningsdämpade kalciumkanaler genom transienta receptorpotentialkanaler eller från intracellulära butiker (1, 25-27). Slutligen kan aktivering av natrium / kalciumväxlaren bidra till excitering av målneuroner (28, 29). Förutom dessa postsynaptiska effekter kan orexiner fungera presynaptiskt på nervterminaler för att inducera frisättning av GABA eller glutamat, vilket genererar mer komplicerade effekter på nedströms neuroner (21, 25). Orexinsignalering kan också ge långvariga ökningar i neuronal excitabilitet: I VTA ökar orexiner antalet N-metyl-D-aspartat (NMDA) -receptorer i cellmembranet, vilket gör neuronerna mer mottagliga för de excitatoriska effekterna av glutamat i flera timmar (30, 31). Genom dessa mekanismer anses orexinerna generellt excitera neuroner som främjar många aspekter av upphetsning.

De orexinproducerande neuronerna producerar också glutamat, dynorfin och förmodligen andra neuropeptider härrörande från prepro-dynorfin (32, 33). Mycket mindre är känt om dessa co-neurotransmittors roller eller de betingelser under vilka de frisätts, men de kan vara fysiologiskt signifikanta. Orexiner exciterar exempelvis TMN-neuroner, och samtidig administrering av dynorfin minskar också hämmande postsynaptiska potentialer, som synergistiskt ökar exciteringen av TMN-neuroner (34). Dessutom jämfört med möss som saknar bara orexinpeptiderna, möss som saknar orexin-neuronerna har starkare tendenser mot fetma och dysregulering av sömn med snabba ögonrörelser (REM) (35, 36). Således kan orexinantagonister blockera effekterna av orexiner, men korrelerade neurotransmittorer kan fortfarande ha fysiologiska effekter.

OREXIN SYSTEMETS FUNKTIONER

Orexiner och kontroll av sömn och vaksamhet

Orexiner utövar några av sina mest potenta beteendeeffekter vid upphetsning och sömn (Figur 1). Injektion av orexin-A eller -B i hjärnan hos gnagare ökar väsentligt vakenhet i flera timmar, förmodligen genom direkt excitering av neuroner i locus coeruleus, TMN, raphe-kärnor, basal-förekomst och cortex (4, 20, 37-40). Orexinneuronerna är fysiologiskt aktiva under vakenhet - speciellt vakenhet med motorisk aktivitet - och sedan faller tyst under icke-REM och REM-sömn (41-43). Följaktligen är extracellulära nivåer av orexin-A höga under den aktiva vakna perioden hos råttor och faller till ungefär hälften av deras nivåer under sömnen (44). Ett liknande mönster ses i ekorreor; De högsta nivåerna uppstår vid slutet av dagen och är höga om apan hålls vaken på natten (45). Således främjar orexiner sannolikt upphetsning under den normala aktiva perioden hos både gnagare och primater. Hos människor verkar den dagliga variationen i orexinnivåer i cerebrospinalvätska (CSF) mycket mindre (46, 47), men detta beror förmodligen på att CSF i allmänhet samlas in från ländryggsregionen, långt ifrån de stora utsättningsställena.

Behovet av orexiner vid reglering av normal vaksamhet är uppenbart hos människor och möss som saknar orexinsignalering. Personer med narkolepsi har kronisk, ofta svår sömnighet, och de som har den fullständiga narkolepsifenotypen har en ungefär 90% -förlust av de orexinproducerande neuronerna förutom en markant minskning av CSF-nivåerna av orexin-A (5, 33, 48, 49). Orexinpeptid-knockout-möss verkar också ha svår sömnighet, med oförmåga att upprätthålla långa uppsagningar av vakenhet under sin aktiva period (50, 51). Intressant är att dessa möss har nästan normala totala mängder vakenhet, men deras väckningsstopp är mycket kortare än normalt och de övergår snabbt från vakenhet till sömn (52). Råttor och hundar med störd orexinsignalering har också liknande beteende, med korta anfall av vakenhet avbruten av korta sömnperioder (53, 54). Dessa observationer ger övertygande bevis för att orexinpeptiderna är nödvändiga för det normala underhållet och stabiliseringen av vakenhet.

Förutom kronisk dagtidssömhet, ger narkolepsi symtom som troligen återspeglar dysregulering av REM-sömn. Normalt sker REM-sömn endast under den vanliga sovperioden, men hos människor och djur med narkolepsi kan REM-sömn inträffa när som helst på dagen (Figur 3) (36, 55, 56). Dessutom har narcoleptiska individer ofta livliga hypnagogiska hallucinationer eller sömnstörning i en minut eller två när de slår av eller vid uppvaknande, även om dessa symtom också kan förekomma hos normala individer som har blivit sova. Mest påfallande, personer med narkolepsi har ofta korta förlamningar som kallas kataplexi som utlöses av starka positiva känslor som de som är förknippade med att skratta eller höra ett skämt. Milda episoder kan uppstå som subtila svagheter i ansiktet eller nacken som varar bara några sekunder, men i svåra episoder kan en individ smula till marken och förbli immobil men fullt medveten om upp till en eller två minuter (57). Möss och hundar med genetiskt störd orexinsignalering har också plötsliga episoder av kataplexi mitt i vakenhet (50, 51, 54). Ungefär hälften av alla personer med narkolepsi saknar kataplexi, och de har ofta mindre allvarliga hypnagogiska hallucinationer och sömnstörning. De flesta av dessa mindre drabbade individer har normala CSF-nivåer av orexin, vilket tyder på att de kan ha mindre omfattande skada på de orexinproducerande neuronerna (49, 58). Mer klinisk forskning behövs för att avgöra huruvida orexinantagonister kan orsaka hallucinationer, förlamning eller andra tecken på REM-sömnstyreglering eftersom akut blockering av orexinsignalering kan ha olika effekter från de som uppstår vid kronisk förlust av orexinpeptiderna.

Figur 3 

Genomsnittliga mängder snabb ögonrörelse (REM) sova i kontroll och narkoleptiska ämnen vid kontinuerlig sängstöd för 24 h. Inspelningar påbörjades mellan 7 och 8 AM, och ämnen fick sova ad lib (n = 10 i varje grupp). Anpassad från referens .

Mindre är känt om specifika roller för OX1R och OX2R vid kontroll av upphetsning och sömn. Genetisk deletion av OX1R hos möss har ingen uppenbar inverkan på vakenhet och sömn (59), men störningar av OX2R ger måttlig sömnighet utan kataplexi (60). Möss som saknar båda receptorerna har allvarlig sömnighet som liknar den som ses i orexinpeptidknockout-möss, och de uppvisar också viss kataplexi (61). Sammantaget tyder dessa observationer på att läkemedel som blockerar OX2R ska vara måttligt effektiva för att främja sömn och läkemedel som blockerar både OX1R och OX2R bör vara mycket effektiva.

Orexiner och kontroll av aptit, belöning och andra beteenden

Som namnet antyder antas också orexinpeptiderna spela en roll i aptitkontrollen. När de administreras under ljusperioden ökar orexiner matintaget hos råttor, även om svaret är mycket mindre än det som ses med klassiska aptitstimulerande peptider, såsom neuropeptid Y (1, 62). Men när orexin-A ges i mörkperioden när råttor normalt äter, ökar inte matintaget, vilket tyder på att ökningen av utfodring under ljusperioden kan uppstå av en ökning av upphetsning (63). Orexin-neuronerna svarar fortfarande tydligt på appetitssignaler: Flera studier har visat att 1-2-dagar av fastande aktiverar orexin-neuronerna och ger dubbelt så mycket prepro-orexin-mRNA (1, 64). Delvis kan dessa aptitssignaler medieras av neurala ingångar från de bågformiga och ventromediala kärnorna i hypotalamusen (8, 9). Dessutom svarar orexin-neuronerna direkt på metaboliska signaler: De är upphetsade av ghrelin eller låga glukosnivåer (som tyder på hunger) och inhiberas av leptin (en indikator på gott om energibutiker) (65-67). När det berövas mat för mer än 12 h, har möss mycket mer vakenhet och lokomotorisk aktivitet, vilket kan vara ett svar på hunger som sporer förverkande. Möss som saknar orexin-neuronerna visar emellertid mycket mindre responser när mat berövas, vilket tyder på att signaler relaterade till hunger agerar genom orexin-neuronerna för att driva uppväckning, förverkande och andra adaptiva beteenden (66).

Förödande som svar på hunger kan vara en del av en mycket bredare roll av orexinsystemet i att reagera på framträdande och potentiellt givande stimuli. Dopaminerga neuroner i VTA-vävnaderna är starkt innerverade i nukleinsystemet, och denna mesolimbiska vägen spelar en central roll i beroende av de flesta missbrukande droger. Denna väg kan också bidra till de hedoniska och motivativa aspekterna av vardagliga stimuli som mat och sexuellt beteende. Orexinneuronerna aktiveras av belöningar som mat eller morfin (64, 68) och orexiner exciterar direkt neuroner i VTA och kärnan accumbens via OX1R och OX2R (69, 70). Orexiner gör också VTA-neuroner mer exciterbara genom att öka uttrycket av NMDA-receptorer på cellytan i många timmar (30, 31). Denna form av långsiktig potentiering kan ligga till grund för den lokomotoriska sensibiliteten som ses hos råttor som behandlas upprepade gånger med kokain, eftersom båda svaren kan blockeras genom förbehandling med en OX1R-antagonist (30, 71). Orexiner kan sålunda akut och kroniskt förbättra aktiviteten i vägar som motiverar djur att söka droger, mat eller andra belöningar.

Orexinneuronerna kan också bidra till beteendemässiga och autonoma reaktioner på vissa former av stress (72). Stressfulla stimuli som fotstöt aktiverar orexinneuronerna, troligen via kortikotropinfrisättande faktor (73). När de konfronteras med stressen hos en inkräktande mus i buret har orexinpeptidknockout-möss mindre ökning av blodtryck och rörelse än vildtypsmus (WT) möss (74). Dessutom reducerar OX1R / OX2R-antagonisten almorexant autonoma svar på olika stressorer, särskilt de som kräver en hög vaksamhet (75). Fortfarande finns det få bevis på att orexinantagonister minskar ångest och det är fortfarande en öppen fråga om orexiner reglerar responsen på stress oberoende av deras effekter på upphetsning.

Orexinpeptiderna påverkar också autonom kontroll och metabolism. Orexiner exciterar direkt neuroner som reglerar autonom ton (76, 77) och orexiner ökar blodtryck, hjärtfrekvens, sympatisk ton och plasmanorepinefrin (78). Under normala förhållanden har orexiner sannolikt ett litet inflytande på basal autonom ton och metabolisk hastighet eftersom orexinpeptidknockout-möss har något lägre blodtryck och mus som saknar orexin-neuronerna har lägre energiförbrukning under resten och är svagt fetma (35, 79, 80). Faktum är att många personer med narkolepsi är mildt överviktiga trots att de äter mindre än normalt (81, 82). Detta kan bero på en lägre metabolisk hastighet eller kanske mindre fysisk aktivitet, eftersom orexinpeptid-knockout-möss har mycket mindre rörelseaktivitet än normalt (51, 83).

Betraktas tillsammans, tyder dessa beteendemässiga och fysiologiska effekter på att orexin-neuropeptiderna samordnar många aspekter av upphetsning. Orexiner främjar och stabiliserar vakenhet, inhiberar och reglerar REM-sömn och ökar lokomotion och sympatisk ton. Mest sannolikt är orexinsystemet förlovat under hela vakten, och det kan vara speciellt aktivt när det drivs av interna signaler, såsom stress eller yttre signaler, såsom utsikterna till en belöning. Dessa observationer kopplade till begränsningarna av nuvarande terapier ger huvudargumentet för att utveckla orexinantagonister som en ny och selektiv metod för att minska upphetsning och förbättra sömnlöshet.

SÖMNLÖSHET

Översikt över sömnlöshet

Sömnlöshet är ett vanligt kliniskt problem som har många konsekvenser för individer och samhälle. Personer med sömnlöshet har ofta svårigheter att inleda eller upprätthålla sömn, och konsekvenserna av dagarna inkluderar trötthet, ouppmärksamhet och svårigheter med skolan eller arbetet. De flesta alla har upplevt övergående sömnlöshet i samband med stress, sjukdom eller förändringar i schemat, men 10-20% av personerna har kronisk sömnlöshet, dvs persistent problem att sova mer än 3-nätter varje vecka (84, 85). Personer med sömnlöshet upplever ofta dagtidströtthet, dålig humör och försämrad livskvalitet i en utsträckning som är jämförbar med individer som har hjärtsvikt eller depression (86). Personer med sömnlöshet har också minskad produktivitet, högre antal misslyckade arbeten och en ökad risk för att utveckla depression eller missbruk87, 88). I 1995 uppskattades de direkta kostnaderna för sömnlöshet i Förenta staterna till $ 14 miljarder per år, med $ 2 miljarder tillbringade på mediciner (89), och kostnaderna är nu mycket högre.

Sömnlöshet är en sjukdom där en individ är benägen att sova störningar, och en mängd faktorer kan förvärra sömnen (90). Sömnlöshet är mer utbredd hos kvinnor och äldre vuxna och är vanligt hos personer med depression, ångest, demens, missbruk och andra psykiatriska störningar. Maladaptiva beteenden som oregelbunden sängtider, kraftig koffeinanvändning och alkoholberoende bidrar ofta. Sömnlöshet förekommer också med störningar som stör sova som smärta, sömnapné, rastlösa bensyndrom och cirkadianrytmstörningar där den inre kroppsklockan är synkroniserad med önskad sömn. Ibland har sömnlösheten ingen uppenbar medicinsk eller psykisk orsak och anses vara primär sömnlöshet. Således fokuserar många kliniker först på att behandla patientens depression, kontraproduktiva beteenden eller andra försvårande faktorer (91), men dessa tillvägagångssätt är ibland otillräckliga eller opraktiska, och många patienter dra nytta av sömnsfrämjande läkemedel.

Nuvarande behandlingar för sömnlöshet

Läkare behandlar ofta sömnlöshet med bensodiazepinreceptoragonister (BzRAs), vilka är positiva allosteriska modulatorer av GABAA signalerande som inhiberar i stor utsträckning neuronaktivitet. Nonbenzo-diazepiner (t.ex. zolpidem, zaleplon) skiljer sig i struktur från de traditionella bensodiazepinerna (t.ex. lorazepam, diazepam), och några binder företrädesvis a1 subunit av GABAA receptor. Hur de främjar sömn är okänd, men de kan förbättra GABAergisk inhibering av väckningsfrämjande neuroner och globalt minska kortikal aktivitet. BzRAs skyndar ofta sönderkomsten av sömn, minskar antalet upphetsningar från sömnen och kan öka den totala sömnmängden. Några studier har också visat förbättringar i dagvakt och välbefinnande (92). Tolerans mot BzRA är inte ovanligt, och två studier av nonbenzodiazepiner har visat god effekt i upp till 6 månader (92, 93).

Sedativa antidepressiva medel som trazodon, amitriptylin och doxepin är också populära för behandling av sömnlöshet, kanske för att de kan förbättra samtidig depression och kan vara mindre benägna att ge tolerans och beroende. Hur dessa läkemedel främjar sömn är inte väl förstådda, men de kan göra det genom att blockera effekterna av wake-promoting neurotransmittorer som serotonin, histamin, norepinefrin och acetylkolin. Trots att antidepressiva läkemedel är bland de mest populära hypnotikerna, finns det liten klinisk forskning om deras effektivitet och säkerhet vid sömnlöshet (94).

En mängd andra mediciner används för att behandla sömnlöshet. Melatonin och melatoninagonisten ramelteon är måttligt effektiva för att förbättra sömnuppkomsten och har få biverkningar förutom tillfällig huvudvärk (95). Ramelteon har inte varit så omfattande förskrivet som förväntat, kanske för att förbättringarna i sömnen är blygsamma och patienter upplever lite av sederingen som erbjuds av Brasa. Antipsykotika som olanzapin kan vara mycket lugnande, men de har en relativt hög förekomst av biverkningar. Antihistamin-difenhydramin är populärt i diskmedel mot sovande medel, men som med antidepressiva medel har få studier tagit upp den kliniska effektiviteten och säkerheten för detta och andra äldre läkemedel.

Begränsningar av nuvarande hypnotik

De flesta läkemedel som används för behandling av sömnlöshet förändrar neurotransmission i allmänt fungerande GABA-, monoaminerga och kolinerga system, så det faktum att dessa läkemedel kan producera en mängd olika biverkningar är inte överraskande (Tabell 1). GABA är den primära hämmande neurotransmittorn i hjärnan, och den påverkar nästan alla beteendesystem, inklusive de som styr kognition, gång, balans och humör. BzRAs tolereras i allmänhet väl, men sedering och psykisk dimmighet på morgonen kan vara besvärlig, särskilt med längre verkande medel. Ibland kan patienter ha amnesi vid händelser runt doseringen, och sällan kan BzRAs leda till sömn och liknande beteenden. Efter att en BzRA har stoppats kan rebound sömnlöshet för en eller två nätter uppträda, huvudsakligen med kortverkande droger. Andningsdepression är inte ett vanligt problem med normala doser, men dessa lugnande medel kan förvärra sömnapné. Hos äldre vuxna är fall, skada och förvirring vanligare med både BzRA och antidepressiva medel (96, 97). Beroende och missbruk av BzRAs kan vara ett problem, särskilt hos patienter med en historia av missbruk98, 99).

Tabell 1 

Biverkningar av konventionell hypnotik och potentiella effekter av orexinantagonister. Biverkningarna av konventionella droger är väl dokumenterade, men lite är känt om de kliniska effekterna av orexinantagonister. Några effekter som morgonsedation .

Vissa läkare uppfattar antidepressiva medel för att vara säkrare än BzRA, men i allmänhet är biverkningar vanligare med den tidigare. Som med BzRA-biverkningarna kan biverkningar inkludera dagtidssedation och förvirring. Antidepressiva medel med antikolinerga egenskaper kan orsaka torr mun eller urinretention, och de som blockerar noradrenerga signalerar ibland orsakar ortostatisk hypotension. Viktökning och arytmier är också oroliga. Antipsykotika kan ge hypotoni, viktökning och extrapyramidala reaktioner, och antihistaminer kan orsaka långvarig lugnande, nedsatt kognition och viktökning.

Eftersom orexinsystemet främst främjar upphetsning har orexinantagonister potential att selektivt främja sömn och orsaka färre biverkningar. Beroende och övergrepp bör vara mindre oroande, eftersom djurstudier har visat att orexinantagonister faktiskt minskar läkemedelssökande (69, 100-102). Ojämlikhet och fall bör inte vara ett problem, eftersom det inte finns några bevis för att orexinsystemet påverkar jämvikten eller gången direkt. Konsekvenserna av en överdosering bör inte vara för, eftersom orexinantagonister inte signifikant bör trycka ned andningen eller påverka blodtrycket. Potentiella biverkningar av orexinantagonister, inklusive disinhibition av REM-sömn, diskuteras nedan, men totalt sett förutse många forskare att dessa läkemedel skulle främja sömn utan många av de biverkningar som uppstått med aktuella mediciner. Eftersom orexinantagonister har en ny verkningsmekanism, har de också potential att förbättra sömnlöshet hos patienter som har funnit andra medel ineffektiva. Kliniska studier pågår nu bättre bör definiera fördelarna och begränsningarna hos orexinreceptorantagonister.

FARMAKOLOGI FÖR ÖREXINANTAGONISTER

Flera grupper har snabbt utvecklat och karakteriserat orexinantagonister med små molekyler (för recensioner, se Referenser 103-106). Många av dessa föreningar ökar kraftigt sömnen hos gnagare och hundar, och OX1R / OX2R-antagonisterna almorexant och MK-4305 främjar sömn hos människor (107, 107).

Preklinisk farmakologi

Strax efter upptäckten av orexinerna började GlaxoSmithKline (GSK) utveckla antagonister, inklusive en serie heterocykliska ureaföreningar (108-110). Bland dessa har OX1R-antagonisten SB-334867 studerats omfattande eftersom den har gynnsam preklinisk farmakokinetik och är lättillgänglig (Tabell 2). Dess affinitet för OX1R är ~ 50 gånger högre än för OX2R, men vissa in vivo-studier med höga doser bör ses med försiktighet eftersom dessa doser kan blockera båda receptorerna. Dessutom har GSK beskrivit andra selektiva antagonister, inklusive SB-408124 och SB-410220, som har ~ 50-faldig selektivitet för human OX1R i bindningsstudier, och SB-674042, vilket är> 100-faldigt selektivt (108, 109, 111, 112). I 2009 meddelade GSK att SB-649868, en dubbel OX1R / OX2R-antagonist, främjade REM och icke-REM-sömn hos råttor och marmoset (113). Fördjupad preklinisk farmakologidata på denna molekyl har inte publicerats, men SB-649868 har gått in i fas II kliniska studier (114).

Tabell 2 

Strukturer av några av de viktigaste orexinantagonisterna och deras affiniteter för OX1- och OX2-receptorerna

I 2007 publicerade Actelion en detaljerad beskrivning av almorexant (ACT-078573), en potent dubbel orexinreceptorantagonist, med IC50 värden av 13 nM och 8 nM i cellbaserade analyser för humant OX1R respektive OX2R (103, 107). Almorexant verkar vara en konkurrerande antagonist av OX1R och en icke-konkurrerande antagonist av OX2R (115). Det är mycket selektivt med liten affinitet för mer än 90 andra potentiella mål. det är ~ 99% proteinbundet i råtta och humant; Den har låg till måttlig biotillgänglighet vid oral dosering hos råtta (8-34%) och hundar (18-49%); och det tränger in i hjärnan bra. Almorexant har god absorption hos hundar (Tmax = 0.5-2 h) med eliminationshalveringstid för 8-9 h. Oral administrering av almorexant hos råttor ökade doseroberoende icke-REM och REM-sömn när den gavs under den aktiva perioden utan förlust av effektivitet över 5-behandlingsnätter (107, 116). Däremot hade råttor som behandlats med zolpidem mer icke-REM-sömn men mindre REM-sömn och utvecklad tolerans över några nätter av dosering (107). Men när almorexant gavs under viloperioden, hade det mindre effekt på sömnen, vilket tyder på att läkemedlet är mest effektivt när orexinton och kölvattn är höga (107, 117) (men se även Referens 112). Effekterna av almorexant på autonom ton är relativt små; hos råttor som fick undersöka, reducerade hjärtfrekvensen och blodtrycket något, men det hade liten effekt under viloperioden (75). Hos hundar minskar den rörelseaktiviteten utan signifikanta effekter på kroppstemperatur, blodtryck eller hjärtfrekvens (107). Med denna gynnsamma farmakologi och starka sömnfrämjande effekter hos djur, följde Actelion sedan kliniska studier av almorexant, vilka beskrivs nedan.

Merck har utvecklat en rad orexinreceptorantagonister i flera olika strukturella klasser (104, 105, 118, 119). DORA-1 är en potent, dubbel orexinreceptorantagonist från en prolin-bis-amid-serie (120). Den har gynnsamma farmakologiska egenskaper hos djur, har hög affinitet för både OX1R och OX2R, har bra hjärnpenetration och är måttligt biotillgänglig hos råttor. In vivo blockerar DORA-1 ökningen i lokomotion inducerad av orexin och dosberoende främjar sömn hos råtta (121). En annan oralt biotillgänglig dubbel orexinreceptorantagonist, DORA-5, härrör från a N, N-substituerad-1,4-diazepan-ställning (118, 122). Denna förening är potent i cellbaserade analyser och motverkar orexin-A-inducerad neuronavfyrning i råtta-dorsala raphe-neuroner. DORA-5 reducerade också rotationslokomotorisk aktivitet och effektivt reducerad aktiv vakna medan ökad REM och icke-REM-sömn (122). MK-4305 är en potent och selektiv dubbel orexinreceptorantagonist från diazepan-serien, som uppvisar nanomolär antagonism vid cellbaserade analyser (OX1R IC50 = 50 nM, OX2R IC50 = 56 nM) och> 6,000 gånger selektivitet mot en panel med 170 receptorer och enzymer. Denna förening är oralt biotillgänglig, har bra hjärnans genomträngning och visar beläggningen för orexinreceptorn i råtthjärnan. I sömnstudier för gnagare minskade MK-4305 dosberoende aktivt vaknande och ökad REM- och icke-REM-sömn vid administrering oralt vid 10, 30 och 100 mg kg-1. Stöds av dessa uppmuntrande prekliniska resultat har MK-4305 flyttat till klinisk utveckling (123).

Hoffmann – La Roche har utvecklat en potent OX2R-antagonist känd som EMPA som uppvisar> 900-faldig selektivitet vid bindning till OX2R över OX1R (124). Denna förening minskar spontan rörelse och blockerar ökningen i lokomotion inducerad av ett orexin-B-fragment, men dess sömnlösande effekter har inte beskrivits.

Forskare vid Johnson & Johnson beskrev potenta substituerade 4-fenyl- [1,3] dioxaner med> 800-faldig selektivitet för att motverka OX2R (125). Denna grupp rapporterade nyligen att JNJ-10397049 (en OX2R-antagonist) och almorexant ökade signifikant REM och icke-REM-sömn och minskad aktiv vakna (112). I motsats till detta hade OX1R-antagonisten SB-408124 inga signifikanta effekter på sömnen hos råttor, vilket understödde den allmänna observationen att orexins våldsfrämjande effekter huvudsakligen medieras av OX2R eller en kombination av OX1R och OX2R.

Andra företag har identifierat orexinantagonister, men tillgängliga data är huvudsakligen begränsade till in vitro karakterisering (se Referenser 105 och 106 för recensioner). Banyu Tsukuba Research Institute har beskrivit en serie tetrahydroisokinolinamidföreningar med 45- till 250-faldig selektivitet för OX2R över OX1R, med god löslighet och selektivitet mot en panel med> 50 receptorer och enzymer (126). Sanofi-Aventis presenterade patent för flera antagonister med selektivitet som sträcker sig från 20 till 600-vik för OX1R, liksom mer balanserade antagonister med 5- till 20-vikts selektivitet för OX1R över OX2R. Biovitrum rapporterade föreningar med potenser som sträcker sig från 30 nM till 2 mM för OX1R.

Klinisk farmakologi

Inga orexinreceptorantagonister har lämnats in för godkännande av regleringsorgan, men Actelion, GlaxoSmithKline och Merck har varje rapporterad aktiv klinisk utveckling av orexinreceptorantagonister för sömnlöshet.

Actelion presenterade uppmuntrande fas I-data om sömnsfrämjande effekter av almorexant i 2007 (107). Hos friska, unga män var almorexant väl tolererat upp till 1000 mg utan några allvarliga biverkningar (107). Föreningen visade snabb absorption (Tmax = 1.0 till 2.3 timmar) och proportionella ökningar av exponeringen baserat på AUC-mätningar i plasma vid doser från 100 mg till 1000 mg. Almorexant hade bifasisk eliminationskinetik med halveringstid 6.1 till 19.0 timmar. Doser av 200 upp till 1000 mg reducerade signifikant latensen att gå in i icke-REM-sömn, ökade sömnmängden och ökade subjektiva känslor av sömnighet (107).

I en fas II dubbelblind studie av 147-patienter med primär sömnlöshet, 200 eller 400 mg almorexant, som gavs strax innan sömnperioden, ökade dosberoende ökad sömnseffektivitet från en baslinje av ~ 75% till ~ 85% av natten (127). Samma doser hade också en tendens till att förbättra vaken efter sömnuppträdande med 35-55 minuter och förkortade latensen till ihållande sömn. Subjektiva intryck av sömn latens och sömnmängder tenderade också att förbättras. Som väntat var latensen att gå in i REM-sömn något förkortad och mängden REM-sömn ökade något. Sedan 2008 har Actelion genomfört fas III-studier med Almorexant vid doser av 100 mg och 200 mg.

GlaxoSmithKline rapporterade att deras OX1R / OX2R-antagonist SB-649868 ökade dosen beroende av sömn vid 10 och 30 mg i en modell av sömnlöshet där sömn hos friska frivilliga stördes av buller (113). Denna förening verkade också sakna någon kvarstående morgonsedation. Studier i sömnlöshetspatienter visade att SB-649868 minskade latens för långvarig sömn och vaknar efter sömnutbrott och ökad total sömntid (114). På grund av en obeskriven preklinisk toxicitet placerades utvecklingen av SB-649868 i väntan på sen 2007 men är för närvarande noterad som fas II-utveckling (128). GSK samarbetade med Actelion i 2008 för att utveckla almorexant för sömnlöshet.

MK-4305 är en OX1R / OX2R-antagonist som utvecklas av Merck för behandling av sömnlöshet. Denna förening har gynnsamma farmakokinetiska egenskaper och god preklinisk effekt (123). I 2009 genomförde Merck fas II-studier med MK-4305 hos sömnlösningar, och i 2010 meddelade de att MK-4305 hade gått i fas III-utveckling.

Dessa förbättringar vid initiering och underhåll av sömn med orexinantagonister ger viktigt stöd för utvecklingen av orexinantagonister som en ny behandling för sömnlöshet. Flera oberoende utvecklade föreningar visar liknande effekter, med ökningar av icke-REM och REM-sömn som skiljer sig från mönstret sett med konventionell hypnotik.

Potentiella biverkningar

Hittills är liten information tillgänglig allmänt om orexinantagonisternas negativa effekter, men på grundval av tillgängliga bevis och de förväntade effekterna av orexinblåsan kan man förutse att orexinantagonister kommer att få en bättre biverkningsprofil än många nuvarande hypnotika (Tabell 1). Orexinantagonister kan ha sin egen unika uppsättning oro, och ytterligare kliniska data behövs. Men, till skillnad från BzRA, borde de ha liten potential för missbruk eller oregelbunden gång och i motsats till sedativa antidepressiva medel är det osannolikt att de kommer att orsaka autonoma biverkningar som ortostost.

Morgon eller dagtid sömnighet kan vara ett bekymmer för droger som fortsätter att blockera orexinsignaler vid uppvaknande. Möjligen skulle denna sömnighet presentera annorlunda än hur den presenterar med BzRAs eftersom människor med narkolepsi ofta känner sig vakna och sedan sömniga senare på dagen. I kliniska prövningar är det därför viktigt att övervaka sömnighet under hela dagen, inte bara på morgonen.

Till skillnad från andra hypnotika kan orexinantagonister orsaka viss dysregulering av REM-sömn, vilket uppträder vid narkolepsi. Hypnagogiska hallucinationer och sömnstörning kan inträffa kring sömnen eller vid uppvaknandet, även om de inte har rapporterats. Generellt är dessa symtom störande men flyktiga, och de bör hanteras med patientutbildning och dosreduktion. Potentialen för kataplexi är en större oro eftersom ett plötsligt fall kan orsaka skada, men personer med narkolepsi har sällan kataplexi under sömnperioden och ingen kataplexi observerades med almorexant hos råttor, hundar och människor trots höga nivåer av receptorblockering (107). Men dessa studier kan ha förbisett en tendens till kataplexi eftersom det vanligtvis utlöses av starka positiva känslor (t ex skrattar åt ett bra skämt) och det är svårt att framkalla i labbet (57, 129). Dessutom fick djur och djur tillåtas sova i de flesta studier, vilket kunde ha maskerat någon tendens mot kataplexi. Mest troligt kommer kataplexi endast att vara oroande vid ovanliga omständigheter som inte överensstämmer med avsedd klinisk användning, till exempel om en patient är vaken och socialiserad efter att ha tagit en hög dos av en orexinantagonist.

Med tanke på att orexiner främjar vakenhet och undertrycker REM-sömn, kan det vara märkligt och förvånande att vissa personer med narkolepsi kan ha måttligt fragmenterad sömn, sömnvandring under icke-REM-sömn och rörelser under REM-sömn som kallas REM-sömnsbeteendestörning130). Möjligen är dessa symtom en följd av kronisk orexinbrist eller skada på andra neuroner än de som producerar orexiner. Eftersom dessa symtom är svåra att förklara med nuvarande modeller är det svårt att förutse om de kan uppstå med orexinantagonister. Men hos hundar ökade almorexant rubbning av distala delar av benen under sömnen (107), och kliniska studier ska övervaka rörelser eller andra sömnstörningar.

Orexinsignaler verkar öka aktiviteten i mesolimbiska vägar som reglerar belöning och motivation, och minskad aktivitet i detta system kan förvärra humör eller motivation. Personer med narkolepsi kan ha en högre förekomst av depression (131), även om det är okänt om detta är en direkt följd av minskad orexinsignalering eller ett svar på utmaningen att ha en kronisk sjukdom. Alternativt kan bättre sömn hos patienter med depression förbättra humöret. Så många patienter med sömnlöshet har depression, bör kliniker titta på eventuella förändringar i humör.

BzRA kan trycka andning och förvärra obstruktiv sömnapné eller allvarlig lungsjukdom, och överdos kan vara dödlig, speciellt om den används i kombination med alkohol eller andra sedativa. Eftersom orexin-knockout-möss har relativt normal baslinjeventilation (132) verkar det osannolikt att orexinantagonister avsevärt skulle minska andningsdriften. De kan dock minska responsen på hyperkarbi. Höga halter av CO2 öka andningsfrekvensen och tidvattenvolymen, och orexinantagonister kan störa detta svar, särskilt vid vakenhet (132, 133). Således kan det vara klokt att noggrant utvärdera orexinantagonister hos patienter med hyperkarbi, såsom individer med svår kronisk obstruktiv lungsjukdom (COPD) eller respiratorisk muskelsvaghet.

Huruvida orexin påverkar aptit eller metabolism hos människor är oklart, men människor och möss med narkolepsi tenderar att vara lite överviktiga trots att de uppenbarligen äter mindre än normalt (35, 80, 81). Orexinbrist kan sålunda minska metabolismhastigheten, och orexinantagonister kan främja mild viktökning om de administreras kroniskt. I praktiken kommer orexinantagonister att ges huvudsakligen på natten, och normal orexin-signalering under dagen bör kompensera några minskningar av metabolism eller hunger på natten.

BzRAs och lugnande antidepressiva medel kan ge ostadig gång, yrsel och fall, men det är osannolikt att de inte är oroliga för orexinantagonister, eftersom cerebellum och vestibulära kärnor saknar väsentligen orexinfibrer och receptorer (7, 14). Orexin knockout-möss körs med normal hastighet (51, 83) och råttor behandlade med EMPA eller almorexantbalans väl på en roterande stång (124, 134). Pilotstudier av almorexant hos människor har endast visat små ökar i kroppsväggen 1-3 h efter dosering (135), så det verkar osannolikt att orexinantagonister väsentligt ökar risken för fall.

Orexinantagonister bör förmodligen undvikas hos patienter med narkolepsi eftersom de kan förvärra några av patienternas symtom. Dessa föreningar kan också ha en högre risk för att producera narkolepsi-liknande effekter under dagen i andra störningar där de orexinproducerande neuronerna skadas, såsom Parkinsons sjukdom och allvarlig traumatisk hjärnskada (136-138). På så sätt kan läkare överväga att initiera behandling med låga doser.

Vissa forskare har ifrågasatt om det finns värdet att producera beteendeeffekter som liknar narkolepsi (139), men totalt sett verkar det som om orexinantagonister bör främja sömn med färre och mindre skadliga biverkningar än många nuvarande hypnotika. Löpande kliniska prövningar följer noggrant med eventuella symtom relaterade till dysregulering av REM-sömn och tittar på fragmenterad sömn, rörelser under sömnen och försämring av humör är också viktigt. Dagssedation bör inte vara mycket oroande för föreningar med gynnsam kinetik som tillåter normal orexinsignalering under dagen.

FRAMTIDA UTVECKLING

Vilka sömnlöshetspatienter kan dra nytta av mest av en orexinantagonist? Vi vet inte om några bevis för att personer med sömnlöshet har onormalt hög orexinton (49), men under de flesta förhållanden bör eventuell minskning av orexinsignaler göra det lättare att somna och att gå tillbaka till sömn. Dessa läkemedel kan vara särskilt effektiva hos skiftarbetare eller personer med jetlag som försöker sova under sin biologiska aktiva period när orexintonen är hög. De kan också vara till hjälp i de många sömnlöshetspatienter som har hög sympatisk ton (11) eftersom den höga sympatiska tonen försenar sömnens början (140) och sympatisk aktivering kan främja upphetsning genom att spänna orexin-neuronerna. Speciellt hos äldre personer kan BzRAs orsaka obalans och förvirring (141), så orexinantagonister kan vara ett bra val för vissa äldre patienter eftersom de kan vara mindre benägna att orsaka dessa biverkningar. Å andra sidan kan läkemedel som blockerar orexinsignaler vara mindre effektiva hos personer som lider av sömnlöshet orsakad av ångest eller smärta. Det finns inga tecken på att orexinantagonister minskar ångest eller ökar sensoriska trösklar som bensodiazepiner gör.

Orexinantagonister kan också ge ett nytt tillvägagångssätt för behandling av missbruk och ätstörningar som bulimi och nattlig ätning, eftersom de kan minska aktiviteten i mesolimbic belöningssystemet. Hos råttor reduceras självbehandling av kokain, alkohol eller nikotin med OX1R-antagonisten SB-334867 (100-102). Konditionerad platspreferens (flyttning till platsen för läkemedelsadministration) till morfin minskas mycket hos möss som saknar orexinneuronerna och hos möss som behandlas med SB-334867 (69). Det senaste arbetet föreslår också att SB-334867 minskar motivationen att arbeta för givande stimulans som kokain eller fetma livsmedel (142). Orexinantagonister kan också hjälpa till med drogavvikelse och med bibehållande av abstinens eftersom symtomen av morfinuttag minskas hos möss som behandlas med SB-334867 och i orexinpeptid-knockout-möss (143, 144). I djur där läkemedelssökning har blivit släckt reduceras återinförandet av läkemedelssökande genom stress eller andra signaler med en OX1R-antagonist (68, 145). SB-334867 minskar också intaget av vanlig och hög fetthalt på råttor, kanske genom att blockera samma belöningsbanor (146, 147). Det kan också förbättra mättnad och till och med främja viktminskning hos gnagare (148). Om OX1R spelar en liknande roll hos människor, kan en selektiv OX1R-antagonist minska efterfrågan på droger eller mat utan för mycket sedation.

Omvänt kan utvecklingen av orexinagonister vara oerhört hjälpsamma för individer med sömnighet i dag, särskilt de som har narkolepsi. Utveckling av en orexinagonist med liten molekyl kan vara utmanande, men produktion av allosteriska modulatorer som selektivt ökar orexinsignaleringen kan vara möjlig. Om OX2R bidrar lite till mesolimbisk aktivitet, kan en förening som selektivt ökar OX2R-signalering främja vakenhet med liten potential för missbruk.

Upptäckten av orexinsystemet har gett många insikter i neurobiologi av upphetsning och sömn, och de senaste studierna av orexinantagonister hos djur och människor uppmuntrar. Under de närmaste åren förväntar vi oss att lära oss mycket mer om effektiviteten av dessa föreningar, deras säkerhet, och vilka patienter med sömnlöshet kommer mest till nytta.

Erkännanden

Skrivandet av denna recension stöddes av National Institutes of Health-bidrag NS055367 och HL095491. Författarna uppskattar de tankeväckande kommentarerna från T. Mochizuki, JK Walsh och JJ Renger på texten.

Ordlista

  • TMN
  • tuberomammillär kärna
  • VTA
  • ventral tegmental area
  • DMH
  • dorsomediala kärnan i hypotalamusen
  • GIRK kanal
  • G proteinreglerade inåtriktade likriktarkanalen
  • NMDA
  • N-metyl-D-aspartat
  • Snabb ögonrörelse (REM) sömn
  • ett sårsteg karakteriserat av levande drömmar, cerebral kortikal aktivering, saccadisk ögonrörelser och allmän förlamning av skelettmuskler
  • REM-sömn
  • ett sårsteg med mindre levande tankar eller fullständigt medvetslöshet och långsam kortikal aktivitet
  • CSF
  • cerebrospinalvätska
  • Hypnagogiska hallucinationer
  • drömliknande hallucinationer kring början eller slutet av sömnen
  • Sömnförlamning
  • en oförmåga att röra sig vid uppvaknande eller när man slår av
  • kataplexi
  • partiell eller fullständig förlamning med bevarat medvetande som håller några sekunder upp till några minuter; ofta utlöst av starka positiva känslor som skratt
  • Lokomotorisk sensibilisering
  • ökade mängder lokomotion som svar på samma dos av läkemedel
  • Primär sömnlöshet
  • sömnlöshet som inte beror på en uppenbar psykiatrisk eller medicinsk orsak
  • BzRAs
  • bensodiazepinreceptoragonister
  • Sömnseffektivitet
  • procenten av tiden i sängen somnade
  • Vakna efter sömn
  • tiden som spenderas vaken efter sömn börjar

fotnoter

DISCLOSURE STATEMENT

TES har konsulterat ämnet orexinantagonister för Merck & Co., GlaxoSmithKline (GSK), Hoffmann – La Roche och Actelion. CJW är anställd i Merck Sharp & Dohme Corp. och äger aktier och innehar aktieoptioner i företaget.

LITERATUR CITED

1. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, et al. Orexiner och orexinreceptorer: En familj av hypotalamusneuropeptider och G-proteinkopplade receptorer som reglerar matningsbeteendet. Cell. 1998; 92: 573-85. [PubMed]
2. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, et al. Hypocretinerna: hypotalamusspecifika peptider med neuroexititiv aktivitet. Proc Natl Acad Sci USA. 1998; 95: 322-27. [PMC gratis artikel] [PubMed]
3. Lee JH, Bang E, Chae KJ, Kim JY, Lee DW, Lee W. Lösningsstruktur för en ny hypotalamisk neuropeptid, humant hypokretin-2 / orexin-B. Eur J Biochem. 1999; 266: 831-39. [PubMed]
4. España RA, Baldo BA, Kelley AE, Berridge CW. Våldsbefrämjande och sömnundertryckande åtgärder av hypokretin (orexin): basala förekänningsställen. Neuroscience. 2001; 106: 699-715. [PubMed]
5. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, et al. Minskat antal hypokretinneuroner i human narkolepsi. Nervcell. 2000; 27: 469-74. [PubMed]
6. Fronczek R, Lammers GJ, Balesar R, Unmehopa UA, Swaab DF. Antalet hypotala-mikrohypokretin (orexin) neuroner påverkas inte i Prader-Willi syndrom. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 5466-70. [PubMed]
7. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, et al. Neuroner som innehåller hypokretin (orexin) projekt till flera neuronala system. J Neurosci. 1998; 18: 9996-10015. [PubMed]
8. Yoshida K, McCormack S, España RA, Crocker A, Scammell TE. Afferenter till råtthjärnans orexinneuroner. J Comp Neurol. 2006; 494: 845-61. [PMC gratis artikel] [PubMed]
9. Sakurai T, Nagata R, Yamanaka A, Kawamura H, Tsujino N, et al. Inmatning av orexin / hypokretinneuroner avslöjade av en genetiskt kodad spårämne i möss. Nervcell. 2005; 46: 297-308. [PubMed]
10. Chou TC, Scammell TE, Gooley JJ, Gaus SE, Saper CB, Lu J. Kritisk roll av dorsomedial hypotalamisk kärna i ett brett spektrum av beteendemässiga cirkadiska rytmer. J Neurosci. 2003; 23: 10691-702. [PubMed]
11. Bonnet MH, Arand DL. Hjärtfrekvensvariationer hos insomniacs och matchade normala svällare. Psychosom Med. 1998; 60: 610-15. [PubMed]
12. Bonnet MH, Arand DL. Sömnlöshet, ämnesomsättning och sömnåterställning. J Intern Med. 2003; 254: 23-31. [PubMed]
13. Holmqvist T, Akerman KEO, Kukkonen JP. Hög specificitet av humana orexinreceptorer för orexiner över neuropeptid Y och andra neuropeptider. Neurosci Lett. 2001; 305: 177-80. [PubMed]
14. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, et al. Differentiellt uttryck av orexinreceptorer 1 och 2 i råtthjärnan. J Comp Neurol. 2001; 435: 6-25. [PubMed]
15. Johren O, Neidert SJ, Kummer M, Dendorfer A, Dominiak P. Prepro-orexin och orexinreceptor-mRNA uttrycks differentiellt i perifera vävnader hos han- och honrotter. Endokrinologi. 2001; 142: 3324-31. [PubMed]
16. Randeva HS, Karteris E, Grammatopoulos D, Hillhouse EW. Uttryck av orexin-A och funktionella orexintyp 2-receptorer hos adrenaler i humant adulter: konsekvenser för binjurfunktion och energihemostasis. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4808-13. [PubMed]
17. Kirchgessner AL, Liu M. Orexinsyntes och respons i tarmen. Nervcell. 1999; 24: 941-51. [PubMed]
18. Baumann CR, Clark EL, Pedersen NP, Hecht JL, Scammell TE. Gör enteriska nervceller hypokretin? Regelbunden. 2008; 147: 1-3. [PMC gratis artikel] [PubMed]
19. Hagan JJ, Leslie RA, Patel S, Evans ML, Wattam TA, et al. Orexin A aktiverar locus coeruleus cellbränning och ökar upphetsning i råtta. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96: 10911-16. [PMC gratis artikel] [PubMed]
20. Bourgin P, Huitron-Resendiz S, Spier AD, Fabre V, Morte B, et al. Hypokretin-1 modulerar snabb ögonrörelse sömn genom aktivering av locus coeruleus neuroner. J Neurosci. 2000; 20: 7760-65. [PubMed]
21. Liu RJ, van den Pol AN, Aghajanian GK. Hypokretiner (orexiner) reglerar serotoninneuroner i dorsal raphe-kärnan genom excitatoriska direkta och hämmande indirekta åtgärder. J Neurosci. 2002; 22: 9453-64. [PubMed]
22. Arrigoni E, Mochizuki T, Scammell TE. Aktivering av den basala forkanten av orexin / hypokretin neuronen. Acta Physiol. 2010; 198: 223-35. [PMC gratis artikel] [PubMed]
23. Karteris E, Randeva HS, Grammatopoulos DK, Jaffe RB, Hillhouse EW. Uttrycknings- och kopplingsegenskaper hos CRH- och orexintyp 2-receptorer i humana fosteradrenaler. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4512-19. [PubMed]
24. Hoang QV, Bajic D, Yanagisawa M, Nakajima S, Nakajima Y. Effekter av orexin (hypocretin) på GIRK-kanaler. J Neurophysiol. 2003; 90: 693-702. [PubMed]
25. van den Pol AN, Gao XB, Obrietan K, Kilduff TS, Belousov AB. Presynaptiska och postsynaptiska åtgärder och modulering av neuroendokrina neuroner med en ny hypotalamisk peptid, hypokretin / orexin. J Neurosci. 1998; 18: 7962-71. [PubMed]
26. Kohlmeier KA, Inoue T, Leonard CS. Hypokretin / orexinpeptidsignalering i det stigande upphetsningssystemet: Förhöjning av intracellulärt kalcium i musens dorsala raphe och laterodorsal tegmentum. J Neurophysiol. 2004; 92: 221-35. [PubMed]
27. Peltonen HM, Magga JM, Bart G, Turunen PM, Antikainen MS, et al. Inblandning av TRPC3-kanaler i kalciumoscillationer medierade av OX1 orexinreceptorer. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 385: 408-12. [PubMed]
28. Burdakov D, Liss B, Ashcroft FM. Orexin exciterar GABAerga neuroner i den bågformiga kärnan genom att aktivera natrium-kalciumväxlaren. J Neurosci. 2003; 23: 4951-57. [PubMed]
29. Acuna-Goycolea C, van den Pol AN. Neuroendokrinproopiomelanokortin neuroner är upphetsade av hypokretin / orexin. J Neurosci. 2009; 29: 1503-13. [PMC gratis artikel] [PubMed]
30. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A i VTA är avgörande för induktion av synaptisk plasticitet och beteendets sensibilisering mot kokain. Nervcell. 2006; 49: 589-601. [PubMed]
31. Borgland SL, Storm E, Bonci A. Orexin B / hypokretin 2 ökar glutamatergisk överföring till ventrala tegmentala area-neuroner. Eur J Neurosci. 2008; 28: 1545-56. [PubMed]
32. Chou TC, Lee CE, Lu J, Elmquist JK, Hara J, et al. Orexin (hypocretin) neuroner innehåller dynorfin. J Neurosci. 2001; 21: RC168. [PubMed]
33. Crocker A, España RA, Papadopoulou M, Saper CB, Faraco J, et al. Samtidig förlust av dynorfin, NARP och orexin i narkolepsi. Neurologi. 2005; 65: 1184-88. [PMC gratis artikel] [PubMed]
34. Eriksson KS, Sergeeva OA, Selbach O, Haas HL. Orexin (hypocretin) / dynorfin neuroner kontrollerar GABAergiska ingångar till tuberomammillära neuroner. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1278-84. [PubMed]
35. Hara J, Yanagisawa M, Sakurai T. Skillnad i fetma fenotyp mellan orexin-knockout möss och orexin neuron-deficienta möss med samma genetiska bakgrund och miljöförhållanden. Neurosci Lett. 2005; 380: 239-42. [PubMed]
36. Kantor S, Mochizuki T, Janisiewicz AM, Clark E, Nishino S, Scammell TE. Orexin-neuroner är nödvändiga för cirkadian kontroll av REM-sömn. Sova. 2009; 32: 1127-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
37. Piper DC, Upton N, Smith MI, Hunter AJ. Den nya hjärnneuropeptiden, orexin-A, modulerar råttans sömnväckningscykel. Eur J Neurosci. 2000; 12: 726-30. [PubMed]
38. Kohlmeier KA, Watanabe S, Tyler CJ, Burlet S, Leonard CS. Dubbla orexinåtgärder på dorsal raphe och laterodorsala tegmentumneuroner: bullrig katjonströmaktivering och selektiv förbättring av Ca2+ transienter medierade av L-typ kalciumkanaler. J Neurophysiol. 2008; 100: 2265-81. [PMC gratis artikel] [PubMed]
39. Bayer L, Serafin M, Eggermann E, Saint-Mleux B, Machard D et al. Exklusiv postsynaptisk verkan av hypocretin-orexin på sublayer 6b cortical neurons. J Neurosci. 2004; 24: 6760-64. [PubMed]
40. Eriksson KS, Sergeeva O, Brown RE, Haas HL. Orexin / hypokretin exciterar de histaminerga neuronerna i tuberomammillärkärnan. J Neurosci. 2001; 21: 9273-79. [PubMed]
41. Estabrooke IV, McCarthy MT, Ko E, Chou TC, Chemelli RM, et al. Fos uttryck i orexin neuroner varierar med beteendestatus. J Neurosci. 2001; 21: 1656-62. [PubMed]
42. Lee MG, Hassani OK, Jones BE. Utsläpp av identifierade orexin / hypokretinneuroner över sömnväckningscykeln. J Neurosci. 2005; 25: 6716-20. [PubMed]
43. Mileykovskiy BY, Kiyashchenko LI, Siegel JM. Beteendekorrelater av aktivitet i identifierade hypokretin / orexin-neuroner. Nervcell. 2005; 46: 787-98. [PubMed]
44. Yoshida Y, Fujiki N, Nakajima T, Ripley B, Matsumura H, et al. Fluktuation av extracellulära hypokretin-1 (orexin A) nivåer i råttan i förhållande till den ljusa mörka cykeln och sömnväckningsaktiviteter. Eur J Neurosci. 2001; 14: 1075-81. [PubMed]
45. Zeitzer JM, Buckmaster CL, Parker KJ, Hauck CM, Lyons DM, Mignot E. Circadian och hemostatisk reglering av hypokretin i en primatmodell: konsekvenser för konsolidering av vakenhet. J Neurosci. 2003; 23: 3555-60. [PubMed]
46. Grady SP, Nishino S, Czeisler CA, Hepner D, Scammell TE. Diurnal variation i CSF orexin-A hos friska män. Sova. 2006; 29: 295-97. [PubMed]
47. Salomon RM, Ripley B, Kennedy JS, Johnson B, Schmidt D, et al. Diurnal variation av cerebrospinalvätskehypokretin-1 (Orexin-A) nivåer hos kontroll och deprimerade patienter. Biolpsykiatri. 2003; 54: 96-104. [PubMed]
48. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, et al. En mutation i ett fall av narkoslepsi i början och en generaliserad frånvaro av hypokretinpeptider i mänskliga narkoleptiska hjärnor. Nat Med. 2000; 6: 991-97. [PubMed]
49. Mignot E, Lammers GJ, Ripley B, Okun M, Nevsimalova S, et al. Rollen av cerebrospinalvätskahypokretinmätning vid diagnos av narkolepsi och andra hypersomnias. Arch Neurol. 2002; 59: 1553-62. [PubMed]
50. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, et al. Narkolepsi hos orexin knockout-möss: molekylär genetik för sömnstyrning. Cell. 1999; 98: 437-51. [PubMed]
51. Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE. Behavioral stat instabilitet i orexin knock-out möss. J Neurosci. 2004; 24: 6291-300. [PubMed]
52. Diniz Behn CG, Klerman EB, Mochizuki T, Lin SC, Scammell TE. Onormal sömn / vakna dynamik i orexin knockout möss. Sova. 2010; 33: 297-306. [PMC gratis artikel] [PubMed]
53. Beuckmann CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson JA, Hammer RE, et al. Uttryck av en polyglutamin-ataxin-3-transgen i orexin-neuroner inducerar narkolepsykataplexi i råttan. J Neurosci. 2004; 24: 4469-77. [PubMed]
54. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, et al. Sömnstörningens hund narkolepsi orsakas av en mutation i hypokretin (orexin) receptor 2 gen. Cell. 1999; 98: 365-76. [PubMed]
55. Gudewill S. doktorsavhandling. Ludwig-Maximilians Univ; München: 1992. Der Zusammenhang zwischen Schlaf-Wach-Verhalten und Hormonsekretion bei Narkolep-siepatienten.
56. Dantz B, Edgar DM, Dement WC. Cirkadianrytmer i narkolepsi: studier på en 90-minutdag. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1994; 90: 24-35. [PubMed]
57. Vetrugno R, D'Angelo R, Moghadam KK, Vandi S, Franceschini C, et al. Beteende och neuro-fysiologiska korrelater av mänsklig kataplexi: en videopolygrafisk studie. Clin Neurophysiol. 2010; 121: 153-62. [PubMed]
58. Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Lokaliserad förlust av hypokretin (orexin) celler i narkolepsi utan kataplexi. Sova. 2009; 32: 993-98. [PMC gratis artikel] [PubMed]
59. Kisanuki YY, Chemelli RM, Sinton CM, Williams S, Richardson J, et al. Rollen av orexinreceptortyp-1 (OX1R) vid reglering av sömn. Presenteras hos SLEEP 2000, 14th Annu. Träffa. Assoc. Prof. Sleep Soc; Juni 17-22; Las Vegas, Nev. 2000.
60. Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Tokita S, Williams SC, et al. Distinkt narkolepsissyndrom i orexinreceptor-2 och orexin null-möss: molekylärgenetisk dissektion av icke-REM- och REM-sova-regulatoriska processer. Nervcell. 2003; 38: 715-30. [PubMed]
61. Hondo M, Nagai K, Ohno K, Kisanuki Y, Willie JT, et al. Histamin-1-receptorn är inte nödvändig som en nedströms effektor av orexin-2-receptorn vid upprätthållande av basala sömn / vakna tillstånd. Acta Physiol. 2010; 198: 287-94. [PMC gratis artikel] [PubMed]
62. Edwards CMB, Abusnana S, Sunter D, Murphy KG, Ghatei MA, Bloom SR. Effekten av orexinerna på matintag: jämförelse med neuropeptid Y, melaninkoncentrerande hormon och galanin. J Endokrinol. 1999; 160: R7-12. [PubMed]
63. España RA, Plahn S, Berridge CW. Cirkadian-beroende och cirkadian-oberoende beteendemässiga verkningar av hypocretin / orexin. Brain Res. 2002; 943: 224-36. [PubMed]
64. Johnstone LE, FongTM, Leng G. Neuronal aktivering i hypotalamus och hjärnstam under matning hos råttor. Cell Metab. 2006; 4: 313-21. [PubMed]
65. Moriguchi T, Sakurai T, Nambu T, Yanagisawa M, Goto K. Neuroner innehållande orexin i det laterala hypotalamiska området hos vuxna råtthjärna aktiveras av insulininducerad akut hypoglykemi. Neurosci Lett. 1999; 264: 101-4. [PubMed]
66. Yamanaka A, Beuckmann CT, Willie JT, Hara J, Tsujino N, et al. Hypotalamiska orexin-neuroner reglerar upphetsning enligt energibalans hos möss. Nervcell. 2003; 38: 701-13. [PubMed]
67. Burdakov D, Gerasimenko O, Verkhratsky A. Fysiologiska förändringar i glukos modulerar differentiellt excitabiliteten hos hypotalamisk melaninkoncentrerande hormon och orexinneuroner in situ. J Neurosci. 2005; 25: 2429-33. [PubMed]
68. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. En roll för laterala hypotalamiska orexinneuroner i belöningssökande. Natur. 2005; 437: 556-59. [PubMed]
69. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, et al. Direkt deltagande av orexin-ergiska system vid aktivering av mesolimbisk dopaminväg och relaterat beteende inducerat av morfin. J Neurosci. 2006; 26: 398-405. [PubMed]
70. Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, Hull EM. En roll för hypokretin (orexin) hos manligt sexuellt beteende. J Neurosci. 2007; 27: 2837-45. [PubMed]
71. Quarta D, Valerio E, Hutcheson DM, Hedou G, Heidbreder C. Orexin-1-receptorantagonisten SB-334867 minskar amfetamin-framkallad dopaminutflöde i kärnan hos accumbens och minskar uttrycket av amfetamin-sensibilisering. Neurochem Int. 2010; 56: 11-15. [PubMed]
72. Berridge CW, España RA, Vittoz NM. Hypokretin / orexin i upphetsning och stress. Brain Res. 2010; 1314: 91-102. [PMC gratis artikel] [PubMed]
73. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, et al. Interaktion mellan kortikotropinfrisättningsfaktorsystemet och hypokretiner (orexiner): ett nytt kretsmedierande stressrespons. J Neurosci. 2004; 24: 11439-48. [PubMed]
74. Kayaba Y, Nakamura A, Kasuya Y, Ohuchi T, Yanagisawa M, et al. Försvagat försvarsrespons och lågt basalt blodtryck hos orexin knockout-möss. Am J Physiol Regulator Integr Comp Physiol. 2003; 285: R581-93. [PubMed]
75. Furlong TM, Vianna DML, Liu L, Carrive P. Hypokretin / orexin bidrar till uttrycket av vissa men inte alla former av stress och upphetsning. Eur J Neurosci. 2009; 30: 1603-14. [PubMed]
76. van den Top M, Nolan MF, Lee K, Richardson PJ, Buijs RM, et al. Orexiner inducerar ökad excitabilitet och synkronisering av råttens sympatiska preganglioniska neuroner. J Physiol. 2003; 549: 809-21. [PMC gratis artikel] [PubMed]
77. Smith BN, Davis SF, van den Pol AN, Xu W. Selektiv förstärkning av excitatorisk synaptisk aktivitet i råttkärnan tractus solitarius av hypocretin 2. Neuroscience. 2002; 115: 707-14. [PubMed]
78. Shirasaka T, Nakazato M, Matsukura S, Takasaki M, Kannan H. Symptiska och kardiovaskulära verkningar av orexiner i medvetna råttor. Am J Physiol Regulator Integr Comp Physiol. 1999; 277: R1780-85. [PubMed]
79. Zhang S, Zeitzer JM, Sakurai T, Nishino S, Mignot E. Sömn / vakna fragmentering stör metabolism i en musmodell av narkolepsi. J Physiol. 2007; 581: 649-63. [PMC gratis artikel] [PubMed]
80. Hara J, Beuckmann CT, Nambu T, Willie JT, Chemelli RM, et al. Genetisk ablation av orexinneuroner hos möss resulterar i narkolepsi, hypofagi och fetma. Nervcell. 2001; 30: 345-54. [PubMed]
81. Schuld A, Hebebrand J, Geller F, Pollmacher T. Ökat kroppsmassindex hos patienter med narkolepsi. Lansett. 2000; 355: 1274-75. [PubMed]
82. Lammers GJ, Pijl H, Istra J, Langius JA, Buunk G, Meinders AE. Spontan matval i narkolepsi. Sova. 1996; 19: 75-76. [PubMed]
83. España RA, McCormack SL, Mochizuki T, Scammell TE. Running främjar vakenhet och ökar kataplexi i orexin knockout möss. Sova. 2007; 30: 1417-25. [PMC gratis artikel] [PubMed]
84. Ohayon MM. Epidemiologi av sömnlöshet: vad vi vet och vad vi fortfarande behöver lära oss. Sova Med Rev. 2002; 6: 97-111. [PubMed]
85. National Institute of Health. National Institute of Health State of the Science Conference uttalande om manifestationer och hantering av kronisk sömnlöshet hos vuxna, juni 13-15, 2005. Sova. 2005; 28: 1049-57. [PubMed]
86. Katz DA, McHorney CA. Förhållandet mellan sömnlöshet och hälsorelaterad livskvalitet hos patienter med kronisk sjukdom. J Fam Prakt. 2002; 51: 229-35. [PubMed]
87. Weissman MM, Greenwald S, Nino-Murcia G, Dement WC. Sjukdomen hos sömnlöshet, okomplicerad av psykiatriska störningar. Gen Hosp Psychiatry. 1997; 19: 245-50. [PubMed]
88. Chang PP, Ford DE, Mead LA, Cooper-Patrick L, Klag MJ. Sömnlöshet hos unga män och efterföljande depression: Johns Hopkins Precursors Study. Am J Epidemiol. 1997; 146: 105-14. [PubMed]
89. Walsh JK, Engelhardt CL. De direkta ekonomiska kostnaderna för sömnlöshet i Förenta staterna för 1995. Sova. 1999; 22 (Suppl 2): S386-93. [PubMed]
90. Perlis M, Smith M, Pigeon W. Etiologi och patofysiologi av sömnlöshet. I: Kryger MH, Roth T, Dement WC, redaktörer. Principer och övning av sömnmedicin. Philadelphia: Elsevier; 2005. pp. 714-25.
91. Morin C. Psykologiska och beteendemässiga behandlingar för primär sömnlöshet. I: Kryger MH, Roth T, Dement WC, redaktörer. Principer och övning av sömnmedicin. Philadelphia: Elsevier; 2005. pp. 726-37.
92. Krystal AD, Walsh JK, Laska E, Caron J, Amato DA, et al. Hållbar effekt av eszopiklon över 6 månad av nattlig behandling: Resultat av en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie hos vuxna med kronisk sömnlöshet. Sova. 2003; 26: 793-99. [PubMed]
93. Krystal AD, Erman M, Zammit GK, Soubrane C, Roth T. Långvarig effekt och säkerhet för zolpidem förlängd frisättning 12.5 mg, administrerad 3 till 7 nätter per vecka under 24 veckor, hos patienter med kronisk primär sömnlöshet: en 6- månad, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, parallellgrupp, multicenterstudie. Sova. 2008; 31: 79-90. [PMC gratis artikel] [PubMed]
94. Walsh J, Erman M, Erwin CW, Jamieson A, Mahowald M, et al. Subjektiv hypnotisk effekt av trazodon och zolpidem vid primär sömnlöshet i DSMIII-R. Human Psychopharmacol Clin Exp. 1998; 13: 191-98.
95. Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, Sainati S, Zhang J, Roth T. Utvärdering av effekten och säkerheten av ramelteon hos personer med kronisk sömnlöshet. J Clin Sleep Med. 2007; 3: 495-504. [PMC gratis artikel] [PubMed]
96. Ray WA, Thapa PB, Gideon P. Benzodiazepines och risken för fall i vårdhem bosatta. J Am Geriatr Soc. 2000; 48: 682-85. [PubMed]
97. Thapa PB, Gideon P, Kostnad TW, Milam AB, Ray WA. Antidepressiva medel och risken för faller bland vårdhemens invånare. N Engl J Med. 1998; 339: 875-82. [PubMed]
98. Busto U, Säljare EM, Naranjo CA, Cappell HD, Sanchez-Craig M, Simpkins J. Mönster av bensodiazepinmissbruk och beroende. Br J Addict. 2006; 81: 87-94. [PubMed]
99. Tan KR, Brown M, Labouebe G, Yvon C, Creton C, et al. Neurala baser för beroendeframkallande egenskaper hos bensodiazepiner. Natur. 2010; 463: 769-74. [PMC gratis artikel] [PubMed]
100. España RA, Oleson EB, Locke JL, Brookshire BR, Roberts DC, Jones SR. Hypocretin-orexinsystemet reglerar kokain självadministration via åtgärder på mesolimbic dopaminsystemet. Eur J Neurosci. 2010; 31: 336-48. [PMC gratis artikel] [PubMed]
101. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B. Orexinsystemet reglerar alkoholsökning hos råttor. Br J Pharmacol. 2006; 148: 752-59. [PMC gratis artikel] [PubMed]
102. Hollander JA, Lu Q, Cameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ. Insulär hypokretinöverföring reglerar nikotinbelöning. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105: 19480-85. [PMC gratis artikel] [PubMed]
103. Boss C, Brisbare-Roch C, Jenck F. Biomedicinsk tillämpning av orexin / hypokretinreceptorligander i neurovetenskap. J Med Chem. 2009; 52: 891-903. [PubMed]
104. Roecker AJ, Coleman PJ. Orexinreceptorantagonister: medicinsk kemi och terapeutisk potential. Curr Top Med Chem. 2008; 8: 977-87. [PubMed]
105. Coleman PJ, Renger JJ. Orexinreceptorantagonister: en översyn av lovande föreningar patenterade sedan 2006. Expert Opin Ther Pat. 2010; 20: 307-24. [PubMed]
106. Cai J, Cooke FE, Sherborne BS. Antagonister av orexinreceptorn. Expert Opin Ther Pat. 2006; 16: 631-46.
107. Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, et al. Främjande av sömn genom att rikta orexinsystemet på råttor, hundar och människor. Nat Med. 2007; 13: 150-55. [PubMed]
107. Sill WJ, Budd KS, Hutzelmann J, Snyder E, Snavely D, et al. Effektivitet och tolerans av dubbel-orexinreceptorantagonisten MK-4305 hos patienter med primär sömnlöshet: randomiserad, kontrollerad, adaptiv crossover-polysomnografi-studie. Presenteras hos SLEEP 2010, 24th Annu. Träffa. Assoc. Prof. Sleep Soc; Juni 5-9; San Antonio, Tex. 2010.
108. Smart D, Sabido-David C, Brough SJ, Jewitt F, Johns A, et al. SB-334867-A: den första selektiva orexin-1-receptorantagonisten. Br J Pharmacol. 2001; 132: 1179-82. [PMC gratis artikel] [PubMed]
109. Porter RA, Chan WN, Coulton S, Johns A, Hadley MS, et al. 1,3-biarylureor som selektiva icke-peptidantagonister av orexin-1-receptorn. Bioorg Med Chem Lett. 2001; 11: 1907-10. [PubMed]
110. Rodgers RJ, Halford JCG, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC, et al. SB-334867, en selektiv orexin-1-receptorantagonist, förbättrar beteendemättnad och blockerar den hyperfagiska effekten av orexin-A hos råtta. Eur J Neurosci. 2001; 13: 1444-52. [PubMed]
111. Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ. Karakterisering av bindningen av [3H] -SB-674042, en ny icke-peptidantagonist, till den humana orexin-1-receptorn. Br J Pharmacol. 2004; 141: 340-46. [PMC gratis artikel] [PubMed]
112. Dugovic C, Shelton JE, Aluisio LE, Fraser IC, Jiang X, et al. Blockering av orexin-1-receptorer dämpar orexin-2-receptorantagonisminducerad sömnförbättring i råttan. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 330: 142-51. [PubMed]
113. Di Fabio R, Gerrard P, Porter R, Stemp G, Nash D, et al. Bis-amido-piperidinderivat som in vitro och in vivo potenta dubbla orexinreceptorantagonister. Presenterad vid 238th ACS Natl. Jag e; Aug. 16-20; Washington, DC 2009.
114. Ratti E. Psykiatri: En innovativ läkemedelsupptäckningsrörledning. 2007. http://www.gsk.com/investors/presentations/2007/neurosciences-seminar-dec07/emiliangelo-ratti.pdf.
115. Malherbe P, Borroni E, Pinard E, Wettstein JG, Knoflach F. Biokemisk och elektrofysiologisk karakterisering av almorexant, en dubbel orexin 1-receptor (OX1 ) / orexin 2-receptor (OX2 ) antagonist: jämförelse med selektiv OX1 och OX2 antagonister. Mol Pharmacol. 2009; 76: 618-31. [PubMed]
116. Brisbare-Roch C, Clozel M, Jenck F. Effekter av upprepad oral administrering av orexinreceptorantagonisten almorexant hos råttor och hundar. Presenterad hos SLEEP 2008, 22nd Annu. Träffa. Assoc. Prof. Sleep Soc; Juni 7-12; Baltimore, Md. 2008.
117. Morairty S, Revel F, Moreau J, Silveira K, Malherbe P, et al. Ytterligare karaktärisering av hypokretin / orexinantagonisten almorexant. Presenterad vid Neuroscience 2009, Annu. Träffa. Soc. Neurosci; Okt 17-21; Chicago. 2009.
118. Cox CD, McGaughey GB, Bogusky MJ, Whitman DB, Ball RG, et al. Konformationsanalys av N, N-disubstituerade-1,4-diazepan-orexinreceptorantagonister och implikationer för receptorbindning. Bioorg Med Chem Lett. 2009; 19: 2997-3001. [PubMed]
119. Coleman PJ, Schreier JD, McGaughey GB, Bogusky MJ, Cox CD, et al. Design och syntes av konformationellt begränsad N, N-substituerade 1,4-diazepaner som potenta orexinreceptorantagonister. Bioorg Med Chem Lett. 2010; 20: 2311-15. [PubMed]
120. Bergman JM, Roecker AJ, Mercer SP, Bednar RA, Reiss DR, et al. Prolin-bis-amider som potenta dubbla orexinreceptorantagonister. Bioorg Med Chem Lett. 2008; 18: 1425-30. [PubMed]
121. Winrow CJ, Tanis KQ, Reiss DR, Rigby AM, Uslaner JM, et al. Orexinreceptorantagonism förhindrar transkriptionell och beteendetsplasticitet som härrör från stimulansexponering. Neuro. 2010; 58: 185-94. [PubMed]
122. Whitman DB, Cox CD, Breslin MJ, Brashear KM, Schreier JD, et al. Upptäckt av en potent, CNS-penetrerande orexinreceptorantagonist baserad på en N, N-disubstituerad-1,4-diazepanställningen som främjar sömn hos råttor. ChemMedChem. 2009; 4: 1069-74. [PubMed]
123. Coleman P, Cox C, Breslin M, Schreier J, Roecker A, et al. Upptäckt av MK-4305: en ny orexinreceptorantagonist för behandling av sömnlöshet. Presenterad vid 239th ACS Natl. Träffa; Mars 21-25; San Francisco. 2010.
124. Malherbe P, Borroni E, Gobbi L, Knust H, Nettekoven M, et al. Biokemisk och beteendemässig karaktärisering av EMPA, en ny högaffinitet, selektiv antagonist för OX2 receptor. Br J Phar-macol. 2009; 156: 1326-41. [PMC gratis artikel] [PubMed]
125. McAtee LC, Sutton SW, Rudolph DA, Li X, Aluisio LE, et al. Novel-substituerade 4-fenyl- [1,3] dioxaner: potent och selektiv orexinreceptor 2 (OX2 R) -antagonister. Bioorg Med Chem Lett. 2004; 14: 4225-29. [PubMed]
126. Hirose M, Egashira S, Goto Y, Hashihayata T, Ohtake N, et al. N-acyl-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin: den första orexin-2-receptorselektiv icke-peptidantagonist. Bioorg Med Chem Lett. 2003; 13: 4497-99. [PubMed]
127. Dingemanse J, Dorffner G, Hajak G, Benes H, Danker-Hopfe H, et al. Proof-of-concept studie i primära sömnlöshet patienter med almorexant (ACT-078573), en dubbel orexin receptorantagonist. Presenterad på WorldSleep07, 5th Int. Congr. World Fed. Sleep Res. Sov Med. soc; Sept. 2-6; Cairns, Aust. 2007.
128. GlaxoSmithKline. Produktutvecklingsrörledning. 2010. http://www.gsk.com/investors/product_pipeline/docs/GSK-product-pipeline-Feb-2010.pdf.
129. Scammell TE, Willie JT, Guilleminault C, Siegel JM. En konsensusdefinition av kataplexi i musmodeller av narkolepsi. Sova. 2009; 32: 111-16. [PMC gratis artikel] [PubMed]
130. Billiard M. REM sömnsbeteende störning och narkolepsi. CNS Neurol Disord Drug Mål. 2009; 8: 264-70. [PubMed]
131. Dauvilliers Y, Paquereau J, Bastuji H, Drouot X, Weil JS, Viot-Blanc V. Psykologisk hälsa i centrala hypersomnias: den franska harmoni-studien. J Neurol Neurosurg Psykiatri. 2009; 80: 636-41. [PubMed]
132. Deng BS, Nakamura A, Zhang W, Yanagisawa M, Fukuda Y, Kuwaki T. Bidrag från orexin i hyperkapinisk kemoreflex: Bevis från genetiska och farmakologiska störningar och kompletteringsstudier hos möss. J Appl Physiol. 2007; 103: 1772-79. [PubMed]
133. Dias MB, Li A, Nattie EE. Antagonism av orexinreceptor-1 i retrotrapezoidkärnan inhiberar det ventilatoriska svaret på hyperkapnia övervägande i vakenhet. J Physiol. 2009; 587: 2059-67. [PMC gratis artikel] [PubMed]
134. Brisbare-Roch C, Feletti L, Koberstein R, Nayler O, Jenck F. Transient orexinreceptorblockad inducerar sömn utan kataplexi hos råttor. Presenterad på WorldSleep07, 5th Int. Congr. World Fed. Sleep Res. Sov Med. soc; Sept. 2-6; Cairns, Aust. 2007.
135. Hoever P, de Haas S, Chiossi E, van Gerven J, Dingemanse J. Multipeldos farmakokinetik, farmakodynamik, säkerhet och tolerans för orexinreceptorantagonisten almorexant hos friska individer. Presenterad hos SLEEP 2008, 22nd Annu. Träffa. Assoc. Prof. Sleep Soc; Juni 7-12; Baltimore, Md. 2008.
136. Fronczek R, Overeem S, Lee SY, Hegeman IM, van Pelt J et al. Hypocretin (orexin) förlust i Parkinsons sjukdom. Hjärna. 2007; 130: 1577-85. [PubMed]
137. Thannickal TC, Lai YY, Siegel JM. Hypocretin (orexin) cellförlust i Parkinsons sjukdom. Hjärna. 2007; 130: 1586-95. [PubMed]
138. Baumann CR, Bassetti CL, Valko PO, Haybaeck J, Keller M, et al. Förlust av hypokretin (orexin) neuroner med traumatisk hjärnskada. Ann Neurol. 2009; 66: 555-59. [PMC gratis artikel] [PubMed]
139. Tafti M. Svar på "Främjande av sömn genom att rikta orexinsystemet på råttor, hundar och människor" Nat Med. 2007; 13: 525-26. [PubMed]
140. Krauchi K, Cajochen C, Werth E, Wirz-Justice A. Varma fötter främjar den snabba uppkomsten av sömn. Natur. 1999; 401: 36-37. [PubMed]
141. Glas J, Lanctot KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. Sedativa hypnotika hos äldre personer med sömnlöshet: meta-analys av risker och fördelar. BMJ. 2005; 331: 1169. [PMC gratis artikel] [PubMed]
142. Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N, et al. Orexin A / hypocretin-1 främjar selektivt motivation för positiva förstärkare. J Neurosci. 2009; 29: 11215-25. [PMC gratis artikel] [PubMed]
143. Sharf R, Sarhan M, Dileone RJ. Orexin medierar uttrycket av utfällt morfinuttag och samtidig aktivering av kärnans accumbens skal. Biolpsykiatri. 2008; 64: 175-83. [PMC gratis artikel] [PubMed]
144. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, et al. Inblandning av den laterala hypotalamiska peptiden orexin i morfinberoende och uttag. J Neurosci. 2003; 23: 3106-11. [PubMed]
145. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / hypokretin är nödvändig för kontextdriven kokain-sökande. Neuro. 2010; 58: 179-84. [PMC gratis artikel] [PubMed]
146. Nair SG, Golden SA, Shaham Y. Differentiella effekter av hypokretin 1-receptorantagonisten SB 334867 på självmottagning med hög fetthalt och återinförande av mat som söker hos råttor. Br J Pharmacol. 2008; 154: 406-16. [PMC gratis artikel] [PubMed]
147. Haynes AC, Chapman H, Taylor C, Moore GBT, Cawthorne MA, et al. Anorektisk, termogen och anti-fetmaaktivitet hos en selektiv orexin-1-receptorantagonist i ob / ob möss. Regelbunden. 2002; 104: 153-59. [PubMed]
148. Ishii Y, Blundell JE, Halford JCG, Upton N, Porter R, et al. Anorexi och viktminskning hos hanråttor 24 h efter endosbehandling med orexin-1-receptorantagonist SB-334867. Behav Brain Res. 2005; 157: 331-41. [PubMed]
149. Huang ZL, Qu WM, Li WD, Mochizuki T, Eguchi N, et al. Arousal effekt av orexin A beror på aktivering av det histaminerga systemet. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 9965-70. [PMC gratis artikel] [PubMed]
150. Schulz H, Brandenberger G, Gudewill S, Hasse D, Kiss E, et al. Plasma reninaktivitet och sömnvaktstruktur hos narkoleptiska patienter och kontrollpersoner under kontinuerlig bäddstöd. Sova. 1992; 15: 423-29. [PubMed]