Orexiner vid reglering av hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln (2006)

Pharmacol Rev. 2006 Mar;58(1):46-57.

Spinazzi R1, Andreis PG, Rossi GP, Nussdorfer GG.

Abstrakt

Orexin-A och orexin-B är hypotalamiska peptider som verkar via två G-proteinkopplade receptorer, benämnda orexintyp 1 och typ 2-receptorer (OX1-R och OX2-Rs). De mest studerade biologiska funktionerna för orexiner är den centrala kontrollen av matning och sömn, men de senaste åren har upptäckten som orexinsystemet modulerar hypotalamus-hypofysen-adrenalaxeln (HPA), som verkar på både dess centrala och perifera grenar, ackumulerats. Orexiner och deras receptorer uttrycks i den hypotalamiska paraventrikulära kärnan och median eminens och orexinreceptorer i hypofysortikotroper, binjurskort och medulla. Effekterna av orexiner på adrenal aldosteronsekretion är tveksamma, och övertygande bevis tyder på att dessa peptider ökar glukokortikoidproduktionen hos råttor och människor. Denna effekt involverar en 2-veckig mekanism: 1) stimulering av det adrenokortikotropinfrisättande hormonmedierade hypofysutsläppet av adrenokortikotropin, vilket i sin tur ökar adrenal glukokortikoidsekretion; och 2) direkt stimulering av adrenokortiska celler via OX1-Rs kopplade till adenylatcyklasberoende kaskad. Effekterna av orexiner på katecholaminfrisättning från binjurmedulla är oklara och antagligen av mindre betydelse, men det finns tecken på att orexiner kan stimulera in vitro-utsöndring av humana feokromocytomceller via OX2-R kopplade till fosfolipas C-beroende kaskad. Bevis finns också att orexiner ökar in vitro-tillväxten av adrenokortiska celler, som huvudsakligen verkar via OX2-R. Dessutom tyder fynd på att orexinsystemet kan gynna HPA-axelresponser på spänningar och spela en roll i patofysiologin hos kortisolsekretande adrenal adenom.

I. Inledning

Orexiner A och B är neuropeptider som isolerades från råtthypothalamus av två oberoende grupper av utredare i 1998 (De Lecea et al., 1998; Sakurai et al., 1998). De kallades ursprungligen hypocretiner på grund av deras hypotalamiska lokalisering och deras förmodade likhet med sekretin. Därefter ändrades deras namn till orexiner på grundval av deras dominerande uttryck i de hypotalamiska matningscentra och deras engagemang i kontrollen av matintag. Samtidigt med upptäckten av orexiner har två G-proteinkopplade receptorer för dessa endogena ligander identifierats av samma grupper av utredare och kallade orexintyp 1 och typ 2-receptorer (OX1-Rs1 och OX2-Rs). Efterföljande undersökningar visade att orexinsystemet också spelar en roll vid reglering av sömn / vakenhet, eftersom orexingen knockout-möss och hundar med icke-funktionella OX2-R på grund av en genmutation visar ett narkolepsi-liknande tillstånd (Chemelli et al., 1999; Lin et al., 1999) och narkoleptiska människor saknar orexininnehållande neuroner i hypotalamus och orexiner i cerebrospinalvätskan (Nishino et al., 2000; Peyron et al., 2000; Thannickal et al., 2000). Flera utmärkta recensioner (Meier, 1998; Wolf, 1998; De Lecea och Sutcliffe, 1999; Sakurai, 1999, 2005; Samson och Resch, 2000; Hungs och Mignot, 2001; Mignot, 2001; Siegel et al., 2001; Taheri och Bloom, 2001; Willie et al., 2001; Beuckmann och Yanagisawa, 2002; Kukkonen et al., 2002; Ferguson och Samson, 2003) om orexinsystemets medverkan i regleringen av matning och sömn finns tillgängliga.

Ytterligare studier föreslog en möjlig roll för orexinsystemet vid central stimulering av autonoma funktioner, inklusive reglering av blodtryck och hjärtfrekvens- och neuroendokrina axlar, som den hypotalamiska hypofys-adrenal (HPA) axeln (granskad av Samson och Resch, 2000; Taheri och Bloom, 2001; Kukkonen et al., 2002; Ferguson och Samson, 2003; Taylor och Samson, 2003; Jöhren et al., 2004). Detta sista påstående är av stor intresse, för att övertygande bevis har ackumulerats att neuropeptider som är involverade i centralreglering av utfodring [t ex leptin, neuropeptid Y (NPY), neuropeptid W och cholecystokinin] också kontrollerar den centrala grenen av HPA axel (Crawley och Corwin, 1994; Krysiak et al., 1999; Ahima och Flier, 2000; Wauters et al., 2000; Baker et al., 2003; Malendowicz et al., 2003). Dessutom har sådana peptider som verkar via specifika receptorer befunnits utöva direkt regleringskontroll av HPA-axelns perifera gren (Bornstein et al., 1997; Glasow et al., 1998; Pralong et al., 1998; Glasow och Bornstein, 2000; Malendowicz et al., 2001c; Renshaw och Hinson, 2001; Hochól et al., 2004; Mazzocchi et al., 2004, 2005; Nussdorfer et al., 2005; Spinazzi et al., 2005a). Således, efter ett kort redogörelse för orexinsystemets biologi, undersöker vi här fynd som indikerar att orexiner, liksom de andra peptidmodulerande livsmedelsintag, är involverade i binyrens funktionella reglering under fysiologiska och patologiska tillstånd.

II. Biologi av orexiner och deras receptorer

A. Orexin-biosyntes

Orexiner härrör från posttranslationell klyvning av en 130-131-aminosyraprekursor, prepro (pp) -orexinet, som visar en 83% aminosyraidentitet mellan människor och råttor. Den humana pp-orexingenen ligger på kromosom 17q och består av endast två exoner och en intron (en intronSakurai et al., 1999). Efter avlägsnande av den N-terminala 33-aminosyrarestsignalpeptiden klyvs pp-orexin (nu pro-orexin) av prohormonkonvertaser för att ge en molekyl av vardera orexin-A och orexin-B (Fig 1).

Fig. 1. 

Fig. 1. 

Schema som illustrerar post-translationell behandling av pp-orexin. Pilarna anger de platser där pro-orexin spaltas av prohormonkonvertas vid ställen med basiska aminosyrarester (GKR och GRR), efter att signalpeptiden (SP) avlägsnats för att producera moget orexin-A och orexin-B.

Orexin-A är en 33-aminosyrapeptid av ~3.5 kDa, vilken har en N-terminal pyroglutamylrest, en C-terminal amidering och två intrachain-disulfidbroar mellan intilliggande cysteinrester i 6- och 12- och 7- och 14-positionerna (Fig 2). Aminosyrasekvensen för orexin-A är väl bevarad bland däggdjursarter (Sakurai et al., 1998; Dyer et al., 1999). Mammalisk orexin-B är en 28-aminosyrapeptid av ~2.9 kDa med C-terminal amidering. Den är väl bevarad bland däggdjursarter och visar väsentlig identitet i aminosyrasekvensen av C-terminalen med orexin-A (Fig 2). Orexin-A är mycket stabilare än orexin-B (Kastin och Akerstrom, 1999), vilket förklarar varför dess vävnads- och blodkoncentrationer är signifikant högre än de för orexin-B. Dessutom visar orexin-A högre liposolubilitet än orexin-B, vilket gör det, i motsats till orexin-B, blod-hjärnbarriärgenomsläppande medel (Kastin och Akerstrom, 1999).

B. Orexinreceptorer och deras signaleringsmekanismer

OX1-R och OX2-R är sju transmembrana domän G-proteinkopplade receptorer som kodas av två gener belägna på respektive kromosomer 1 respektive 6 (Sakurai et al., 1998). Human OX1-Rs och OX2-Rs är 425- och 444-aminosyror långa respektive har en 64% aminosyrasekvensidentitet och är högt konserverade bland däggdjursarter (94% och 95% aminosyraidentitet för OX1-R och OX2- Rs mellan människor och råttor). OX1-R är selektiv för orexin-A, medan OX2-R är nonselektiv för båda orexinerna: affiniteter (EC50) av orexin-A för OX1-R och OX2-R är 30 och 34 nM, och de för orexin-B är 2500 respektive 60 nM (De Lecea et al., 1998; Sakurai et al., 1998).

Huvuddelen av bevis som erhållits i en kinesisk hamster-ovarie (CHO) cellinje som stabilt uttrycker OX1-Rs och / eller OX2-Rs, indikerar att aktivering av båda receptorerna ökar intracellulär Ca2+ koncentration ([Ca2+]i) (Smart et al., 1999; Kane et al., 2000; Lund et al., 2000; Holmqvist et al., 2001; Ammoun et al., 2003; Larsson et al., 2005). Denna effekt härrör från aktiveringen av fosfolipas C (PLC), som i sin tur katalyserar nedbrytningen av fosfatidylinositol till inositoltrifosfat (IP3) och diacylglycerol. Diacylglycerol aktiverar proteinkinas (PK) C och IP3 förbättrar Ca2+ frisättning från intracellulära butiker som i sin tur aktiverar PKC. PKC och den ökade [Ca2+]i öppen spänningsgated Ca2+ kanaler, vilket stimulerar Ca2+ tillströmning och inducerande cellmembran depolarisering (Fig 3). Dessa effekter av OX1-R och OX2-Rs erhålles genom deras koppling till excitatoriskt G-protein Gq / 11. Resultaten indikerar att OX2-Rs koppling till hämmande G-protein Gi/Go kan också orsaka K+ utflöde i neuroner och cellmembran-hyperpolarisation (Fig 3) (Willie et al., 2001; Beuckmann och Yanagisawa, 2002). Det ska också nämnas att det finns bevis i humana och råtta adrenokortiska celler att OX1-Rs också kopplas till adenylatcyklas (AC) / PKA-signalvägen (se avsnitt IV.B.2. Och VB2.). Följaktligen har förekomsten av förmodade fosforyleringsställen för PKA rapporterats i både OX1-R och OX2-Rs (Kreegipuu et al., 1999; Kukkonen et al., 2002) och OX1-Rs befanns stimulera AC i CHO-celler via en låg-potens-Gs-koppling och en PLC / PKC-koppling med hög potens (Holmqvist et al., 2005).

Fig. 2. 

Fig. 2. 

Aminosyrasekvens av human orexin-A och orexin-B. Orexin-A har en N-terminal pyroglutamylrest och två intramolekylära disulfidbroar mellan cysteinrester i 6- och 12- och 7- och 14-positioner. Orexin-A-aminosyrasekvensen är identisk hos människor, får, grisar, råttor och möss. Mänsklig orexin-B skiljer sig från svin, råttor och möss för två aminosyrautbyten i 2- och 18-positioner (pilar). Identiska aminosyror mellan orexin-A och orexin-B är skuggade.

III. Uttryck och funktion hos orexiner och deras receptorer i den centrala delen av hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln

A. Uttryck av orexiner och deras receptorer

1. Hypotalamus.

Orexiner och deras receptorer upptäcktes ursprungligen i råttan och människans hjärna. Den enorma massan av undersökningar som rör upptäckt av pp-orexin och orexinreceptor-mRNA i de totala hypotalamushomogenaten har redan omfattande granskats (se avsnitt I.). Därför begränsar vi här diskussionen för att undersöka studier om hypotalamfördelningen av orexin-positiva neuroner och OX1-R och OX2-R.

en. Orexinuttryck.

In situ hybridisering visade att pp-orexin mRNA-uttryckande neuroner var huvudsakligen närvarande i det laterala hypotalamiska området hos båda vuxna (Lopez et al., 2000, 2001; Stricker-Krongrad och Beck, 2002) och nyfödda råttor, i vilka uttryck ökade mellan 15 och 20-åldersdagar (Yamamoto et al., 2000). Immunocytokemi (ICC) bekräftade den huvudsakliga lokaliseringen av orexin-positiva neuroner i råtta lateralt hypotalamiskt område, speciellt vid nivån av median eminens, med förlängningar till periferiska kärnan och bakre hypotalamiska området. Från dessa neuroner sträcker sig fibrer bredvid hjärnan (cortex, olfaktorisk glödlampa, talamus och hjärnstam) och andra hypotalamiska kärnor, inklusive den bågformiga kärnan, supraoptisk kärna och paraventrikulär kärna (PVN) (Van den Pol et al., 1998; Chen et al., 1999; Cutler et al., 1999; Date et al., 1999; Nambu et al., 1999; Funahashi et al., 2000; Cai et al., 2001; Kanenishi et al., 2004). Förekomsten av orexin-A- och orexin-B-positiva neuroner i det laterala hypotalamiska området med orexinerga fibrer över hela hypothalamus har också visats av ICC i syriska, sibiriska och djungariska hamstrar (McGranaghan och Piggins, 2001; Khorooshi och Klingenspor, 2005). Fastande- och insulininducerad hypoglykemi ökade mRNA-expression av pp-orexin och orexin-A och orexin-B i råtthypothalamus (Lopez et al., 2000; Cai et al., 2001; Karteris et al., 2005) och icd-administreringen av leptin, vilket sänker matintag och kroppsvikt, reverserade effekterna av fastande. Däremot visades ip-injektionen av leptin öka pp-orexin-mRNA i det laterala hypotalamiska området hos nyfödda råttor (Yamamoto et al., 2000). Adrenal-ektomi inducerade en minskning av 50% i pp-orexin-mRNA i råtthypothalamus, och dexametasonadministrationen upphävde denna effekt (Stricker-Krongrad och Beck, 2002). pp-Orexin mRNA har visats genomgå en nettoökning under graviditeten hos råtta (Kanenishi et al., 2004) och koncentrationerna av både orexin-A och orexin-B ökade i proestrus, vilket skulle kunna bidra till luteiniserande hormon och prolaktinhöjningar (Porkka-Heiskanen et al., 2004). Slutligen minskar en åldersrelaterad (från 3 till 8 månader) i orexin-A, men inte orexin-B, koncentrationen i råtthypothalamus har visats (Porkka-Heiskanen et al., 2004).

Fig. 3. 

Fig. 3. 

Schematisk ritning av de huvudsakliga signaleringsvägarna för OX1-R och OX2-Rs vid aktivering av orexin-A respektive orexin-A respektive orexin-B. G, G-protein; P, fosforyleringsställe; PIP2, fosfatidylinositolbiosfat. Andra förkortningar anges i texten. Asteriskar markerar de orexin-igenkänningsställena för OX1-R och OX2-R.

b. Orexinreceptoruttryck.

In situ hybridisering och ICC visade att uttrycket i råttan OX1-R var i stor utsträckning begränsat till ventromediala och dorsomediella kärnor och OX2-R-uttryck till det laterala hypotalamiska området, PVN och bågformiga, mammillära och tuberomammillära kärnor (Trivedi et al., 1998; Lu et al., 2000; Marcus et al., 2001). Cluderay et al. (2002) bekräftade fördelningen av OX2-Rs men kunde inte detektera uttrycket av OX1-R mRNA. I kontrast häri Hervieu et al. (2001) fann inte OX2-R-uttryck men rapporterade närvaron av OX1-R mRNA i ovan nämnda kärnor som uttrycker OX2-R. Sammantaget tvingar dessa motstridiga resultat tvivel om specificiteten hos de använda proberna. In situ hybridisering visade att hyprealamfördelningen av orexinreceptorer hos hönfåren reflekterade det som inträffade i råtta med följande undantag: OX1-R mRNA var närvarande i det laterala hypotalamiska området, bukukern och PVN och båda OX1-R och båda OX2-R mRNA i median eminens (Zhang et al., 2005). Matberoende har rapporterats uppreglera uttrycket av OX1-R och OX2-R i råtthypothalamus, samt att öka deras koppling till de AC- och PLC-beroende kaskaderna (Karteris et al., 2005).

2. Hypofys.

Inget uttryck av orexiner, som mRNA och proteiner, hittades i den humana hypofysen (Arihara et al., 2000). På samma sätt finns det bevis för att detta kan uppstå i körteln hos andra däggdjursarter.

Omvänd transkription (RT) -polymeraskedjereaktion (PCR) och ICC demonstrerade uttrycket av både OX1-R och OX2-R i hypofysen hos råttor (Date et al., 2000; Jöhren et al., 2001, 2003), får (Zhang et al., 2005) och människor (Blanco et al., 2001). Enligt Blanco et al. (2001) var OX1-R närvarande i acidofiler, där den coexpressades med GH och OX2-R i pars intermedia och basofiler, där den co-uttrycktes med ACTH. I råtthypofysen var OX1-R-uttrycket över det för OX2-R och var högre hos män än hos kvinnor (Jöhren et al., 2001). Gonadektomi ökade OX1-R-uttrycket i både hon- och hanrotter, varvid effekten upphävdes genom administrering av 17P-östradiol respektive testosteron (Jöhren et al., 2003).

B. Effekter av orexiner

De hypotalamuskärnor som ingår i sekretionen av adrenokortikotropinfrisättande hormon (CRH) och argininvasopressin (AVP) innehåller orexin-positiva neuroner och förses med orexinreceptorer (se avsnitt III.A.1.) Och hypofysen har orexinreceptorer (se avsnitt III.A.2.). Här kommer vi att undersöka funderingar som indikerar att orexinsystemet spelar en roll i kontrollen av AVP, CRH och ACTH-frisättning, åtminstone i råttan.

Orexin-A och orexin-B befanns öka k-fos mRNA-uttryck (Kuru et al., 2000) och orexin-A har rapporterats öka KRH- och AVP-mRNA-nivåerna i PVN (Al-Barazanji et al., 2001; Brunton och Russell, 2003). Orexin-A-stimulerad CRH-frisättning från hypotalamiska explanteringar (Russell et al., 2001), och dess tillämpning på hypotalamiska skivor resulterade i depolarisering och en ökning av piggfrekvensen hos PVN-neuroner (Samson et al., 2002). Dessutom ökade icv-administreringen av orexin-A plasmakoncentration av AVP hos kaniner (Matsumura et al., 2001). Den CRH-stimulerande verkan av orexin-A tycks vara åtminstone delvis medierad av NPY via Y1-receptorsubtypen, eftersom orexin-A ökade inte bara CRH utan även NPY-frisättning från hypotalamiska explanter och dess stimulerande effekt på CRH-frisättning blockerades av en Y1-receptorantagonist (Russell et al., 2001). Följaktligen blockerades den orexininducerade ökningen i blodnivån av kortikosteron (se avsnitt IV.B.2.) Genom förbehandling med en NPY-antagonist eller NPY-antiserum (Jaszberényi et al., 2001). Nyare upptäckter bekräftade emellertid inte NPY: s involvering i den orexininducerade stimuleringen av HPA-axeln hos råtta (Moreno et al., 2005). Faktum är att förstörelsen av den bågformiga kärnan och hypotalamisk NPY-ergisk aktivitet med neonatal mononatrium-l-glutamatbehandling visade sig försämra livsmedelsintagssvaret mot icv orexin-A, men för att undvika glukokortikoidrespons.

Orexiner ökar hypofysutsläppet av ACTH, vilket framgår av den snabba ökningen av ACTH-blodnivån efter administrationen av ICV (se avsnitt IV.B.2.), Och effekten verkar vara indirekt medierad genom stimulering av hypotalamisk produktion av CRH och AVP, de huvudsakliga fysiologiska ACTH-sekretagogerna (granskad i Engelmann et al., 2004). I själva verket påverkade orexiner inte heller basal ACTH-frisättning från odlade råtthypofysceller (Samson och Taylor, 2001) eller upphöjde pro-opiomelanocortin-mRNA-expression i hypofysen (Al-Barazanji et al., 2001). Orexin-A och orexin-B befanns dock förhindra submaximalt CRH-stimulerad ACTH-frisättning av odlade hypofysceller, minimala och maximala effektiva koncentrationer var 10-10 och 10-7 M respektiveSamson och Taylor, 2001). Orexin-A (10-7 M) påverkade inte antingen basal eller CRH-stimulerad cyklisk adenosin 3 ', 5' monofosfatproduktion (cAMP) och dess inhiberande verkan på CRH-inducerad ACTH-frisättning reverserades av PKC-hämmaren calphostin C, men inte pertuxis-toxin. Samson och Taylor (2001) konstaterade att denna effekt av orexiner medieras av OX1-Rs kopplad till den PKC-beroende kaskaden. Det återstår att undersöka huruvida dessa fynd indikerar förekomsten av en lokal motreglerande mekanism som syftar till att släcka ett överlägset högt CRH-medierat ACTH-svar på orexiner.

Resultaten som har granskats ovan har erhållits i råttan, men indirekta bevis tyder på att det endogena orexinsystemet är involverat i centralreglering av HPA-axeln hos människor också. Faktum är att narkoleptiska (orexin-bristfälliga) patienter uppvisade trubbig ACTH- och kortisolsekretion (Kok et al., 2002).

IV. Uttryck och funktion hos orexiner och deras receptorer i det perifera avdelningen av hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln

A. Uttryck av orexiner och deras receptorer

1. Orexin Expression.

Låg pp-orexin-mRNA-uttryck har detekterats av RT-PCR i binjurar från humana (Nakabayashi et al., 2003) och närvaron av pp-orexin och orexin-A-proteiner har visats genom Western blotting i både humana körtlar (adult and fetal (2nd trimester)) (Karteris et al., 2001; Randeva et al., 2001), men senare studier bekräftade inte dessa resultat (Spinazzi et al., 2005b). Inget orexinuttryck hittades i råtta adrenalkörtlarna (Lopez et al., 1999, 2001; Karteris et al., 2005). Sammantaget föreslår dessa resultat att aktiveringen av binjuroxidumax-R och OX1-R kan medieras av cirkulerande orexiner (se avsnitt VI).

2. Orexinreceptoruttryck

en. Humant binjur.

Blanco et al. (2002) rapporterade ICC-bevis att binjurskort och medulla uteslutande var försedda med OX1-R och OX2-R. I motsats härtill visade kombinerade RT-PCR, fluorescerande in situ-hybridisering, ICC och Western blot-fynd konsekvent att adrenal cortex hos vuxna och foster uttryckte uttryckligen OX2-R (Karteris et al., 2001; Randeva et al., 2001). Mazzocchi et al. (2001b) rapporterade ganska olika RT-PCR-fynd: Både OX1-R och OX2-R mRNA uttrycktes i zona fasciculata (ZF) -zona reticularis (ZR) och adrenalmedulla och endast OX1-R mRNA i zona glomerulosa (ZG). Efterföljande studier bekräftade uttrycket av båda receptorsubtyperna i färskt dispergerade och odlade humana adrenokortiska celler (Ziolkowska et al., 2005) och realtids-PCR och Western blotting visade att uttrycksnivåerna för OX1-R och OX2-R inte skilde sig signifikant (Spinazzi et al., 2005b).

b. Råtta binjur.

RT-PCR tillät detektion av både OX1-R- och OX2-R-mRNA i adrenalhomogenat (Lopez et al., 1999, 2001; Malendowicz et al., 2001a) och nyligen dispergerade ZF / ZR-celler (Spinazzi et al., 2005c). I motsats härtill är inget uttryck av OX1-Rs (Nanmoku et al., 2000) eller mycket lågt uttryck av OX1-R jämfört med OX2-R har rapporterats (Jöhren et al., 2001, 2003). Av intresse visade fluorescerande in situ hybridisering OX2-R mRNA i ZG och ZR, men inte ZF och binjurmedulla (Jöhren et al., 2001). OX2-R uttryck visade en tydlig sexdimorfi, som var högre hos män än hos kvinnor (Jöhren et al., 2001). Följaktligen ökade ovariectomy hos kvinnor och orchiektomi minskade hos män, men effekterna hämmades av 17β-östradiol respektive testosteronutbyte (Jöhren et al., 2003). I motsats till hypotalamusen (se avsnitt III.A.1.) Befanns matbrist att nedreglera OX1-R- och OX2-R-mRNA-uttrycket i adrenalcortex i råtta, samt att markant minska orexinreceptorkopplingen till Gq, Gs, och Go och att öka kopplingen till Gi med den efterföljande försämringen av cAMP och IP3 svar på orexin-A (Karteris et al., 2005). Dessa data tyder på att hypotalamiska, men inte adrenala orexinreceptorer kan mediera den fastande inducerad böjningen i glukokortikoidblodnivåer hos råttor (Dallman et al., 1999).

c. Får och gris binjur.

Får adrenal cortex befanns innehålla endast OX1-R mRNA (Zhang et al., 2005). Det exklusiva uttrycket av OX1-Rs har också rapporterats i odlade grisadrenokortiska och adrenomedullära celler, varvid uttrycket är överlägset högre i det förra än i det senare (Nanmoku et al., 2002).

B. Effekter av orexiner

1. Aldosteronsekretion.

Trots att orexinreceptorer har demonstrerats i ZG (se avsnitt IV.A.2.) Visar huvuddelen av bevis att orexiner inte påverkar aldosteronsekretion från dispergerade råtta och humana ZG-celler (Malendowicz et al., 1999a; Mazzocchi et al., 2001b). Kultiverade grisadrenokortiska celler (faktiskt en blandning av ZG och ZF / ZR-celler) visade emellertid ett betydande aldosteronrespons (60% ökning) till 10-7/ 10-6 M orexin-A (Nanmoku et al., 2002), men det måste påminnas om att fysiologin hos odlade celler inte helt återspeglar den hos nyligen dispergerade celler.

Däremot är det fyndet att orexinadministration ökar aldosterons plasmakoncentration hos råtta. Akut sc-injektion av orexiner (10 nmol / kg) som höjdes inom 60 till 120 min min nivå av cirkulerande aldosteron (Malendowicz et al., 1999b; Nowak et al., 2000) och kronisk orexinadministration (dagliga sc-injektioner av 20 nmol / kg för 7-dagar) ökade den med approximativt 70% (Malendowicz et al., 2001a). Tänkbart är den in vivo aldosteron-sekretagogiska effekten av orexiner medierad indirekt av deras stimulerande verkan på hypothalamisk frisättning av CRH och AVP (se avsnitt III.B.), som inte bara stimulerar hypofys-ACTH-sekretion utan också direkt förbättrar sekretorisk aktivitet hos ZG celler (granskas i Nussdorfer, 1996). Alternativt kan det också vara möjligt att inrektiv administrering av orexiner kan förändra plasma-angiotensin II eller K+ nivåer.

2. Glukokortikoidsekretion.

Övertygande bevis tyder på att orexiner ökar glukokortikoidsekretionen från inre adrenokortiska skikt via en 2-veckig mekanism: 1) stimulering av CRH / AVP-medierad frisättning av ACTH (se avsnitt III.B); och 2) direkt stimulering av ZF / ZR-celler, vilka förses med orexinreceptorer (se avsnitt IV.A.2.).

en. Indirekt mekanism.

In vivo studier visade att systemisk administrering av orexin-A akut höjde ACTH- och kortikosteronblodnivåer i råttan (Malendowicz et al., 1999b; Nowak et al., 2000). Orexin-B var ineffektivt, vilket överensstämmer väl med att orexin-A snabbt korsar blod-hjärnbarriären genom enkel diffusion, medan orexin-B snabbt försämras i blodet (se avsnitt II.A.). Orexiner är mycket effektivare när de administreras icv Orexin-A visade sig förbättra både ACTH- och kortikosteronblodnivåer, med kortikosteronresponsen något försenad (Ida et al., 2000; Jaszberényi et al., 2000; Kuru et al., 2000; Al-Barazanji et al., 2001; Russell et al., 2001; Brunton och Russell, 2003). Orexin-B var mindre effektiv än orexin-A (Jaszberényi et al., 2000, 2001; Kuru et al., 2000), vilket tyder på att effekten medierades av både OX1-R och OX2-R (se avsnitt II.B). ACTH- och kortikosteronreaktionerna mot orexin-A blottades på gravida råttor (Brunton och Russell, 2003), ett resultat som inte tydligen stämmer med det rapporterade förbättrade uttrycket av pp-orexin under graviditeten (se avsnitt III.A.1.). Uppfattningen att inregering av orexiner in vivo indirekt medieras av deras hypotalamiska effekter är bekräftad genom demonstrationen att förbehandling med CRH (9-41) CRH-antagonist-blockerade orexin-A-framkallade ökar i ACTH och kortikosteronplasma koncentrationer hos råttor (Ida et al., 2000; Samson et al., 2002).

b. Direkt mekanism.

Huvuddelen av bevisen indikerar att orexiner ökar glukokortikoidsekretionen som verkar via OX1-Rs placerade på ZF / ZR-celler trots förekomsten av OX2-R i binjurarna beskrivna av vissa grupper av utredare (se avsnitt IV.A.2.). Även om tidigare studier visat att båda orexinerna stimulerar kortikosteronproduktionen (Malendowicz et al., 1999a) visade efterföljande undersökningar konsekvent att endast enbart orexin-A-koncentration ökade basalt kortikosteron eller kortisolsekretion från dispergerade eller odlade råttor och humana ZF / ZR-celler (Mazzocchi et al., 2001b; Spinazzi et al., 2005b). Minimala och maximala effektiva koncentrationer var 10-8 och 10-7/ 10-6 M hos råttor och 10-10 och 10-8 M hos människor. Orexin B-ineffektiviteten, som uteslutande binder OX2-Rs (se avsnitt II.B.), utesluter involveringen av denna receptorsubtyp i den direkta glukokortikoid-sekretagogiska verkan av orexiner. Detta påstående har direkt stöds av demonstrationen att blockaden av OX1-R med specifika antikroppar avskaffade det sekretoriska svaret från både odlade råttor och humana ZF / ZR-celler till orexin-A, medan immunonutraliseringen av OX2-R var ineffektiv (Ziolkowska et al., 2005).

Orexin-A påverkar inte maximalt ACTH-stimulerad glukokortikoidsekretion från dispergerade ZF / ZR-celler, men förbättrade glukokortikoidreaktionen till maximala effektiva koncentrationer av angiotensin II och endotelin-1 (Malendowicz et al., 1999a; Mazzocchi et al., 2001b), vilka är agonister som huvudsakligen aktiverar PLC / PKA-kaskad (granskad i Nussdorfer et al., 1999). Detta resultat tyder på att orexin-A och ACTH delar en gemensam signalmekanism, dvs aktiveringen av den AC-beroende kaskaden. Denna invändning stöddes av demonstrationen att 1) orexin-A förbättrade cAMP men inte IP3 produktion av ZF / ZR-celler (Malendowicz et al., 1999a; Mazzocchi et al., 2001b) och 2) avlägsnades glukokortikoid-sekretagogeffekten av orexin-A av antingen AC-hämmarna SQ-22536 eller PKA-hämmaren H89 och opåverkad av PLC- och PKC-hämmarna U-73122 och calphostin-C (Spinazzi et al., 2005b). Randeva et al. (2001) rapporterade att orexin-A (från 10-11 till 10-7 M) ökade inte bara cAMP utan även IP3 produktion från humana binjurmembran, men det måste noteras att sådana beredningar var tänkbart erhållna från hela binjuren, dvs både cortex och medulla.

3. Adrenokortisk celltillväxt.

Förekomsten av OX2-R i adrenokortiska celler som inte är kopplade till någon sekregerande effekt av orexiner kan föreslå alternativa möjligheter att antingen de är tysta receptorer eller förmedla en tillväxteffekt av dessa peptider. Den senare verkar vara den mest övertygande möjligheten mot bakgrund av följande resultat.

Den systemiska administreringen av orexiner visade sig öka proliferationsindexet i omograd råtta adrenal cortex och sänka den i enukleerade körtlar vid dag 5 men inte vid dag 8 av regenerering (Malendowicz et al., 2001b). Orexin-A (24-h-exponering) ökade proliferationshastigheten för odlade råtta adrenokortiska celler, men effekten var omvänt korrelerad med peptidkoncentrationen (max vid 10-10 M, och minimum vid 10-6 M). I motsats härtill är orexin-B (10-8 eller 10-6 M) minskade proliferationshastigheten. OX1-R immunoblockad reverserade den proliferogena effekten av orexin-A, vilket medför en liten men signifikant minskning av tillväxten. OX2-R immunonutralisering förstärkte den proliferogena effekten av orexin-A och upphävde den antiproliferogena verkan av orexin-B (Spinazzi et al., 2005c). Den proliferogena effekten av orexin-A (i närvaro av OX2-R-blockad) annullerades av mitogenaktiverad proteinkinas (MAPK) p42 / p44-inhibitor PD98059, och den antiproliferogena verkan av orexin-B upphävdes av MAPK p38-hämmaren SB203580 (Spinazzi et al., 2005c). Således drogs slutsatsen att OX1-Rs och OX2-Rs medierar de proliferogena och antiproliferogena verkningarna av orexiner på råtta adrenokortiska celler genom aktivering av respektive MAPK p42 / p44 respektive p38-kaskader.

Olika resultat erhölls i odlade humana adrenokortiska celler, i vilka båda orexinerna (10-8 M) förbättrad proliferativ aktivitet (Spinazzi et al., 2005b). Eftersom orexin-B var effektivare än orexin-A, har det föreslagits att OX2-R medierar den tillväxtfrämjande verkan av orexiner. Ytterligare undersökningar måste genomföras för att lösa dessa skillnader mellan råttor och människor, även i ljuset av fynd som visar en oX1-R-medierad antigrowth (proapoptotisk) effekt av orexiner i humankolonkreft- och neuroblastom-härledda cellinjer såväl som i CHO OX1-R-transfekterade celler (Rouet-Benzineb et al., 2004).

4. Katekolaminsekretion.

Kontrasterande fynd om effekterna av orexiner på adrenal-medulla sekretion av olika däggdjursarter finns. Med användning av råtta fenokromocytom-härledd PC12 cellinje, Nanmoku et al. (2000) visade att både orexin-A och orexin-B (10-7 M) minskade antingen basal eller hypofysenadenylatcyklasaktiverande polypeptidstimulerad tyrosinhydroxylasuttryck, cAMP-frisättning och dopaminsekretion. Eftersom PC12-celler visade lika bindningskapacitet för båda orexinerna, föreslog dessa undersökare att orexiner inhiberade katekolaminsyntes via OX2-Rs negativt kopplad till den AC-beroende kaskaden.

Orexin-A (10-10 M) befanns förbättra TH-aktivitet och katekolaminsyntes (men inte frisättas) i odlade bovina adrenomedullära celler som uttryckte endast OX1-R mRNA (Kawada et al., 2003). Effekten blockerades av PKC-inhibitor staurosporin, vilket sannolikt möjliggör möjligheten att orexiner stimulerar katekolaminsyntes i bovin adrenalmedulla via OX1-Rs kopplad till PKC-vägen.

Orexin-A (10-6 M) ökat epinefrin och norepinefrinfrisättning från odlade adrenomedullära celler från gris som hade lågt OX1-R-uttryck (Nanmoku et al., 2002). Orexin-A befanns också sänka både basal och hypofysadenylencyklasaktiverande polypeptidstimulerad cAMP-produktion, vilket tyder på att orexiner stimulerar katekolaminsekretion från grisadrenalmedulla via OX1-Rs negativt kopplad till den AC-beroende kaskaden.

Slutligen uppvisade mänskliga adrenalmedulla skivor inte något märkbart sekretoriskt svar på orexiner, trots att de uttrycker både OX1-R och OX2-R mRNA (Mazzocchi et al., 2001b) och att orexiner utövar en relevant katekolaminsekretagogisk verkan på fasokromocytomskivor (se avsnitt VC2.).

V. Inreaktion av orexiner i patofysiologin av hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln

A. stressiga villkor

Bevis tyder på att orexiner kan modulera HPA-axelrespons på olika typer av stress i råtta. Den systemiska administreringen av orexin-A och orexin-B (10 nmol / kg) förstärkt ACTH och glukokortikoidrespons mot kall stress. Omvänt förstärktes responsen på eterspänningen endast av orexin-B (Nowak et al., 2000). Immobiliseringsspänning ökade pp-orexin-mRNA-uttrycket i det laterala hypotalamiska området hos juvenila råttor (2 månad) och kall stress framkallade samma effekt hos vuxna djur (Ida et al., 2000).

Dessa resultat kan indikera att orexiner fungerar som prostressmedel, vilket är av stort intresse i ljuset av den eventuella antistresseffekten av leptin (Bornstein, 1997; Heiman et al., 1997). Möjligheten till interaktioner mellan leptin och orexiner vid hypotalaminnivå stöds av demonstrationen att 1) neuroner försedda med leptinreceptorer innerverade hypotalamiska orexin-positiva neuroner (Funahashi et al., 2000), 2) leptinreceptorer uttrycktes i vissa orexin-positiva neuroner (Horvath et al., 1999) och 3) systemisk leptinadministration ökar pp-orexin-mRNA i nyfödd råtthypothalamus (Yamamoto et al., 2000).

B. adrenokortiska tumörer

1. Orexin och Orexin Receptor Expression.

Tidigare studier rapporterade inte pp-orexin mRNA och orexin-A immunoreaktivitet i adrenokortiska tumörer (Arihara et al., 2000), men senare undersökningar upptäckte pp-orexin mRNA i 75% av kortisolsekretande adenom och mätbara koncentrationer av orexin-A (12 ± 4 fmol / mg) men inte orexin-B i 70% av dessa tumörer (Spinazzi et al., 2005b). ICC visade att adrenokortiska adenom var försedda med OX1-R, men inte OX2-Rs (Blanco et al., 2002). Med realtids-PCR och Western blotting, Spinazzi et al. (2005b) visade inte bara att alla kortisol-utsöndrande adenomer undersöktes hade både OX1-R och OX2-R men också att deras mRNA var signifikant uppreglerat jämfört med det i normala binjurskortet (114% och 63% högre).

2. Effekter av orexiner på sekretion och tillväxt.

Orexin-A-koncentrationen ökade beroende på basal kortisolproduktion från nyligen dispergerade adenomatösa celler, minimala och maximala effektiva koncentrationer var 10-10 och 10-8 M respektive. Orexin-B var ineffektivt, vilket överensstämmer med den exklusiva involveringen av OX1-Rs (Spinazzi et al., 2005b). OX1-Rs var tänkbart kopplad till AC / PKA-kaskaden, eftersom specifika inhibitorer av AC och PKA, men inte av PLC och PKC, avskaffade kortisolsekretagogeffekten av 10-8 M orexin-A. Spinazzi et al. (2005b) visade också att båda orexinerna (10-8 M) förbättrade signifikant den proliferativa aktiviteten hos odlade kortisol-utsöndrande adenomceller, vilket tyder på involvering av OX2-Rs (se avsnitt IV.B.3.).

3. Slutsatser.

Effekten av orexiner vid framkallande av både sekretoriska och tillväxtresponser var märkbart högre vid kortisolsekretande adenom än i normal binjurskortex: effekten (procentökning som framkallades av maximal effektiv koncentration) av sekregeringen och proliferogena effekter av orexiner var ungefär 2-faldiga och 3- till 4-fold högre i adenom (Spinazzi et al., 2005b). Denna observation överensstämmer väl med den rapporterade uppreglering av OX1-R och OX2-R i adenom och, tillsammans med förmågan hos adenom att syntetisera orexin-A, föreslår att endogent orexinsystem kan vara involverat genom en autokrin-parakrin mekanism , i patogenesen av kortisolsekretande binjurumörer.

C. fenokromocytom

1. Orexin och Orexin Receptor Expression.

Även om pp-orexin-mRNA och orexin-A-protein har detekterats i ganglioneuroblastom och neuroblastom, hittades de inte i feokromocytom (Arihara et al., 2000). Vid varians har uttrycket av OX2-Rs men inte av OX1-Rs, som mRNA och protein, påvisats i alla godartade humana fenokromocytomer hittills undersökta (Mazzocchi et al., 2001a; Blanco et al., 2002).

2. Effekter av orexiner på katekolaminsekretion.

Mazzocchi et al. (2001) visade att både orexin-A och orexin-B ökar enhälligt katekolaminsekretionen från fasokromocytomkvarteren, varvid den maximala effektiva koncentrationen är 10-8 M. Orexiner (10-8 M) stimulerade IP3, men inte cAMP, produktion från tumörskivor och katekolaminsekretorisk respons på orexiner upphävdes av inhibitorerna av PLC och PKC och opåverkades av inhibitorerna av AC och PKA. Sammantaget föreslog dessa fynd att orexiner stimulerar fenochromocytomsekretion via OX2-Rs kopplad till PLC / PKC-signalkaskaden.

VI. Slutord

De föregående delarna av denna översyn har visat att i 7-åren som förflutit från deras upptäcktsfynd som tyder på att orexiner kan spela en potentiellt viktig roll vid reglering av HPA-axelns funktion har ackumulerats. Dock kvarstår flera problem, och vi ska nu ta tillfället i akt att nämna några frågor som säkert väntar på ytterligare undersökande ansträngningar.

Är orexins regulatoriska roll vid binjurssekretion relevant under fysiologiska förhållanden? Huvuddelen av bevisen indikerar att orexiner stimulerar CRH-ACTH-sekretion. Förekomsten av orexinerga fibrer som når PVN, som är försedd med orexinreceptorer, kan lätt redogöra för stimuleringseffekten av orexin vid CRH- och AVP-frisättning men säkerligen inte för aktiveringen av orexinreceptorer i hypofysen (se avsnitt III.B.) . Enligt Nussdorfer (1996), om vävnadsinnehållet i en reglerande peptid är 100 fmol / g, kommer dess 30% -frisättning att producera en lokal koncentration av ungefär 10-9 M. Orexin-A-koncentrationerna i råtta och humant hypotalamus varierar mellan 200 och 20 fmol / mg (Arihara et al., 2000; Spinazzi et al., 2005b); Därför kan de ge upphov till lokala orexin-A-nivåer av ungefär 2 × 10-6 och 2 × 10-7 M, som via hypotalamopituitär portal blod skulle kunna aktivera de OX1-R och OX2-R som finns i hypofysen. Den fysiologiska relevansen av denna centrala effekt av orexiner bekräftas indirekt av den trubbiga ACTH-sekretionen som uppträder hos hypotalamiska orexin-bristfälliga narkoleptiska patienter (Kok et al., 2002). Konsekventa experimentella fynd visade att orexiner kan öka glukokortikoidsekretionen som inte bara verkar på den centrala delen av HPA-axeln utan också direkt på adrenokortiska celler som förses med orexinreceptorer. Relevansen av den senare mekanismen för verkan av orexiner är emellertid tveksamt: i själva verket 1) överskrider nivået av cirkulerande orexin-A hos råtta och människor inte 15 och 2 pmol / l (Arihara et al., 2001; Jöhren et al., 2001, 2003); 2) minimala effektiva koncentrationer av orexin-A för att framkalla in vitro glukokortikoid-sekretagogeffekt är ungefär 10-8 och 10-10 M hos råttor och människor (se avsnitt IV.B.2.); och 3) finns inga mätbara koncentrationer av orexiner närvarande i normala binjurar (se avsnitt IV.A.1.), därigenom uteslutas möjligheten att involvera en autokrin parakrin verkningsmekanism. Eftersom fastande och hypoglykemi ökar orexinkoncentrationerna i hypotalamusen (Sakurai et al., 1998; Cai et al., 1999, 2001; Karteris et al., 2005) och hypoglykemi ökar bukspottskörteln frisättning av orexiner (Ouedraogo et al., 2003) kan det inte uteslutas att vid dessa betingelser kan blodkoncentrationerna av orexiner nå nivåer som kan stimulera direkt sekretionen av adrenokortiska celler. Denna möjlighet står emellertid klart mot den senaste demonstrationen som fastar nedreglerar orexinreceptoruttryck i råtta binjurarna (Karteris et al., 2005) (se avsnitt IV.A.2.). I det sammanhanget vill vi komma ihåg att leptin, vilket minskar matintag och kroppsvikt (Remesar et al., 1997; Mantzoros och Moschos, 1998; Ahima och Flier, 2000) och interagerar med orexinsystemet på hypotalamusnivå (se avsnitt VA), visar ökade plasmakoncentrationer hos överviktiga och hyperglykemiska patienter med Cushings syndrom (Leal-Cerro et al., 1996; Blum et al., 1997; Weise et al., 1999). Eftersom leptin hämmar glukokortikoidsekretion (Bornstein et al., 1997; Glasow et al., 1998; Pralong et al., 1998; Glasow och Bornstein, 2000), väntar möjligheten att undersökas huruvida orexiner tillsammans med leptin kan delta i motreglerande mekanismer, vilka genom modulering av glukokortikoidsekretion är involverade i upprätthållandet av glykemi och kroppsvikthemostostas. Säkerligen kan in vivo undersökningar om detta ämne dra nytta av användningen av djur där endogen orexinsystem är stabilt undertryckt (t.ex. orexingen-knockout-djur). Hittills har immunoblockad av orexinreceptorer med specifika antikroppar använts i in vitro-experiment (Spinazzi et al., 2005c; Ziolkowska et al., 2005), men detta tillvägagångssätt är inte möjligt i långsiktiga in vivo-experiment. Vidare har för närvarande endast en selektiv icke kommersiellt tillgänglig OX1-R-nonpeptidantagonist (SB-334867) syntetiserats (Porter et al., 2001; Smart et al., 2001).

Finns det funktionella samband mellan binjur och gonadal orexinsystem? Orexinimmunoreaktivitet har detekterats i råtta testis (Mitsuma et al., 2000), sågs orexinreceptorer i råtta och humant testis (Jöhren et al., 2001; Barreiro et al., 2004; Karteris et al., 2004) och orexin-A har rapporterats öka testosteronsekretionen både in vivo och in vitro i råttan (Barreiro et al., 2004). Även om orexinuttrycket i råttan ökar i prostrus och under graviditeten (se avsnitt III.A.1.) Verkar orexinreceptoruttryck i adrenaler vara nedreglerade av östrogener och uppregleras av androgener (se avsnitt IV.A). .2.). Ytterligare experiment behövs för att fastställa huruvida testis-orexinsystemet och gonadala hormoner kan redovisa de könsrelaterade skillnaderna i orexinsystemuttryck i HPA-axeln (se avsnitt IV.A.2.).

Är orexinsystemet involverat i patofysiologin hos binjurumörer? Cortisol-utsöndrande adrenal adenom visade sig inte bara ha uppreglerade orexinreceptorer utan också innehålla avsevärda mängder orexin-A (12 fmol / mg), vilket kan ge upphov till lokala koncentrationer (ungefär 10-7 M) långt över de som kan framkalla in vitro-sekretoriska och proliferativa responser (se avsnitt VB). Trots det faktum att effekterna av orexin på katekolaminproduktion från binjurmedulla är tveksamma (se avsnitt IV.B.4.), Har orexiner visat sig stimulera katekolamin utsöndring från humanfokromocytom (se avsnitt VC2.). Tyvärr har varken orexininnehållet av feokromocytom eller dess möjliga effekt på tumörcelltillväxt studerats. Ytterligare undersökningar måste genomföras för att undersöka den tilltalande möjligheten att orexinsystemet spelar en relevant roll vid kontroll av sekretion och tillväxt av binjurtumörer.

Svaren på dessa frågor tillsammans med utvecklingen av potenta och selektiva antagonister av orexinreceptorer ökar inte bara vår förståelse för HPA-axelns fysiologi utan kan också öppna nya perspektiv vid terapi av många sjukdomar kopplade till dysreglering av binjurfunktionen .

Erkännanden

Vi tackar Alberta Coi för sekreterarstöd och ovärderlig hjälp vid tillhandahållande av bibliografiska föremål.

fotnoter

  • 1-förkortningar: OX1-R, orexintyp 1-receptor; OX2-R, orexin typ 2-receptor; HPA, hypotalamus-hypofys-adrenal; NPY, neuropeptid Y; pp, prepro; CHO, ostartad kinesisk hamster; PLC, fosfolipas C; IP3, inositoltrifosfat; PK, proteinkinas; AC, adenylatcyklas; ICC, immuncytokemi; PVN, paraventrikulär kärna; RT, omvänd transkription; PCR, polymeraskedjereaktion; ACTH, adrenokortikotropiskt hormon; CRH, kortikotropinfrisättande hormon; AVP, arginin-vasopressin; ZF, zona fasciculata; ZG, zona glomerulosa; ZR, zona reticularis; SQ-22536, 9- (tetrahydro-2'-furyl) adenin; H89, N-[2-(4-bromocinnamylamino)ethyl]-5-isoquinoline; U-73122, 1-[6-[[17β-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-yl]amino]hexyl]-1H-pyrrol-2,5-dion; MAPK, mitogenaktiverad proteinkinas; PD98059, 2'-amino-3'-metoxyflavon; SB203580, 4- (4-fluorofenyl) -2- (4-metylsulfinylfenyl) -5- (4-pyridyl) 1H-imidazole; SB-334867, 1-(2-methylylbenzoxanzol-6-yl)-3-(1,5)naphthyridin-4-yl-urea hydrochloride.

  • Artikel, publikationsdatum och citationsinformation finns på http://pharmrev.aspetjournals.org.

  • doi: 10.1124 / pr.58.1.4.

Referensprojekt

  1. Ahima RS och Flier JS (2000) Leptin. Annu Rev Physiol 62: 413-437.
  2. Al-Barazanji KA, Wilson S, Baker J, Jessop DS och Harbuz MS (2001) Central orexin-A aktiverar hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln och stimulerar hypotalamisk kortikotropinfrigörande faktor och argininvasopressin-neuroner i medvetna råttor. J Neuroendokrinol 13: 421-424.
  3. Ammoun S, Holmqvist T, Shariatmadari R, Oonk HB, Detheux M, Parmentier M, Åkerman KEO och Kukkonen JP (2003) Distinkt erkännande av OX1- och OX2-receptorer med orexinpeptider. J Pharmacol Exp Ther 305: 507-514.
  4. Arihara Z, Takahashi K, Murakami O, Totsune K, Sone M, Satoh F, Ito S, Hayashi Y, Sasano H och Mouri T (2000) Orexin-A i den mänskliga hjärnan och tumörvävnaderna av ganglioneuroblastom och neuroblastom. Peptider 21: 565-570.
  5. Arihara Z, Takahashi K, Murakami O, Totsune K, Sone M, Satoh F, Ito S och Mouri T (2001) Immunoreaktivt orexin-A i human plasma. Peptider 22: 139-142.
  6. Baker JR, Kardinal K, Bober C, Taylor MM och Samson WK (2003) Neuropeptid W verkar i hjärnan för att kontrollera prolactin, kortikosteron och frisättning av tillväxthormon. Endokrinologi 144: 2816-2821.
  7. Barreiro ML, Pineda R, Navarro VM, Lopez M, Suominen JS, Pinilla L, Searis R, Toppari J, Aguilar E, Dieguez C, et al. (2004) Orexin 1-receptorns messenger-ribonukleinsyrauttryck och stimulering av testosteronsekretion med orexin-A i råtta testis. Endokrinologi 145: 2297-2306.
  8. Beuckmann CT och Yanagisawa M (2002) Orexiner: från neuropeptider till energihemostas och sömn / väckningsreglering. J Mol Med 80: 329-342.
  9. Blanco M, Garcia-Caballero T, Fraga M, Gallego R, Cuevas J, Forteza J, Beiras A och Dieguez C (2002) Cellulär lokalisering av orexinreceptorer i humant binjur, adrenokortisk adenom och feokromocytom. Regul Pept 104: 161-165.
  10. Blanco M, Lopez M, Garcia-Caballero T, Gallego R, Vazquez-Boquete A, Morel G, Señaris R, Casanueva F, Dieguez C och Beiras A (2001) Cellulär lokalisering av orexinreceptorer i humant hypofys. J Clin Endocrinol Metab 86: 1616-1619.
  11. Blum WF, Englaro P, Hanitsch S, Juul A, Hertel NT, Muller J, Skakkebaek NE, Heiman ML, Birkett M, Attanasio AM, et al. (1997) Plasma leptinnivåer hos friska barn och ungdomar: Beroende på kroppsmassindex, kroppsfettmassa, kön, pubertal och testosteron. J Clin Endocrinol Metab 82: 2904-2910.
  12. Bornstein SR (1997) Är leptin en stressrelaterad peptid? Nat Med 3: 397.
  13. Bornstein SR, Uhlmann K, Haidan A, Ehrhart-Bornstein M, och Scherbaum WA (1997) Bevis för en ny perifer verkan av leptin som en metabolisk signal till binjuren: leptin hämmar kortisolutsläpp direkt. Diabetes 46: 1235-1238.
  14. Brunton PJ och Russell JA (2003) Hypotalamus-hypofys-adrena svar på centralt administrerat orexin-A undertrycks hos gravida råttor. J Neuroendokrinol 15: 633-637.
  15. Cai XJ, Evans ML, Lister CA, Leslie RA, Arch JRS, Wilson S och Williams G (2001). Hypoglykemi aktiverar orexinneuroner och selektivt ökar hypotalamiska orexin-B-nivåer: svar inhiberade genom utfodring och möjligen medierad av kärnan i den ensamma tarmkanalen. Diabetes 50: 105-112.
  16. Cai XJ, Widdowson PS, Harrold J, Wilson S, Buckingham RE, Arch JR, Tadayyon M, Clapham JC, Wilding J och Williams G (1999) Hypotalamiskt orexinuttryck: Modulering genom blodsocker och matning. Diabetes 48: 2132-2137.
  17. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, Richardson JA, Williams SC, Xiong Y, Kisanuki Y, et al. (1999) Narkolepsi hos orexin-knockout-möss: molekylär genetik för sömnstyrning. Cell 98: 437-451.
  18. Chen CT, Dun SL, Kwok EH, Dun NJ och Chang JK (1999) Orexin A-liknande immunreaktivitet i råtthjärnan. Neurosci Lett 260: 161-164.
  19. Cluderay JE, Harrison DC, och Hervieu GJ (2002) Proteinfördelning av orexin-2-receptorn i råttans centrala nervsystem. Regul Pept 104: 131-144.
  20. Crawley JN och Corwin RL (1994) Biologiska verkningar av cholecystokinin. Peptider 15: 731-755.
  21. Cutler DJ, Morris R, Sheridhar V, Wattam TA, Holmes S, Patel S, Arch JR, Wilson S, Buckingham RE, Evans ML, et al. (1999) Differentiell fördelning av orexin-A och orexin-B immunreaktivitet i råtthjärnan och ryggmärgen. Peptider 20: 1455-1470.
  22. Dallman MF, Akana SF, Bhatnagar S, Bell ME, Choi S, Chu A, Horsley C, Levin N, Meijer O, Soriano LR, et al. (1999) Svält: tidiga signaler, sensorer och följder. Endokrinologi 135: 4015-4023.
  23. Datum Y, Mondal MS, Matsukura S, Ueta Y, Yamashita H, Kaiya H, Kangawa K och Nakazato M (2000) Fördelning av orexin / hypokretin i råttmedian eminens och hypofys. Mol Brain Res 76: 1-6.
  24. Datum Y, Ueta Y, Yamashita H, Yamaguchi H, Matsukura S, Kangawa K, Sakurai T, Yanagisawa M och Nakazato M (1999) Orexiner, orexigeniska hypotalamiska peptider, interagerar med autonoma, neuroendokrina och neuroregulatoriska system. Proc Natl Acad Sci USA 96: 748-753.
  25. De Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao XB, Foye PE, Danielson PE, Fukuhara C, Battenberg ELF, Gautvik VT, Bartlett FS, et al. (1998) Hypocretinerna: hypotalamusspecifika peptider med neuroexititiv aktivitet. Proc Natl Acad Sci USA 95: 322-327.
  26. De Lecea L och Sutcliffe JG (1999) Hypocretinerna / orexinerna: Nya hypotalamiska neuropeptider involverade i olika fysiologiska system. Cell Mol Life Sci 56: 473-480.
  27. Dyer CJ, Touchette KJ, Carroll JA, Allee GL och Matteri RL (1999) Kloning av porcine prepro-orexin cDNA och effekter av en intramuskulär injektion av syntetisk porcin orexin-B på matintag hos unga grisar. Domest Anim Endocrinol 16: 145-148.
  28. Engelmann M, Landgraf R och Wotjak CT (2004) Det hypotalamiska neurohypofysala systemet reglerar hypotalamus-hypofysen-binjurens axel under stress: ett gammalt koncept som revideras. Front Neuroendocrinol 25: 132-149.
  29. Ferguson AV och Samson WK (2003) Orexin / hypokretinsystemet: en kritisk regulator av neuroendokrin och autonom funktion. Front Neuroendocrinol 24: 141-150.
  30. Funahashi H, Hori T, Shimoda Y, Mizushima H, Ryushi T, Katoh S och Shioda S (2000) Morfologiska bevis för neurala interaktioner mellan leptin och orexin i hypotalamus. Regul Pept 92: 31-35.
  31. Glasow A och Bornstein SR (2000) Leptin och binjuran. Eur J Clin Invest 3: 39-45.
  32. Glasow A, Haidan A, Hilbers U, Breidert M, Gillespie J, Scherbaum WA, Chrousos GP och Bornstein SR (1998) Uttryck av Ob-receptor i normala humana adrenaler: Differensiell reglering av adrenokortisk och adrenomedullär funktion av leptin. J Clin Endocrinol Metab 83: 4459-4466.
  33. Heiman ML, Ahima RS, Craft LS, Schoner B, Stephens TW och Flier JS (1997) Leptinhämning av hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln som svar på stress. Endokrinologi 138: 3859-3863.
  34. Hervieu GJ, Cluderay JE, Harrison DC, Roberts JC och Leslie RA (2001) Genuttryck och proteinfördelning av orexin-1-receptorn i råtthjärnan och ryggmärgen. Neurovetenskap 103: 777-797.
  35. Hochól A, Albertin G, Nussdorfer GG, Spinazzi R, Ziolkowska A, Rucinski M och Malendowicz LK (2004) Effekter av neuropeptiderna B och W på utsöndring och tillväxt av adrenokortiska celler från råtta. Int J Mol Med 14: 843-847.
  36. Holmqvist T, Åkerman KEO och Kukkonen JP (2001) Hög specificitet av humana orexinreceptorer för orexiner över neuropeptid Y och andra neuropeptider. Neurosci Lett 305: 177-180.
  37. Holmqvist T, Johansson L, Östman M, Ammount S, Åkerman KEO och Kukkonen JP (2005) OX1-orexinreceptorer kopplar till adenylylcyklasreglering via multipla mekanismer. J Biol Chem 280: 6570-6579.
  38. Horvath T, Diano S och Van den Pol AN (1999) Synaptisk interaktion mellan hypokretin (orexin) och neuropeptid Y-celler i gnagare och primathypothalamus: en ny krets som är involverad i metaboliska och endokrina regler. J Neurosci 19: 1072-1087.
  39. Hungs M och Mignot E (2001) Hypokretin / orexin, sömn och narkolepsi. Bioessays 23: 397-408.
  40. Ida T, Nakahara K, Murakami T, Hanada R, Nakazato M och Murakami N (2000). Eventuellt involverande av orexin i stressreaktionen hos råttor. Biochem Biophys Res Commun 270: 318-323.
  41. Jaszberényi M, Bujdosó E, Pataki I och Telegdy G (2000) Effekter av orexiner på hypotalamus-hypofysen-binjurssystemet. J Neuroendokrinol 12: 1174-1178.
  42. Jaszberényi M, Bujdosó E och Telegdy G (2001) Neuropeptid Y: s roll vid orexininducerad hypotalamus-hypofys-adrenal aktivering. J Neuroendokrinol 13: 438-441.
  43. Jöhren O, Brüggemann N, Dendorfer A och Dominiak P (2003) gonadalsteroider reglerar differentiellt messenger-ribonukleinsyrauttrycket av hypofys-orexintyp 1-receptorer och adrenal orexintyp 2-receptorer. Endokrinologi 144: 1219-1225.
  44. Jöhren O, Brüggemann N och Dominiak P (2004) Orexiner (hypocretiner) och binjurfunktion. Horm Metab Res 36: 370-375.
  45. Jöhren O, Neidert SJ, Kummer M, Dendorfer A och Dominiak P (2001) Prepro-orexin och orexinreceptor-mRNA uttrycks differentiellt i perifera vävnader hos han- och honrotter. Endokrinologi 142: 3324-3331.
  46. Kane JK, Tanaka H, ​​Parker SL, Yanagisawa M och Li MD (2000) Känslighet för orexin-A-bindning till fosfolipas C-hämmare, neuropeptid Y och sekretin. Biochem Biophys Res Commun 272: 959-965.
  47. Kanenishi K, Ueno M, Momose S, Kuwabara H, Tanaka H, ​​Sato C, Kobayashi T, Hino O, Sakamoto H och Hata T (2004) Prepro-orexin-mRNA-uttryck i råtthjärnan ökar under graviditeten. Neurosci Lett 368: 73-77.
  48. Karteris E, Chen J och Randeva HS (2004) Uttryck av humana prepro-orexin och signaleringsegenskaper hos orexinreceptorer i det manliga reproduktionssystemet. J Clin Endocrinol Metab 89: 1957-1962.
  49. Karteris E, Machado RJ, Chen J, Zervou S, Hillhouse EW och Randeva HS (2005) Matavskrivning modulerar differentiellt orexinreceptoruttryck och signalering i råtthypothalamus och binjurskortex. Am J Physiol 288: E1089-E1100.
  50. Karteris E, Randeva HS, Grammatopoulos DK, Jaffe RB och Hillhouse EW (2001) Uttrycknings- och kopplingsegenskaper hos CRH- och orexintyp 2-receptorer i humana fosteradrenaler. J Clin Endocrinol Metab 86: 4512-4519.
  51. Kastin AJ och Akerstrom V (1999) Orexin A men inte orexin B går snabbt in i hjärnan från blod genom enkel diffusion. J Pharmacol Exp Ther 289: 219-223.
  52. Kawada Y, Ueno S, Asayama K, Tsutsui M, Utsunomiya K, Toyohira Y, Morisada N, Tanaka K, Shirahata A och Yanagihara N (2003) Stimulering av katekolaminsyntes med orexin-A i bovin binjure medullära celler genom orexinreceptor 1 . Biochem Pharmacol 66: 141-147.
  53. Kok SW, Roelfsema F, Overeem S, Lammers GJ, Strijers RL, Frölich M, Meinders AE och Pijl H (2002) Dynamik hos hypofysen-adrenalensemblen i hypokretin-bristfälliga narkoleptiska människor: stupad basal adrenokortikotropinfrisättning och bevis för normal tid -hållande av masterns pacemaker. J Clin Endocrinol Metab 87: 5085-5091.
  54. Khorooshi RMH och Klingenspor M (2005) Neuronal fördelning av melaninkoncentrerande hormon, kokain- och amfetaminreglerade transkript och orexin B i hjärnan hos den djungariska hamsteren (Phodopus sungorus). J Chem Neuroanat 29: 137-148.
  55. Kreegipuu A, Blom N och Brunak S (1999) PhosphoBase, en databas av fosforyleringsställen: frisättning av 2.0. Nukleinsyror Res 27: 237-239.
  56. Krysiak R, Obuchowicz E och Herman ZS (1999) Interaktioner mellan neuropeptid Y-systemet och hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln. Eur J Endocrinol 140: 130-136.
  57. Kukkonen JP, Holmqvist T, Ammoun S, och Åkerman KEO (2002) Funktioner av det orexinerga / hypokretinerga systemet. Am J Physiol 283: C1567-C1591.
  58. Kuru M, Ueta Y, Serino R, Nakazato M, Yamamoto Y, Shibuya I och Yamashita H (2000) Centralt administrerat orexin / hypokretin aktiverar HPA-axeln hos råttor. Neuroreport 11: 1977-1980.
  59. Larsson KP, Peltonen HM, Bart G, Louhivuori LM, Penttonen A, Antikainen M, Kukkonen JP och Åkerman KEO (2005) Orexin-A-inducerad Ca2+ inträde: bevis för involvering av TRPC-kanaler och proteinkinas C-reglering. J Biol Chem 280: 1771-1781.
  60. Leal-Cerro A, Considine RV, Peino R, Venegas E, Astorga R, Casanueva FF och Dieguez C (1996) Immunreaktiva leptinnivåer i serum ökar hos patienter med Cushings syndrom. Horm Metab Res 28: 711-713.
  61. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, Qiu X, De Jong PJ, Nishino S och Mignot E (1999) Sömnproblemet hund narkolepsi orsakas av en mutation i hypokretin (orexin) receptor 2-genen. Cell 98: 365-376.
  62. Orexinreceptorerna Lopez M, Señaris R, Gallego R, Garcia-Caballero T, Lago F, Seoane L, Casanueva F och Dieguez C (1999) uttrycks i binjurens medulla. Endokrinologi 140: 5991-5994.
  63. Lopez M, Seoane L, Garcia MC, Lago F, Casanueva FF, Señaris R och Dieguez C (2000) Leptinreglering av prepro-orexin och orexinreceptor-mRNA-nivåer i hypotalamus. Biochem Biophys Res Commun 269: 41-45.
  64. Lopez M, Seoane L, Señaris RM, och Dieguez C (2001) Prepro-orexin-mRNA-nivåer i råtthypotalamus- och orexinreceptorns mRNA-nivåer i råtthypothalamus och binjur påverkas inte av sköldkörtelns status. Neurosci Lett 300: 171-175.
  65. Lu XY, Bagnol D, Burke S, Akil H och Watson SJ (2000) Differentiell fördelning och reglering av OX1 orexin / hypokretinreceptor messenger RNA i hjärnan vid fastande. Horm Behav 2: 335-344.
  66. Lund PE, Shariatmadari R, Uustare A, Detheux M, Parmentier M, Kukkonen JP och Åkerman KEO (2000) Orexin OX1-receptorn aktiverar en ny Ca2+ tillströmningsväg som är nödvändig för koppling till fosfolipas C. J Biol Chem 275: 30806-30812.
  67. Malendowicz LK, Hochol A, Ziolkowska A, Nowak M, Gottardo L och Nussdorfer GG (2001a). Långvarig orexinadministration stimulerar steroidhormonsekretion, som verkar direkt på råtta binyran. Int J Mol Med 7: 401-404.
  68. Malendowicz LK, Jedrzejczak N, Belloni AS, Trejter M, Hochól A och Nussdorfer GG (2001b) Effekter av orexiner A och B på sekretorisk och proliferativ aktivitet hos omogna och regenererande råtta adrenalkörtlar. Histol Histopathol 16: 713-717.
  69. Malendowicz LK, Nowak M, Gottardo L, Tortorella C, Majchrzak M och Nussdorfer GG (2001c) Cholecystokinin stimulerar aldosteronsekretion från dispergerade råtta zona glomerulosa celler, verkande genom cholecystokininreceptorer 1 och 2 kopplad med adenylatcyklasberoende kaskad. Endokrinologi 142: 4251-4255.
  70. Malendowicz LK, Spinazzi R, Majchrzak M, Nowak M, Nussdorfer GG, Ziolkowska A, Macchi C och Trejter M (2003) Effekter av långvarig cholecystokininadministration på råtthyft-adrenokortisk axel: roll av CCK-receptorsubtyperna 1 och 2. Int J Mol Med 12: 903-909.
  71. Malendowicz LK, Tortorella C och Nussdorfer GG (1999a) Orexiner stimulerar kortikosteronsekretion av råtta adrenokortiska celler genom aktivering av adenylatcyklasberoende signalkaskad. J Steroid Biochem Mol Biol 70: 185-188.
  72. Malendowicz LK, Tortorella C och Nussdorfer GG (1999b) Akuta effekter av orexiner A och B på råttahypofys-adrenokortisk axel. Biomed Res 20: 301-304.
  73. Mantzoros CS och Moschos SJ (1998) Leptin: på jakt efter roll (er) i human fysiologi och patofysiologi. Clin Endocrinol (Oxford) 49: 551-567.
  74. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M och Elmqvist JK (2001) Differentiellt uttryck av orexinreceptorer 1 och 2 i råtthjärnan. J Comp Neurol 435: 6-25.
  75. Matsumura K, Tsuchihashi T och Abe I (2001) Central orexin-A ökar sympathoadrenal utflöde i medvetna kaniner. Hypertoni 37: 1382-1387.
  76. Mazzocchi G, Malendowicz LK, Aragona F, Rebuffat P, Gottardo L och Nussdorfer GG (2001a) Mänskliga pheochromocytom uttrycker orexinreceptortyp 2-genen och visar ett in vitro-sekretoriskt svar på orexiner A och B. J Clin Endocrinol Metab 86: 4818-4821.
  77. Mazzocchi G, Malendowicz LK, Aragona F, Spinazzi R och Nussdorfer GG (2004) Cholecystokinin (CCK) stimulerar aldosteronsekretion från humana adrenokortiska celler via CCK2-receptorer kopplade till adenylatcyklas / proteinkinas A-signalkaskad. J Clin Endocrinol Metab 89: 1277-1284.
  78. Mazzocchi G, Malendowicz LK, Gottardo L, Aragona F och Nussdorfer GG (2001b) Orexin A stimulerar kortisolsekretion från humana adrenokortiska celler genom aktivering av adenylatcyklasberoende signalkaskad. J Clin Endocrinol Metab 86: 778-782.
  79. Mazzocchi G, Rebuffat P, Ziolkowska A, Rossi GP, Malendowicz LK och Nussdorfer GG (2005) G-proteinreceptorer (GPR) 7 och 8 uttrycks i humana adrenokortiska celler och deras endogena ligander neuropeptider B och W förbättrar kortisolsekretion genom att aktivera adenylat cyklas- och fosfolipas C-beroende signalkaskader. J Clin Endocrinol Metab 90: 3466-3471.
  80. McGranaghan PA och Piggins HD (2001) Orexin A-liknande immunreaktivitet i hypotalamus och thalamus av den syriska hamsteren (Mesocricetus auratus) och sibirisk hamster (Phodopus sungorus), med särskild hänvisning till cirkadiska strukturer. Brain Res 904: 234-244.
  81. Meier CA (1998) Orexiner och anorexiner: Tankar för mat. Eur J Endocrinol 139: 148-149.
  82. Mignot E (2001) En kommentar till neurobiologin hos hypokretin / orexinsystemet. Neuropsykofarmakologi 25: S5-S13.
  83. Mitsuma T, Hirooka Y, Kayama M, Mori Y, Yokoi Y, Rhue N, Ping J, Izumi M, Ikai R, Adachi K, et al. (2000) Radioimmunoassay för orexin A. Life Sci 66: 897-904.
  84. Moreno G, Perello M, Gaillard RC och Spinedi E (2005) Orexin A stimulerar hypotalamus-hypofys-adrenal (HPA) -axeln, men inte matintag, i avsaknad av full hypotalamisk NPY-ergisk aktivitet. Endokrin 26: 99-106.
  85. Nakabayashi M, Suzuki T, Takahashi K, Totsune K, Muramatsu Y, Kaneko C, Date F, Takeyama J, Darnel AD, Moriya T, et al. (2003) Orexin-A-uttryck i mänskliga perifera vävnader. Mol Cell Endokrinol 205: 43-50.
  86. Nambu T, Sakurai T, Mizukami K, Hosoya Y, Yanagisawa M och Goto K (1999) Fördelning av orexinneuroner i vuxna råtthjärnan. Brain Res 827: 243-260.
  87. Nanmoku T, Isobe K, Sakurai T, Yamanaka A, Takekoshi K, Kawakami Y, Goto K och Nakai T (2002) Effekter av orexin på odlade adrenala medulära och cortexceller från adrenalceller. Regul Pept 104: 125-130.
  88. Nanmoku T, Isobe K, Sakurai T, Yamanaka A, Takekoshi K, Kawakami Y, Ishii K, Goto K och Nakai T (2000) orexiner undertrycker katekolaminsyntes och utsöndring i odlade PC12-celler. Biochem Biophys Res Commun 274: 310-315.
  89. Nishino S, Ripley B, Overeem S, Lammers GJ och Mignot E (2000) Hypokretin (orexin) brist vid human narkolepsi. Lancet 355: 39-40.
  90. Nowak M, Hochól A, Tortorella C, Jedrzejczak N, Ziolkowska A, Nussdorfer GG och Malendowicz LK (2000) Modulatoriska effekter av orexiner på funktionen av råtthyft-adrenokortisk axel under basala och stressiga tillstånd. Biomed Res 21: 89-93.
  91. Nussdorfer GG (1996) Parakrin kontroll av adrenal kortikal funktion med medullära kromaffinceller. Pharmacol Rev 48: 495-530.
  92. Nussdorfer GG, Rossi GP, Malendowicz LK och Mazzocchi G (1999) autokrin-parakrina endotelin-system i fysiologin och patologin för steroid utsöndrande vävnader. Pharmacol Rev 51: 403-438.
  93. Nussdorfer GG, Spinazzi R och Mazzocchi G (2005) Cholecystokinin (CCK) och adrenal-cortex utsöndring. Vitam Horm 71: 433-453.
  94. Ouedraogo R, Näslund E och Kirchgessner AL (2003) Glukos reglerar frisättningen av orexin-A från endokrina bukspottkörteln. Diabetes 52: 111-117.
  95. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, Charnay Y, Nevsimalova S, Aldrich M, Reynolds D, Albin R, et al. (2000) En mutation i fall av narkoslepsi i början och en generaliserad frånvaro av hypokretinpeptider i humana narkoleptiska hjärnor. Nat Med 6: 991-997.
  96. Porkka-Heiskanen T, Kalinchuk A, Alanko L, Huhtaniemi I och Stenberg D (2004) Orexin A- och B-nivåer i hypothalamus hos kvinnliga råttor: effekterna av östrocykeln och åldern. Eur J Endocrinol 150: 737-742.
  97. Porter RA, Chan WN, Coulton S, Johns A, Hadley MS, Widdowson K, Jerman JC, Brough SJ, Coldwell M, Smart D et al. (2001) 1,3-biarylureor som selektiva nonpeptidantagonister av orexin-1-receptorn. Bioorg Med Chem Lett 11: 1907-1910.
  98. Pralong FP, Roduit R, Waeber G, Castillo E, Mosimann F, Thorens B och Gaillard RC (1998). Leptin inhiberar direkt glukokortikoidsekretion genom normal humant och råtta binjur. Endokrinologi 139: 4264-4268.
  99. Randeva HS, Karteris E, Grammatopoulos DK, och Hillhouse EW (2001) Uttryck av orexin-A och funktionella orexintyp 2-receptorer i adrenala humana adrenaler: konsekvenser för binjurfunktion och energihemostas. J Clin Endocrinol Metab 86: 4808-4813.
  100. CrossRefMedline
  • Renshaw D och Hinson JP (2001) Neuropeptid Y och binjuran: en recension. Peptider 22: 429-438.
  • Roure-Benzineb P, Rouyer-Fessard C, Jarry A, Avondo V, Pouzet C, Yanagisawa M, Laboisse C, Laburthe M och Voisin T (2004) Orexiner som verkar vid nativ OX1-receptor i koloncancer och neuroblastomceller eller vid rekombinant OX1 receptor undertrycka celltillväxt genom att framkalla apoptos. J Biol Chem 279: 45875-45886.
  • Russell SH, Small CJ, Dakin CL, Abbott CR, Morgan DGA, Ghatei MA och Bloom SR (2001) De centrala effekterna av orexin-A i hypotalamus-hypofysen-binjurens axel in vivo och in vitro hos hanrotter. J Neuroendokrinol 13: 561-566.
  • Sakurai T (1999) Orexin och orexinreceptorer: Inblandning i utfodringsbeteende. Regul Pept 85: 25-30.
  • Sakurai T (2005) Omvänd farmakologi av orexin: från en orphan GPCR till integrativ fysiologi. Regul Pept 126: 3-10.
  • Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, et al. (1998) Orexiner och orexinreceptorer: En familj av hypotalamusneuropeptider och G-proteinkopplade receptorer som reglerar matningsbeteendet. Cell 92: 573-585.
  • Sakurai T, Moriguchi T, Furuya K, Kajiwara N, Nakamura T, Yanagisawa M och Goto K (1999) Struktur och funktion hos human prepro-orexingener. J Biol Chem 274: 17771-17776.
  • Samson WK och Resch ZT (2000) Hypocretin / orexin berättelsen. Trender Endokrinol Metab 11: 257-262.
  • Samson WK och Taylor MM (2001) Hypokretin / orexin undertrycker kortikotrophänslighet in vitro. Am J Physiol 281: R1140-R1145.
  • Samson WK, Taylor MM, Follwell M och Ferguson AV (2002) Orexinåtgärder i hypotalamisk paraventrikulär kärna: fysiologiska konsekvenser och cellulära korrelater. Regul Pept 104: 97-103.
  • Siegel JM, Moore R, Thannickal T och Nienhuis R (2001) En kort historia av hypokretin / orexin och narkolepsi. Neuropsykofarmakologi 25: S14-S20.
  • Smart D, Jerman JC, Brough SJ, Rushton SL, Murdock PR, Jewitt F, Elshourbagy NA, Ellis CE, Middlemiss DN och Brown F (1999) Karakterisering av rekombinant human orexinreceptorfarmacologi i en ovariecellslinje av kinesisk hamster med användning av FLIPR . Br J Pharmacol 128: 1-3.
  • Smart D, Sabido-David C, Brough SJ, Jewitt F, Johns A, Porter RA och Jerman JC (2001) SB-334867-A: den första selektiva orexin-1-receptorantagonisten. Br J Pharmacol 132: 1179-1182.
  • Spinazzi R, Andreis PG och Nussdorfer GG (2005a) Neuropeptid-Y och Y-receptorer vid autokrin-parakrinreglering av binjur under fysiologiska och patofysiologiska förhållanden. Int J Mol Med 15: 3-13.
  • Spinazzi R, Rucinski M, Neri G, Malendowicz LK och Nussdorfer GG (2005b) Prepro-orexin och orexinreceptorer uttrycks i kortisol-utsöndrande adrenokortiska adenom och orexiner stimulerar in vitro kortisolsekretion och tillväxt av tumörceller. J Clin Endocrinol Metab 90: 3544-3549.
  • Orexiner modulerar tillväxten av odlade råtta adrenokortiska celler, som verkar genom typ 2005 och typ 1-receptorer kopplade till MAPK p2 / p42- och p44-beroende kaskader. Int J Mol Med 38: 847-852.
  • Stricker-Krongrad A och Beck B (2002) Modulation av hypotalamisk hypokretin / orexin mRNA-uttryck med glukokortikoider. Biochem Biophys Res Commun 296: 129-133.
  • Taheri S och Bloom S (2001) Orexiner / hypokretiner: väcker den vetenskapliga världen. Clin Endocrinol (Oxford) 54: 421-429.
  • Taylor MM och Samson WK (2003) Den andra sidan av orexinerna: endokrina och metaboliska åtgärder. Am J Physiol 284: E13-E17.
  • Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M och Siegel JM (2000) Reducerat antal hypokretinneuroner i human narkolepsi. Neuron 27: 469-474.
  • Trivedi P, Yu H, Mac Neil DJ, Van der Ploeg LH och Guan XM (1998) Distribution av orexinreceptor-mRNA i råtthjärnan. FEBS Lett 438: 71-75.
  • Van den Pol AN, Gao XB Obrietan K, Kilduff TS och Belousov AB (1998) Presynaptiska och postsynaptiska åtgärder och modulering av neuroendokrina neuroner med en ny hypotalamisk peptid, hypokretin / orexin. J Neurosci 18: 7962-7971.
  • Wauters M, Considin RV och Van Gaal LF (2000) Människligt leptin: från ett adipocythormon till en endokrin mediator. Eur J Endocrinol 143: 293-311.
  • Weise M, Abad V, Considine RV, Nieman L, and Rother KI (1999) Leptinsekretion i Cushings syndrom: bevarande av dagrytm och frånvarande svar på kortikotropinfrisättande hormon. J Clin Endocrinol Metab 84: 2075-2079.
  • Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM och Yanagisawa M (2001) Att äta eller sova? Orexin i regleringen av utfodring och vaksamhet. Annu Rev Neurosci 24: 429-458.
  • Wolf G (1998) Orexiner: en nyupptäckt familj av hypotalamiska regulatorer av matintag. Nutr Rev 56: 172-189.
  • Yamamoto Y, Ueta Y, Hara Y, Serino R, Nomura M, Shibuya I, Shirahata A och Yamashita H (2000) Postnatal utveckling av orexin / hypokretin hos råtta. Mol Brain Res 78: 108-119.
  • Zhang S, Blache D, Vercoe PE, Adam CL, Blackberry MA, Findlay PA, Eidne KA och Martin GB (2005) Uttryck av orexinreceptorer i hjärnan och perifera vävnader hos hanet. Regul Pept 124: 81-87.
  • Ziolkowska A, Spinazzi R, Albertin G, Nowak M, Malendowicz LK, Tortorella C och Nussdorfer GG (2005) Orexiner stimulerar glukokortikoidsekretion från odlade råtta och humana adrenokortiska celler, som uteslutande verkar via OX1-receptorn. J Steroid Biochem Mol Biol 96: 423-429.
    • Lägg till i CiteULikeCiteULike
    • Lägg till ConnoteaConnotea
    • Lägg till på DeliciousUtsökt
    • Lägg till på Diggdigg
    • Lägg till på FacebookFacebook
    • Google+
    • Lägg till på LinkedInLinkedIn
    • Lägg till i MendeleyMendeley
    • Lägg till i Redditreddit
    • Lägg till på TwitterTwitter

    Vad är det här?

    Artiklar som citerar denna artikel

    • Hypokretin (orexin) reglerar glutamatinmatning till snabbspikande interneuroner i lager V i Fr2-regionen i den murina prefrontala cortexen Cereb Cortex Maj 1, 2015 25: 1330-1347
    • Dubbla orexinreceptorantagonister - lovande medel vid behandling av sömnstörningar Int J Neuropsychopharmacol Januari 1, 2014 17: 157-168
    • Fysiologi av det orexinerga / hypokretinerga systemet: en översyn i 2012 Am. J. Physiol. Cellfysiol. Januari 1, 2013 304: C2-C32
    • Ökad glukokortikoidreceptoruttryck och aktivitet Mediera LPS-resistansen hos SPRET / EI-möss J Biol Chem Oktober 1, 2010 285: 31073-31086
    • Förändringar i plasma orexin A under propofol-fentanylanestesi hos patienter som genomgår ögonoperation Br J Anaesth Juni 1, 2010 104: 723-727
    • Förändrad sömnhemostas efter restriansstress i 5-HTT-knock-out-möss: En roll för hypokretiner J. Neurosci. December 9, 2009 29: 15575-15585
    • Neuroendokrin Proopiomelanocortin Neuroner är upphetsade av hypokretin / Orexin J. Neurosci. Februari 4, 2009 29: 1503-1513
    • Orexinerna / hypokretinerna och schizofreni Schizophr Bull November 1, 2007 33: 1277-1283
    • Orexinreceptoruttryck i human fettvävnad: effekter av orexin-A och orexin-B J Endokrinol Oktober 1, 2006 191: 129-136