Orexiner: Ser fram emot att sova, tillbaka vid missbruk (2007)

Den romerska guden Janus visar två ansikten, en tittar tillbaka och den andra mot vad som ligger framåt. Liksom Janus kan vi se tillbaka över de senaste åren och uppskatta hur mycket vi har lärt oss om de orexin-neuropeptidernas roller i reglering av vakenhet och sömn, kontroll av kroppsvikt och metabolism och reglering av motivation och beroende¹. Vid framsyn kan vi snart se tillämpningen av dessa upptäckter på klinisk praxis.

I detta nummer, Brisbare-Roch et al. beskriver ett nytt oralt administrerat läkemedel som ger sömnighet genom selektiv blockering av orexinsignalering². Sannolikt kan detta läkemedel vara kliniskt användbart för att främja sömn, och genom att modulera belöningskretsar kan det bli en ny behandling för narkotikamissbruk.

Orexin-A och orexin-B (även känt som hypokretin-1 och hypokretin-2) produceras av ett kluster av neuroner i den bakre laterala hypotalamusen (Fig 1). Orexinneuronerna bidrar till att främja och upprätthålla vakenhet genom att ge excitatorisk körning till en rad hjärnregioner som reglerar upphetsning och vakenhet. Dessutom är orexiner viktiga reglerare för REM-sömn, sömnsteget karakteriseras av levande drömmar och förlamning av nästan alla muskler.

 

Figur 1

Bland de många funktionerna främjar orexinneuronerna vakenhet och modulerar belöningsbanor. Orexin-neuronerna inser och exciterar många hjärnregioner som driver upphetsning och uppmärksamhet, däribland locus coeruleus och dorsal raphe. Givande .

Orexins betydelse är särskilt tydlig hos personer med narkolepsi. Dessa individer har en förvärvad förlust av de orexinproducerande neuronerna, vilket resulterar i kronisk sömnighet och intrång i vakenhet av REM sömnliknande fenomen, inklusive drömliknande hallucinationer och kataplexi (känslomässigt utlösta episoder av muskelsvaghet som liknar förlamningen av REM-sömn^3-5).

Brisbare-Roch et al. fann att en ny orexinantagonist (ACT-078573) selektivt blockerade båda orexinreceptorerna (OX₁ och OX₂) vid nanomolära koncentrationer, men den hade liten affinitet för andra G-proteinkopplade receptorer². Läkemedlet var oralt aktivt och gick snabbt in i hjärnan. När de gavs till råttor under sin aktiva period, ökade den REM och icke-REM-sömn under minst 12 timmar, och hundar som behandlades med det spenderade mer tid i sovande kroppsställning, vilket visas genom videoanalys. I ett litet antal personer som behandlades med läkemedlet under dagen kände många sömniga och, när de fick slappna, sovde de snabbt. Många sedativa kan ge känslor av berusning eller ostadighet, men dessa och andra biverkningar var ovanliga med denna orexinantagonist.

Den sömnighet som produceras av detta läkemedel bekräftar att orexiner främjar vakenhet hos människor, precis som antyds av mycket djurforskning. Ännu viktigare, detta läkemedel kan ha flera användbara kliniska tillämpningar.

Vid första anblicken kan man tro att en orexinantagonist kan vara ett användbart tillskott till det nuvarande urvalet av droger för sömnlöshet. Många av de mediciner som nu används för att främja sömn, såsom bensodiazepiner och de nyare agenterna, såsom zolpidem, förbättrar signalering genom GABA_A receptorer. Andra val inkluderar GABA_B agonister, antihistaminer och melatoninagonister, men patienter finner ibland de nuvarande läkemedlen ineffektiva eller biverkningarna oacceptabla.

De tidiga resultaten med denna orexinantagonist visar att det kan främja sömn, men inte alla som har sömnproblem kan troligen hitta det effektivt. Författarna visar denna förening var måttligt effektiv för att främja sömn när den ges till råttor och hundar under den aktiva perioden, men i slående kontrast till traditionella sedativa hade den ingen effekt när den gavs under viloperioden. Orexiner frisätts under aktiv vaksamhet men inte under sömnperioden^6-8, så det här läkemedlet kan inte gynna de flesta människor med sömnlöshet. Å andra sidan kan det vara mycket effektivt hos skiftarbetare eller personer med jetlag som försöker sova när deras biologiska klocka signalerar vakenhet.

Hos möss, råttor, hundar och människor, störd orexin signalering orsakar narkolepsi med kataplexi^3-5,9-11. Även om den nya orexinantagonisten blockerar orexinsignaleringen grundligt och producerar sömnighet, förefaller det överraskande inte att producera kataplexi. Delvis kan detta vara en följd av författarnas definition av kataplexi som skiljer sig från tidigare studier i narkoleptiska gnagare (där EEG-mönstret under kataplexi liknar det som ses i REM-sömn, se refs. ^10,12). Men även när detta läkemedel gavs till människor, inträffade ingen uppenbar kataplexi.

Denna brist på kataplexi kan bero på försöksförhållandena: kataplexi hos människor utlöses ofta av skratt och hjärtlig mirth är mycket svår att framkalla i labbet. Det är också möjligt att kataplexi endast utvecklas med kronisk förlust av orexinsignalering, så det är viktigt att noggrant bedöma om kataplexi utvecklas efter veckors behandling med antagonisten.

En annan möjlig användning av denna orexinantagonist föreslås av nytt arbete som indikerar att orexinneuroner spelar en viktig roll vid modulering av belöningsbanor¹³. Belöning av stimuli som kokain, morfin och matutlösare av dopamin från de mesolimbiska dopaminprojektionerna och överdriven aktivitet på denna väg kan orsaka beroende. Orexiner förbättrar signaleringen i detta belöningsnätverk, och möss som saknar orexiner äter inte bara mindre men visar också mycket mindre beroendeframkallande beteende med morfin eller amfetamin^14,15. Således kan en orexinantagonist genom att minska aktiviteten i belöningsvägar vara användbar vid behandling av fetma eller narkotikamissbruk genom att minska mat- eller läkemedelsbehov och risken för återfall. Det kan dock inte vara så enkelt som det ser ut: råttor och hundar som behandlats med orexinantagonisten var tröga och rörde sig mindre runt sina burar. Det är oklart huruvida de rör sig mindre eftersom de var sömniga eller eftersom deras belöningsbanor inaktiverades (minskar deras motivation att röra sig).

Därför kan en orexinantagonist hjälpa människor som är oroliga av substansmissbruk endast om det kan ges i en dos som dämpar aktiviteten i belöningsbanor utan att producera för mycket sedering eller generell brist på motivation.

En mängd djurforskning har visat vikten av orexiner vid främjande av upphetsning, reglerande belöning och körande aptit och denna nya antagonist ger en möjlighet att bättre förstå orexins funktioner i mänskligt beteende. De tidiga resultaten med detta läkemedel är uppmuntrande, men mycket mer behöver göras innan det kan tas till kliniken. För det första är det viktigt att definiera vilka patienter som med största sannolikhet kommer att dra nytta av de sedativa åtgärderna för detta läkemedel. Då måste sömninspelningar undersökas i detalj för att säkerställa att akut och kronisk användning av antagonisten ger god sömn utan att utlösa kataplexi när patienterna är vakna. Det kan också vara värt att testa denna antagonist som en ny terapi för behandling av missbruk av substanser.

Men, som Janus två ansikten, kommer det att vara viktigt när man utvärderar orexinantagonister för att vara försiktig med konsekvenserna av sitt andra ansikte: minska motivationen som är livets skull.

Referensprojekt