Physiol Behav. Författarens manuskript; tillgänglig i PMC 2012 Jul 25.
Publicerad i slutredigerad form som:
- Physiol Behav. 2011 Jul 25; 104 (1): 173-177.
- Publicerad online 2011 May 5. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.057
PMCID: PMC3107928
NIHMSID: NIHMS294810
Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Physiol Behav
Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.
Abstrakt
Bart Hoebel har förfalskat en bild av ett integrerat neuralt nätverk som förmedlar både naturliga belöningar och narkotikamissbruk. Han pionierade användningen av mikrodialys och använde också effektivt elektrisk stimulering, lesioner, mikroinjektioner och immunhistokemi. Han fann att utfodring, stimulerande läkemedelsadministration och elektrisk stimulering av den laterala hypotalamusen (LH) ökade allt dopamin (DA) -frisättning i nukleinsymbolerna (NAc). Men medan DA i NAc-förstärkt motivation hämmade DA i LH motiverade beteenden. Hull-labbet har följt några av dessa idéer. Vi har föreslagit att serotonin (5-HT) i pericalicalLH hämmar sexuellt beteende genom att hämma orexin / hypokretinneuroner (OX / HCRT), vilket annars skulle excitera neuroner i det mesokortikolimbiska DA-området. Vi har visat att DA-frisättning i det mediala preoptiska området (MPOA) är mycket viktigt för manligt sexuellt beteende, och att testosteron, glutamat, kväveoxid (NO) och tidigare sexuell erfarenhet främjar MPOA DA-frisättning och parning. Framtida forskning bör följa Bart Hoebels betoning på neurala system och interaktioner mellan hjärnområden och neurotransmittorer.
1. Bart Hoebels forskning
Bart Hoebel är en jätte bland neuroscientists. Han pionierade nya tekniker och producerade en del insikter i hjärnans arbete. Hans användning av mikrodialys och högprövande vätskekromatografi (HPLC) för att samla in och analysera neurotransmittorer i olika hjärnområden gav viktiga begrepp om interaktionerna mellan hypotalamus och mesocorticolimbic dopamin (DA) -systemet. Mycket av mitt eget arbete har gått längs de vägar som han etablerat.
Hans tidigaste artikel, publicerad i Vetenskap, rapporterade att livsmedelsförbrukningen hämmades, inte bara utfodring utan också självhämmande lateral hypotalamisk självstimulering och att ventromedialhypotalamus medierade båda effekterna [1]. En sekund Vetenskap artikeln utvidgade hans studie av motiverade beteenden till att omfatta copulation. Det rapporterade att elektrisk stimulering av den bakre hypothalamusen främjade sampuleringen och även parning-inducerad belöning [2]. Han studerade fortfarande copulationen och blev intresserad av serotonins roll (5-HT) i sin reglering. Akut injektion av p-kloroamfetamin (PCA) inhiberade kvinnlig råtta lordos som ett resultat av 5-HT-frisättning. Men kronisk PCA underlättade lordos, som ett resultat av 5-HT-utarmning [3]. Därför hade 5-HT en hämmande effekt på kvinnligt sexuellt beteende.
Bart Hoebel blev senare skicklig med mikrodialys och dopamin (DA), serotonin (5-HT) och acetylkolin (ACh) kom fram i framkant. Matintag, kokain och lateral hypotalamisk självstimulering ökade alla DA i det mesokortikolimbiska DA-området [4, 5, 6]. Vidare fanns oväntade interaktioner mellan hjärnområdena. Till exempel var det ett invers samband mellan effekterna av DA i den laterala hypotalamusen (LH) vs. NAc [7]. DA i LH var obehagligt och hämmade motiverat beteende, men DA i NAc var givande och främjades motiverat beteende.
2. Hull lab forskning
Mitt labb har följt upp några av dessa idéer. Vi har använt mikrodialys, mikroinjektion och immunhistokemi, tillsammans med beteendestestning, för att sondra kretsloppet som förmedlar manliga råttor, sexuellt beteende.
2.1. 5-HT-effekter i den främre LH
Min tidigare student Dan Lorrain använde mikrodialys för att visa att 5-HT släpptes i den främre LH vid tidpunkten för utlösning [8] (se Fig 1), precis som Bart Hoebel hade rapporterat 5-HT-frisättning där med matning [9]. Vidare hämmade mikroinjektion av en selektiv 5-HT-återupptagningsinhibitor (SSRI) antidepressiva in i LH-samplingen, liknande post-ejaculatorisk quiescens och liknande de inhiberande sexuella biverkningarna av SSRI som används för att behandla depression. Således visade Hoebellaboratoriet att systemiska ökningar i 5-HT-nedsatt kvinnligt sexuellt beteende [10] och Hull-labet ligger minst ett hjärnområde, den främre LH, där lokal 5-HT ökar hämmat manligt sexuellt beteende [8]. I en senare artikel rapporterade vi omvänd dialys av 5-HT i den främre (periforniska) LH-minskningen av DA-frisättningen i NAc [11]. Därför kan 5-HT-frisättning i LH vid tidpunkten för ejakulation bidra till efter-ejakulatorisk avvikelse, åtminstone delvis genom att hämma den mesokortikolimbiska DA-vägen.
2.2. OX / HCRT i den främre (periforniska) hypotalamusen
Vi har nyligen tillhandahållit en uppföljare till den laterala hypotalamiska 5-HT-historien. En grupp neuroner i LH producerar peptiden orexin (OX, även känd som hypokretin, HCRT). Vidare rapporterades 5-HT tidigare för att hämma de neuronerna (12). OX / HCRT är primärt känd för sin stimulering av utfodringsbeteende [13,14] och kontroll av sömnväckningscykler [15, 16]. OX / HCRT-innehållande neuroner hade tidigare rapporterats att projektera till det ventrala tegmentala området (VTA) [17], källan till mesokortikolimibc DA-området. Vidare rapporterades intra-VTA-administrering av OX / HCRT för att öka DA-frisättning i NAc [18]. Min tidigare student John Muschamp hypotesiserade att de laterala hypotalamiska neuronerna som hämmades av post-ejakulatorisk 5-HT kan vara de OX / HCRT-innehållande cellerna. Vi visade att parning ökad c-Fos-immunoreaktivitet i OX / HCRT-innehållande celler [19]. Dessutom minskade kastration antalet OX / HCRT-immunoreaktiva neuroner, vilka för det mesta återställdes genom systemiska injektioner av östradiol. OX / HCRT är beteendemässigt relevant, som systemisk administrering av en OX / HCRT antagonist försämrad sampolymerisering [19]. Dessutom producerade mikroinjektion av OX / HCRT i VTA dosberoende effekter på dopaminergisk cellbränning. De två lägre doserna ökade cellbränning och populationssvar, även om den högsta dosen tydligen resulterade i depolariseringsblock av VTA-dopaminerga neuroner, som reverserades genom att stimulera DA-autoreceptorer med DA-agonistapomorfinen. Slutligen avslöjade tredimensionell immunohistokemi att parning ökade c-Fosimmunoreaktivitet i dopaminerga neuroner i VTA som tilläts OX / HCRT-fibrer. Därför verkar OX / HCRT-neuroner agera på ett steroidberoende sätt för att aktivera den mesokortikolimbiska DA-vägen, varigenom sexuellt beteende och andra naturliga och läkemedelsinducerade belöningar främjas.
2.3. DA-frisättning i det mediala preoptiska området (MPOA)
Förutom det LH- och mesocorticolimbiska DA-systemet har mitt laboratorium undersökt MPOA: s roll vid den främre änden av hypotalamus i kontrollen av manligt sexuellt beteende. MPOA-lesioner stör manligt sexuellt beteende hos alla ryggradsarter som har studerats (granskats i [20]). Elektrisk eller kemisk stimulering av MPOA ökar sammansättningen och ex copula genitalreflexer. Lokala A14-periventrikulära DA-neuroner innesluter MPOA, liksom DA-neuroner från flera andra platser [21].
Det finns en nära korrelation mellan manlig råtta sexuellt beteende och extracellulära DA nivåer i MPOA. DA frigörs i MPOA hos manråttor som svar på en östlig kvinna och under sampulering [22] (se Fig 2). Den senaste tidens närvaro av testosteron var nödvändig för både DA-frisättning och sampolymerisering. Intakta män, testosteronbehandlade kastrater och oljebehandlade kastrater som sampulerade visade en förkopulatorisk DA-ökning, som upprätthölls eller ökades ytterligare under parning [22, 23]. Oljebehandlade kastrater som inte kopierade visade inte ökningen. Det var både beteendemässig och anatomisk specificitet för DA-svaret. Det faktum att DA ökade innan parningen började tyder på att ökningen inte var orsakad av kopiering, men var förmodligen associerad med sexuell motivation. Två-, fem- och tio dagars regimer av testosteronbehandling av kastrater resulterade i ökande copulatorisk förmåga som korrelerade nära med återställandet av DA-frisättning [24]. Testosteronbehandling under två dagar återställde inte parning eller DA-responsen. De flesta testosteronbehandlade kastratorna på fem dagar kunde copulera och visade ett DA-svar, varav hälften av dem kunde ejaculera. Alla de castrates som behandlades med testosteron för 10-dagar samlades till ejakulation och alla visade DA-svaret. Det fanns igen många korrelationer mellan copulatoriska åtgärder och DA-nivåer. Därför är både förlusten av sammansättning efter kastration och dess återställning med testosteron nära associerad med MPOA DA-svaret på en östlig kvinna.
Testosterons metaboliter var differentiellt effektiva för att återställa DA-frisättning i långvariga kastrater [25]. Estradiol återställde normala basala nivåer av DA, men inte ökningen som svar på en kvinna. Estradiolbehandlade kastrater inträngdes, men ingen visade ett ejaculatoriskt beteendemönster. Varken dihydrotestosteron eller oljebärare upprätthålls kopiering eller basal eller kvinnostimulerad DA-frisättning. När dihydrotestosteron administrerades med östradiol återställde kombinationen emellertid både sampolymerisering och basal och kvinnostimulerad DA-frisättning [25].
Även om extracellulära nivåer av MPOA DA är lägre i kastrater än hos gonadalt intakta män är intracellulära nivåer faktiskt högre än hos intakta män [26]. Faktum är att det fanns en negativ korrelation mellan vävnad (lagrade) DA nivåer och förmågan att kopiera [27]. Icke-copulerande djur (dihydrotestosteron- och oljebehandlade kastrater) hade högre vävnadsnivåer DA än de grupper som samlade (estradiol-, östradiol + dihydrotestosteron- och testosteronbehandlade kastrater). Därför är syntes och lagring av DA i MPOA minst lika stor i kastrater som hos intakta män; bristen i kastrater är inte i sin förmåga att syntetisera och lagra DA, men i deras förmåga att släppa ut sina rikliga butiker.
2.4. NOs roll i MPOA DA release
Tidigare studier hade rapporterat att DA-frisättning i striatum underlättades av NO [28, 29]. Därför testade vi om NO skulle ha liknande effekter i MPOA. Faktum är att föregångaren av NO, L-arginin, ökad basal MPOA DA-frisättning och NO-syntas (NOS) -antagonisten L-NMMA minskade frisättning [30]. En annan NOS-inhibitor, L-NAME, inhiberade copulationsinducerad DA-frisättning [31], en effekt som medierades av cGMP [32]. Vidare minskades neuronal NOS (nNOS) immunreaktivitet efter kastration och återställdes genom testosteronadministration [33]. Därför ökar ett sätt genom vilket testosteron underlättar sammansättningen genom att öka nNOS i MPOA, vilket i sin tur ökar både basal och kvinnostimulerad DA-frisättning i intakta män och testosteronbehandlade kastrater.
2.5. Effekterna av sexuell erfarenhet
Vårt lab har också undersökt effekterna av sexuell erfarenhet. Erfaren män samlas med större "effektivitet". De har kortare latenser för montering, intromit och ejakulering och kan ejakulera med färre fästen och intromisser (granskas i [20]). Att bara exponera en manlig råtta upprepade gånger till en östlig kvinna är tillräcklig för att förbättra sin copulatoriska förmåga och för att öka c-Fos immunreaktivitet i MPOA framkallad av en utlösning [34]. NEJ kan medföra några av de cellulära effekterna av erfarenhet. NOS-hämmaren L-NAME, mikroinjicerad i MPOA, förhindrade kopiering hos sexuellt naiva män och minskade antalet intromissioner och ejakuleringar hos sexuellt erfarna män [35]. När den administrerades till MPOA före var och en av sju exponeringar till en östlig kvinna blockerade den de facilitativa effekterna av dessa exponeringar. Vidare ökas nNOS-immunreaktiviteten i MPOA genom tidigare sexuell erfarenhet [36]. Därför kan ökningar av NO-produktion i MPOA, och därmed ökad DA-frisättning, medla några av de positiva effekterna av sexuell erfarenhet.
2.6. Inmatning från medial amygdala till MPOA
En stor stimulans för MPOA DA-svaret på en kvinna är inmatad från medial amygdala (MeA). Juan Dominguez gjorde stora excitotoxiska lesioner av amygdala som avskaffade sammansättningen hos hanrotter [37]. Emellertid återställde mikroinjektioner av DA-agonisten apomorfin i MPOA fullständigt sampulering i dessa män. Mindre radiofrequency lesioner av MeA nedsatt, men avskaffade inte sammansättningen. Basal MPOA DA-nivåer påverkades inte, men DA-ökningen som svar på kvinnan var blockerad [37] (se Fig 3). Därför, som vid östradiolåterställning av sampolymerisering i kastrater [25], var basala MPOA DA-nivåer tillräckliga för ineffektiv parning, men en ytterligare kvinnostimulerad ökning krävdes för optimal sammansättning. I bedövade djur ökade kemisk stimulering av MeA, med användning av glutamat plus en glutamatåterupptagshämmare, extracellulära DA-nivåer i MPOA, som efterliknade effekten av sampolymerisering [38] (se Fig 4). Därför är ett sätt på vilket MeA främjar sampolymeriseringen genom att öka DA-frisättning i MPOA.
2.7. Glutamat i MPOA
En mediator av DA-frisättning i MPOA är glutamat [39]. Det frisätts i MPOA under sampulering och ökar med ca 300% vid tidpunkten för utlösning [40]. Omvänd dialys av glutamatåterupptagshämmare ökade extracellulärt glutamat, som förväntat, och även underlättat sampolymerisering. Omvänd dialys av serotonin (5-HT) i MPOA försämrades emellertid både av sampolymeriseringen och ejakulationsinducerad glutamatfrisättning [41]. Därför kan en andra plats där 5-HT hämmar parning vara MPOA, där det kan minska glutamatfrisättning.
En möjlig förklaring till glutamatens faciliterande effekt på DA inbegriper NO. NNOS-hämmaren L-NAME, vid omvänd dialysering i MPOA, minskade baslinjen DA och blockerade den glutamat-framkallade DA-frisättningen. Den inaktiva isomeren D-NAME hade ingen effekt. Glutamat binds till NMDA-receptorer för att främja kalciuminflöde, vilket aktiverar kalmodulin, vilket i sin tur aktiverar nNOS. NEJ kan hämma DA-upptag i grannstationerna, förlänga dess effekter och kan också främja vesikulär läckage, öka DA-utsläpp direkt (granskas i [42]). Därför ökar glutamat genom stimulering av nNOS, DA-frisättning i MPOA, vilket i sin tur underlättar sammansättning. MPOA glutamat kan också bidra till att framkalla ejakulation.
3. Sammanfattning
Sammanfattningsvis har Bart Hoebel skapat en "stor bild" av hjärnområden som påverkar motivation för både naturliga belöningar och missbruksmissbruk. Med hjälp av elektrisk stimulering, lesioner, mikroinjektioner, mikrodialys och immunhistokemi, samt noggrann och systematisk beteendeobservation kartlade han hjärnområdena och neurotransmittorer som kontrollerar utfodring, parning, aggression, drogintag och belöning. Hull-labbet har följt upp några av dessa idéer, inklusive interaktionen mellan LH och mesocorticolimbic DA-systemet. Vi har föreslagit att 5-HT i perifornisk LH kan hämma sexuellt beteende genom att hämma OX / HCRT-neuroner, vilket annars skulle excitera DA-neuroner i VTA. Vi har studerat främst manligt sexuellt beteende som visar att testosteron och sexuell erfarenhet ökar nNOS i MPOA, och att den resulterande ökningen av NO-produktion skulle öka både basal och kvinnostimulerad DA-frisättning. Dessutom frisätts glutamat också i MPOA under parning, särskilt vid tidpunkten för ejakulationen, och glutamat, som verkar via NMDA-receptorer och kalciuminflöde, kan öka NO och därigenom DA-frisättning. Vi är skyldiga mycket av vår egen framgång, inte bara för Bart Hoebels banbrytande användning av mikrodialys och andra tekniker, men också för hans tonvikt på neurala system och interaktioner mellan hjärnområden och neurotransmittorer.
Slutligen är vi skyldiga mycket till Bart Hoebel för att vinna en varm, stödjande, äventyrlig, kollegial och rolig atmosfär i både vetenskap och ens personliga liv. Det är ett stort nöje att veta, interagera med och lära av honom.
fotnoter
Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.
Referensprojekt
;
