Hjärnhypocretinerna och deras receptorer: mediatorer av allostatisk upphetsning (2009)

Gå till:

Abstrakt

Beskrivning

Det har gått ett decennium sedan upptäckten av hypokretinerna (Hcrts), och under de senaste tio åren har vi lärt oss mycket om deras uttryck, struktur och funktion. Nästan omedelbart efter upptäckten rapporterades Hcrts viktiga roll för att upprätthålla vakenheten hos flera arter inklusive människor [1-5]. Efterföljande år har endast stelnat bevisen på att Hcrts båda är nödvändiga för att upprätthålla och tillräckligt för att framkalla vakenhet, och de anses nu generellt vara ”väckningsfrämjande” peptider [6-7]. Nyligen har Hcrts också inblandats i fysiologiska funktioner och andra beteenden än vakenhet. I denna översikt ger vi en översikt över hjärnans Hcrts och deras receptorer och undersöker de senaste studierna som innebär en roll för Hcrts i dessa olika fysiologiska funktioner. När vi försöker integrera dessa studier föreslår vi att två allmänna funktioner för Hcrts är att förmedla vakenhet och allostatisk upphetsning.

Hypokretinerna

Hcrts upptäcktes oberoende av två grupper i slutet av 1990 [8,9]. De består av ett par utsöndrade peptider, hypocretin-1 och hypocretin-2 (Hcrt1 och Hcrt2; även känd som "orexin A" respektive "orexin B"). Dessa peptider behandlas från samma genetiska prekursor, "preprohypocretin" (ppHcrt) och uttrycks uteslutande i det periforniska laterala hypotalamiska området i hjärnan [8,9]. Hctrs och deras receptorer uttrycks också i periferin [10], men i denna översyn fokuserar vi på Hctrs i centrala nervsystemet.

Hjärnhcrt-neuroner får afferenta projektioner från många kärnor i hypotalamus, allocortex, claustrum, bäddkärnan i stria terminalis, periaqueductal grå, ryggkärnan och sidoparabrakial kärna [11]. Hcrt-neuroner får input från GABAergic, glutamatergic och cholinergic neurons [12]. Vidare, vitro elektrofysiologiska studier visar flera neurotransmittorer / neuromodulatorer som väcker Hcrt-neuroner (inklusive kortikotropinfrisättande faktor, ghrelin, neurotensin, vasopressin och oxytocin) eller hämmar Hcrt-neuroner (inklusive serotonin, noradrenalin, dopamin, neuropeptid Y och leptin) [13].

I sin tur projicerar Hcrt-nervceller till olika områden i det centrala nervsystemet, inklusive framstående projektioner till den noradrenerga locus coeruleus (LC), den histaminerga tuberomammilära kärnan (TMN), den serotoninerga raphe-kärnan, det dopaminerga ventrale tegmentalområdet (VTA), kolinergic pedunculopontine tegmental area (PPT) och laterodorsal tegmental area (LDT), och den galaninergiska ventrolaterala preoptiska kärnan (VLPO) [14]. Hcrt-neuroner projicerar också diffust i hela hjärnbarken. Hcrts är exciterande peptider och depolariserar därför deras efferenta mål [8,9].

Sammantaget antyder dessa anatomiska och elektrofysiologiska studier att Hcrt-neuroner integrerar en mängd homeostatiska signaler från centrala nervsystemet och periferin och projicerar till många hjärnregioner, många som uttrycker andra neuromodulatorer och kan reglera olika fysiologiska funktioner och beteenden (Figur 1).

 

Figur 1

Afferenta projektioner av hypokretinneuroner och uttryck av hypokretinreceptorer

Hypokretinreceptorerna

Båda Hcrt-peptiderna binder med olika affiniteter till två Hcrt-receptorer, hypokretinreceptor 1 (Hcrtr-1 - även kallad “OxR1”) och 2 (Hcrtr-2 - även kallad “OxR2”) [8,9]. Hcrt-r1 binder Hcrt1 med hög affinitet och binder Hcrt2 med 100 till 1000 gånger lägre affinitet [9,15]. Hcrt-r2 har en hög affinitet för både Hcrt1 och Hcrt2 (Figur 2).

 

Figur 2

Hjärnhypokretinerna och deras receptorer

Hcrt-receptorerna är lokaliserade på postsynaptiska terminaler i ett mönster som överensstämmer med anterogradprojektionerna av hypokretinneuroner beskrivna ovan (Figurer 1 och and2) 2) [6,8,9,14]. Hcrt-r1 mRNA detekteras i hypotalamus, LC, hjärnbarken och flera hjärnstammskärnor. Däremot uttrycks Hcrt-r2 mRNA i kolinergiska kärnor i hjärnstammen, det ventrale tegmentala området och TMN, samt överlappande uttryck med Hcrt-r1 i hypotalamus. Delvis på grund av brist på specifika antagonister (Box 1), är lite känt om de distinkta funktionerna för Hcrt-r1 och Hcrt-r2. Emellertid visar Hcrt-r2 utslagna djur, men inte Hcrt-r1-möss, narkolepsi och stödjer därför en framträdande roll för denna receptor i väckningsstabilitet.

Hypocretins avgörande roll för att väcka stabilitet

Omfattande bevis visar att Hcrts främjar och upprätthåller vakenhet, såsom beskrivs mer ingående i andra utmärkta recensioner [6-7,13]. Största bevis härrör från den ursprungliga upptäckten att försämring av Hcrt-systemet orsakar sömnproblem narkolepsi hos möss, hundar och människor [1-5]. De flesta mänskliga narkoleptika har minskat nivåerna av Hcrt i deras cerebrospinalvätska, och postmortemanalys avslöjar en minskning av Hcrt-neuroner i mänskliga narkoleptiska hjärnor [4,5]. Intressant nog är Hcrt-systemet också nödvändigt för normal uppkomst från generell anestesi [16]. Intracerebroventrikulär (icv) injektion av Hcrt1 och / eller Hcrt2 ökar tiden som tillbringats vaken och minskar tiden som används i långsam våg- och REM-sömn i en mängd ryggradsarter [17-18]. Dessutom ökar artificiell stimulering av Hcrt-neuroner med hjälp av en ljusaktiverad katjonkanal, channelrhodopsin-2, sannolikheten för övergångar från sömn till vakenhet under både långsam våg och REM-sömn [19]. Således finns det nu fasta bevis på att Hcrts är nödvändiga för att upprätthålla och tillräckligt för att inducera vakenhet.

Andra möjliga funktioner i hypokretinsystemet

Hcrts är inblandade i många fysiologiska funktioner, annat än att upprätthålla vakenhet. Till exempel betecknades det alternativa namnet på Hcrts, "orexins", eftersom icv-infusion av Hcrts ökade matintaget i gnagare [9]. Dessa resultat anses nu vara en indirekt effekt av de väckningsfrämjande effekterna av Hcrts, men detta är fortfarande ett aktivt undersökningsområde. Mikroinjektion av Hcrts i den bågformiga kärnan stimulerar orexigena GABAergiska neuroner och hämmar anorexigena POMC-uttryckande neuroner. Hcrts hämmar också neuroner i ventromedial hypothalamus, ett etablerat mättnadscentrum [20]. Således verkar Hcrts på ett ömsesidigt sätt mot mättnadshormonet leptin i viktiga energi-homeostatiska regioner i hypotalamus.

Nyligen har en spännande roll för Hcrts etablerats i belöningssökande och beroende. Aktivering av Hcrt-neuroner är korrelerad med ledningar associerade med läkemedels- och matbelöning. Stimulering av Hcrt-nervceller eller mikroinjektion av Hcrt1 i VTA eller ventriklar återupprättar tidigare släckt läkemedelssökande beteende, och dessa effekter blockeras av en Hcrtr-1-antagonist [21,22]. Dessa seminalstudier har lett till en snabbt växande mängd forskning som upprepade gånger bekräftar Hcrts-modulering av belöningsbearbetning [23].

Stimuli som ökar upphetsning / vakenhet ökar också stress och ångest. Därför antyder Hcrts förmåga att främja vakenhet att dessa peptider kan spela en roll för att öka beteendemässiga och fysiologiska kännetecken för stress. Som stöd för denna hypotes framkallar icv-injektion av Hcrt1 många stressrelaterade beteenden [17,24]. Ökad Hcrt-aktivitet är också korrelerad med en mängd olika stressrelaterade autonoma processer, såsom höjning av genomsnittligt arteriellt blodtryck, hjärtfrekvens, syreförbrukning och kroppstemperatur [25-27]. Dessutom projicerar Hcrt-fibrer neuron av kortikotropinfrisättande faktor (CRF) i den paraventrikulära kärnan (PVN) [28-29], neuroner som aktiverar hypotalamus-hypofysen-binjurens (HPA) -axelorganismens svar på stress. Badapplikation av Hcrt1 framkallar depolarisering och ökade toppfrekvenser i dessa CRF-celler [28]. Detta bevis tyder på att Hcrts kan interagera med centrala CRF-system för att aktivera HPA-axeln och andra stressrelaterade processer.

Förutom matintag, beroende och stress har Hcrts också varit inblandade i gnagarmodeller av uppmärksamhet [30] och manligt sexuellt beteende [31]. Hcrts har också antagits för att spela en roll i symtomen på Parkinsons sjukdom [32], schizofreni [33-34] och depression [35-36]. Sammanfattningsvis har studier av Hcrt-systemet utvecklats långt bortom den första upptäckten av involvering av Hcrts i sömn och vakenhet. Dessa studier ställer frågan: Hur kan Hcrts spela en roll i ett så varierat arsenal av beteenden, allt från vakenhet till matintag, beroende, stress, vaksamhet och till och med sexuellt beteende? Nedan ger vi ett preliminärt svar på denna fråga.

Hypokretiner: regulatorer för upphetsning och allostas

Hypokretinsystemets roll för att främja vakenhet beskrivs ofta som en roll i ”upphetsning.” Generaliserad upphetsning präglas av ökad motorisk aktivitet och ökad lyhördhet för sensoriska och känslomässigt framstående stimuli [37-40]. Mindre ofta betonas dock att väckningssystem är involverade i mycket mer än bara att reglera sömn / väckningscykler, som vaksamhet, ångest och symtom på många psykiatriska störningar [41]. Det är viktigt att hjärnstrukturer är inblandade i generaliserad upphetsning, inklusive retikulär bildning av medulla och pons, mellanhjärnan och de paraventrikulära, dorsomediala och laterala hypotalamiska kärnorna [42], få projektioner från Hcrt-neuroner. Vi föreslår att om Hcrts kan modulera detta upphetsningsnätverk, de också sannolikt kan modulera beteenden som orkestreras av detta nätverk. Genom att uppskatta vilken roll upphetsning är känd för att spela i sådant beteende som studerats utanför sömnfältet, kan utredare kunna göra allt mer nya men ändå specifika hypoteser om funktionen av Hcrts i icke-sömnbeteenden. Till exempel rapporterade nyligen att Hcrts modulerar beteende i musmodeller av depression [35-36] är förståeligt och till och med förutsägbart inför år av psykiatrisk forskning som visar att upphetsningsprocessen försämras hos människor med depression [43].

Hctrs verkar ha sin största påverkan när upphetsning behövs för att reglera grundläggande homeostatiska tryck som hunger, ångest eller drivkraften för sex. Därför föreslår vi att Hcrts är särskilt viktiga för allostas. Till skillnad från homeostas upprätthåller allostas stabilitet vid nivåer utanför det normala området och uppnås genom att variera det inre miljön så att den matchar upplevda och förväntade miljökrav [44,45]. Överväga till exempel en ny studie som testar effekterna av kaloribegränsningar på stress och depression [46]. Arbete som länkar stress och depression visar att preprohypocretin knockout-möss och Hcrt-neuronablerade möss visar minskade stressresponser på akuta och kroniska stressfaktorer [47]. Vissa stressresponser bevaras emellertid, både på akut stress som induceras av det tvingade simtestet och kronisk stress som orsakas av kroniskt socialt nederlag. Denna stress orsakar symtom på depression [46]. Under fascinering, under allostatisk tryck, kan Hcrts faktiskt hämma stressinducerade depressiva symtom och återupprätta "homeostatisk" kontroll av hjärnans upphetsning. Kaloribegränsade möss presterar bättre i ett tvingat simtest (har längre latenser till orörlighet och mindre total immobilitet) och uppvisar inte sociala interaktionsunderskott jämfört med AD libitum-födda möss. Hcrt-nollmöss visar inte någon av dessa fördelar med kaloribegränsning. Dessutom korrelerar antalet c-Fos-positiva Hcrt-neuroner inducerade genom kaloribegränsning starkt med förbättring av testet för social interaktion [46]. Detta antyder att Hcrt-neuroner medierar ett allostatiskt generaliserat stressrespons till kaloribegränsning som gör att ett djur kan övervinna maladaptiva depressiva symtom som induceras av kronisk stress. På samma sätt, även om Hcrts inte nödvändigtvis stimulerar livsmedelsintaget under normala förhållanden, i situationer med kaloribegränsning, är Hcrts nödvändiga för anpassningsbara ökningar av föregripande livsmedel för livsmedel [48]. Denna studie visar vidare att Hcrt-neuroner förmedlar allostatiska förändringar i beteende, i detta fall säkerställer att djur kommer att vara vakna och motiverade att få mat under de begränsade tider det är tillgängligt. Medan mer forskning behövs för att förstå funktionerna hos Hcrts i olika typer av miljöutmaningar, illustrerar dessa exempel hur de fysiologiska funktionerna hos Hcrts endast kommer att avslöjas fullt ut när vi uppskattar Hctrs roll i homeostas och allostas.

Slutsatser

På de tio åren sedan upptäckten har vi lärt oss mycket om hjärnans Hcrt-system. Faktum är att Hcrts roll för att främja vakenhet är obestridlig. Denna översyn antyder en ram för att tänka på en allmän roll för Hcrts också i andra beteenden. Medan mer forskning behövs för att belysa de exakta funktionerna av Hcrts, kanske Hcrt-systemets roll bara kommer att uppskattas fullt ut i samband med organismal homeostas och allostas. Med sofistikerade nya avbildnings- och optogenetiska tekniker kommer de kommande tio åren utan tvekan att innehålla fortsatta framsteg i vår förståelse av detta fascinerande hjärnsupphävningssystem.

Erkännanden

Referensprojekt