Rollen av lateral hypotalamus och orexin i intaget: En modell för översättning av tidigare erfarenhet och avkännade underskott i motiverat beteende (2014)

Hypotalamus har erkänts för sitt engagemang i både att upprätthålla homeostas och medla motiverade beteenden. Föreliggande artikel diskuterar en region i hypothalamus känd som den laterala hypothalamiska området (LHA). Det föreslås att hjärnkärnor i LHA, inklusive ryggregionen i den laterala hypotalamus (LHAd) och periforniskt område (PeF), ger en koppling mellan nervsystem som reglerar homeostas och de som förmedlar aptitretande motiverade beteenden. Funktionella och immunhistokemiska data indikerar att LHA främjar många motiverade beteenden inklusive matintag, vattenintag, saltintag och sexuellt beteende. Anatomiska spårningsförsök visar att LHA är positionerat för att ta emot insatsvaror från hjärnområden som är involverade i reglering av kroppsvätska och energihomeostas. Regioner inom LHA skickar täta projektioner till det ventrale tegmentalområdet (VTA), vilket ger en väg för LHA att påverka dopaminergiska system som allmänt erkänns vara involverade i motiverade beteenden och deras förstärkning. Dessutom innehåller LHA neuroner som syntetiserar orexin / hypocretin, en neuropeptid som främjar många aptitretande motiverade beteenden. LHA får också insatser från hjärnområden som är involverade i belöningsrelaterat inlärning och orexin-neuronaktivering kan bli betingat av miljöstimulier som är förknippade med belöningar. Därför antas det att LHA integrerar signalering från områden som reglerar kroppsvätska och energibalans och belöningsrelaterat lärande. I sin tur matas denna information in i mesolimbiska kretsar för att påverka resultatet av motiverade beteenden. Denna hypotes kan främja experiment som kommer att resultera i en förbättrad förståelse av LHA-funktionen. En förbättrad förståelse av LHA-funktion kan hjälpa till att behandla störningar som är förknippade med ett överskott eller försämring av uttrycket av intagande beteende inklusive fetma, anorexi, nedsatt törst, saltgutton och saltbrist.

Beskrivning

För att överleva djur måste upprätthålla energi och flytande homeostas Kalorier förloras ständigt genom processer som upprätthåller grundläggande livsfunktioner och som ett resultat av beteende. På liknande sätt förlorar landdjur kontinuerligt vatten och natrium till miljön på grund av normala fysiologiska och miljömässiga processer inklusive andning, transpiration, svett, urinering och avföring. Vissa mindre vanliga omständigheter utgör ett betydande hot mot både energi och kroppsvätskehomeostas. Till exempel kan sjukdomar framkalla hypofagi i kombination med diarré och kräkningar som tappar vattnet och natrium. När kroppen har blivit brist på kalorier, vatten eller natrium är det avgörande för ett djur att söka och äta ämnen i miljön för att återställa homeostasen.

Det centrala nervsystemet genererar motiverande tillstånd för att främja sökande och förtäring av ämnen i miljön. Det motiverande hungern, eller söka och intag av mat, är nödvändigt för att ett djur kan återställa brister i energihomeostas. Törst- och natriumappet (även känd som [AKA] saltaptit), eller förvärv och konsumtion av vatten och natrium, är nödvändiga för att återställa vätskebalansen. Dessa motiverade tillstånd åtföljs av processer i centrala nervsystemet som aktiverar beteende (dvs. ger ett tillstånd av psykologisk upphetsning och uppmuntrar lokomotoriskt beteende) och främjar målstyrt beteende (Bindra, 1959; Bolles, 1975). Det har visats att många motiverande tillstånd åtföljs av en hedonisk förskjutning där de behagliga eller aversiva svar som framkallas av specifika stimuli förbättras eller hämmas (Garcia et al., 1974; Fanselow och Birk, 1982; Berridge et al., 1984; Mehiel och Bolles, 1988; Berridge och Schulkin, 1989). Till exempel, när natriumfyllda råttor får intraorala infusioner av hypertoniska saltlösningar, uppvisar de artsspecifika beteendesponser som indikerar aversion (Grill och Norgren, 1978; Berridge et al., 1984) och natriumfyllda råttor kommer i allmänhet att undvika hypertoniska saltlösningar (Robinson och Berridge, 2013). När råttor blir natriumbrist uppvisar de emellertid tillvägagångssätt beträffande saltlösningar och kommer att utföra svar som är instrument för att erhålla natrium (AKA-operantsvar; Berridge et al., 1984; Clark och Bernstein, 2006; Robinson och Berridge, 2013). Under förhållanden med natriumbrist uppvisar de till och med beteendemässiga svar som indikerar nöje snarare än aversion när hypertoniska saltlösningar infunderas intraoralt (Berridge et al., 1984). På samma sätt bedömer människor saltar som mer smakliga när de är natriumbristiga (McCance, 1936; Beauchamp et al., 1990).

De motiverade tillstånden av hunger, törst och salt aptit påverkas starkt av ett djurs nuvarande energitillstånd och vätskebalans (dvs. homeostatisk tillstånd). Det är rimligt att föreställa neuralapparaten som övervakar energi och flytande homeostas som sensoriska system i sin egen rätt. När det gäller energibalans har den bågformiga kärnan i hypothalamus (ARH) fått betydande uppmärksamhet för sin roll i att avkänna perifera signaler relaterade till hunger och mättnad (Schwartz et al., 2000). En ensemble av förhjärnkärnor som ligger längs lamina terminalis (LT) är viktiga för att detektera signaler relaterade till kroppsvätskestatus (Denton et al., 1996; Johnson och Thunhorst, 1997). De specifika strukturerna längs LT är det subforniska organet (SFO), median preoptic area (MnPO) och organum vasculosum of the lamina terminalis (OVLT). För att underlätta exponering benämns dessa strukturer kollektivt LT. SFO och OVLT är sensoriska cirkumventrikulära organ, eller hjärnområden som saknar en sann blod-hjärnbarriär (Johnson och Gross, 1993) som gör att de kan övervaka ämnen i blodet som fungerar som indikatorer på kroppsvätskestatus (Johnson och Thunhorst, 1997, 2007). Det är också värt att notera här att det för närvarande diskuteras om ARH saknar en blod-hjärnbarriär och är ett verkligt cirkumventrikulärt organ (Mimee et al., 2013). Som sådan har det föreslagits att LT också kan fungera för att detektera signaler relaterade till energibalans (Mimee et al., 2013; Smith och Ferguson, 2014).

Det är viktigt att inse att intag av mat, vatten och natrium kräver koordinerad aktivitet mellan neuralkretsar som känner energi och vätskestatus och neuralkretsarna som är involverade i att mobilisera motiverade beteenden (Garcia et al., 1974; Roitman et al., 1997; Kelley och Berridge, 2002; Liedtke et al., 2011). Därför måste hjärnområdena som övervakar vätska och energistatus kunna projicera på de områden som reglerar motivation och belöning. En sista gemensam väg som är inblandad i genereringen av allt aptitligt motiverat beteende som hittills undersökts är den dopaminerga projektionen från det ventrale tegmentalområdet (VTA) till nucleus accumbens (AKA, det mesolimbiska dopaminsystemet och den dopaminerga A10-gruppen; Mogenson et al. ., 1980; Bozarth, 1994). ARH och LT, som är involverade i att avkänna energi och vätskebalans, verkar inte direkt innervera VTA (Phillipson, 1979; Geisler och Zahm, 2005; emellertid projicerar ARH direkt till nucleus accumbens; Yi et al., 2006; van den Heuvel et al., 2014). Eftersom det inte finns några direkta prognoser till VTA är det troligt att områden i hypotalamus kan hjälpa till att "överbrygga klyftan" mellan homeostas och motivations- och belöningssystem (Mogenson et al., 1980; Swanson och Mogenson, 1981; Swanson och Lind, 1986). Till exempel har retrograderade spårningsstudier visat att en stor region i hypotalamus innehåller neuroner som projicerar till VTA (Geisler och Zahm, 2005). Denna region sträcker sig från den dorsomediala hypothalamus (DMH) till den dorsala regionen av den laterala hypothalamus (LHAd) och verkar vara närvarande över hela den främre bakre delen av hypothalamus.

Bevis som stödjer en roll för LHA i att integrera homeostatisk tillstånd med motivations- och belöningssystem

I ett klassiskt papper, Stellar (1954) föreslog en hypotalamuscentrerad teori om motivation. Stellar teoretiserade att hypothalamus innehöll anatomiskt dissocierbara "centra" och varje centrum spelade en kritisk roll för att främja specifikt motiverade beteenden. Till exempel påstod han att hypotalamus innehöll centra som specifikt kontrollerar kön, mättnad, hunger och sömn. Stellars förslag fick noggrann experimentell granskning och befanns vara otillräcklig för att förklara nya data (Miller et al., 1964; Mjölnare, 1965; Hoebel och Teitelbaum, 1966; Booth et al., 1969). Trots det faktum att Stellars teori underskrev att klargöra hypotalamusens roll i specifika motiverade beteenden, tyder nu betydande bevis på att områden inom hypotalamus faktiskt spelar en viktig roll för att främja aptitriktade motiverade beteenden i allmänhet.

Klassiska experiment som använde korta skurar av elektrisk stimulering riktade mot det laterala hypotalamiska området (LHA) visade att LHA är involverat i motivations- och belöningsprocesser. Olds och Milner (1954) fann ursprungligen att råttor kommer att utföra en operant för att få akut elektrisk stimulering av LHA, ett experimentellt paradigm som ibland kallas självstimulering eller belöning av hjärnstimulering. De tolkade att de fann att elektrisk stimulering av LHA var givande (dvs. LHA-stimulering väckte ett subjektivt tillstånd av nöje). Om denna bedömning är korrekt skulle det föreslå att vissa nervceller inom LHA är funktionellt viktiga för att koda nöje från konsumtion av belöningar. Men andra har föreslagit LHA-stimulering kan faktiskt ge ett subjektivt tillstånd av begär snarare än nöje per se (Berridge och Valenstein, 1991). Om denna tolkning är sant skulle det antyda att en delmängd neuroner som finns i LHAd är involverad i sugen som driver djur att söka belöningar. Det är troligt att de motiverande och givande egenskaperna hos LHA-stimulering är resultatet av aktiveringen av neuroner i LHA som projicerar till det mesolimbiska dopaminsystemet (Phillipson, 1979; Geisler och Zahm, 2005). Nyligen genomförda experiment med anatomisk kartläggning av "hedonic hotspots" eller hjärnområden som verkar koda nöje (Peciña och Berridge, 2000), visa att nervceller lokaliserade i det främre LHA-projektet till en hedonisk hotspot i dorsomedial nucleus accumbens shell (Thompson och Swanson, 2010), och det är möjligt att LHA-stimulering kan aktivera dessa projektionsneuroner för att framkalla en känsla av nöje. Intressant nog, om LHA stimuleras med tillräckliga intervall (~ 10 – 30 s), kommer råttor att utföra motiverade beteenden inklusive dricka, äta och copulatory beteenden (Wise, 1968). Dessutom avlägsnar skador på LHA mat- och vattenintag, copulation och försämrar eller avskaffar natriumappet (Anand och Brobeck, 1951; Montemurro och Stevenson, 1957; Teitelbaum och Epstein, 1962; Varg, 1964; Wolf and Quartermain, 1967; Cagguila et al., 1973; Grossman et al., 1978; Hansen et al., 1982).

Störningar i energi eller vätskebalans förändrar svara för självstimulering (äldre, 1958; Morris et al., 2006, 2010). Olds (1958) fann ursprungligen att livsmedelsberövande råttor och inducerade hungerens motiverande tillstånd ökade svaret för självstimulering. Dessutom kan ökad respons för självstimulering under matberövande förhindras genom administrering av leptin, ett hormon som främjar mättnad (Fulton et al., 2000). Till skillnad från livsmedelsberövning minskar natriumutarmning svaret för självstimulering (Morris et al., 2010). Minskat svar för självstimulering observeras till och med när råttor görs salthungliga genom administrering av ett exogent hormon som främjar saltaptit; trots att råttor upprätthåller natriumbalansen under denna behandling (Morris et al., 2006). Det är oklart varför motiverande tillstånd för hunger och salt aptit ger motsatta effekter på självstimulering. Dessa studier visar emellertid att hunger och salt aptit förändrar självstimulering som svarar och denna effekt verkar vara oberoende av faktiska störningar i energi eller flytande homeostas. Leptin normaliserar till exempel självstimulering utan att korrigera förlorade kalorier (Fulton et al., 2000) och självstimuleringssvar kan minskas genom manipulationer som framkallar salt hunger utan att faktiskt framkalla ett natriumunderskott (Morris et al., 2006). Det är viktigt att dessa experiment stöder den nuvarande hypotesen genom att visa att LHA är känsligt för ett djurs motiverande tillstånd.

Några av de starkaste bevisen som stödjer en roll för hypotalamus i att främja motiverat beteende kommer från studier som undersöker orexin (AKA hypocretin). Orexin är en neuropeptid som huvudsakligen uttrycks i den caudala halvan av hypotalamus där den är fördelad i en båge som sträcker sig från DMH till LHAd (figur (Figure1) .1). Orexin verkar vara det enda kända centraliserade peptidneurotransmitter-systemet eftersom orexin-neuroner från ett relativt omskriven område skickar distala projektioner till olika hjärnområden (Peyron et al., 1998). Funktionellt har orexinneuroner varit starkt implicerade i en mängd olika motiverade beteenden (Harris et al., 2005; Borgland et al., 2009). Orexin har fått betydande uppmärksamhet för sin förmåga att framkalla ett starkt livsmedelsintag (därmed namnet orexin; Sakurai et al., 1998; Choi et al., 2010) men det är också involverat i att främja törst, saltaptit (Kunii et al., 1999; Hurley et al., 2013) och reproduktivt beteende (Muschamp et al., 2007; Di Sebastiano et al., 2010). Orexinneuroner kan förmodligen organiseras i tre cellkluster i hypotalamus: ett kluster i DMH, periforniskt område (PeF) och LHAd (figur (Figure1) .1). Både PeF och LHAd är regioner belägna i LHA medan DMH ligger medialt där den ligger an mot den tredje ventrikeln. Varje orexin-cellkluster innehåller en delmängd av orexinneuroner som projicerar till VTA (figur (Figure1; 1; Fadel och Deutch, 2002) och orexin kan depolarisera neuroner i VTA (Korotkova et al., 2003). Därför tillhandahåller orexinneuroner en mekanism för områden inom LHA för att utnyttja system som traditionellt är utformade som involverade i motivation och belöning. Bevis tyder också på att orexinneuroner har direkta utskjutningar till skalet av nucleus accumbens (Peyron et al., 1998; Kampe et al., 2009) där de kan agera för att främja motiverade beteenden (Thorpe och Kotz, 2005).

 

Figur 1

Opublicerade data från författare. Sammärkning mellan orexin- och VTA-projektionsneuroner i hypotalamus. Den retrograderade spåraren Fluoro-Gold (Fluorochrome, Denver CO) mikroinjicerades (2% i 250 nl) i VTA, hjärnor uppsamlades och skivades vid 40 um, .

Andra huvudfunktioner av orexin inkluderar främjande av upphetsning (Hagan et al., 1999) och sympatiska nervsystemssvar inklusive förhöjning av blodtryck (Samson et al., 1999; Ferguson och Samson, 2003; Kayaba et al., 2003) och frisättningen av stresshormoner (Kuru et al., 2000; Spinazzi et al., 2006). Det är troligt att orexinneuroner aktiveras medan ett djur upplever kalori-, hydration- eller natriumbrist eller är i ett tillstånd av sexuell upphetsning. Den efterföljande frisättningen av orexin genom neuraxen uppmuntrar utförandet av målstyrt beteende genom att aktivera hjärnsystem som är involverade i att främja upphetsning, uppmärksamhet, sympatisk aktivitet och motiverat beteende. Sympatisk aktivering stöder energimobilisering (t.ex. ökat blodtryck och tillgängliga glukosnivåer och frisättning av stresshormon) samt omfördelning av blod som är nödvändigt för att stödja ökad lokomotorisk aktivitet. Tillsammans tjänar dessa centrala och perifera svar till att öka sannolikheten för att ett djur framgångsrikt söker och konsumerar miljöförstärkare som återställer energi och hydrationell homeostas.

Anatomiska och immunohistokemiska studier stödjer idén att LHA hjälper till att integrera signalering från orexigeniska peptider med neurokretsar involverade i motivation och belöning. Neuropeptid Y (NPY) uttrycks i ARH-neuroner (Hahn et al., 1998) och denna neuropeptid inducerar utfodring (Schwartz et al., 2000). Intressant nog skickar NPY-neuroner täta projektioner som står i anslutning till orexinneuroner belägna i LHA (Broberger et al., 1998). Behandlingar som inducerar hunger såsom hypoglykemi eller administrering av orexigeniska peptider inklusive ghrelin och NPY inducerar c-fos uttryck i orexininnehållande neuroner (Moriguchi et al., 1999; Niimi et al., 2001; Toshinai et al., 2003). Dessutom dämpar kompromissning av orexins neurotransmission utfodring inducerad genom administration av antingen NPY eller ghrelin. Neuroner i den dorsomediala ARH, en region i ARH som innehåller en majoritet av NPY-neuroner, projicerar också till PeF och eventuellt LHAd (figur (Figure2; 2; Hahn och Swanson, 2010).

 

Figur 2

Opublicerade data från författare. Retrograderad märkning från LHAd och PeF till LT och bågformad kärna i hypotalamus. 2% Fluoro-Gold i fysiologisk saltlösning jon-tofores till PeF och LHAd (A). Retrograderad märkning observerades över hela landet .

Till skillnad från studier om matintag har relativt lite arbete gjorts för att avgränsa hur LT kan påverka motivation och belöna nervkretsar. LT verkar inte direkt projicera till VTA (Phillipson, 1979; Geisler och Zahm, 2005) eller nucleus accumbens (Brog et al., 1993), men på något sätt måste avkänning och bearbetning av information relaterad till kroppsvätskehomeostas utnyttja motivation och belöna neurokretsar. SFO har visat sig skicka projektioner till DMH, PeF och LHAd (Swanson och Lind, 1986; Hurley et al., 2013). Dessutom har nya experiment i vårt laboratorium visat att jontoforetisk applicering av den retrograderade spåraren Fluoro-Gold i den bakre delen av DMH, PeF och LHAd avslöjar retrograd märkning över hela LT (ett exempel på retrograd märkning från en injektion som spridning från PeF till LH presenteras i figur Figure2) .2). Andra har visat att PeF tar emot prognoser från hela LT (Hahn och Swanson, 2010). Dessutom har vi nyligen funnit att orexinneuroner aktiveras när råttor som är uttömda av vatten och natrium får äta vatten och hypertonisk saltlösning och att mikroinjektion av en orexinreceptorantagonist i VTA-dämpat kombinerat vatten- och natriumintag i utarmade råttor (Hurley et al. ., 2013). Därför är det troligt att LT-projektet till DMH, PeF och LHAd som i sin tur skickar orexinergiska projektioner till VTA. Orexinfrisättning i VTA främjar intag av vatten och natrium. Dessa experiment ger både anatomiskt och funktionellt stöd till hypotesen att LHA integrerar information om homeostatisk tillstånd med motivations- och belöningssystem.

Bevis som stödjer en roll för LHA i belöningsrelaterat lärande

Experiment som undersökte effekten av långvarig LHA-stimulering på motiverade beteenden gav några av de tidigaste bevisen på att LHA kan vara involverat i belöningsrelaterat lärande. När enskilda råttor får LHA-stimulering uppvisar de initialt ett specifikt motiverat beteende (Valenstein et al., 1970). Vissa råttor kommer att äta, medan andra dricker eller engagerar sig i copulatory beteenden. Det motiverade beteendet som varje råttor engagerar sig i kallas det prepotenta beteendet. Det är viktigt att det prepotenta beteendet som utförs under LHA-stimulering kan modifieras av erfarenhet (Valenstein et al., 1970). Om det föredragna målobjektet tas bort under LHA-stimulering kommer råttor att rikta sitt motiverade beteende mot ett annat målobjekt som finns i miljön. Till exempel, om en råtta äter under LHA-stimulering, kan mat tas bort medan en drickspip kvarstår. I denna situation kommer den stimulerade råtta att dricka från pipen. Det är viktigt att när LHA stimuleras i framtida försök när både mat och vatten är närvarande, kommer råttan i huvudsak att dela sin tid mellan att äta och dricka. Därför gör parning av LHA-stimulering med närvaron av ett initialt icke föredraget målobjekt en råtta att rikta en del av dess beteende mot det tidigare ignorerade målobjektet. Det verkar som att LHA-stimulering och efterföljande konsumtion av ett målobjekt resulterar i en form av associerande lärande som uttrycks genom förändringar i prepotent beteende.

Orexin-neuronaktivering kan också bli betingad av stimuli i miljön. På konditionerade ställe-paradigmer förknippas en ny miljösammanhang med en belöning. Efter upprepade sammankopplingar av miljökontext med belöning kommer råttor att ha en preferens för det sammanhang som parades med belöning. Den preferens som utvecklas i konditionerade platspreferatparadigmer verkar vara associerad med orexin-neuronaktivering. Orexin-neuroner uttrycker c-fos som svar på miljösammanhang som har förknippats med missbruk och sexdrog (Harris et al., 2005; Di Sebastiano et al., 2011). Dessutom förhindrar lesionering av orexinneuroner med ett orexin-konjugerat-saporin hanråttor från att uppvisa en konditionerad platspreferens för en miljömässig kontext associerad med kopulation (Di Sebastiano et al., 2011).

Ytterligare bevis som stödjer LHA-engagemang i associerande former av belöningsinlärning kommer från fenomenet med cue-inducerad utfodring. I det cue-inducerade utfodringsparadigmet tillåts matberövade råttor att äta i närvaro av en miljöky. Denna cue blir i huvudsak en betingad stimulans (CS +) som kan inducera matintag. När CS + presenteras för råttor, även om de är i mättat tillstånd, kommer de att börja äta (Petrovich et al., 2007). Intressant nog kommer råttor endast att äta betydande mängder av den specifika maten parad med CS +, men inte nya eller bekanta livsmedel (Petrovich och Gallagher, 2007). Därför verkar det som att presentation av CS + framkallar en specifik begär efter maten i par med CS +, snarare än hunger. per se. LHA är ett område som är avgörande för prestanda för cue-inducerad utfodring (Petrovich och Gallagher, 2007; Petrovich et al., 2005). LHA får input från områden som är involverade i associerande former av belöningsinlärning inklusive amygdala (Krettek och Price, 1978; Everitt et al., 1999) och prefrontal cortex (Gallagher et al., 1999). Neuroner som projicerar till LHA från basolateral / basomedial amygdala och orbitomedial prefrontal cortex aktiveras som svar på presentation av CS + (Petrovich et al., 2005). Dessutom förhindrar kontralaterala asymmetriska skador på basolaterala amygdala och LHA cue-inducerad utfodring (Petrovich et al., 2005). Orexin verkar också spela en roll i kö-inducerad utfodring eftersom råttor utsatta för CS + uttrycker betydligt mer c-fos positiva orexinneuroner i PeF (Petrovich et al., 2012).

Slutligen har LHA varit inblandat i icke-associerande former av belöningsrelaterat lärande. När råttor upprepas av natrium uppvisar de en ökning av natriumintaget (Falk, 1965; Sakai et al., 1987, 1989), ett fenomen benämnd sensibilisering av natriumappet (Hurley et al., 2013b). Sensibilisering av natriumappet är troligtvis en form av icke-associerande lärande (Falk, 1966; Frankmann et al., 1986som är beroende av glutamatergisk NMDA-receptorberoende nervplastisitet (Hurley och Johnson, 2013). Bevis tyder på att sensibilisering av natriumappet involverar nervplastisitet i två nervkretsar: en krets som styr kroppsvätskehomeostas och en annan krets som medierar motivation och belöning (Roitman et al., 2002; Na et al., 2007). c-fos uttryck inducerat av natriumutarmning är förhöjt hos råttor med en historik av natriumutarmning i SFO, basolaterala amygdala, mediala prefrontala cortex och kärnanslager jämfört med råttor utan historia av natriumutarmning (Na et al., 2007). Vidare uppvisar råttor med en historia av natriumutarmning förbättrad dendritisk arborisering och längd i nucleus accumbens (Roitman et al., 2002). Många av de områden som verkar genomgå sensibilisering under uttömning av natrium skickar också projektioner till LHA, inklusive SFO, prefrontal cortex och basolateral amygdala. LHA skickar projektioner till VTA, som i sin tur kan inducera neural plasticitet i nucleus accumbens neuroner (Mameli et al., 2009). Slutligen stöder ytterligare bevis möjligheten att orexinneuroner genomgår nervplasticitet från natriumutarmning (Liedtke et al., 2011). Aktivitetsreglerat cytoskelett-associerat protein, som spelar en kritisk roll i neural plastisitet (Tzingounis och Nicoll, 2006; Hyrde och björn, 2011), regleras upp i PeF orexinneuroner under natriumutarmning (Liedtke et al., 2011).

Syntes och slutsatser

De granskade experimenten stöder hypotesen att LHA bidrar till integrationen av information relaterad till homeostatisk tillstånd och tidigare erfarenhet med motivations- och belöningssystem. En sammanfattning av de anatomiska och funktionella data presenteras i figur Figure3.3. Kärnor inom LHA, inklusive PeF och LHAd, får prognoser från hjärnområden som reglerar energi och kroppsvätskehomeostas utöver områden som är involverade i associerande lärande (Broberger et al., 1998; Petrovich et al., 2005; Hurley et al., 2013). I sin tur skickar dessa områden i LHA framskrivningar till VTA där de främjar motiverade beteenden, åtminstone delvis genom frisläppandet av orexin i VTA (Phillipson, 1979; Fadel och Deutch, 2002; Geisler och Zahm, 2005). Även om figur Figure33 visar en hierarkisk modell av LHA-funktion som domineras av efferenta anslutningar till nedströms hjärnområden, det kan vara så att kretsarna faktiskt är ett neuralt nätverk som består av dubbelriktade insatser mellan områden involverade i lärande, homeostase och motivation och belöning. I detta avseende skulle användningen av anterograde och retrograderade spår-saminjektioner ge användbarhet för att identifiera om dessa områden bildar ett neuronalt nätverk (se till exempel Thompson och Swanson, 2010).

 

Figur 3

En schematisk sammanfattning av de granskade experimenten. Områden som är involverade i associerande lärande (grönt) och upprätthållande av homeostas (blått) -projekt till LHA. LHA skickar projektioner till motiv och belöningsområden (röd) för att initiera motiverade beteenden. De .

Eftersom orexin inte uteslutande är involverat i att förmedla bara ett enda motiverat beteende är det troligt att orexin agerar för att stärka målinriktade svar i samband med flera motiverade tillstånd (Borgland et al., 2009). Ledningar relaterade till belöningspresentation och konsumtion kan också inducera aktivering av orexinneuroner (Harris et al., 2005; Di Sebastiano et al., 2011; Petrovich et al., 2012), vilket tyder på att tidigare erfarenhet påverkar orexin neuronaktivitet. Därför finns det åtminstone två villkor som inducerar orexinneuronaktivitet: (1) den faktiska sökningen och konsumtionen av belöningar; och (2) lärde föreningar med belöningar. När det gäller den andra punkten är det viktigt att påpeka att orexin kan inducera neural plastisitet i själva VTA (Borgland et al., 2006). Det är osannolikt att orexin förmedlar alla effekterna på motiverade beteenden som observerats genom manipulering av LHA, eftersom många prognoser från hypotalamus till VTA är icke-orexinerga.

Framtida arbete som syftar till att noggrant undersöka rollen för kärnor belägna i LHA kommer att vara fruktbara. LHA består faktiskt av en samling heterogena hjärnområden som har unika neuroanatomiska förbindelser och cytoararkitektur (Swanson et al., 2005; Hahn och Swanson, 2010). Vidare verkar det som att separata orexin-neuronkluster aktiveras under olika experimentella förhållanden (Harris et al., 2005; Harris och Aston-Jones, 2006; Petrovich et al., 2012). Optogenetiska manipulationer tillhandahåller en metod för att testa huruvida dessa orexincellkluster har en funktionellt signifikant projektion för VTA eller nucleus accumbens. Dessutom bör inaktivering av orexincellkluster påverka aktiviteten hos VTA- och nucleus accumbens-neuroner. Slutligen är det värt att notera att många av de diskuterade experimenten inte dissocierade och definierade hjärnkärnornas roller inom LHA och inte diskuterade DMH: s roll i motiverade beteenden. DMH tar också emot projektioner från kroppsvätskehostostasområden (Swanson och Lind, 1986), skickar projektioner till VTA (Geisler och Zahm, 2005) och innehåller orexinneuroner (Fadel och Deutch, 2002), som alla potentiellt är involverade i homeostatiska beteenden.

Hälsokonsekvenser

Ur beteendeperspektiv kan vissa störningar tolkas som problem med förtäring. Till exempel misslyckas anorexika med tillräckliga mängder mat medan de som lider av fetma äter för mycket mat. På samma sätt intar vissa individer alltför mycket natrium; ett fenomen som ibland kallas saltgladdare (Schulkin, 1986), medan andra äter för lite natrium och följaktligen blir natriumbrist vilket får dem att uppleva autonom och kardiovaskulär dysfunktion (Bou-Holaigah et al., 1995). Dessutom kan äldre individer uppvisa minskad törst och efterföljande uttorkning (Rolls and Phillips, 1990; Warren et al., 1994). En metod för att förstå dessa sjukdomar som kännetecknas av ett överskott eller överflöd i intagande beteende är att föreställa sig dem som problem med att fungera i centrala nervsystemet relaterade till att upprätthålla homeostas och på lämpligt sätt delta i motiverat beteende. Eftersom LHA är kritiskt involverat i att bibehålla homeostas och mediera motiverade beteenden, kan en förbättrad förståelse av LHA hjälpa till att diagnostisera och behandla störningar vid intag.

Intresset om intressekonflikter

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Erkännanden

Referensprojekt