Vi jämförde amfetamininducerad dopaminfrisättning i kärnan accumbens av fullartade arter som uppvisar olika parningssystem för att undersöka potentiella interaktioner mellan social organisation och missbruk. Vi hittade inga arter eller regionala skillnader i basal extracellulär dopamin, men monogamiska volymer hade större och längre varaktiga ökningar av extracellulär dopamin efter amfetaminbehandling än vad som var promiskuösa volymer. Vi undersökte sedan huruvida amfetamininducerad ökning av extracellulär dopamin kunde inducera parbindningar i monogamiska volymer. Vi fann att trots att ökad dopamin i kärnan accumbens, inducerade amfetaminadministration inte parbindningar i manliga prärievolymer om inte djuren förbehandlades för att förhindra D1-receptoraktivering, vilket är känt att hämma parbindningsbildning. Dessa resultat stöder förslag om att social bindning och drogmissbruk delar ett gemensamt neuralt substrat.

Ämnen

Sexuellt naiva vuxna prärie- och ängvolymer användes för att bedöma effekterna av amfetaminbehandling på extracellulära nivåer av dopamin och dopaminmetaboliterna DOPAC och HVA i kärnan accumbens. Ämnen var fångstfödda män nedstigna från populationer från södra Illinois. Kolonierna krypades periodiskt för att upprätthålla genetisk variation. Pups avvänjdes i ~ 21-åldersdagar och inrymdes i samma könspar i plastbyxor (20 × 50 × 40 cm) med en 14L: 10D fotoperiod och AD libitum mat (Purina kanin chow kompletterad med svarta solrosfrön) och vatten. Djur överfördes till rena burar varje vecka. Arten och könen hölls separat. Alla förfaranden godkändes av Institutionen för djurvård och användning av Florida State University.

Mikrodialys sondkonstruktion och implantation

Mikrodialysprober konstruerades som tidigare beskrivits (Curtis et al., 2003) förutom det aktiva området var 1.5 mm och membranets molekylviktskärning var 18Kd. Prober med denna design har en dopaminåtervinning av 5-7%. Prober implanterades stereotaxiskt i vänstra kärnans accumbens (koordinater från bregma: anterior 2.1 mm, lateral 0.6 mm, ventral 6.3 mm) under natriumpentabarbitolanestesi (1 mg / 10 kg kroppsvikt) och djur fick återhämta sig över natten. Prober perfunderades kontinuerligt vid 2.3 / min med en lösning isotonisk för natrium, kalium, kalcium och magnesium (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCI₂, och 0.9 mM MgCl₂ (Sved och Curtis, 1993)).

Provinsamling och dialysatanalys

Dialysatprover uppsamlades i flaskor innehållande 5ul av 0.1N perklorsyra och omedelbart frystes vid -80 ° C tills de analyserades. Dialysatnivåer av dopamin, DOPAC och HVA bestämdes med användning av högprövande vätskekromatografi (HPLC) med elektrokemisk detektion (ECD, ESA, Inc., Chelmsford MA, USA). För varje prov injicerades 45ul av dialysat på kolonnen. Analyserna separerades med användning av en Alliance Separations Module (Waters, Inc., Milford MA, USA) och en MD-150-kolonn (ESA, Inc.) med en mobil fas (flödeshastighet 0.7 / min) bestående av 75 mM natriumdihydrogen fosfatmonohydrat (EM Science, Washington, PA, USA), 1.7 mM 1-oktansulfonsyranatriumsalt (Sigma, St. Louis, MO, USA), 0.01% trietylamin (Aldrich, USA), 25uM EDTA (Fisher, Pittsburgh, PA , USA), pH justerat till 3.0 med ~ 2ml / 1 85% fosforsyra (Fisher). Analysdetektering uppnåddes genom att oxiderna först oxiderades vid 400mV följt av reduktion vid -350mV. DOPAC och HVA kvantifierades med användning av oxidationstoppar vid låg förstärkning medan dopamin kvantifierades med användning av reduktionstoppar vid hög förstärkning. Toppområden omvandlades till mängder (pg analyt / 45 ul, ej korrigerad för sondåtervinning) genom jämförelser med toppar framställda med användning av standarder med känd koncentration. Kvantifieringsgränsen för dopamin var ~ 2 pg / 45 ul-injektion och detektionsgränsen var ~ 0.5 pg / 45 ul-injektion.

Akuta effekter av perifert amfetaminbehandling

Efter återhämtning över natten samlades fyra 20-minuters baslinjeprover, varpå varje man tog emot en intraperitoneal (ip) injektion antingen av 200ul / 40g kroppsvikt av saltlösning eller saltlösning innehållande 3mg / kg amfetamin. Proverna samlades sedan i tjugo minuters intervall i tre timmar och analyserades med användning av HPLC-ECD.

Effekter av amfetamin i kärnan accumbens

Två ytterligare grupper av män av varje art användes för att undersöka effekterna av amfetamin administrerad direkt i NAcc via omvänd mikrodialys under samling av prov för dopaminanalys. I den första gruppen, efter baslinjesampling, bytes dialysvätskan till en innehållande 1 mM-amfetamin i tre tjugo minuters provtagningsperioder följt av återgång till standarddialysvätska under ytterligare två timmar. Detta experiment utformades för att bedöma maximalt stimulerade kortvariga reaktioner på amfetaminbehandling. I den andra gruppen, efter baslinjesampling, ersattes dialysvätskan med ett innehållande 100 uM-amfetamin. Därefter rampades amfetaminnivåerna upp genom att öka koncentrationen efter varje andra prov. De testade amfetaminkoncentrationerna var 0, 100, 200, 400 och 800 uM och 1 mM. Eftersom det krävdes ungefär 12 minuter för en ny koncentration av amfetamin för att nå det aktiva området hos proben efter förändringar mellan lösningar var det första provet vid varje koncentration ett övergångsprov, medan målkoncentrationen av amfetamin var närvarande i tre minuter före, och sedan hela, den andra provtagningsperioden vid varje koncentration. Detta försök var utformat för att testa långsiktigt hållbara svar på amfetaminbehandling.

Bedömning av mikrodialys sond placering

Vid slutet av mikrodialysprovtagningsperioden fick djur en överdos av natriumpentabarbitol och hjärnorna avlägsnades för bedömning av sondplaceringar. Hjärnor delades upp på 40μm på en kryostat och sektioner genom NAcc töts på mikroskopskivor. Probeplacering bedömdes i nymonterad vävnad, eller i vissa fall i nissl-färgad vävnad. Bestämning av placering gjordes med hjälp av de regionala avgränsningar som beskrivs av Paxinos och Watson (1998). Genen av corpus callosum användes för att avgränsa främre från posterior placering inom NAcc. Prober med spår medial till lateral ventrikel ansågs vara i NAcc-skalet, medan de med spår i sidled mot ventrikeln ansågs vara i NAcc-kärnan. För att inkludera i studien måste åtminstone 80% av det aktiva området ligga inom antingen kärnan eller skalet. Djur med prober som spännade över signifikanta delar av mer än en region uteslutes.

Effekter av amfetaminbehandling på partnerpreferensbildning

I det första experimentet mottog manliga prärievolymer (n = 7-10 / grupp) ip-injektioner av 200 ul / 40 g kroppsvikt av saltlösning eller saltlösning innehållande 0.5, 1.0 eller 3.0 mg / kg amfetamin. Varje man var sedan parrad med en sexuellt icke-mottaglig, ovariectomiserad kvinna av samma storlek och ålder i sex timmar av icke-sexuell sambo. Interaktioner mellan medlemmar av varje par filmades för efterföljande verifiering att parning inte inträffade under samlevnad och för att bedöma potentiella beteendeunderskott orsakade av läkemedelsbehandling.

Omedelbart efter sex timmars samlevnadsperiod testades varje man för en partnerpreferens (Williams et al., 1992). Apparaten för partnerpreferensprovet bestod av en neutral bur (20 × 50 × 40 cm) förbunden med rör till två identiska burar, varav den ena innehöll den bekanta kvinnliga partnern medan den andra innehöll en obekant kvinna som han aldrig hade interagerat med . Kvinnor var bundna i sina respektive burar och hade därmed ingen kontakt med varandra, medan hanpersonen hade otillgänglig tillgång till alla tre burar. Ett skräddarsytt datorprogram (R. Henderson, Florida State University) med hjälp av en serie ljusstrålar över anslutningsrören övervakade manens rörelse bland burarna. Testningen varade för 3 h. Återigen bildades djuren för detaljerad beteendeanalys. Variabler som bedömdes omfattade den tid som spenderades i nära kontakt med varje stimulus kvinna som ett mått på anslutningsbeteende, den tid som spenderades i neutralburet som ett mått på generellt icke-socialt beteende och antalet övergångar mellan burar som ett mått på övergripande aktivitet.

I det andra experimentet injicerades manliga prärievolymer (ip) med 100 / kg SCH23390, en D1-typ dopaminreceptorantagonist. Trettio minuter senare fick varje man antingen vehikel eller 1mg / kg amfetamin (ip), parades med en kvinna för 6 h och testades sedan för en partnerpreferens som beskrivits ovan.

Dataanalys

Absoluta mängder dialysatdopamin användes för arter, regionala och mellan behandlingsgrupper jämförelser av baslinjemängder med Analys av Varians (ANOVA) (Statistica). För dessa jämförelser användes medelvärdet av de fyra baslinjeproverna för varje djur. Detaljerade beskrivningar av de olika kombinationerna av faktorer som används i ANOVAs presenteras med resultaten. Arter jämförelser för basal DOPAC och HVA gjordes med användning av oberoende t-test.

För alla andra jämförelser uttrycktes mängderna av dopamin eller dess metaboliter i varje baslinje- och postamfetaminprov i procent av den genomsnittliga baslinjemängden. Dessa värden användes sedan i ANOVA med upprepade mått med förändring i analytmängd över tiden som det upprepade måttet. I ett fåtal fall var det nödvändigt att uppskatta värden för saknade prover för att använda analyser av upprepade mått. I dessa fall beräknades medelvärdet av alla prover under lämplig tidsperiod. Medianinterpolering användes sedan för att generera en andra uppskattning av det saknade värdet. Medelvärdet av dessa två värden användes sedan för att ersätta det saknade samplingsvärdet. Inget djur som ingick i analyserna hade genererat mer än ett provvärde på detta sätt. Student-Neuman-Keuls (SNK) post hoc-analyser användes för att ytterligare undersöka signifikanta huvudeffekter eller interaktioner (p <0.05). Återigen presenteras beskrivningarna av de olika faktorer som används i ANOVAs med resultaten. För att ett prov skulle kunna betraktas som signifikant annorlunda än baslinjen, måste det provet vara väsentligt annorlunda från minst tre av de fyra baslinjeproverna som bedömts med SNK post hoc-analys. Behandlingseffekter på partnerpreferenser bedömdes med hjälp av parade t-test för att jämföra gruppmedlen för den tid som spenderades i nära kontakt med partnern kontra med främlingen. Undersökningar av andra beteenden under testet av partnerpreferenser gjordes med ANOVA följt av SNK post hoc-analyser när signifikanta huvudeffekter eller interaktioner hittades.

Jämförelser mellan arter, regioner och subkärnor av basala dopaminnivåer

En trevägs ANOVA användes för att jämföra baslinjedopaminnivåer. Totalt 48-djur uppfyllde sondplaceringskriterierna (Figur 1) för upptagning i arten (n = 20 ängar, 28 prairie voles), region (n = 29 rostral; 19 caudal) och subkärnor (n = 18 kärna; 30 skal) jämförelser. Basal extracellulär dopamin (Tabell 1) skilde inte mellan arter (F_1,40 = 0.08, p = 0.78), delkärnor (F_1,40 = 0.85, p = 0.36) eller rostral / caudala nivåer (F_1,40 = 0.33, p = 0.57) och det fanns inga statistiskt signifikanta interaktioner.

Arter jämförelser efter perifert amfetaminadministration

Manliga ängs- och prärievolymer fick antingen 200ul / 40g kroppsvikt av saltlösning ip (n = 5 för varje art) eller av saltlösning innehållande 3 mg / kg amfetamin (n = 8 ängar, 6 prairie voles). Tvåvägs ANOVA med användning av arter och behandling som faktorer avslöjade inga skillnader i dopaminnivåer i baslinjen (Tabell 2) antingen mellan arter (F_1,23 = 1.29, p = 0.27) eller mellan behandlingsgrupper (F_1,23 = 0.97, p = 0.33), även om det fanns en signifikant interaktion (F_1,23 = 5.11, p = 0.04). Post-hoc bedömning av interaktionen avslöjade inga signifikanta parvisa skillnader inom art eller mellan behandlingsgrupper, även om det fanns en marginal skillnad mellan amfetamin- och saltlösningsgrupperna för ängvolymer (p = 0.08).

Perifer administrering av 3mg / kg amfetamin ökade extracellulära dopaminnivåer i NAcc i båda arterna (F_1,15 = 7.27, p <0.02); dock varierade storleken och varaktigheten av ökningen (artjämförelse F_1,15 = 17.10, p <0.01; arter efter tidsinteraktion F_12,180 = 2.24, p <0.02) mellan arter (Figur 2). I prairievolymer ökade amfetamin extracellulär dopamin till omkring 275% av baslinjen, och även om det uppstod gradvis minskning, kvarstod dopaminnivåerna signifikant över baslinjen under minst 20 minuters provtagningsperioder av 5. Däremot ökade amfetamin extracellulär dopamin endast till ungefär 175% av baslinjen i ängvolymer, och nivåerna var signifikant förhöjda över baslinjen endast under 40-minuter. Dopaminnivåer var oförändrade efter saltlösning i båda arterna. Mönstret sågs för absoluta mängder dopamin såväl som för procentuell förändring från baslinjen. När de absoluta mängderna dopamin som erhölls i varje prov jämfördes mellan prärie- och ängvolymer som fick amfetaminbehandling, fanns en signifikant artseffekt (F_13,117 = 8.09, p <0.001). Jämförelse av enskilda tidpunkter fanns inga artsskillnader mellan något av utgångsvärdena, men prärievolymer visade större absoluta mängder extracellulär dopamin (30.5 ± 9.8 pg / prov) efter amfetaminadministrering än ängvolvor (18.7 ± 4.2 pg / prov) .

Arter jämförelser för platsspecifik amfetaminadministration

Sätspecifik administrering av 1mM-amfetamin i NAcc via omvänd mikrodialys ökade signifikant extracellulära dopaminnivåer till ungefär 2000% av baslinjen i båda arterna (n = 3 ängar och 6 prairie voles; Figur 3A). Vidare var storlekarna och varaktigheten av svaren lika i båda arterna. På liknande sätt hittades inga artskillnader när amfetaminkoncentrationen sakta ökade under flera timmar (n = 4 ängvolymer och 4 prairievoles; Figur 3B). I detta experiment ökade omvänt dialys av 100 uM-amfetamin extracellulär dopamin till omkring 700% av baslinjen. Den nivån av dopaminfrigöring var fortsatt, men ökade inte ytterligare trots en eventuell tiofaldig ökning av amfetaminkoncentrationen. Det fanns inga skillnader i basal extracellulär dopamin antingen mellan försöksgrupper (F_1,13 = 0.001, p = 0.97) eller mellan arter (F_1,13 = 0.001, p = 0.98)

Amfetamin effekter på dopaminmetaboliter i NAcc

Totalt sett fanns inga artskillnader i basnivåerna för antingen DOPAC (prairie 1159.7 ± 295.9, äng 1011.2 ± 171.4; t = 0.56, p = 0.58) eller HVA (prairie 1033.5 ± 162.2, äng 976.8 ± 165.7; t = 0.24, p = 0.81). Perifert administrering av amfetamin orsakade en signifikant minskning av extracellulära nivåer av DOPAC (F_12,108 = 13.54, p <0.001) (Figur 4A). Liksom med dopamin var responsens storlek mindre och varaktigheten kortare i ängsvängder jämfört med den för prärievolymer. Site-specifik administrering av 1mM-amfetamin i NAcc via omvänt dialys minskade signifikant extracellulära DOPAC-nivåer (F_12,132 = 23.06, p <0.001) i båda arterna (Figur 4B). Nivån förblev deprimerade under hela provet trots att amfetaminlösningen ersattes med normal dialysvätska efter endast tre prover. Förskjutna ökningar av amfetamin i NAcc gav ett liknande mönster av minskning i extracellulära DOPAC-nivåer (F_12,48 = 15.70, p <0.001); emellertid gav detta administreringsprotokoll en signifikant effekt av arter (F_1,4 = 17.18, p <0.02) och en art genom behandlingsinteraktion (F_12,48 = 2.24, p <0.03). Även om båda grupperna uppvisade en minskning av extracellulär DOPAC, var effekten mer robust i ängvolvar (Figur 4C). Extracellulära nivåer av HVA påverkades inte av antingen perifer eller platsspecifik administrering i båda arterna (alla p-värden> 0.20, data ej visade).

Amfetamin effekter på par-bindning

Som förväntat visade saltlösningsbehandlade hanar utsatta för en ovariektomiserad kvinna under sex timmar av icke-sexuell kontakt att de visade sig vara icke-selektiv anslutning (Figur 5A) när det senare valts mellan den kända kvinnan och en obekant ovariectomized kvinna (t = 0.69, p = 0.51). Amfetaminbehandling vid någon av de tre doserna misslyckades också med att framkalla en partnerpreference (0.5 mg / kg: t = 0.71, p = 0.50; 1.0 mg / kg: t = 1.26, p = 0.29; 3 mg / kg: t = 0.05 , p = 0.96). När 1 mg / kg amfetamin administrerades efter förbehandling med D1-typen av dopaminreceptorantagonisten SCH23390 (Figur 5B), män visade en preferens för kontakt med partnern (t = 2.46, p <0.05). Djur som gav SCH23390 följt av en saltlösning uppvisade icke-selektivt affiliationsbeteende som liknar det som ses för andra kontrollhanter (t = -0.43, p = 0.68). Det fanns inga uppenbara beteendemässiga underskott associerade med någon av behandlingarna (Tabell 3). Specifikt skiljer sig den totala tiden i nära kontakt med de två kvinnorna inte mellan grupper (F_5,46 = 0.46, p = 0.80). Icke-socialt beteende, såsom tid i den neutrala burken (F_5,46 = 0.25, p = 0.94) och lokomotorisk aktivitet (F_5,46 = 1.46, p = 0.23) påverkades inte heller av behandling.

Artskillnader i NAcc-dopaminreaktion till amfetamin

Manliga prärievolymer hade en mer robust och långvarig ökning av extracellulär dopamin i NAcc efter perifert amfetaminadministration än vadingsänger. Denna observation tyder på att monogamiska volymer kan vara känsligare för effekterna av amfetamin än vad som är promiskuösa arter. Således kan de positiva förstärkningseffekterna av läkemedel, såsom amfetamin, vara mer robusta än de som upplevs av promiskuösa arter i monogamiska arter. Alternativt kan artskillnaderna i läkemedelsinducerad dopaminfrigöring indikera att en amfetamindos som förstärker för promiskuösa voles kan producera ett sådant intensivt svar i monogamiska volymer att vara aversiva (Orsini et al., 2004). I båda fallen kan förändringar i centrala vägar som är associerade med substansmissbruk förstoras i monogamiska arter.

Vi fann inga regionala skillnader i basala extracellulära dopaminnivåer i prärie- och ängvolymer, och vi såg inte några artskillnader när amfetamin administrerades direkt till NAcc. Dessa resultat ger ytterligare bevis på att artskillnader i vole-parringssystem sannolikt inte beror på grundläggande skillnader i dopamin-neurokretsen (Curtis et al., 2003). I stället uppstår artskillnaderna sannolikt från subtila skillnader i frisättning eller clearance av dopamin, i distribution eller täthet av dopaminreceptorer eller i dopamin-interaktioner med andra neurotransmittorsystem (Liu och Wang, 2003; Lim och Young, 2004). Eftersom amfetamin riktar sig mot dopamintransportören (Jones et al., 1998) visar bristen på artskillnader i stimulerade nivåer som svar på platsspecifik amfetaminadministration att arten inte skiljer sig i densiteten eller funktionen hos dopamintransportörer. Överflödigt föreslår bristen på artskillnader som svar på fortsatt amfetaminadministration att arten inte skiljer sig åt i sin förmåga att producera dopamin. Artskillnaden i extracellulär DOPAC efter upprepad amfetaminbehandling kan emellertid motsätta sig en sådan tolkning (Jones et al., 1998). Precis som för dopamin var effekterna av amfetamin på extracellulär DOPAC större och av längre tid i prärievolymer än i ängvolymer efter perifer administrering, men när amfetamin administrerades direkt till NAcc var det en större DOPAC-minskning i ängvolymer. Med tanke på brist på artskillnader i extracellulär dopamin efter amfetaminbehandling i samma djur är det oklart hur man tolkar dessa resultat. En möjlighet är att den större minskningen av extracellulär DOPAC efter platsspecifik amfetaminadministration i ängvolymer kan återspegla lägre nivåer av intracellulär dopamin i promiskuösa volymer. Det måste noteras att vi inte kan utesluta möjligheten att artskillnaderna som ses efter perifert amfetaminadministration helt enkelt kan återspegla artskillnader i förmågan att metabolisera amfetamin.

Amfetamin och parbindning

Det andra stora fyndet i den föreliggande studien var att amfetaminbehandling inte inducerade partnerpreferenser i avsaknad av D1 dopaminreceptorblockad. På ytan är detta ett oväntat resultat. Ökningar i extracellulär dopamin i NAcc korreleras med parbindningsbildning (Gingrich et al., 2000), och kortvarig aktivering av den mesolimbiska vägen är tillräcklig för att framkalla partnerpreferenser (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Curtis och Wang, 2005; Aragona et al., 2006). Eftersom mikrodialysresultaten visar att amfetaminbehandling ökar dopaminfrisättningen i prärievolymer, a priori man kan förutsäga att amfetaminbehandling skulle inducera parbindningar. Varför kunde inte amfetamin framkalla partnerpreferenser?

Svaret kan ligga i de relativa roller som aktivering av D1- och D2-typ dopaminreceptorer spelar i parbindning (Aragona et al., 2003). Tidiga studier av dopamininteraktion i par-bindning föreslog att, medan aktivering av D2-receptorer underlättade parbindningsbildning, inte D1-receptorer var involverade i denna process (Wang et al., 1999). Efterföljande arbete har emellertid visat att aktivering av dopaminreceptorer av D1-typ förhindrar att bildandet av partnerpreferenser induceras antingen genom farmakologisk aktivering av D2-receptorer eller genom parning (Aragona et al., 2006). Denna motsatta modulering exemplifieras av det faktum att dopaminreceptoragonisten apomorfin inducerar parbindningar på ett dosberoende sätt (Aragona et al., 2006). I låga koncentrationer binder apomorfin primärt till D2-receptorer, vilket underlättar parbindning. Vid högre koncentrationer binder apomorfin också till D1-receptorer, vilket negerar effekterna av D2-aktivering. Ett liknande resultat skulle förväntas för droger som amfetamin som producerar väsentligen globala ökningar av extracellulär dopamin (Becker, 1990; Young och Rees, 1998; Yurek et al., 1998). En sådan ökning är osannolikt att producera preferentiell aktivering av endast en specifik delmängd av dopaminreceptorer, men skulle snarare framkalla icke-specifik aktivering av alla dopaminreceptorer. Eftersom samtidig aktivering av D1- och D2-receptorer är inimisk för par-bindning (Aragona et al., 2006) inducerar amfetamininducerad dopaminfrisättning inte partnerpreferenser i frånvaro av D1-blockad. Tidigare behandling med en D1-antagonist resulterar emellertid främst i D2-aktivering efter amfetamin, och därmed uttrycks partnerpreferenser efter samtidig behandling med båda läkemedlen.

Dessa resultat bidrar också till att fördjupa rollen av D1-receptorer i parbindning. Även om det finns goda bevis på att D1-aktivering hämmar parbindningsbildning och spelar en viktig roll vid avvisande av potentiella nya kompisar (Aragona et al., 2006; Curtis et al., 2006), tidigare var det okänt huruvida blockad av D1-receptorer ensamma var tillräcklig för att inducera parbindningar. I den föreliggande studien inducerade inte D1-blockad ensam partnerpreferensbildning. Således är, i frånvaro av D2-aktivering, enbart minskning av D1-aktivering inte tillräcklig för att par-bindning ska inträffa.

Det bör noteras att effekterna av D1-blockad inte berodde på beteendestörande under valetestet. I en studie gav den dos av D1-antagonisten som här användes några kortvariga motorisk försämring (Weatherford et al., 1990). Vi fann dock inga tydliga motorunderskott. behandlade hanar skilde sig inte från kontrollmännen i icke-sociala beteenden under partnerpreferensprovet. Detta kan spegla skillnader i tidpunkten för testen. I den föreliggande studien var det minst 30 minuter mellan läkemedelsinjektion och början på beteendemässiga interaktioner och den kritiska beroende variabeln bedömdes inte förrän 6-9 timmar efter behandling med läkemedel. Således ökade tiden som spenderades hos den välbekanta partnern inte resultatet av förändringar i övergripande social kontakt, rörelseaktivitet eller tid i isolering. Snarare, skillnaden i affiliativ beteende drivs av en omkopplare från icke-selektiv anslutning till en preferens för kontakt med partnern. Det är också möjligt att D1-blockad förändrat beteende under den första samlevnadsperioden. Män verkade interagera normalt med kvinnor under samlevnad. Det typiska beteendet under denna period är emellertid att paren ska huddla tyst i ett hörn av buret under större delen av samlevnadsperioden. Således skulle beteendeundertryck vara svårt att detektera utan mer invasiva åtgärder.

Som nämnts ovan riktar sig ofta beroendeframkallande ämnen på samma centrala vägar som modulerar social bindning. Även om den föreliggande studien fokuserade på mesolimbisk dopaminsystem, bör det noteras att centrala opiatsystem spelar en roll i social bindning (Panksepp et al., 1997), och kan också vara mål för beroendeframkallande ämnen (De Vries och Shippenberg, 2002) delvis genom interaktioner med dopamin (Koob et al., 1998). Om ömsesidiga effekter mellan substansmissbruk och social bindning uppstår kan förändringar i centralfunktion i samband med respons på läkemedel påverka parbindningsbildningen och vice versa. Misbruk av narkotika kan exempelvis ändra signalvägar som är associerade med D1-receptorer (Nestler, 2001), vars aktivering hindrar social bindning (Aragona et al., 2006). Således kan missbruk av droger i monogamiska volymer ge upphov till centrala förändringar som senare gör det svårare att bilda sociala band. Hur detta kan översättas till andra arter är ännu inte bestämt, men dessa resultat tyder på att drogmissbruk kan få betydande konsekvenser för mänsklig bindning.

Detta arbete stöddes av NIH-bidrag HD48462 (JTC) och MH58616 och DA19627 (ZW)

• DOPAC
• 3,4-dihydroxi-fenylättiksyra
• HVA
• homovanilsyra
• VTA
• ventral tegmental area
• NACC
• kärnan accumbens
• EDTA
• Etylendiamintetraättiksyra
• ip
• intraperitoneal

Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.

1. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. En kritisk roll för kärnan accumbens dopamin i partnerpreferensbildning i manliga prärievolymer. J Neurosci. 2003; 23: 3483-3490. [PubMed]
2. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nukleär accumbensdopamin medierar differentiellt bildandet och underhållet av monogamiska parbindningar. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139. [PubMed]
3. Bamshad M, Novak MA, De Vries GJ. Kön och artskillnader i vasopressin-innerveringen av sexuellt naiva och föräldrapririevolymer, Microtus ochrogaster och Meadow voles, Microtus pennsylvanicus. J Neuroendokrinol. 1993; 5: 247-255. [PubMed]
4. Becker JB. Östrogen potentierar snabbt amfetamininducerat striataldopaminfrisättning och rotationsbeteende under mikrodialys. Neurosci Lett. 1990; 118: 169-171. [PubMed]
5. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Bilagor, ungdomskompetenser och substansanvändning: Utvecklingshänsyn i studien av riskbeteenden. Subst Submissbruk missbruk. 2000; 35: 1177-1206. [PubMed]
6. Curtis JT, Liu Y, Aragona BJ, Wang ZX. Dopamin och monogami. Brain Res. 2006; 1126: 76-90. [PubMed]
7. Curtis JT, Stowe JR, Wang Z. Differentiella effekter av intraspecifika interaktioner på striataldopamin-systemet i sociala och icke-sociala volymer. Neuroscience. 2003; 118: 1165-1173. [PubMed]
8. Curtis JT, Wang Z. Ventral tegmentalområde involvering i parbindning i manliga prärievolymer. Physiol Behav. 2005; 86: 338-346. [PubMed]
9. Cushing BS, Martin JO, Young LJ, Carter CS. Effekterna av peptider på partnerpreferensbildningen förutses av livsmiljö i prärievolymer. Horm Behav. 2001; 39: 48-58. [PubMed]
10. De Vries TJ, Shippenberg TS. Neurala system som ligger bakom opiatmissbruk. J Neurosci. 2002; 22: 3321-3325. [PubMed]
11. Dewsbury DA. En övning i förutsägelsen av monogami i fältet från laboratoriedata på 42-arter av Muroid-gnagare. Biolog. 1981; 63: 138-162.
12. Di Chiara G. Nucleus accumbens skal och kärndopamin: differentiell roll i beteende och beroende. Behav Brain Res. 2002; 137: 75-114. [PubMed]
13. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Ungdomsanvändning av andra illegala droger än marijuana: Hur viktigt är socialt bindande och vilka etiska grupper? Subst Använd missbruk. 1999; 34: 317-346. [PubMed]
14. Getz LL, Carter CS, Gavish L. Prärieproppens parningssystem, Microtus ochrogaster: fält- och laboratoriebevis för parbindning. Behav Ecol Sociobiol. 1981; 8: 189-194.
15. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamin D2-receptorer i kärnan accumbens är viktiga för social bindning i kvinnliga prärievoles (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000; 114: 173-183. [PubMed]
16. Gruder-Adams S, Getz LL. Jämförelse av parningssystemet och faderbeteendet i Microtus ochrogaster och Microtus pennsylvanicus. J Däggdjur. 1985; 66: 165-167.
17. Havassy BE, Wasserman DA, Hall SM. Sociala relationer och avhållande från kokain i ett amerikanskt behandlingsprov. Missbruk. 1995; 90: 699-710. [PubMed]
18. Heidbreder C, Feldon J. Amfetamininducerade neurokemiska och lokomotoriska reaktioner uttrycks differensiellt över anteroposterioraxeln hos kärn- och skal-subterritorierna hos kärnans accumbens. Synapse. 1998; 29: 310-322. [PubMed]
19. Hofmann JE, Getz LL, Gavish L. Hemskala överlappning och bo samlevnad av manliga och kvinnliga prärievolymer. Är Midl Nat. 1984; 112: 314-319.
20. Howes SR, Dalley JW, Morrison CH, Robbins TW, Everitt BJ. Vänsterväxling i förvärvet av kokain självadministrering i isolerade råttor: förhållande till extracellulära nivåer av dopamin, serotonin och glutamat i kärnans accumbens och amygdala striatal FOS-uttryck. Psykofarmakologi (Berl) 2000; 151: 55-63. [PubMed]
21. Insel TR. Är social anknytning en beroendeframkallande sjukdom? Physiol Behav. 2003; 79: 351-357. [PubMed]
22. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Parning i den monogamala mannen: beteendekonsekvenser. Physiol Behav. 1995; 57: 615-627. [PubMed]
23. Insel TR, Shapiro LE. Oxytocinreceptorfördelning speglar social organisation i monogamiska och polygamiska volymer. Proc Natl Acad Sci USA A. 1992; 89: 5981-5985. [PMC gratis artikel] [PubMed]
24. Jones SR, Gainetdinov RR, Jaber M, Giros B, Wightman RM, Caron MG. Djup neuronal plasticitet som svar på inaktivering av dopamintransportören. Proc Natl Acad Sci USA A. 1998; 95: 4029-4034. [PMC gratis artikel] [PubMed]
25. Kaestner R. Effekterna av kokain och marijuana användning på äktenskap och civilstånd stabilitet. National Bureau of Economic Research Arbetspapper nr 5038; 1995.
26. Kalivas PW, Duffy P. Upprepad kokainadministration förändrar extracellulärt glutamat i ventral tegmentalområdet. J Neurochem. 1998; 70: 1497-1502. [PubMed]
27. Kandel DB, Rosenbaum E, Chen K. Påverkan av moderns drogbruk och livserfarenheter på preadolescent barnfödda till tonårsmödrar. J Äktenskap Fam. 1994; 56: 325-340.
28. Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neurovetenskap av beroende. Nervcell. 1998; 21: 467-476. [PubMed]
29. Lende DH, Smith EO. Evolution möter biopsykosocialitet: en analys av beroendeframkallande beteende. Missbruk. 2002; 97: 447-458. [PubMed]
30. Lim MM, Nair HP, Young LJ. Arter och könskillnader i hjärnfördelning av kortikotropinfrisättningsfaktorreceptorsubtyper 1 och 2 i monogamiska och promiskuösa vilda arter. J Comp Neurol. 2005; 487: 75-92. [PMC gratis artikel] [PubMed]
31. Lim MM, Young LJ. Vasopressinberoende neurala kretsar som ligger bakom parbindningsbildning i den monogamiska prairie vole. Neuroscience. 2004; 125: 35-45. [PubMed]
32. Liu Y, Wang ZX. Nucleus accumbens oxytocin och dopamin interagerar för att reglera parbindningsbildning i kvinnliga prairievolymer. Neuroscience. 2003; 121: 537-544. [PubMed]
33. Nestler EJ. Molekylär grund för långvarig plasticitet underliggande beroende. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 215-215. [PubMed]
34. Orsini C, Buchini F, Piazza PV, Puglisi-Allegra S, Cabib S. Känslighet för amfetamininducerad platspreferens förutses med hjälp av lokomotoriskt svar på nyhet och amfetamin i musen. Psykofarmakologi (Berl) 2004; 172: 264-270. [PubMed]
35. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Rollen hos hjärnans emotionella system i missbruk: ett neuro-evolutionärt perspektiv och en ny 'självrapport' djurmodell. Missbruk. 2002; 97: 459–469. [PubMed]
36. Panksepp J, Nelson E, Bekkedal M. Hjärnsystem för medling av social separations-nöd och social belöning - Evolutionära antecedenter och neuropeptidförmedlare. Integrera neurobiolanslutning. 1997; 807: 78–100. [PubMed]
37. Paxinos G, Watson C. Råttahjärnan i stereotaxiska koordinater. Fjärde upplagan. New York: Academic Press; 1998.
38. Recio Adrados JL. Inverkan av familj, skola och kamrater på ungdomsmissbruk. Int J Addict. 1995; 30: 1407-1423. [PubMed]
39. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Narkotika av missbruk och stress utlöser en vanlig synaptisk anpassning i dopaminneuroner. Nervcell. 2003; 37: 577-582. [PubMed]
40. Själv DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ. Motsatt modulering av kokain-sökande beteende av D1- och D2-liknande dopaminreceptoragonister. Vetenskap. 1996; 271: 1586-1589. [PubMed]
41. Själv DW, Genova LM, Hopp BT, Barnhart WJ, Spencer JJ, Nestler EJ. Inblandning av cAMP-beroende proteinkinas i kärnan accumbens i kokain självadministration och återfall av kokain-sökande beteende. J Neurosci. 1998; 18: 1848-1859. [PubMed]
42. Shapiro LE, Dewsbury DA. Skillnader i anslutningsbeteende, parbindning och vaginal cytologi i två arter av vole (Microtus ochrogaster och M. montanus) J Comp Psychol. 1990; 104: 268-274. [PubMed]
43. Sved AF, Curtis JT. Aminosyra-neurotransmittorer i lymfkörteln: en in vivo mikrodialysstudie. J Neurochem. 1993; 61: 2089-2098. [PubMed]
44. Wang Z. Artskillnader i de vasopressinimmunoreaktiva vägarna i strängterminalens sängkärna och medial amygdaloidkärna i prärievolymer (Microtus ochrogaster) och ängarMicrotus pennsylvanicus) Behav Neurosci. 1995; 109: 305-311. [PubMed]
45. Wang Z, Smith W, Major DE, De Vries GJ. Sex- och artskillnader i effekterna av samboende på vasopressinuttryck i bed-kärnan i stria-terminalen i prärievolymer (Microtus ochrogaster) och ängarMicrotus pennsylvanicus) Brain Res. 1994; 650: 212-218. [PubMed]
46. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamin D2-receptormedierad reglering av partnerpreferenser hos kvinnliga prärievolymer (Microtus ochrogaster): en mekanism för parbindning? Behav Neurosci. 1999; 113: 602-611. [PubMed]
47. Weatherford SC, Greenberg D, Gibbs J, Smith GP. Kraften hos D-1- och D-2-receptorantagonister är omvänt relaterad till belöningsvärdet av skammatad majsolja och sackaros hos råttor. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 37: 317-323. [PubMed]
48. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Utveckling av partnerpreferenser hos kvinnliga prärievolymer (Microtus ochrogaster): rollen av social och sexuell erfarenhet. Horm Behav. 1992; 26: 339-349. [PubMed]
49. Yamaguchi K, Kandel DB. Om upplösningen av rollinkompatibilitet - en livshändelseanalys av familjeroller och användning av marijuana. Är J Sociol. 1985; 90: 1284–1325.
50. Young AM, Rees KR. Dopaminfrisättning i råttans amygdaloidkomplex, studerat genom hjärnmikrodialys. Neurosci Lett. 1998; 249: 49-52. [PubMed]
51. Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM. Det ventrala tegmentala området är nödvändigt för beteendets och kärnans accumbens neuronavbrott svar på incitament signaler. J Neurosci. 2004; 24: 2923-2933. [PubMed]
52. Yurek DM, Hipkens SB, Hebert MA, Gash DM, Gerhardt GA. Åldersrelaterad minskning av striatal dopaminfrisättning och motorisk funktion i bruna norska / Fischer 344-hybridråttor. Brain Res. 1998; 791: 246-256. [PubMed]
53. Zocchi A, Girlanda E, Varnier G, Sartori I, Zanetti L, Wildish GA, Lennon M, Mugnaini M, Heidbreder CA. Dopaminreaktion mot missbrukande läkemedel: En undersökning av skalkärnan i muskelkärnans accumbens. Synapse. 2003; 50: 293-302. [PubMed]