KOMMENTARER: Grundläggande förutsättning är att missbruk kapar parbindningsmekanismerna delade av belöningskretsarna. Pornmissbruk påverkar därför parabindningsmekanismerna i våra hjärnor.
Amfetaminbelöning i Monogamous Prairie Vole
Neurosci Lett. Författarens manuskript; tillgänglig i PMC Jul 10, 2009.
Publicerad i slutredigerad form som:
Neurosci Lett. Maj 17, 2007; 418 (2): 190-194.
Publicerad online Mar 14, 2007. doi: 10.1016 / j.neulet.2007.03.019
PMCID: PMC2708345
NIHMSID: NIHMS23770
Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Neurosci Lett
Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.
Abstrakt
Nyare studier har visat att den neurala reglering av parbindning i den monogamiska prairie vole (Microtus ochrogaster) liknar det för läkemedelssökning i mer traditionella laboratoriegnagare. Därför kan starka interaktioner mellan socialt beteende och drogbelöning förväntas. Här etablerade vi prairie vole som en modell för läkemedelsstudier genom att demonstrera robusta amfetamininducerade konditionerade platspreferenser i denna art. För både män och kvinnor var effekterna av amfetamin dosberoende, med kvinnor som är mer känsliga för läkemedelsbehandling. Denna studie representerar de första bevisen på läkemedelsbelöning i denna art. Framtida studier kommer att undersöka effekterna av socialt beteende på drogbelöning och den underliggande neurobiologin hos sådana interaktioner.
Det finns många faktorer som bidrar till drogmissbruk. Inkluderat bland dessa är genetisk predisposition och tillgång till läkemedel, variabler som har blivit välmodellerade med traditionella laboratoriegnagare och som har visat sig påverka läkemedelssökande beteende mycket [1, 18, 22, 59]. Det finns emellertid andra komplexiteter som är kända för att påverka droger i människor, såsom social miljö [31]. Denna variabel är svårare att studera i laboratoriet eftersom traditionella gnagareämnen inte uppvisar en social organisation som är analog med den som visas av människor [4]. Studier i icke-mänskliga primater visar vikten av social hierarki om droger [39]. Primatexperiment är dock inte praktiska för de flesta laboratorier och därför förstås neurobiologi av interaktioner mellan socialt beteende och drogmissbruk skulle underlättas om det studerades i gnagaremodeller. Här har vi tagit ett första steg mot detta ändamål genom att etablera en högt socialt gnagare, den monogamiska prairie-voleen (Microtus ochrogaster), för läkemedelsstudier.
Prärie vole är en kraftfull modell för studier av social anknytning [13, 23]. Män och honor av denna art visar preferensparande med en partner [20], uppvisar höga nivåer av föräldrabeteende [36-38, 43] och bilda varaktiga parbindningar, som upprätthålls även om en medlem i paret förloras [57]. Parbindningsbildningen studeras rutinmässigt i laboratoriet genom att använda ett partnerpreferenstest [60, 61] och sådana studier har gett utmärkt inblick i den neurala regleringen av parbindning [62]. I synnerhet har nyligen visade studier visat att parbindningsbildning och underhåll är kritiskt beroende av nyckelkomponenterna i hjärnbelöningskretsar, inklusive kärnans accumbens och ventral pallidum [2, 3, 24, 33-35]. Dessa hjärnregioner är kritiska för att behandla information om andra naturliga belöningar, såsom mat och sex [9, 29, 46, 47], och denna krets är ett primärt mål för alla droger av missbruk [42].
Med tanke på att parbindning och drogbelöning involverar samma neurala system, är det sannolikt att vara väsentlig interaktion mellan socialt beteende och läkemedelssökning. För att underlätta undersökningen av dessa interaktioner har vi etablerat prairie vole som en livskraftig modell för läkemedelsstudier genom att etablera amfetamin (AMPH) inducerad konditionerad platspreferenser (CPP) hos denna art. Våra data visar att AMPH-dosen inducerat beroende på CPP hos både män och kvinnor, och att kvinnor är mer känsliga för läkemedelsbehandling. Dessa fynd ger grunden för framtida studier inriktade på interaktionen mellan parbindning och drogbelöning.
Material och metoder
djur
Ämnen var sexuellt naiva manliga (n = 37) och kvinnliga (n = 36) prärievolymer från en laboratorieuppfödningskoloni. Vid 21-åldersdag, avgick proverna i samma kön syskonpar i plastburar (12cm hög × 28cm lång × 16cm bred). Vatten och mat tillhandahölls AD libitum, en 14: 10 ljusmonk cykel upprätthölls och temperaturen var approximativt 20 ° C. Alla ämnen var mellan 80-120-åldersdagar när de testades och vägdes mellan 35-50g. Experimentella förfaranden godkändes av Animal Care and Use Committee vid Florida State University och genomfördes i enlighet med National Institute of Health Guide för vård och användning av laboratoriedjur (NIH Publications No. 80-23).
Villkorad platspreferens
Ämnen testades initialt i en 2-kammare-preferensapparat för 30 min. Denna apparat bestod av en svart plastbur (20 × 25 × 45 cm) med ett fast metalllock och en ellers identisk vit plastbur (20 × 25 × 45 cm) med ett trådnätlock. Trådnätlocket gav mer ljus i vita burar jämfört med de fasta metalllocken som användes för svarta burar, vilket skapade en mörkare miljö. I början av förprovet placerades hälften av individerna ursprungligen i den vita burgen, den andra halvan placerades initialt i den svarta burken (samma procedur användes vid början av CPP-testet). Burar var anslutna med ett plaströr (7.5 × 16 cm) som gjorde att djuret kunde röra sig fritt mellan de två kamrarna. Cageövergångar och tid i varje bur uppmättes med fotobrytningar med ett lokomotoriskt analysprogram (Ross Henderson, FSU). Målet med förprovet var att bestämma om det fanns en inneboende preferens för antingen den svarta eller vita burgen. Överraskande föreslog pilotprov med män att denna art föredrog den vita burgen. Vi försökte därför vända om denna preferens genom att para den svarta burmiljön med AMPH; dvs ett förutbestämt test.
En dag efter förprovet mottog en hälften av individerna introperitoneala (IP) injektioner av saltlösning och placerades i en vit bur med ett trådmasklock i två timmar. De återstående ämnena gavs saltlösning med antingen 0.1, 0.5, 1.0 eller 3.0 mg / kg d-amfetaminsulfat och placerades i en svart bur med ett fast metalllocket, även i två timmar. Konditioneringssessioner alterneras i följd för 8 dagar, vilket ger 4 associativa parningar för saltlösning och AMPH. På dagen omedelbart efter konditionens sista dag gavs ämnen i en drogfri tillstånd tillgång till platspreferensapparaten för 30 min. Förprovningar, konditioneringssessioner och konditionerade ställepreferensprov utfördes alla under ljusfasen; mellan 10: 00 och 14: 00h.
Dataanalyser
En CPP definierades av ändringen av varaktigheten av tiden som spenderades i AMPH-parad bur före och efter konditionering [5]. Här presenteras data som procentförändringar från förprovet för både AMPH och saltlösning: Total tid i AMPH (eller saltlösning) bur efter konditionering dividerat med total tid i AMPH (eller saltlösning) buret före konditionering (dvs. förprovet) multiplicerat med 100. Parprov-t-test utfördes för att bestämma om det fanns signifikanta skillnader i tid som spenderades i AMPH-parad bur före och efter konditionering. Eftersom en ökning av den AMPH-parade buret förväntades användes en-tailed test för bestämning av p-värden.
Resultat
I överensstämmelse med vår pilottestning (se Metoder) visade män betydligt mer tid i den vita buret (16.7 ± 1.2 min) jämfört med den svarta buret (11.7 ± 1.1 min) efter kontrollkonditionering med saltlösning (t = 4.29; p < 0.05) (Fig. 1a). Således fungerade den icke-föredragna buret som den AMPH-parade miljön i efterföljande experiment i ett försök att vända denna preferens. En låg dos av AMPH (0.1 mg / kg) gav ingen preferens för någon av miljöerna (t = 0.78; p> 0.2) (Fig. 1a). Konditionering med högre doser AMPH (0.5 till 3.0 mg / kg) hos män resulterade emellertid i robusta preferenser för den läkemedelsparade miljön (t = 2.49, 2.11 respektive 4.95; p <0.05) (Fig. 1a).
Kvinnliga prärievolymer visade ingen inneboende preferens för någon av kammarna, eftersom det inte fanns någon preferens för någon av kammarna efter kontrollkonditionering med saltlösning (t = 0.52; p> 0.3)Fig. 1b). Administrering av låg dos av AMPH (0.1 mg / kg) resulterade i en trend mot en preferens för den läkemedelsparade miljön (t = 1.60; p = 0.07), medan 0.5 mg / kg inducerade en robust CPP (t = 4.07; p <0.05 ) (Fig. 1b). Till skillnad från män misslyckades högre doser av AMPH (1.0 och 3.0 mg / kg) att inducera CPP (t = 1.25 respektive 0.59; p> 0.1) (Fig. 1b).
Eftersom högre doser av AMPH (1.0 och 3.0mg / kg) inducerade CPP hos män, men inte kvinnor, och den lägsta dosen AMPH (0.1mg / kg) verkade vara mer effektiv hos kvinnor, verkar det som att kvinnor är mer känsliga för drogen behandling jämfört med män. Dessa skillnader beror inte på skillnader i aktivitetsnivåer eftersom det inte fanns någon skillnad mellan män och kvinnor i antalet burpsposter i CPP-apparaten (män 22.2 ± 1.4; honor 20.1 ± 1.3; medelvärde ± standardfel). Lokomotorisk aktivitet förändrades inte före och efter konditionering för män eller kvinnor (Tabell 1).
Diskussion
Denna studie representerar den första demonstrationen av läkemedelsbelöning i den monogamiska prairie vole. På liknande sätt som andra gnagare är AMPH-inducerad CPP i prärievolymer dosberoende [5, 58]. Majoriteten av studierna av AMPH-inducerad CPP har utförts med manrotter, och dessa studier visar att de mest effektiva doserna av AMPH faller mellan 0.3 och 3.0 mg / kg [25, 55], ett intervall som överensstämmer med nuvarande resultat från manliga prärievolymer. För män verkar den högsta dosen (3.0mg / kg) vara mindre effektiv än mediandoser (0.5 och 1.0mg / kg). Detta stämmer överens med studier som visar att högre doser av AMPH är mindre effektiva eller faktiskt aversiva [11].
För kvinnor skiftades dosresponsen vänster, med den lägsta dosen som användes (0.1mg / kg), vilket visade en trend mot CPP och högre doser, som var effektiva hos män (1.0 och 3.0mg / kg), vilket inte inducerar CPP. Detta överensstämmer med tidigare studier i andra arter som visade att kvinnor var mer känsliga för psykostimulerande medel [7, 49]. Liknande vänsterväxlingar har visats för AMPH-inducerad CPP hos honmöss [16, 32] och kokaininducerad CPP hos honråttor [51]. AMPH och kokain orsakar också ökad beteendssensibilisering såväl som större ökning av dopaminfrisättning inom striatum- och kärnblocken hos kvinnliga råttor [6]. Vår studie ger därför ytterligare bevis på att kvinnor i allmänhet är mer känsliga för läkemedelseffekter än män [50].
En viktig bidragsyter till könskillnader i psykostimulerande känslighet hos råtta är serum östrogennivåer [12]. Kvinnor är mest känsliga under östrogen och exogen östrogen ökar också AMPH-inducerat beteende och AMPH-inducerad dopaminfrisättning i kärnans accumbens [7, 8]. Pririevolymer induceras emellertid äggulatorer [14, 27] och har låga basala nivåer av serum och hjärnestradiol [53]. Låg basal östradiol kan förklara varför skillnader i könen i denna art inte är mer uttalade, eftersom det överensstämmer med studier på råttor, vilket visar att medan ovariektomiserade honor fortfarande är känsligare för AMPH än män, men skillnaderna är mindre robusta än de som är intakta östruscykler [8].
Andra hormonsystem kan också bidra till könsskillnader i känsligheten för psykostimulantia. Till exempel spelar kortikosteron (CORT) en viktig roll i att mediera läkemedelsbelöning [48] och adrenalektomi tar bort könsskillnader i AMPH-inducerad CPP hos råttor [51]. Prärievolymer har mycket höga nivåer av serum CORT jämfört med traditionella laboratoriegnagare [56] och män och kvinnor skiljer sig avsevärt från förändringar i CORT-nivåer som svar på olika behandlingar [19]. Vidare genetiska skillnader mellan män och kvinnor [17] kan också bidra till känslighet för läkemedelsbehandling. Framtida studier behövs för att ta itu med den underliggande biologin av könsskillnader till läkemedelsbehandling i prärievolymer.
Etablering av prärieprovet för läkemedelsstudier utgör grunden för framtida undersökningar av interaktioner mellan parbindning och läkemedelsbelöning. Medan det har varit känt i över två årtionden är moderbindning beroende av opioid-signalering [44] är opiaternas roll vid monogamisk parbindning i stor utsträckning okänd [54]. En detaljerad förståelse av dopaminreglering av parbindning har emellertid uppstått [3] och det är väldigt spännande att parbindning och självförvaltning av psykostimulanter har liknande neurala mekanismer [3, 52]. Detta stämmer överens med tanken att missbrukade droger styr styrbeteendet på ett kraftfullt sätt eftersom de använder sig av hjärnkretsar utvecklas till att förmedla beteende som är nödvändigt för överlevnad [10, 21, 28, 41], inklusive social bindning [15, 26, 45]. Det har faktiskt föreslagits att individer med fattiga sociala miljöer kan vara mer benägna att artificiellt stimulera dessa neurala vägar [40, 45] och att socialt stöd kan minska beroendeframkallande insatser [44]. Detta stöds av studier som visar att en positiv social miljö är till nytta för återhämtning från narkotikamissbruk [30, 31]. Framtida studier kommer att direkt testa om parbundna volymer är "skyddade" mot drogbelöning och förhoppningsvis förbättrar behandling och förebyggande av narkotikamissbruk.
Erkännanden
Författarna vill tacka doktor Yan Liu för kritisk läsning av manuskriptet. Detta arbete stöddes av National Institutes of Health-bidrag MH-67396 till BJA, och DA-19627 och MH-58616 till ZXW.
fotnoter
Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.
Referensprojekt
;
