Förstöring av moderkärlskretsar genom beroendeframkallande process: omskrivning av belöningssystem och stresssystem (2011)

Främre psykiatri. 2011 Jul 6; 2: 37. doi: 10.3389 / fpsyt.2011.00037. eCollection 2011.

Helena JV Rutherford¹*, Sarah K. Williams²*, Sheryl Moy^2,3, Linda C. Mayes¹ och Josephine M. Johns^2,3

• ¹ Yale Child Study Center, Yale University, New Haven, CT, USA
• ² Institutionen för psykiatri, University of North Carolina-Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USA
• ³ Carolina Institute for Developmental Disabilities, University of North Carolina-Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USA

Beroende representerar en komplex interaktion mellan belöning och stress neurala kretsar, med ökande läkemedelsanvändning återspeglar en övergång från positiv förstärkning till negativ förstärkning mekanismer för att upprätthålla läkemedelsberoende. Prekliniska studier har visat att regioner är involverade i den utvidgade amygdalaen som undergick denna övergång, särskilt under stressande förhållanden. I den beroendeframkallande situationen tjänar belöningssystemet till att upprätthålla vanliga beteenden som är förknippade med att lindra negativa effekter, till bekostnad av att dämpa andra belöningars uppmärksamhet. Därför återspeglar missbruk dysreguleringen mellan kärnbelöningssystem, inklusive prefrontala cortex (PFC), ventral tegmental area (VTA) och nucleus accumbens (NAc), såväl som den hypotalamiska-hypofysen-binjurens axel och utökade amygdala i stresssystemet . Här överväger vi konsekvenserna av förändringar i neuralfunktionen under eller efter beroende på föräldraskap, en i sig givande process som kan störas av missbruk. Specifikt beskriver vi de prekliniska och mänskliga studierna som stöder dysregleringen av belönings- och stresssystem genom beroende och bidraget från dessa system till föräldraskap. Ökande bevis tyder på en viktig roll för hypotalamus, PFC, VTA och NAc i föräldraskap, där samma regioner är de dysreglerade i beroende. Hos beroende vuxna föreslår vi dessutom att föräldrarkoder leder till stressreaktivitet snarare än att belöna förmåga, och detta kan öka negativa påverkande tillstånd, framkalla både beroendeframkallande beteenden och potentialen för försummelse och missbruk av barn.

Beroende har konceptualiserats som en cyklisk process av försämrad självreglering. Både positiva och negativa förstärkningsmekanismer bidrar sannolikt till att upprätthålla beroende; den förstnämnda representerar belöningssvaret efter initial användning, den senare representerar fortsatt användning för att lindra det negativa affektiva avhållsamhetstillståndet. På neurobiologisk nivå, medan aktivering av hjärnbelöningssystemet understryker läkemedelsanvändning (dvs. positiv förstärkning), kan aktiveringen av hjärnspänningssystemet styra den nöd som är associerad med tillbakadragande (dvs. negativ förstärkning). I den beroendeframkallande situationen leder lättnad av stress av drogen till vanligt läkemedelsanvändning, och belöningssystemet "samordnas" för att upprätthålla vanligt beteende som är kopplat till lindring av stress eller negativa känslor. Med detta samval är andra mer anpassningsbara belöningar inte så framträdande eftersom de inte är en del av den konditionerade lindrings-belöningslänken. Det är viktigt att dessa belöningar inkluderar social anknytning och relationer, och denna typ av kooperation har djupa konsekvenser för föräldrars beteende bland beroende vuxna och faktiskt för deras relationer i allmänhet. I dessa fall kan relationer bli mer stressande för den beroende vuxen på grund av krav på vård. I stället för de normativa belöningarna som anknytning tillhandahålls blir förhållandet mer stressande och fungerar som en ledtråd för fortsatt tvångsmässigt eller beroendeframkallande beteende samtidigt som man upprätthåller socialt eller moderligt undvikande beteende.

I detta dokument kommer vi att beskriva bevisen från prekliniska och mänskliga studier för att ta itu med följande förslag som beskrivs i figur 1: (a) beroendeframkallande processer är en återspegling av en dysreglering av balansen mellan belöningssystem och stressresponsen; (b) föräldraskap innebär en speciell anpassning av både belönings- och stressreglerande nervsystem till de relevanta signalerna från avkommor som blir mycket framträdande för den vuxna, nu en förälder; och (c) i beroendeframkallande situation är föräldrarkoder inte givande utan i stället stressande. Detta ökade stressrespons kan främja läkemedelssökande beteenden snarare än föräldrars beteenden och att tillgodose spädbarns behov. Vi fokuserar på kokainberoende för att utforska bevisen för denna modell.

BILD 1

Bild 1. Förhållandet mellan missbruk och föräldraskap. I vår modell representerar missbruk dysregleringen av stress- och belöningssystem, som båda är anpassade för att stödja föräldraskap. I den missbrukande situationen föreslår vi att läkemedelsinducerade hjärnförändringar resulterar i att det givande värdet av spädbarnsstämningar dämpas, ersatt av ett mer stressande neurofysiologiskt svar. Detta stressrespons på spädbarnssysslor kan öka sugen efter missbruk av droger, främja drogsökande och återfall hos abstinenta mödrar och upprätthåller försummelsecykeln.

Kokain stör störningen av moder: bevis från gnagare och mänskliga data

Kokainanvändning och missbruk utgör ett betydande folkhälsoproblem. I 2008 uppfyllde 1.4 miljoner amerikaner DSM-IV-kriterierna för drogmissbruk och beroende av deras kokainberoende (Substansmissbruk och Mental Health Services Administration, 2008). Kokainanvändningstakten hos unga kvinnor har ökat och ett antal studier har rapporterat kokainanvändning under graviditeten (Kuczkowski, 2004). Fortsatt användning av kokain i postpartum-perioden är inte ovanligt och medför betydande problem för föräldraledningen. specifikt är missbruk av mödrar förknippade med betydande ökningar av försummelse av barn (Cash och Wilke, 2003). Komplexiteten i att studera kokaineffekter på mänskligt föräldraskap på beteendemässiga och neurobiologiska nivåer kompliceras av bredden av psykosociala och biologiska variabler som är förknippade med kokainanvändning och därmed utgör unika utmaningar för empirisk forskning. Därför tar vi en kompletterande strategi som överbryggar arbete från grundvetenskap med mänskliga studier. Även om de flesta däggdjursarter uppvisar någon form av föräldravård gentemot sina unga, fungerar gnagare som utmärkta prekliniska modeller för studier av början och upprätthållande av mödrarnas beteende (MB) eftersom de, liksom människor, producerar altrisiella spädbarn som kräver ett enormt engagemang för att säkerställa överlevnad. Den typiska råttmamma (dam) tillbringar hela dagen med valpar under 2 veckor efter födseln och lämnar bara boet för att foder för mat. Gnagare uppvisar stereotypa beteenden gentemot spädbarn (valpar) som kan kvantifieras och har beteendekorrelationer till människor, inklusive ammande och skötsla spädbarn samt förbereda en säker miljö för spädbarnet (bobyggnad). Mödrarnas aggression eller försvar uppstår också under postpartumperioden, ett beteende som är analogt med ”skyddsförmåga” som nya mänskliga mödrar upplever. Vi börjar denna artikel genom att överväga empiriskt stöd för kokainstörning till MB i studier om män och gnagare.

I mänskliga studier har konsekvenserna av exponering och administrering av kokain på föräldraskap undersökts främst genom observationer av mor-barn-interaktioner. Inom 12 – 48 h postpartum svarade mödrar som använde kokain under graviditeten mer passivt och var mer frånkopplade från deras nyfödda jämfört med mödrar som var drogfria (Gottwald och Thurman, 1994). Tidigt arbete med spädbarn antydde att mödrar som använde kokain under graviditetsbevis minskade uttrycket för positiv påverkan och känslighet för spädbarnssysslor, såväl som sämre kreativitet och fyndighet under dyadiska interaktioner (Burns et al., 1991, 1997). Det finns vissa bevis som tyder på att medan tidiga nedsättningar (t.ex. minskad uppmärksamhet mot spädbarnet, förskjutningar i uppmärksamhet bort från spädbarnet) i interaktioner mellan mor och barn verkar modulerade av exponering av kokain före prenatal, har uppföljningsbedömningar visat antingen en minskning (Mayes et al., 1997) eller frånvaro av samma dysfunktioner (Ball et al., 1997) vilket föreslår effekterna av exponering för kokain kan förändras över tid. Detta har lett till studier för att undersöka effekterna av prenatal kokaineksponering på moders interaktion hos småbarn också, vilket bevisar maladaptiva och fientliga interaktioner hos dyader med exponering för kokain (Johnson et al., 2002; Uhlhorn et al., 2005; Molitor och Mayes, 2010). Konsekvenserna av kokainanvändning under graviditet har också undersökts under utfodring. Dåligare matningsinteraktioner rapporterades hos mödrar som använde kokain under graviditeten och som återföll postpartum, jämfört med mödrar som inte hade återfall (Blackwell et al., 1998). Dessa matande dyader visade större konflikt (Eiden, 2001) liksom okänslighet (Eiden et al., 2006) mellan mor och barn. Det är viktigt att notera att nedsättningar i interaktion mellan mor och barn också kan vara relaterade till mängden kokain som konsumeras under graviditeten (Tronick et al., 2005), samt postpartum-användning (Blackwell et al., 1998; Johnson et al., 2002; Eiden et al., 2006). Även om det hittills inte finns några publicerade neuroavbildningsstudier på kokainberoende mödrar, antyder första pilotarbetet differentiell prefrontal cortex (PFC) aktivering när man tittar på spädbarns ansikten hos dessa kvinnor jämfört med mödrar utan historia om kokain (Strathearn och Kosten, 2008).

Studier av dynamik mellan mamma och spädbarn hos gnagaren har visat att exponering för kokain, genom akuta, intermittenta eller kroniska behandlingsregimer, stör aspekter av MB, med omfattningen av störningar beroende på dos, varaktighet, testtid och behandlingsregime (Johns et al., 1994; Nelson et al., 1998). I ett vanligt använt paradigm får dammar kokain antingen kroniskt under graviditetsdagar (GD 1 – 20; 30 mg / kg) eller via enstaka injektioner under postpartumperioden och testas sedan för valp-riktad MB efter separering och återförening med valpar. Endera regimet kan leda till ökad latens och minskad ammningsperiod, tillsammans med störningar i slickning och bobyggnad. Kokainbehandlade dammar uppvisar också maladaptivt aggressivt beteende hos mödrar, vilket indikerar att sociala beteendeförluster kan sträcka sig förbi valparrelationer (Johns et al., 1997b; McMurray et al., 2008). Dessa störningar orsakas inte av hyperaktivitet eller kokainstopp (Johns et al., 1997b), vilket istället föreslår förändringar i motiverande eller sociala interaktionskretsar.

Till skillnad från behandling under graviditet, upprepad exponering för kokain före graviditet ökar återvinningen och slickar beteende hos råttor och möss tidigt efter födseln, vilket antyder att exponering för kokain för vuxna förändrar motivationsförmågan och beteende mot senare, naturligt belönande stimuli, som valpar (Brorson och Febo, 2010). Men även om dessa mödrar var snabbare att hämta valpar, tog de längre tid att initiera andra MBs, vilket tyder på att försiktighet kan vara att ha valpen i närheten men inte i handlingen för det. Funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI) hos vakna djur har gjort det möjligt att undersöka aktiveringen av hjärnregioner efter exponering för givande stimuli. I själva verket minskade förexponering av kokain också aktiveringen av valpar som ammar i det mediala prefrontala cortex (mPFC), striatum och hörselbarken, men påverkade inte baslinjen dopamin (DA) eller procentuell ökning av DA vid exponering för ungar i mPFC (Febo och Ferris, 2007), som stöder de viktiga roller i MB- och beroendeprocesser som dessa regioner innehar, en punkt som vi kommer tillbaka till senare i denna översyn.

Sammantaget indikerar dessa fynd att användning av kokain före, under och / eller efter graviditet kan förändra MB under postpartumperioden avsevärt. Eftersom MB inte helt avskaffas föreslår vi att dessa beteendeförändringar kan indikera skillnader i avkommans belöningsförmåga. Dessutom är övergången från graviditet till postpartum i sig belastande för mödrar. dock kan den framgångsrika anpassningen till denna nya miljö övervägas under kontroll av allostatiska mekanismer. Allostasis har definierats som den aktiva processen att svara på miljöutmaningar för att upprätthålla homeostas, vanligtvis genom aktivering av hormonella stressresponser. Framgångsrik anpassning till denna stressiga miljö och förmågan att reagera på ett barns behov är avgörande för spädbarnets överlevnad och har således bevarats under evolutionen av däggdjur. Det har föreslagits att narkotikamissbruk kan störa typisk anpassning till stressande miljöer som inte är föräldrar (Le Moal, 2009); huruvida detsamma gäller för postpartumperioden förblir emellertid oklart och erbjuder en potentiell förklaring till de läkemedelsinducerade underskotten som beskrivs ovan. Den översyn som presenteras här beaktar involvering av neurala strukturer i både belönings- och stressystemen i föräldraskap (beskrivs i figur 2).

BILD 2

Bild 2. Förhållandet mellan neurocircuits av stress, belöning och föräldraskap. Föräldrakretsar (rött) delar många regioner med stress (blå) och belöning (gul). Regionerna som listas i mitten har varit inblandade i alla tre kretsar, vilket antyder att störningar i områden i en krets kan ha djupgående påverkan på funktionen hos de andra anslutna kretsarna. Det kan ses av antalet regioner som ingår i Parental Circuitry-cirkeln att prestanda för optimal föräldravård (och de många typerna av beteenden som faller in i denna kategori) kräver typisk funktion av majoriteten av hjärnan. Färgkodning i legenden indikerar de anatomiska hjärnsystemen där varje region tillhör.

Initiering av moders uppförande

Centralt i denna översyn är tanken att det finns betydande neurobiologiska förändringar som övergör övergången till föräldraskap. Dessa inkluderar en mängd strukturella och neurokemiska förändringar som indikerar plasticitet både vid synaptiska och transkriptionella regleringsnivåer för kontroll. Under hela detta dokument hänvisar vi till förändringar i neuronal funktion, receptoruttryck eller peptidnivåer, som ett resultat antingen från moderskap eller läkemedelseksponering, som plast för att indikera neurons dynamiska natur. Kritiska för övergången till moderskap är betydande förändringar i funktionen av hypothalamus och produktionen av neuropeptidoxytocin (OT), och därför överväger vi först initieringen av MB och engagemanget av hypothalamus och oxytocin innan vi granskar stressen och belönar neurala kretsar och deras anpassning för föräldraskap.

hypotalamus

Det mediala preoptiska området (MPOA) och den centrala bäddkärnan i stria terminalis (BNST) är kritiska för initiering och underhåll av MB, och representerar ett riktningsregion som styr övergången till föräldrars beteenden (Numan, 2007). MPOA har direkta förbindelser till det ventrale tegmentalområdet (VTA), nucleus accumbens (NAc), mPFC, BNST och paraventricular nucleus (PVN), vilket gör att den kan utöva ett kraftfullt inflytande under postpartum-perioden. Skador på MPOA avskaffar fullständigt återvinning och bobyggande beteende hos råttor. Omvårdnad observeras fortfarande efter skador, även om den minskas och kan vara ett resultat av valpar som söker och fäster vid en icke-responsiv damm. Dessa resultat indikerar att MPOA är viktigt för incitamentåtgärderna i MB (Numan, 2007). Ökad neuronal aktivering av MPOA, mätt med c-FOS, CREB och fMRI, observerades efter exponering för valpar och valp under de första 2 postpartum veckorna (Fleming och Korsmit, 1996; Febo et al., 2005; Jin et al., 2005). Det är anmärkningsvärt att brist på CREB i musmutanta linjer leder till ökade dödlighet i valpar och betydande brist på latens för att hämta valpar och i antalet valpar som återförts till boet (Jin et al., 2005). DA och serotonin (5-HT) upprätthåller basnivåerna i denna region under graviditeten, men norepinefrin (NE) minskas under denna period (Olazabal et al., 2004). Sammantaget antyder resultaten att CREB-aktivering i MPOA kan vara särskilt viktigt för initiering och uttryck av MB. Sammanfattande med detta hos mänskliga mödrar, visade enskilda skillnader i moders känslighet för spädbarnssysslor differentiell modulering av hypotalamus, såväl som hypofys- och PFC-regioner, när mammorna tittade på foton av sina egna spädbarn, jämfört med okända spädbarn (Strathearn et al., 2009). I denna senare studie var dessutom OT-svar från mödrarna efter en lekinteraktion korrelerad med aktivitet i hypotalamus (liksom hypofysen och ventralt striatum).

Oxytocin

Oxytocin spelar en central roll i att initiera uppkomsten av MB i flera däggdjursarter, inklusive råtta och människa, men dess roll i upprätthållandet av MB är mindre tydlig (Pedersen och Boccia, 2002; Feldman et al., 2007). I gnagaren, OT-neuroner från PVN-projektet centralt till den huvudsakliga luktlampan (MOB), MPOA, NAc, amygdala (AMY), hippocampus och VTA (se figur 3). OT från PVN och supraoptic nucleus (SON) projicerar till hypofysen för perifer frisättning i blodomloppet som svar på spädbarn-producerad eller stressande stimuli (Uvnas-Moberg et al., 2005; Hatton och Wang, 2008). Arbetet med att använda muslinjer noll för OT har visat att OT är avgörande för överlevnad av kull på grund av effekter på mjölkutkastning, men kanske inte är avgörande för andra aspekter av modersvar (Lee et al., 2009). Även om OT-nollmutanter har normala reproduktions- och vårdande svar (Ferguson et al., 2000, 2001), musdammar med målinriktad störning av OT-receptorgenen har signifikanta underskott i återhämtning av valpar, inklusive längre latenser för att hämta varje valp och för att anta en hukningsställning, och kortare tid på att haka sig över valparna (Takayanagi et al., 2005). Dessutom uppvisar mänskliga mödrar med en låg fungerande OT-receptorallel lägre moders känslighet i postpartum (Bakermans-Kranenburg och van Ijzendoorn, 2008). Förändringar i OT-funktion har föreslagits för att ligga till grund för mödrarunderskott hos möss med en mutation i Peg3 (Paternalt uttryckt gen 3). Kvinna Peg3 mutanta möss har allvarliga försämringar i MB och brist på mjölkavbrott (Champagne et al., 2009). Dessa underskott har kopplats till reduktioner i OT-nervceller i hypotalamus och minskad OT-bindning i MPOA och sidoseptum i Peg3 mutanter (Champagne et al., 2009).

BILD 3

Bild 3. Oxytocinergisk projektion i gnagarehjärnan. Oxytocin-frisättning är anatomiskt lämpad för signalering i belöning, stress och moderkretsar. De magnocellulära nervcellerna från PVN (röd oval) och SON (blå oval) projicerar till den bakre hypofysen för att frisätta OT perifert som svar på ammande eller stressande stimuli. De parvocellulära nervcellerna från PVN projicerar också till belöningskretsarna (VTA och NAc), spänningskretsar (hippocampus, AMY och intra-PVN-frisättning) och moderkretsar (MPOA / BNST och OB), och tros vara kritiska för lämpliga sociala interaktioner. PVN, paraventrikulär kärna i hypothalamus; SON, supraoptisk kärna i hypothalamus; VTA, ventral tegmental område; NAc, nucleus accumbens; AMY, amygdala; MPOA, medialt preoptiskt område av hypotalamus; OB, luktlampa. Hjärnschema anpassad från Paxinos och Watson (1997).

En ny artikel av Yoshida et al. (2009) föreslog att en underliggande mekanism för OT-effekter på socialt och ångestliknande beteende är förbättrad serotonerg neurotransmission. Central administration av OT till den median raphe kärnan ledde till signifikant frisättning av 5-HT i möss (Yoshida et al., 2009). Radering av 5-HT_1A or _1B receptorn kan förändra tid som spenderas i boet, återhämtning av valpar eller andra åtgärder för att vårda, och kan förändra moder effekter på beteendeprofilen hos avkommor (van Velzen och Toth, 2010). Ändringar av serotonintransportören (5-HTT) kan ge ökad känslighet för effekterna av dålig maternäring eller andra miljöspänningar, med långvariga konsekvenser för motståndskraften mot ogynnsamma förhållanden (Bakermans-Kranenburg och van Ijzendoorn, 2008; Kinnally et al., 2009; Heiming och Sachser, 2010). Förbättrad serotonerg neurotransmission genom OT kan ha liknande effekt vid regleringen av CREB-funktionen som är relevant för respons på stress, exponering för kokain och andra läkemedel och för MB. De ömsesidiga interaktionerna mellan OT- och 5-HT-signalvägarna i mellanhjärnan och hypotalamus kan störas allvarligt efter läkemedelsanvändning och kan bidra till underskott i MB.

Både plasma- och hjärn-OT kan interagera med hypotalamisk-hypofysen-binjurens (HPA) axelaktivitet (Uvnas-Moberg et al., 2005; Slattery och Neumann, 2008). Denna information kan ha konsekvenser för mänsklig klinisk forskning, eftersom en studie nyligen rapporterade att mänskliga mödrar som använde kokain under graviditeten hade minskat OT-nivåer i plasma och högre upplevd stress (Light et al., 2004). OT-systemet störs av kokain i flera regioner, parallellt med beteendestörningar av MB (Johns et al., 1997a, 2005). Till exempel kan den kroniska behandlingen av råttdammar med kokain betydligt sänka OT-nivåerna i MPOA, hippocampus och VTA inom 24 h efter leveransen (Johns et al., 1997a). Akut kokain under postpartumperioden kan påverka OT-nivåer och OT-receptorer i flera hjärnregioner, inklusive sänkning av nivåerna i MPOA på postpartum day (PPD) 1, och höja nivåerna i AMY på PPD 6 (Jarrett et al., 2006; McMurray et al., 2008). Intressant kan OT också spela en roll i läkemedelsbelöningseffekter. Nyligen genomförda studier i gnagarmodeller har visat att OT-administration kan minska eller blockera psykostimulantrelaterade svar i test av betingad platspreferens (CPP), självadministrering och återinförande av läkemedelssökande beteende (Yang et al., 2010). Dessa data antyder en viktig roll för OT i korsningen mellan beroende, stress och MB.

Anpassning av belöningssystemet för föräldraskap och effekterna av kokain

Valpar och valpor har givande (motiverande) värde för råttdammar, vilket visas i både CPP och operant som svarar paradigmer (Lee et al., 2000; Mattson och Morrell, 2005). I synnerhet inducerar valpar ofta CPP som är större än effekten av kokain, vilket indikerar styrkan i motiveringsförmågan hos valpar (Seip och Morrell, 2009). I gnagareundersökningar föredrar dock så många som 30% av dammarna en icke-valp-associerad kammare, och dessa dammar uppvisar större lokomotorisk sensibilisering för kokain, vilket indikerar att en delmängd av befolkningen kan vara mer sårbar för kokainens påverkan på belöningskretsar och därmed försämringar i MB (Mattson och Morrell, 2005; Seip och Morrell, 2007). Det kretsar som styr incitamentsvärdet för förstärkande signaler verkar vara kortvarigt förändrade postpartum eftersom dammar saknar aversiva svar (mätt med CPP) efter att ha fått subkutana kokaininjektioner jämfört med jungfru kvinnliga råttor, vilket antyder att intern fysiologi kan spela en viktig roll i konditioneringseffekterna av droger (Seip et al., 2008).

Flera recensioner av belöningskretsar har föreslagit att DA har en framträdande roll i läkemedelsbelöning och att "belöningskretsen", som presenteras i figur 4, består av en mittbana – förhjärnväg som förbinder VTA med NAc och mPFC, med information som konvergerar i NAc för att driva lokomotoriska svar mot belöningssökande (Koob och Volkow, 2010; Sesack and Grace, 2010). Utbredd användning av fMRI har också gjort det möjligt att undersöka belöningskretsar hos människor, med jämförbara regioner identifierade, inklusive orbitofrontal cortex (OFC), amygdala, NAc, samt PFC och främre cingulate cortex (ACC; McClure et al., 2004). Det växer fram en växande litteratur som dissekerar belöningssökande beteenden i oberoende kognitiva processer: "vilja", "gilla" och "lärande" (Berridge, 2004; Berridge et al., 2009). Liking definieras som den neurala reaktionen som ligger bakom sensoriskt nöje som utlöses av omedelbart mottagande av belöning. I motsats till detta definieras ”att vilja” som det motivativa incitamentvärdet för samma belöning. Det har antagits att dopaminerg signalering som beskrivits ovan (VTA / Nac / mPFC) är viktigast för de "önskade" aspekterna av beteende. Denna teori kan hjälpa till att förklara varför, även om vissa aspekter av mödraromsorg troligtvis inte har någon hög hedonisk inverkan (dvs. initialt omvårdnad, mödrarens aggression, sömnavbrott), men mödrar fortfarande "vill" att ge moderomsorg.

BILD 4

Bild 4. Belöningskretsar i gnagarehjärnan. Denna sagittala skiva av gnagarhjärnen i mittlinjen visar de viktigaste hjärnregionerna som är inblandade i att svara på givande stimuli. Det ventrala tegmentalområdet (VTA) i mellanhjärnan skickar dopaminerga utsprång (blå pilar) till nucleus accumbens (NAc) och medial prefrontal cortex (mPFC). NAc (såväl som lateral habenula, LHb) skickar GABAergic projiceringar (röda pilar) till VTA, medan mPFC skickar glutamatergiska projektioner (gröna pilar) till VTA. MPFC och NAc har ömsesidiga glutamatergiska prognoser. Aktivitetsförändringar i NAc resulterar i belöningssökande eller incitamentbeteenden (svart pil). Hjärnschema anpassad från Paxinos och Watson (1997).

Ventral Tegmental Area

DA neuronaktivitet i Ventral tegmental område är ansvarig för övergående och fasisk DA-frisättning i NAc (Sombers et al., 2009) såväl som genom hela belöningskretsarna, och VTA-aktivitet tros vara avgörande för incitamentvärdering och målorienterat beteende (Koob och Volkow, 2010). VTA består av DA-projektionsneuroner, omgiven av GABAergiska internuroner (för granskning) Adell och Artigas, 2004). Kokaineksponering påverkar VTA-funktionen på sätt som kan förändra dess förmåga att svara på naturligt givande stimuli. Synaptiska nivåer av 5-HT, NE och DA ökas akut med kokain genom dess förmåga att blockera deras transportörer, vilket resulterar i ökade skötningshastigheter (Thomas och Malenka, 2003). Kokain bidrar också till ökad avfyrning genom att minska hämningen, via minskad VTA GABAergic internuron-avfyrning (Steffensen et al., 2008). Dessa kokainförändrade förändringar vanar inte vid upprepad exponering; alltså ökar kokain akut och kroniskt den excitatoriska tonen i VTA, vilket resulterar i högre avfyrningshastigheter (Thomas och Malenka, 2003), vilket potentiellt kan skapa en tröskel för att skjuta att nya (spädbarn) stimuli inte kan nå. Ovariehormoner ökar kokainens effekt på VTA DA-avfyrning hos kvinnliga råttor (Zhang et al., 2008), vilket tyder på att förändringar kan accentueras under graviditet när äggstockshormoner är mycket uppreglerade. Det är viktigt att självadministrering av kokain orsakar långvarig förstärkning i VTA att sackaros självadministration inte (Chen et al., 2008), vilket tyder på att kokain kan förhindra ytterligare plasticitet i VTA som behövs under postpartum-perioden.

Bevis från gnagareundersökningar stöder en roll för DA-projektionsneuronerna från VTA i incitamentaspekterna av MB (Numan, 2007). Lesioner av VTA, eller som bryter axoner från MPOA till VTA, stör MB (Numan, 2007). Övergående inaktivering av VTA, särskilt genom GABA_A receptorer_, stör störande av modersökning, omvårdnad och CPP för valpar (Numan et al., 2009; Seip och Morrell, 2009), medan den inte stör störning av kokain-CPP, vilket tyder på att VTA-aktivitet är avgörande för svar på valpstimuli. Möss som naturligtvis är försummade av deras valpar visar högre basal c-FOS-aktivering, även om det inte finns någon skillnad i antalet DA-celler i VTA (Gammie et al., 2008a). Detta antyder att ignorering av valpar kan uppfattas som givande för dessa dammar, kanske på grund av minskad stress. Huruvida borttagning av valpar minskar stressen och ökar belöningssignalen i vissa dammar men inte andra måste ännu testas direkt. Elektroencephalogram (EEG) och fMRI-svar i VTA ökas genom exponering för valpar och valpar luktrådar (Febo et al., 2005; Hernandez-Gonzalez et al., 2005). Direkt applicering av OT eller opioider i VTA kan underlätta MB (Pedersen et al., 1994; Thompson och Kristal, 1996). Nyare bevis har visat en direkt roll för OT i reglering av VTA-DA-cellebränning och DA-frisläppande i förhjärnan (Shahrokh et al., 2010). Intressant nog minskar OT-antagonister frisläppning av DA i mycket mödrar, men inte i dammar med låga mödrar, vilket antyder att det kan ha en "golv" -effekt på OT: s förmåga att styra DA-cellbränning. Sammantaget tyder dessa fynd på att störningar i VTA-funktion kan påverka MB och det givande värdet av ungar till dammar. Graviditetskokainbehandling påverkar inte basnivåerna av NE-, DA- eller DA-metaboliter i VTA under postpartumperioden; emellertid minskas basal 5-HT och OT (Johns et al., 1997a; Lubin et al., 2003). Dessa data, tillsammans med tidigare nämnda kokain-inducerade förändringar i VTA-funktion, antyder att VTA-neuroner kan vara mindre känsliga för OT och därmed avfyra mindre, även om detta ännu inte har testats direkt.

Nucleus Accumbens

NAc, indelad i kärnan och skalet, tjänar flera beteendefunktioner. Skalet är involverat i incitament motiverande egenskaper för att belöna stimuli via förbättring av stimulus-belöning föreningar, medan kärnan är involverad i prestandakomponenter för belöning söker (Di Chiara, 2002; Russo et al., 2010). Hos människor förmedlar NAc förväntan och förutsägelse av belöning (Knutson och Cooper, 2005), med regional aktivitet varierande beroende på belöningsstorlek (Haber och Knutson, 2009). NAc består främst av GABAergiska projektionsneuroner och internuroner. De stora NAc GABAeriska efferenterna projicerar till den laterala hypotalamus, VTA, substantia nigra, hjärnstam och ventral pallidum, vars aktivitet är korrelerad med belöningssökande (Koob och Volkow, 2010). Aktivering av hämmande DA-överföring från VTA i NAc som svar på akut administrering av alla större missbruksläkemedel har observerats (Koob och Volkow, 2010). Kokain ökar också akut nivåer av hämmande 5-HT och NE (Li et al., 1996). Kronisk exponering för kokain uppreglerar D₁ receptorer i striatum (Ben Shahar et al., 2007), liknande uttryck i mycket mödrar (Champagne et al., 2004), vilket antyder att upprepad exponering för givande stimuli kan ha liknande effekter. Även om DA-transporteruttrycket är oförändrat ökar dess aktivitet med kokainkonsumtion (Oleson et al., 2009). Kronisk exponering för kokain uppreglerar 5-HT-transporteruttryck, medan det inte påverkar NE-transporteruttrycket (Belej et al., 1996). Ökningar i transporteraktivitet kan indikera ett försök från nervcellerna att återgå till en nivå av skjutning som liknar den som observerades före läkemedelsanvändning. Kokainexponering minskar synaptisk styrka mellan exciterande PFC-afferenter till NAc-skalet och orsakar långvarig minskad avfyrning i kärnan (Russo et al., 2010).

NAc är viktigt för initiering och underhåll av MB. NAc-ablation minskar signifikant MB, och specifikt lesionering av NAc-skalet stör störningsbeteendet utan att avbryta huka, slicka eller bygga bo (Li och Fleming, 2003). NAc visar ökad neuronal aktivering, genom c-FOS-uttryck och fMRI, som svar på valpar under den första veckan efter förlossningen (Fleming och Korsmit, 1996; Febo et al., 2005). Emellertid observeras inget svar endast på valpor (Fleming och Korsmit, 1996). Däremot har aktivering som svar på spädbarnsskrik (relativt vitt brus) observerats hos mänskliga mödrar i områdena som omger NAc, liksom mer omfattande kortikala och subkortiska regioner, främst innerverade av dopamin (Lorberbaum et al., 2002).

Ammande råttor har lägre basal DA i NAc jämfört med oskuldiga råttor (Olazabal et al., 2004), kanske tillåter större känslighet för nivåförändringar. Realtid in vivo- mätningar av voltammetri och mikrodialys har visat ökad DAc-skal DA under omvårdnad och en direkt korrelation av DA-koncentration med varaktigheten av slickbeteendet (Champagne et al., 2004; Afonso et al., 2008). Behandling med DA-agonister ökar slickan specifikt i dammar som tidigare karakteriserades som "lågslickande" (Champagne et al., 2004), vilket föreslår att en viss tröskel måste uppnås för att uppnå högre slicknivåer. Liknande farmakologiska behandlingar i NAc har visat sig förmedla "vill" belöningar (Berridge et al., 2009). Nyligen har det visats att D₂ receptoraktivering är viktig för normal MB (Zhao och Li, 2010). Även om D₂ receptorbindning skiljer sig inte mellan dammar som är mycket mödrarliga och de som är lågslickande / ammande, högmoderiga dammar har mer D₁ och D₃ receptorer och lägre DA-transporterbindning i NAc-skalet jämfört med lågslickande / grooming dammar (Champagne et al., 2004). I en muslinje som är uppfödd för moderlig försummelse observeras mycket högre c-FOS-uttryck omedelbart efter försummelsens början jämfört med kontrolldammar (Gammie et al., 2008a), med effekten större i kärnan än skalet. Sammantaget är dopaminerg signalering i NAc avgörande för MB, och eftersom läkemedelsanvändning kan förändra signalering drastiskt kan detta leda till försämrad MB. Det är emellertid lite känt om hur exponering av läkemedel kan påverka plasticiteten inom NAc under graviditet, födelse och amning och detta kommer att vara ett fokus för framtida forskning.

Prefrontal Cortex

PFC är involverad i en mängd olika kognitiva funktioner, som alla är kritiska komponenter i skiftet mot drogberoende, beroende eller MB. Att förstå PFC: s roll är komplex, särskilt med tanke på den stora variationen i graden av kortikal parcellering i både mänskliga och djurstudier (inklusive ACC, OFC, mPFC och infralimbic) som observerats över studier (Dalley et al., 2004). ACC har associerats med integration och värdering av social information på grund av dess direkta förbindelser med AMY, ventral striatum, hypothalamus, periaqueductal grå (PAG) och hörselbark (Dalley et al., 2004), såväl som att beställa temporär uppförandesekvens. OFC, som har en väletablerad roll i beslutsfattande och stimulans-belöningsrelationer, får input från alla sensoriska modaliteter såväl som det ventrala striatum och amygdala. Skada på OFC kan leda till förändringar i ångest / rädsla och aggressivt beteende, vilket antyder att det är viktigt i sociala interaktioner. De prelimbiska och infralimbiska kortikorna, som är underavdelningar av mPFC som ligger dorsalt respektive ventralt, har associerats med arbetsminnesfunktion och uppmärksamhet. De spelar emellertid olika roller i lärandet, med den prelimbiska cortexen som bidrar till föreningar mellan åtgärder och resultat och den infralimbiska som bidrar till vanorbildning hos gnagare. Både mPFC och OFC har varit inblandade i att kontrollera impulsivitet (Dalley et al., 2004), en punkt vi kommer tillbaka till senare. Med tanke på att alla dessa funktioner är avgörande för lämpliga sociala interaktioner kommer förståelse för hur läkemedelsanvändning förändrar deras funktion att lyfta fram hur dessa regioner kan vara involverade i förändrade beteenden efter födseln.

Kronisk läkemedelsanvändning har varit bunden till underskott i monoamin-signalering i PFC; det är dock fortfarande oklart om dessa underskott är orsakande eller förutsägbara (recensioner: Dalley et al., 2008; Koob och Volkow, 2010; Sesack and Grace, 2010). Nya bevis tyder på molekylära mekanismer som ligger bakom läkemedelsinducerad dysfunktion. Glukosmetabolismen ökar efter akut kokain, men minskar efter självadministrering av kokain, vilket indikerar ett anpassat neuronalt svar (Hammer Jr. och Cooke, 1994). Kokain ökar blodflödet i fMRI-studier som involverar råttor av män, kvinnor och amning (Febo et al., 2004; Ferris et al., 2005). Denna ökade "aktivering" av mPFC, uppmätt genom ökat blodflöde, kan bero på ökad aktivitet av GABAergiska internuroner istället för glutamatergiska projiceringsneuroner, eftersom kokain orsakar en större VTA-driven hämning av mPFC-projektionsneuroner (Peterson et al., 1990), vilket antyder en ökad hämning av projektionsneuroner i detta område. Kokainkonsumtion resulterar i hundratals synaptiska plastiska genuttrycksförändringar mätt med mikroarrayFreeman et al., 2010) samt en uppreglering av D₁ receptor- och kortikotropinfrisättande faktor (CRF) -aktivitet (Ben Shahar et al., 2007; Corominas et al., 2010). Sammantaget föreslår dessa data flera mekanismer för en minskning av mPFC-funktion genom kokainanvändning. ACC, OFC, infralimbic och prelimbic cortex visar alla ökat c-FOS-uttryck som svar på cocaine-associerade signaler jämfört med saltlösningskontroller (Ciccocioppo et al., 2001), vilket anger en viktig roll för läkemedelsinlärning inom dessa områden. Med tanke på att dessa regioner sannolikt svarar på exponering för kokain genom plastiska förändringar i genuttryck kanske dessa neuroner inte svarar med den lämpliga mängden neuroplasticitet som behövs för övergången till att utföra MBs. En enda studie av administrering av kokain före graviditeten visade minskad aktivering för valp-suckning i mPFC, men påverkade inte baslinje-DA eller procentuell ökning av DA vid exponering för valpar i mPFC (Febo och Ferris, 2007). Huruvida kokain under graviditet påverkar utvecklingen av plastförändringar i PFC under graviditet och amning, liknande de som observerats hos män har dock ännu inte testats direkt.

PFC: s roll i att organisera beteende är avgörande för övergången till MB, med störningar i PFC-funktion som resulterar i underskott på MB. Farmakologisk antagonism av natriumkanaler eller aktivering av GABA i mPFC har visat att denna region är nödvändig för återhämtningsbeteende hos råttdammar (Febo et al., 2010). Dessa experiment förändrade inte tillvägagångssätt beträffande valpar, bara beslutet att hämta dem till boet, vilket indikerar en förändring i motivation inte undersökningsbeteenden. Excitotoxisk lesion till mPFC stör även unghämtningen, slickan och det övergripande mönstret eller ordningen för MBs, vilket indikerar vikten av denna region i arbetsminnet och uppmärksamheten under postpartum perioden (Afonso et al., 2007). Pup-ammande ökar fMRI-svaret i medial och lateral PFC och insulär cortex hos ammande råttor, en effekt som är beroende av OT (Febo et al., 2005). EEG-data tyder på att mPFC-aktivitet förändras som svar på valens lukt (Hernandez-Gonzalez et al., 2005). Som nämnts ovan bidrar DA till PFC-funktionen. DA-nivåerna är lägre hos råttor i sen graviditet jämfört med jungfru kvinnliga råttor (Olazabal et al., 2004), vilket kan resultera i högre totalaktivitet med tanke på att DA agerar för att hämma aktivitet i mPFC (Peterson et al., 1990). Nyligen har hög impulsivitet bundits till underskott i MB, vilket kan vara förknippat med förändringar i mPFC-funktion (Lovic et al., 2010). Eftersom mPFC DA är en viktig mediator av impulsivitet (Dalley et al., 2008) och kan störas av missbruk av narkotika, skillnader i beteendeorganisation under MB kan uppstå efter droganvändning (även om detta ännu inte har testats direkt). Speciellt, så tidigt som PPD1, visar cingulatbarken ökat c-FOS-uttryck som svar på valpar och fortsätter att svara på ledtrådar under den första veckan (Fleming och Korsmit, 1996). Dessutom svarar den infralimbiska cortex på signaler medan prelimbic cortex inte (Fleming och Korsmit, 1996), vilket föreslår vikten av specifik regionalisering av kretsar.

Hos mänskliga mödrar, även om utbredd aktivitet i hjärnan observeras när de utsätts för spädbarnssysslor, framträder OFC som en kärnregion i föräldrakretsar, och är pålitligt engagerad i studier såväl som i olika former. Aktiviteten i höger OFC var större när mödrar lyssnade på spädbarnsskrik jämfört med vitt brus (Lorberbaum et al., 1999, 2002) och bilateral OFC-aktivitet ökade när mödrar tittade på fotografier av sitt eget barn jämfört med ett okänt barn (Nitschke et al., 2004). Genom att överbrygga humör och självrapporterat humör har denna bilaterala aktivitet i OFC signifikant korrelerats med positiva humörpoäng medan man tittar på spädbarns ansikten (Nitschke et al., 2004), med vänster OFC-aktivitet korrelerande med positivt humör och höger OFC-aktivitet som korrelerar med negativt humörpoäng i en efterföljande studie (Noriuchi et al., 2008). I den senare rapporten visade andra regioner känslighet för spädbarnsbekännelse, inklusive den dorsolaterala PFC, insula, putamen och PAG. I prekliniskt arbete tros PAG medla den immobilistiska vårdstillståndet eftersom exponering för ammande valpar selektivt aktiverar PAG i större utsträckning än exponering för icke-ammande valpar (Lonstein och Stern, 1997). PAG har också varit starkt inblandad i att kontrollera aggressivt beteende under postpartum-perioden och medla rädsla eller ångest (Lonstein et al., 1998). Det är värt att notera att den laterala OFC (och PAG) reagerar selektivt på ledtrådar av moderlig fästning, med överlappande regioner inklusive striatum, insula och rygg ACC svarar på ledtrådar av moder och romantisk fästning (Bartels och Zeki, 2004). Magnetoencefalografi har också visat OFC: s roll för känslighet för spädbarnssjuka och antyder vidare att OFC kan utöva en top-down-roll på spädbarns ansiktsuppfattning (Kringelbach et al., 2008). I ett prov innehållande både föräldrar och icke-föräldrar, 130 ms efter stimulans började fanns en signifikant ökning av aktiviteten i mOFC som svar på visning av spädbarns ansikten men inte vuxna ansikten. Dessutom observerades inte denna tidiga känslighet för spädbarns ansikten i områden som traditionellt är förknippade med ansiktsbehandling (dvs fusiform cortex). Icke desto mindre, efter 165 ms från ansiktspresentation, observerades en jämförbar divergens av aktivitet som svar på spädbarn och vuxna ansikten i fusiform cortex. Dessa fynd tyder på att mOFC inte bara är känsligt för spädbarnssignaler, utan kan också modulera efterföljande aktivitet i fusiforma regioner för föredragen bearbetning av stimulerande ansiktsbarn.

Lateral Habenula

En annan förhjärnregion som kan bidra till MB är den laterala habenulan (LHb; Geisler och Trimble, 2008). LHb-aktivitet är korrelerad med bristen på en förväntad belöning såväl som stressande stimuli, vilket antyder en roll för att bearbeta förmågan och värdet av att belöna och oroande stimuli. LHb visar ökad c-FOS till akut kokain och kokainassocierade signaler men detta svar minskar efter upprepad exponering (Franklin och Druhan, 2000), vilket tyder på att exponering för kokain stör förmågan hos LHb att minska VTA-aktiviteten. Detta kan vara särskilt viktigt om VTA-nervceller har nått en nivå av avfyrning som inte kan förändras ytterligare som svar på spädbarnsstimuli. Denna struktur aktiveras som svar på valpar på PPD7 och reagerar på valpor på PPD 10 (Felton et al., 1998). Intressant nog minskar c-FOS-svaret i dammar som uppvisar stark CPP för valpar. Detta kan förklaras av LHb: s roll i negativ belöningsförmåga (Mattson och Morrell, 2005). LHb har också visat sig ha både exciterande ingång och utgång efter MB (Geisler och Trimble, 2008). Detta är ett spännande område i framtida forskning eftersom det kan spela en avgörande roll för att bestämma olika stimulans underkänslighet under postpartum.

Sammanfattningsvis har ett antal kärnstrukturer identifierats i belöningsnervkretsarna och vi har beskrivit bevis som tyder på deras anpassning till föräldraskap. Moduleringen av dessa neurokretsar med kokain innebär en neurobiologisk väg genom vilken substansanvändning kan påverka föräldrars beteende. Rollen för belöningskretsarna, speciellt mesocorticolimbic DA, har också varit inblandad i social anknytning bredare i prekliniska studier av MB och parbindning (Insel, 2003). Detta kommer att vara en viktig väg för framtida forskning för att förstå hur kokain påverkar MB såväl som bildandet och upprätthållandet av modersamhället.

Anpassning av stresssystemet för föräldraskap och effekterna av kokain

Utöver belöningen neuralkretsar, finns det också betydande rekrytering av stressneurokretsar i MB över människor och gnagare. Dessutom innebär en mängd beteendedata stress vid läkemedelssökning och återfall (Corominas et al., 2010; Koob och Volkow, 2010). Därför riktar vi vår uppmärksamhet mot nervsystemet i stresssystemet, dess engagemang i MB och modulering med kokain.

HPA Axis

Det kanoniska HPA-axelspänningssystemet verkar spela en avgörande roll i utvecklingen av drogmissbruk, medan extrahypotalamiska stresskretsar [BNST, hippocampus, medial del av NAc och centrala amydala (CeA)) verkar ha en viktigare roll i den motiverande effekter av både akut abstinens och stressinducerat återfall (Aston-Jones och Harris, 2004; Corominas et al., 2010; Koob och Volkow, 2010). Det har antagits att beroende beror på en neuroadaptationell förändring i hur belöningar behandlas, särskilt en förlust av positiv förstärkning och ersättning med negativ förstärkning inom en baskrets benämnd den utökade amygdala (Koob och Volkow, 2010). Denna långvariga förändring i hur hjärnspänningssystemen behandlar liknande miljökoder (allostas) efter antingen läkemedelseksponering eller upprepade stressiga händelser har definierats som allostatisk belastning (McEwen och Gianaros, 2011). Förändringar i allostatisk belastning härrör från kronisk exponering för psykologiska eller fysiologiska stressfaktorer.

HPA-axeln aktiveras akut av olika externa och interna händelser (se figur 5). PVN i hypotalamus frisätter CRF i den hypofyseala blodtillförseln, vilket stimulerar frisättning av adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) från hypofysen i blodcirkulationen. ACTH verkar på binjuremedlen för att frisätta glukokortikoider (GC), dvs kortisol (människor) eller kortikosteron (CORT; gnagare) i cirkulation där det utövar flera fysiologiska effekter. Det är viktigt att CORT utövar negativ feedback genom GC-aktivering i hypofysen, PVN och hippocampus, vilket ger systemet tillbaka till homeostas. Förutom frisättning av CRF i blodet projicerar PVN-neuroner till andra platser i centrala nervsystemet, såsom BNST, CeA och VTA (Palkovits et al., 1998; Rodaros et al., 2007), vilket resulterar i en mängd neuronala svar i de hjärnregionerna (för granskning se Corominas et al., 2010). PVN ombyggs omväxlande strukturellt under graviditet och amning för att möjliggöra större exciterande inmatning (Panatier och Oliet, 2006), vilket antyder att detta är en särskilt dynamisk tid för förändringar i hjärnstresssystem. Om läkemedelsanvändning förändrar PVN-reaktion under postpartumperioden kan detta ha skadliga effekter eftersom PVN också innehåller celler som producerar OT (Slattery och Neumann, 2008) och PVN har visat sig aktivera som svar på valpar genom PPD7 (Fleming och Korsmit, 1996; Febo et al., 2005).

BILD 5

Bild 5. Stresskretsar i gnagarhjärnan. Den paraventrikulära kärnan (PVN) i hypothalamus skickar kortikotrofinfrisättningsfaktor (CRF) -utskott (gröna pilar) till den centrala amygdala (CeA), bäddkärnan i stria terminalis (BNST) och hypofysen. Hypofysen frisätter adrenokortikotrofiskt hormon (ACTH) i blodströmmen som reser till binjurarna. Binjurarna släpper kortikosteron (CORT) i blodomloppet. CORT fungerar som en negativ återkopplingssignal (röda pilar) på hypofysen, PVN och hippocampus, som skickar exciterande projektioner till PVN (gröna linjepilar). PVN får ytterligare exciterande input från CeA och BNST. Hjärnschema anpassad från Paxinos och Watson (1997).

Det finns en etablerad dubbelriktad relation mellan missbruk och stressrelaterad symptomatologi i både människor och djurmodeller (Sinha, 2001; Goeders, 2002; Koob och Volkow, 2010). Kokain aktiverar HPA-axeln akut (Goeders, 2002), ett svar som är uppreglerat av kvinnliga könshormoner (Russo et al., 2003), vilket tyder på att graviditet och de medföljande högcirkulerande kvinnliga steroidhormonerna kan vara en särskilt känslig period för kokaininducerade stresshormoneffekter. Kroniska effekter beror på behandlingsregimen; till exempel HPA-svar varken habituate eller sensibiliserar för daglig kokainadministration, även om ACTH och CORT-svar på binge doser habituates vid upprepade exponeringar (Goeders, 2002). Emellertid orsakar självadministrering av kokain ett ökat CORT-svar och minskad negativ återkoppling som sammanfaller med lägre GC-receptorer i PVN men inte i andra förhjärnregioner (Rodaros et al., 2007), vilket indikerar att andra hjärncentrum kan visa fortsatt respons. HPA-reaktivitet ökas under akut abstinens och dysregulering kvarstår under utdragen abstinens (Goeders, 2002; Corominas et al., 2010). Det är viktigt att kronisk kokain kan höja CORT-nivåerna avsevärt under graviditeten (Quinones-Jenab et al., 2000), även om effekterna på återkopplingsregleringen är mindre tydliga. Kompletterande data har visat att stress och HPA-signalering kan underlätta psykostimulerande självadministrering (Goeders, 2002), vilket indikerar en mekanism som stress kan påverka senare läkemedelssökning i postpartum.

HPA-stresssystemets roll i MB börjar precis förstås, och det är uppenbart att snäv reglering är involverad under övergången från graviditet, amning och avvänjning. Som nämnts ovan spelar förmodligen allostas eller det dynamiska svaret från HPA och hjärnspänningssystem på ständigt föränderliga miljöer en avgörande roll, men rollen för allostatiska mekanismer är i stort behov av studier. Graviditets- och postpartumperioder kännetecknas av höga basala CORT-nivåer, en hyporesponsiv hormonell reaktion på stress och låga ångestnivåer (Slattery och Neumann, 2008). Förändringar i moders stressrespons har korrelerats med underskott i modersjukvård (Smith et al., 2004; Bosch et al., 2007; Chen et al., 2010). Stress under graviditet kan minska MB i gnagare, men om råttorna var benägna att ha låg MB, påverkade inte stress dem, vilket antyder att optimal vård endast kan minskas till en viss grad (Champagne och Meaney, 2006). Att administrera CORT till gravida eller ammande råttor minskar ammandet och ökar försummande beteenden (Bosch et al., 2007; Brummelte och Galea, 2010). Upprepade stressfaktorer under postpartum-perioden kan hämma amning hos gnagare, vilket tyder på direkta hormoneffekter (Lau och Simpson, 2004). Omvänt, avlägsnande av cirkulerande stresshormoner minskar men avskaffar inte MB (Rees et al., 2004). Amning beror på perifera OT-nivåer och OT är känt för att i två riktningar interagera med HPA-aktivitet, med kronisk OT-behandling som leder till minskad akut stressrespons (Uvnas-Moberg et al., 2005), vilket tyder på att OT kan hjälpa till att förmedla stresshyporesponsivity under postpartum perioden (Slattery och Neumann, 2008).

Många neurotransmittorer involverade i stressreglering förändras under den tidiga postpartumperioden, inklusive 5-HT, DA, NE, vasopressin, OT och CRF (Slattery och Neumann, 2008). Dessa signaler verkar främst inom PVN för att direkt spänningsrespons, särskilt CRF- och OT-frisättning. CRF tjänar som en "stress" -signal, inte bara genom att aktivera HPA-axeln, utan också genom signalering till den utökade amygdala och VTA, vilket resulterar i ökad salcy av signaler som omger en stressande händelse (Gulpinar och Yegen, 2004; Corominas et al., 2010). Det har föreslagits att förändringar efter födseln i stresskänslighet orsakas av minskningen av CRF-produktion i PVN (Slattery och Neumann, 2008), förmodligen genom höga OT-nivåer, som kan dämpa uppreglering av CRF-mRNA som svar på stress (Lightman et al., 2001; Windle et al., 2004). I en serie studier med mutanta muslinjer har Gammie och kollegor visat att CRF-signalering modulerar komponenter i MB (Gammie et al., 2007, 2008b; D'Anna och Gammie, 2009). Riktad störning av CRFR1 betydligt minskad omvårdnad CRFR2 knockout-dammar uppvisar reducerad mödrarens aggression i ett bosättningsintrångstest. Eftersom exponering för en okänd inkräktare kan vara mycket stressande för en damm, är det möjligt att CRF-funktion är särskilt viktig för MB relaterade till ogynnsamma eller ångestförhållanden. Förändringar i CRF-medierad signalering, som observerats vid upprepad kokainbehandling (Corominas et al., 2010), kan därmed störa normalt avkomförsvar. Vi kommer nu att överväga de viktigaste nervregionerna som är involverade i stressrespons, beroende och föräldraskap; speciellt hippocampus och utökad amygdala, innan man granskar den viktiga interaktionen mellan stress- och belöningskretsar.

hippocampus

Hippocampal aktivitet utövar ett hämmande inflytande via ventrala hippocampala nervceller direkta anslutningar till PVN och reglerar frisättning av stresshormoner (Herman et al., 2005). Hippocampus har ömsesidiga excitatoriska förbindelser, via den entorhinala cortex, med mPFC-, ACC-, insular- och andra föreningskortiser, vilket föreslår sin roll i att koordinera rumslig och social information samt bidra till stressresponsen under graviditet och amning. Kronisk exponering för kokain förändrar monoamin-signalering såväl som flera kinas-signalvägar (Dworkin et al., 1995; Freeman et al., 2001), vilket tyder på att kokain kan nedreglera hippocampalformationens förmåga att mildra PVN-stresskänslighet.

Hippocampus uppvisar ökad BOLD signal som svar på valp-suckling (Febo et al., 2005), och skador på detta område kommer specifikt att störa MB (Kimble et al., 1967), vilket föreslår kanske en roll för att lära sig säkra platser för omvårdnad. Entorhinalbarken, direkt intill hippocampus, uppvisar det positiva FETT-svaret på valp-ammande (Febo et al., 2005), vilket indikerar att socialt minne är involverat. Vuxen neurogenes i hippocampus minskas hos maternellt sensibiliserade råttor, en effekt som är knuten till ökade CORT-cirkulerande nivåer (Pawluski och Galea, 2007), och liknar det som observeras efter användning av kokain (Venkatesan et al., 2007), vilket antyder att ökad CORT från exponering för kokain kan minska neurogenesen ytterligare, även om detta återstår att testas. Hippocampal monoaminnivåer förändras inte under hela graviditeten eller efter graviditetskokainexponering (Lubin et al., 2003; Olazabal et al., 2004), vilket indikerar att potentiella förändringar i funktion kan förlita sig på CRF- och CORT-signalering. Dessutom sjunker OT-nivåerna i hippocampus hos oskuldiga råttor och i postpartum efter kronisk exponering av kokain (Johns et al., 1997a; Lubin et al., 2001), vilket kan antyda som interaktion med CRF och CORT.

Utökad Amygdala

Den utökade amygdalaen bidrar till att bearbeta känslor (särskilt rädsla och ångest) och förädlar den limbiska inmatningen till motorsystem (Alheid, 2003; Koob och Volkow, 2010) och kan vara involverad i integrationen av kortikal information med HPA-axelfunktionen. Den utökade amygdalaen består av CeA, medial amygdala (MeA), sublentikulär förlängd amygdala, BNST, och mediala och caudala delar av NAc (Alheid, 2003). CeA och BNST har ömsesidiga förbindelser med PVN och är en oberoende källa till CRF (Alheid, 2003). Kokainexponering resulterar i långsiktiga förändringar i CRF-aktivitet i dessa regioner (Corominas et al., 2010). Kronisk kokainbehandling har kortvariga och långvariga effekter på det neuronala svaret på stress genom att öka CRF-beroende aktivering i amygdala och BNST som svar på stress hos män (Kash et al., 2008); effekterna på kvinnor är dock mindre tydliga. Signaler medierade av CRF har varit inblandade i neuroadaptation under en kronisk kokainregim och återinförande av kokainbelöning (Corominas et al., 2010). Även om en majoritet av detta arbete har fokuserat på uttag från kokain, tyder det på att den kroniska exponeringen förändrar CRF-signalering. Dessutom kan den betingade frisättningen av NE, som kan förändras genom exponering av kokain, i BNST som svar på stressorer höja ångest som sedan ökar belöningsvärdet för läkemedel genom negativ förstärkning (Aston-Jones och Harris, 2004; Koob och Volkow, 2010). Sammantaget stöder dessa bevislinjer en roll för denna region som en kritisk konvergenspunkt mellan belöning och stresskretsar i beroende. Akut kokain kan öka OT i amygdala (Elliott et al., 2001), medan kronisk kokainbehandling under graviditet minskar OT-receptorbindning i BNST och amygdala i tidig postpartum (Johns et al., 2004; Jarrett et al., 2006).

Störningar i utökad amygdala-aktivitet kan ha stora skadliga effekter på MB. Aktivering av amygdala- och BNST-regionerna kan leda till minskningar i MB (Rasia-Filho et al., 2000; Walker et al., 2003; Bosch et al., 2005). I synnerhet kan aktivering av MeA hämma dammar från att närma sig valpar. Vidare har musdammar som kännetecknas av moderlig försummelse högre c-FOS-uttryck i MeA och CeA jämfört med kontrolldammar (Numan, 2007; Gammie et al., 2008a). MeA och kortikalt amygdala (CeA) aktiveras genom exponering för valpar under den första veckan efter förlossningen, men inte genom exponering för valpor (Fleming et al., 1994a; Fleming and Walsh, 1994b; Stack et al., 2002). Basolateral amygdala (BLA) aktiveras inte förrän PPD3 och svarar på signaler på PPD10, i överensstämmelse med dess roll i cue-learning (Pego et al., 2008). OT i AMY är viktigt för att reglera ångest och aggressivt beteende hos mödrar och ökar efter kronisk exponering för kokain (Bosch et al., 2005; McMurray et al., 2008). Med tanke på de komplexa förändringarna som förekommer i den utökade amygdala under postpartum, är det troligt att tidigare läkemedelsanvändning kan avbryta den normala förloppet med funktionell plasticitet.

Samspelet mellan stress- och belöningskretsar

Det är viktigt att stress förändrar belöningskretsarna. Även om betoningen av stress på belöningskretsfunktionen har fokuserat på CRF-signalering i den utökade amygdalaen, är GC-aktivering också viktig. Kronisk stress ökar glutamatergisk signalering och synaptisk funktion i NAc-skalet och VTA liknande det som observeras efter exponering av psykostimulant (Meshul et al., 1998; Campioni et al., 2009; Lodge och Grace, 2005). Kokaininducerade förändringar i VTA-aktivitet och NAc DA-frisättning är beroende av både CRF och CORT (Cleck et al., 2008; Kash et al., 2008). GC: er kan modulera känsligheten för DA i NAc-neuroner, särskilt hos ammande råttor (Der-Avakian et al., 2006; Byrnes et al., 2007). GC: s roll i att sensibilisera NAc för psykostimulant kan vara särskilt viktig med tanke på den stora mängden cirkulerande GC under graviditet och amning (Byrnes et al., 2007). Transkriptionsfaktorn CREB har varit inblandad i ihållande förändringar i hjärnan efter exponering för droger av missbruk eller stressande miljöhändelser och uttrycks i hela belöningskretsarna (Briand och Blendy, 2010). Ökade nivåer av fosforylerad CREB kan vara en viktig mekanism för de akuta och kroniska effekterna av kokainadministrering och sensibilisering (Briand och Blendy, 2010), och vid stressinducerad återinförande av konditionerade svar på kokain (Kreibich och Blendy, 2004). Störning av CREB funktion kan leda till högre känslighet för de givande effekterna av kokain, men stör störning av läkemedelsrelaterat beteende efter episoder av stress (Dinieri et al., 2009), medan CREB överuttryck kan dämpa lokomotoriska effekter av kokain (Kreibich et al., 2009; Briand och Blendy, 2010). Störning av signalering genom CRF-receptorn 1 kan blockera stressinducerad förbättring av konditionerade svar på kokain, liksom stressökande ökningar i fosforylerad CREB (Kreibich et al., 2009). Sammantaget tyder dessa data på att kokaininducerade förändringar i stresignalering kan samverka synergistiskt med förändringar i belöningskretsarna för att påverka modersvaret.

Slutligen är det viktigt att notera förslaget att underhåll av allostatiska processer kräver en samordnad signalering mellan hippocampus, amygdala och PFC (McEwen och Gianaros, 2011). Eftersom det är uppenbart att dessa regioner är viktiga för reaktion på stress och initiering och underhåll av MB, och påverkas negativt av kokainexponering, belyser de regioner som förtjänar ytterligare forskning i läkemedelsutsatta föräldrarmodeller.

Föräldrarkontroller som stressiga signaler i beroende

Som vi har granskat här, bidrar neuralkretsarna för belönings- och stresssystemen till initiering av substansanvändning, såväl som fortsatt användning och efterföljande beroende. Många av de viktigaste nervstrukturerna inom dessa kretsar är också de som observeras i studier av föräldraskap, vilket antyder att dessa överlappande neuralkretsar finns som mekanismer genom vilka missbruksläkemedel kan modulera föräldrars beteende. Dessa resultat relaterade till modellen som presenterades i inledningen till denna översyn presenteras i figur 6. Den sista komponenten i vår modell hävdar att i beroende situationen är spädbarnssysslor stressande snarare än givande, och att förhöjda nivåer av stress ökar begäret efter missbruk som genom tidigare erfarenheter har förknippats med att lindra negativa effekter. Därför kan handlingen av ett spädbarn främja läkemedelssökande beteenden när man för närvarande använder mödrar, såväl som utlöser återfall hos abstinenta mödrar.

BILD 6

Bild 6. Hjärnans förändringar i förhållandet mellan droganvändning och föräldraskap. Droganvändning är känt för att orsaka ett antal hjärnförändringar (kricka-lådor och pilar) Dessa förändringar kan påverka varandra (röda dubbelpipade pilar) genom att antingen förstärka eller minska förändringar beroende på beteendemässigt och biologiskt sammanhang. Det är viktigt att dessa förändringar oberoende har visat sig bidra till föräldraomsorgens beteende och när de störs av läkemedelsanvändning resulterar det i minskad känslighet för spädbarns givande värde och ökad stress. Stressresponsen kan vara tillräcklig för att utlösa läkemedelsbegär som leder till fortsatt droganvändning och återfall hos abstenta mödrar. Därutöver kan läkemedel som försöker minska stress också upprätthålla försummelsecykeln.

På neurobiologisk nivå är förhållandet mellan föräldraskap, beroende och stress i sin spädbarn. Drugsanvändning har emellertid varit väl associerad med stressrelaterad symptomatologi (Sinha, 2001) och stress har tidigt framhävts som modulering av föräldrars beteende (Webster-Stratton, 1990). Ökande nivåer av stress i föräldraskap tros vara relaterade till otillräckliga resurser (t.ex. inkomst, känslomässig stabilitet) för att hantera kraven på att ta hand om ett barn, och att detta förbättras hos missbrukande mödrar, som rapporterar högre stressnivåer än icke- ämne med mödrar (Kelley, 1998). Dessa uppgifter tyder på att beroende mödrar kan uppvisa en maladaptiv förändring i allostasisk kontroll av stress under postpartumperioden. Ytterligare forskning har visat på föräldrars stress som en viktig mediator för mödrarens riskfaktorer och deras påverkan på föräldrars beteendeSuchman och Luther, 2001). Dessa inledande studier stöder uppfattningen om föräldraskap som en stressor, och vi kommer nu att överväga förhållandet mellan stress och begär som är en integrerad del av vår modell.

Ackumulering av bevis har visat att individer med mer intensiv begär när de utsätts för stress är mer benägna att återfalla, och att läkemedelsanvändning ger ett sätt att reglera stress, om än en missvisande, självförestående ett (Sinha och Li, 2007). I dessa studier utsätts deltagarna för en interpersonell stressor och förändringar i det hemodynamiska svaret jämförs sedan med exponeringen för ett neutralt icke-stressor-tillstånd. I icke-substanser som använder individer har exponering för stress visat sig öka det hemodynamiska svaret i (1) frontala regioner, inklusive höger mPFC och ventral ACC; och (2) limbiska regioner och mellanhjärnregioner, inklusive den bakre cingulat, vänstra striatum, thalamus, bilateralt kaudat och putamen, och vänster hippocampal och parahippocampal regioner (Sinha et al., 2004). Vidare arbete av samma forskargrupp (Sinha et al., 2005) visade att även om vissa förändringar i det hemodynamiska svaret är vanliga hos normala individer och kokainberoende individer, visade friska kontroller ökad aktivitet i ACC, medan kokainberoende deltagare istället har en minskning av aktiviteten i samma region som sträckte sig ut i sidled främre cortex. Författarna tolkar denna skillnad i ACC-funktion i relation till skillnader i känsloreglering och kognitiv kontroll mellan de två grupperna och förhållandet mellan dessa funktioner och beroendeframkallande beteenden. Genom att replikera deras tidigare upptäckt ökade stresseksponeringen aktiviteten i hippocampal och parahippocampal regioner i friska kontroller, men detta svar var frånvarande hos kokainberoende deltagare, som i stället visade ett ökat svar i det bilaterala ryggstratumet och caudatregionen. Aktiviteten i den senare regionen korrelerade positivt med självrapporterande begärande poäng, i överensstämmelse med denna strukturs roll i beroende. Ökande aktivitet i den högra dorsolaterala PFC, liksom den vänstra bakre insulära och överlägsna temporala sulcus, korrelerade också med ökande poäng på självrapport om begär och besvär hos kokainberoende deltagare. Implikationerna av dessa fynd är att medan beroende modulerar stressresponsen korrelerar denna modulering av aktivitet med självrapporter om läkemedelsbegär, vilket antyder en förmodande koppling mellan begär, stress och beroende. Detta betonas ytterligare genom att upptäcka att ökande aktivitet i regioner inklusive den mediala PFC, efter stressinduktion, förutspår tid för återfall, korrelerar med mängden läkemedelsanvändning vid varje tillfälle, liksom antalet dagar som läkemedelsanvändning har inträffat efter återfall (Sinha och Li, 2007). En mängd litteratur, för stor för att beskriva här, har börjat upptäcka molekylära mekanismer och hjärnaktiveringsmönster för liknande stressinducerade återfallsbeteenden i djurmodeller. Viktiga för våra hypoteser är data som antyder att DA och CRF är kritiska signalmolekyler i VTA, utökad amygdala och PFC (Erb, 2010; Van den Oever et al., 2010; Wise and Morales, 2010), samt att det är förknippat med förändringar i allostatisk belastning.

Att hitta både att exponering för stress resulterar i hjärnrespons som kan differentiera beroende personer från icke-beroende individer och att nervaktivitet korrelerar med begär och återfall tyder på vikten av sårbarhet för stress i upprätthållandet av missbruk. Specifikt indikerar dessa studier att exponering för stress ökar begäret vilket resulterar i läkemedelssökande beteende och återfall. Genom att överbrygga dessa resultat till den aktuella granskningen föreslår vi att föräldraledningar visar en liknande stressreaktivitet (t.ex. Kelley, 1998) som kan framkalla narkotikasökande beteende hos den beroende moren, och därmed sannolikt bidra till försummande beteende som är så starkt korrelerat med narkotikamissbruk hos mödrar (t.ex. Cash och Wilke, 2003). Det är målet med våra pågående prekliniska och mänskliga ämnesstudier att utforska detta empiriskt.

Slutsats

I den översyn som presenteras här har vi identifierat bidrag från belöning och stressvägar till neuralkretsarna för föräldraskap, vilket understryker moduleringen av dessa vägar genom beroende. Vi har beskrivit beroende som dysregulering av belönings- och stressystemen, samma system som är anpassade för föräldraskap för att öka saltheten hos spädbarnssignaler. Vi föreslår att i den beroendeframkallande situationen är föräldrarnas led inte lika givande som de normalt skulle vara och i stället kan vara stressande, vilket med en trolig dysreglering av mekanismerna för anpassning av stress kan leda till ökat läkemedelssökande och försummande föräldrars beteende. Medan vi fokuserade mer specifikt på kokainberoende, kommer principerna i denna modell troligen att gälla för andra beroendeframkallande processer, på grund av de gemensamma rollerna för stress- och belöningssystem vid initiering och underhåll av droganvändning. Dessutom är det viktigt att känna igen förhållanden mellan barn och mor som en källa till stress när man överväger lämpliga terapeutiska metoder för förebyggande samt behandling av missbruk av moder (t.ex. Pajulo et al., 2006; Suchman et al., 2008). Detta betonas av höga återfallshastigheter tidigt efter födseln av mödrar som avstår från missbruk av ämnen under graviditeten, vilket stöder uppfattningen att postpartumperioden presenteras som en specifik tid för sårbarhet för stress hos nyligen föda mödrar. Den diskussion som presenteras här antyder faktiskt att terapeutiska tillvägagångssätt som riktar sig till stressreglering kan vara viktiga för föräldrarnas förmåga, bibehålla avhållsamhet i beroende och minska förekomsten av övergrepp och försummelse av barn. Potentiella neurobiologiska mål kan inkludera CRF och OT eftersom de har visat sig vara viktiga signalsystem för stress, missbruk och föräldraskap.

Intresseanmälan

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Erkännanden

Författarna fick stöd av Award Number P01DA022446 (Josephine M. Johns) från National Institute on Drug Abuse. Innehållet är endast författarnas ansvar och representerar inte nödvändigtvis de officiella åsikterna från National Institute on Drug Abuse eller National Institute of Health.

Referensprojekt

Adell, A. och Artigas, F. (2004). Den somatodendritiska frisättningen av dopamin i det ventrale tegmentområdet och dess reglering av afferenta sändarsystem. Neurosci. Biobehav. Varv. 28, 415-431.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Afonso, VM, Grella, SL, Chatterjee, D., och Fleming, AS (2008). Tidigare mödrarupplevelse påverkar ackumulerade dopaminergiska svar på valpstimuli. Brain Res. 1198, 115-123.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Afonso, VM, Sison, M., Lovic, V. och Fleming, AS (2007). Mediala prefrontala cortex-lesioner i honrotten påverkar sexuellt och materiellt beteende och deras sekventiella organisation. Behav. Neurosci. 121, 515-526.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Alheid, GF (2003). Utökad amygdala och basal framhjärna. Ann. NY Acad. Sci. 985, 185-205.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Aston-Jones, G. och Harris, GC (2004). Hjärnsubstrat för ökad läkemedelssökning under utdraget tillbakadragande. Neuro 47 (Suppl. 1), 167-179.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Bakermans-Kranenburg, MJ och van Ijzendoorn, MH (2008). Oxytocinreceptor (OXTR) och serotonintransportör (5-HTT) gener associerade med observerad föräldraskap. Soc. Cogn. Påverka. Neurosci. 3, 128-134.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Ball, SA, Mayes, LC, DeTeso, JA och Schottenfeld, RS (1997). Mödrarnas uppmärksamhet hos kokainmissbrukare under barnbaserade bedömningar. Am. J. Addict. 6, 135-143.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Bartels, A. och Zeki, S. (2004). De neurala korrelaterna mellan maternell och romantisk kärlek. NeuroImage 21, 1155-1166.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Belej, T., Manji, D., Sioutis, S., Barros, HM och Nobrega, JN (1996). Förändringar i serotonin- och noradrenalinupptagningsställen efter kronisk kokain: före och efter tillbakadragande effekter. Brain Res. 736, 287-296.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Ben Shahar, O., Keeley, P., Cook, M., Brake, W., Joyce, M., Nyffeler, M., Heston, R. och Ettenberg, A. (2007). Förändringar i nivåer av D1-, D2- eller NMDA-receptorer under uttag från kort eller utökad daglig tillgång till IV-kokain. Brain Res. 1131, 220-228.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Berridge, KC (2004). Motivationskoncept inom beteende neurovetenskap. Physiol. Behav. 81, 179-209.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Berridge, KC, Robinson, TE och Aldridge, JW (2009). Dela upp belöningskomponenter: "gilla", "vilja" och lära sig. Curr. Opin. Pharmacol. 9, 65-73.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Blackwell, P., Kirkhart, K., Schmitt, D. och Kaiser, M. (1998). Kokain / polydrug-påverkade dyader: konsekvenser för spädbarns kognitiv utveckling och mor-spädbarns interaktion under de första sex postnatal månaderna. J. Appl. Dev. Psychol. 19, 235-248.

CrossRef Full Text

Bosch, OJ, Meddle, SL, Beiderbeck, DI, Douglas, AJ och Neumann, ID (2005). Hjärnoxytocin korrelerar med moderaggression: koppling till ångest. J. Neurosci. 25, 6807-6815.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Bosch, OJ, Musch, W., Bredewold, R., Slattery, DA och Neumann, ID (2007). Prenatal stress ökar aktiviteten hos HPA-axeln och försämrar mödrarnas vård hos ammande kvinnliga avkommor: konsekvenser för humörstörning efter födseln. Psychon 32, 267-278.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Briand, LA och Blendy, JA (2010). Molekylära och genetiska substrat som kopplar samman stress och beroende. Brain Res. 1314, 219-234.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Brummelte, S. och Galea, LA (2010). Kronisk kortikosteron under graviditet och postpartum påverkar moderomsorgen, cellproliferation och depressionsliknande beteende i dammen. Horm. Behav. 58, 769-779.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Burns, K., Chethik, L., Burns, WJ och Clark, R. (1991). Dyadiska störningar hos mödrar med kokainmissbruk och deras spädbarn. J. Clin. Psychol. 47, 316-319.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Burns, KA, Chethik, L., Burns, WJ och Clark, R. (1997). Det tidiga förhållandet mellan drogmissbrukande mödrar och deras spädbarn: en bedömning vid åtta till tolv månaders ålder. J. Clin. Psychol. 53, 279-287.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Byrnes, EM, Bridges, RS, Scanlan, VF, Babb, JA och Byrnes, JJ (2007). Sensorimotorisk grindning och dopaminfunktion hos råttor efter födseln. Neuropsychopharmacology 32, 1021-1031.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Campioni, MR, Xu, M. och McGehee, DS (2009). Stressinducerade förändringar i nucleus accumbens glutamat synaptisk plasticitet. J. Neurophysiol. 101, 3192-3198.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Cash, SJ och Wilke, DJ (2003). En ekologisk modell av missbruk av mödrar och försummelse av barn: frågor, analyser och rekommendationer. Am. J. Ortopsykiatri 73, 392-404.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Champagne, FA, Chretien, P., Stevenson, CW, Zhang, TY, Gratton, A. och Meaney, MJ (2004). Variationer i nucleus accumbens dopamin associerade med individuella skillnader i moderens beteende hos råtta. J. Neurosci. 24, 4113-4123.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Champagne, FA, Curley, JP, Swaney, WT, Hasen, NS och Keverne, EB (2009). Faderligt inflytande på kvinnligt beteende: Peg3: s roll i utforskning, olfaction och neuroendokrin reglering av kvinnliga mössers moderbeteende. Behav. Neurosci. 123, 469-480.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Champagne, FA och Meaney, MJ (2006). Spänning under graviditeten förändrar moderomsorg efter födseln och utvecklingen av avkomman i en gnagarmodell. Biol. Psykiatri 59, 1227-1235.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Chen, BT, Bowers, MS, Martin, M., Hopf, FW, Guillory, AM, Carelli, RM, Chou, JK och Bonci, A. (2008). Kokain men inte naturlig belöning självadministration eller passiv kokaininfusion producerar ihållande LTP i VTA. Neuron 59, 288-297.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Chen, Y., Holzman, C., Chung, H., Senagore, P., Talge, NM och Siler-Khodr, T. (2010). Nivåer av moderserum-kortikotropinfrisättande hormon (CRH) vid midpregnancy i förhållande till mödraregenskaper. Psychon 35, 820-832.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Ciccocioppo, R., Sanna, PP och Weiss, F. (2001). Kokainprediktiv stimulans inducerar läkemedelssökande beteende och neural aktivering i limbiska hjärnregioner efter flera månader av avhållsamhet: reversering av D (1) -antagonister. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 98, 1976-1981.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Cleck, JN, Ecke, LE och Blendy, JA (2008). Endokrin- och genuttryck förändras efter tvingad exponering för badström under kokainstöd hos möss. Psykofarmakologi (Berl.) 201, 15-28.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Corominas, M., Roncero, C. och Casas, M. (2010). Kortikotropin frisläppande faktor och neuroplasticitet vid kokainberoende. Life Sci. 86, 1-9.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Dalley, JW, Cardinal, RN och Robbins, TW (2004). Prefrontala verkställande och kognitiva funktioner i gnagare: neurala och neurokemiska underlag. Neurosci. Biobehav. Varv. 28, 771-784.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Dalley, JW, Mar, AC, Economidou, D. och Robbins, TW (2008). Neurobehavioral mekanismer för impulsivitet: fronto-striatal system och funktionell neurokemi. Pharmacol. Biochem. Behav. 90, 250-260.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

D'Anna, KL och Gammie, SC (2009). Aktivering av kortikotropinfrisättande faktorreceptor 2 i sidoseptum reglerar negativt moderförsvaret. Behav. Neurosci. 123, 356-368.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Der-Avakian, A., Bland, ST, Schmid, MJ, Watkins, LR, Spencer, RL och Maier, SF (2006). Rollen av glukokortikoider i den okontrollerbara stressinducerade förstärkningen av nucleus accumbens skaldopamin och konditionerade placering av preferensrespons på morfin. Psychon 31, 653-663.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Di Chiara, G. (2002). Nucleus accumbens skal och kärndopamin: differentiell roll i beteende och beroende. Behav. Brain Res. 137, 75-114.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Dinieri, JA, Nemeth, CL, Parsegian, A., Carle, T., Gurevich, VV, Gurevich, E., Neve, RL, Nestler, EJ och Carlezon, WA Jr. (2009). Förändrad känslighet för givande och aversiva läkemedel hos möss med inducerbar störning av cAMP-responselementbindande proteinfunktion i nucleus accumbens. J. Neurosci. 29, 1855-1859.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Dworkin, SI, Co, C. och Smith, JE (1995). Råttor hjärnans neurotransmitter omsättningshastigheter förändras under uttag från kronisk kokainadministration. Brain Res. 682, 116-126.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Eiden, RD (2001). Materns substansanvändning och interaktioner mellan foder och barn. Spädbarnsmental. Hälsa J. 22, 497-511.

CrossRef Full Text

Eiden, RD, Stevens, A., Schuetze, P. och Dombkowski, LE (2006). En konceptuell modell för mödrarnas beteende bland mödrar som använder polydrugkokain: rollen som kokostkonsumtion och modersdepression. Psychol. Missbrukare. Behav. 20, 1-10.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Elliott, JC, Lubin, DA, Walker, CH och Johns, JM (2001). Akut kokain förändrar oxytocinnivåerna i det mediala preoptiska området och amygdala i ammande råttadammar: konsekvenser för kokaininducerade förändringar i moderens beteende och mödrarens aggression. neuropeptider 35, 127-134.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Erb, S. (2010). Utvärdering av förhållandet mellan ångest under tillbakadragande och stressinducerad återinförande av kokain sökande. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psykiatri 34, 798-807.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Febo, M., Felix-Ortiz, AC och Johnson, TR (2010). Inaktivering eller hämning av neuronal aktivitet i det mediala prefrontala cortex minskar till stor del återvinning och gruppering av valpar hos råttor från mödrar. Brain Res. 1325, 77-88.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Febo, M. och Ferris, CF (2007). Utveckling av kokainkänslighet före graviditet påverkar efterföljande mötesåtervinning av valpar och prefrontala kortikala aktiviteter under omvårdnad. Neuroscience 148, 400-412.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Febo, M., Numan, M. och Ferris, CF (2005). Funktionell magnetisk resonansavbildning visar att oxytocin aktiverar hjärnregioner förknippade med mor-valp-bindning under ammande J. Neurosci. 25, 11637-11644.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Febo, M., Segarra, AC, Nair, G., Schmidt, K., Duong, TQ och Ferris, CF (2004). Neuralkonsekvenserna av upprepad kokaineksponering avslöjad av funktionell MRT hos vakna råttor. Neuropsychopharmacology 30, 936-943.

CrossRef Full Text

Feldman, R., Weller, A., Zagoory-Sharon, O. och Levine, A. (2007). Bevis för en neuroendokrinologisk grund för mänsklig anknytning: plasmakoxytocinnivåer under graviditet och postpartum-perioden förutspår bindning mellan mor och barn. Psychol. Sci. 18, 965-970.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Felton, TM, Linton, L., Rosenblatt, JS och Morrell, JI (1998). Intakta neuroner i den laterala habenulära kärnan är nödvändiga för den icke-hormonella, valpmedierade visningen av moderens beteende hos sensibiliserade jungfruliga kvinnliga råttor. Behav. Neurosci. 112, 1458-1465.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Ferguson, JN, Aldag, JM, Insel, TR och Young, LJ (2001). Oxytocin i den mediala amygdalaen är avgörande för socialt erkännande hos musen. J. Neurosci. 21, 8278-8285.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Ferguson, JN, Young, LJ, Hearn, EF, Matzuk, MM, Insel, TR och Winslow, JT (2000). Social amnesi hos möss som saknar oxytocingenen. Nat. Genet. 25, 284-288.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Ferris, CF, Kulkarni, P., Sullivan, JM Jr., Harder, JA, Messenger, TL och Febo, M. (2005). Pup-ammande är mer givande än kokain: bevis från funktionell magnetisk resonansavbildning och tredimensionell beräkningsanalys. J. Neurosci. 25, 149-156.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Fleming, AS och Korsmit, M. (1996). Plastisitet i mödrarkretsen: effekter av mödrarupplevelse på Fos-Lir i hypotalamiska, limbiska och kortikala strukturer i råtta efter födseln. Behav. Neurosci. 110, 567-582.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Fleming, AS, Suh, EJ, Korsmit, M. och Rusak, B. (1994a). Aktivering av Fos-liknande immunoreaktivitet i det mediala preoptiska området och limbiska strukturer genom moder- och sociala interaktioner hos råttor. Behav. Neurosci. 108, 724-734.

CrossRef Full Text

Fleming, AS och Walsh, C. (1994b). Neuropsykologi av moderens beteende hos råtta: c-fos-uttryck under interaktion mellan moderkull. Psychon 19, 429-443.

CrossRef Full Text

Franklin, TR och Druhan, JP (2000). Uttryck av Fos-relaterade antigen i nucleus accumbens och tillhörande regioner efter exponering för en kokainparad miljö. Eur. J. Neurosci. 12, 2097-2106.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Freeman, WM, Brebner, K., Lynch, WJ, Robertson, DJ, Roberts, DC och Vrana, KE (2001). Kokainresponsiva genuttryck förändras i råtta hippocampus Neuroscience 108, 371-380.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Freeman, WM, Lull, ME, Patel, KM, Brucklacher, RM, Morgan, D., Roberts, DC och Vrana, KE (2010). Genuttryck förändras i det mediala prefrontala cortex och kärnans accumbens efter avhållsamhet från kokain självadministrering. BMC Neurosci. 11, 29. doi: 10.1186/1471-2202-11-29

CrossRef Full Text

Gammie, SC, Bethea, ED och Stevenson, SA (2007). Förändrade moderprofiler i kortikotropinfrisättande faktorreceptor 1-bristande möss. BMC Neurosci. 8, 17. doi: 10.1186/1471-2202-8-17

CrossRef Full Text

Gammie, SC, Edelmann, MN, Mandel-Brehm, C., D'Anna, KL, Auger, AP och Stevenson, SA (2008a). Förändrad dopaminsignalering i naturligt förekommande moderförbehåll. PLoS ONE 3, e1974. doi: 10.1371 / journal.pone.0001974

CrossRef Full Text

Gammie, SC, Seasholtz, AF och Stevenson, SA (2008b). Radering av kortikotropinfrisättande faktorbindande protein förhindrar selektivt mödrar, men inte intermell aggression. Neuroscience 157, 502-512.

CrossRef Full Text

Geisler, S. och Trimble, M. (2008). Den laterala habenula: inte längre försummas. CNS Spectr. 13, 484-489.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Goeders, NE (2002). Stress- och kokainberoende. J. Pharmacol. Exp. Ther. 301, 785-789.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Gottwald, SR och Thurman, SK (1994). Effekterna av exponering för födsligt kokain på interaktion mellan mor och barn och upphetsning av spädbarn under den nyfödda perioden. Ämnen tidigt barn. Spec. Educ. 14, 217-231.

CrossRef Full Text

Gulpinar, MA och Yegen, BC (2004). Fysiologin för lärande och minne: peptiders roll och stress. Curr. Protein Pept. Sci. 5, 457-473.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Haber, SN och Knutson, B. (2009). Belöningskretsen: koppling av primatanatomi och mänsklig bildbehandling. Neuropsychopharmacology 35, 4-26.

CrossRef Full Text

Hammer, RP Jr. och Cooke, ES (1994). Gradvis tolerans för metabolisk aktivitet produceras i mesolimbiska regioner genom kronisk kokainbehandling, medan efterföljande kokainutmaning aktiverar extrapyramidala regioner i råttahjärnan. J. Neurosci. 14, 4289-4298.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Hatton, GI och Wang, YF (2008). Neurala mekanismer som ligger bakom mjölkutkastningen brister och reflex. Prog. Brain Res. 170, 155-166.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Heiming, RS och Sachser, N. (2010). Konsekvenser av genotyp av serotonintransportör och tidig motgångar på beteendeprofil - patologi eller anpassning? Främre. Neurosci. 4: 187. doi: 10.3389 / fnins.2010.00187

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Herman, JP, Ostrander, MM, Mueller, NK och Figueiredo, H. (2005). Limsystemets mekanismer för stressreglering: hypotalamo-hypofys-adrenokortikal axel. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psykiatri 29, 1201-1213.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Hernandez-Gonzalez, M., Prieto-Beracoechea, C., Navarro-Meza, M., Ramos-Guevara, JP, Reyes-Cortes, R. och Guevara, MA (2005). Prefrontal och tegmental elektrisk aktivitet under luktstimulering hos jungfru och mjölkande råttor. Physiol. Behav. 83, 749-758.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Insel, TR (2003). Är social anknytning en beroendeframkallande sjukdom? Physiol. Behav. 79, 351-357.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Jarrett, TM, McMurray, MS, Walker, CH och Johns, JM (2006). Kokainbehandling förändrar oxytocinreceptorbindning men inte mRNA-produktion i postpartum råtta dammar. neuropeptider 40, 161-167.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Jin, SH, Blendy, JA och Thomas, SA (2005). Cykliskt AMP-responselementbindande protein krävs för normalt modersamvårdande beteende. Neuroscience 133, 647-655.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Johns, JM, Elliott, DL, Hofler, VE, Joyner, PW, McMurray, MS, Jarrett, TM, Haslup, AM, Middleton, CL, Elliott, JC, och Walker, CH (2005). Kokainbehandling och prenatal miljö interagerar för att störa modersmässigt beteende hos råttor. Behav. Neurosci. 119, 1605-1618.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Johns, JM, Lubin, DA, Walker, CH, Joyner, P., Middleton, C., Hofler, V. och McMurray, M. (2004). Graviditetsbehandling med kokain och fluoxetin förändrar oxytocinreceptornummer och bindningsaffinitet i ammande råttadammer. Int. J. Dev. Neurosci. 22, 321-328.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Johns, JM, Lubin, DA, Walker, CH, Meter, KE och Mason, GA (1997a). Kronisk graviditetskokainbehandling minskar oxytocinnivåerna i det mediala preoptiska området, det ventrale tegmentala området och hippocampus i Sprague-Dawley-råttor. neuropeptider 31, 439-443.

CrossRef Full Text

Johns, JM, Noonan, LR, Zimmerman, LI, Li, L. och Pedersen, CA (1997b). Effekter av kort- och långsiktigt tillbakadragande från svangerskokokainbehandling på moderens beteende och aggression hos Sprague-Dawley-råttor. Dev. Neurosci. 19, 368-374.

CrossRef Full Text

Johns, JM, Noonan, LR, Zimmerman, LI, Li, L. och Pedersen, CA (1994). Effekter av kronisk och akut kokainbehandling på början av moderbeteende och aggression hos Sprague-Dawley-råttor. Behav. Neurosci. 108, 107-112.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Johnson, AL, Morrow, CE, Accornero, VH, Xue, L., Anthony, JC och Bandstra, ES (2002). Kokainanvändning hos mödrar: uppskattade effekter på interaktioner mellan mor och barn under förskoleperioden. J. Dev. Behav. Pediatr. 23, 191-202.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Kash, TL, Nobis, WP, Matthews, RT och Winder, DG (2008). Dopamin förbättrar snabb excitatorisk synaptisk överföring i den utökade amygdala med en CRF-R1-beroende process. J. Neurosci. 28, 13856-13865.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Kelley, SJ (1998). Stress- och hanteringsbeteenden hos missbrukande mödrar. J. Soc. Pediatr. Nurs. 3, 103-110.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Kimble, DP, Rogers, L. och Hendrickson, CW (1967). Hippocampala lesioner stör mödrarna, inte sexuellt beteende hos albinobotten. J. Comp. Physiol. Psychol. 63, 401-407.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Kinnally, EL, Tarara, ER, Mason, WA, Mendoza, SP, Abel, K., Lyons, LA och Capitanio, JP (2009). Serotonintransportörsuttryck förutsägs av stress i tidig livstid och är förknippat med oinhiberat beteende hos spädbarns rhesusmakaker. Genes Brain Behav. 9, 45-52.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Knutson, B. och Cooper, JC (2005). Funktionell magnetisk resonansavbildning av belöningsprognos. Curr. Opin. Neurol. 18, 411-417.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Koob, GF och Volkow, ND (2010). Neurokretsen av missbruk. Neuropsychopharmacology 35, 217-238.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Kreibich, AS och Blendy, JA (2004). cAMP-responselementbindande protein krävs för stress men inte kokaininducerad återinföring. J. Neurosci. 24, 6686-6692.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Kreibich, AS, Briand, L., Cleck, JN, Ecke, L., Rice, KC och Blendy, JA (2009). Stressinducerad förstärkning av kokainbelöning: en roll för CRF R1 och CREB. Neuropsychopharmacology 34, 2609-2617.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Kringelbach, ML, Lehtonen, A., Squire, S., Harvey, AG, Craske, MG, Holliday, IE, Green, AL, Aziz, TZ, Hansen, PC, Cornelissen, PL, och Stein, A. (2008) . En specifik och snabb neural signatur för föräldrainstinkt. PLoS ONE 3, e1664. doi: 10.1371 / journal.pone.0001664

CrossRef Full Text

Kuczkowski, K. (2004). Kokainmissbruk som är missbrukande: en översyn av bedövningsöverväganden. Kan. J. Anesth. 51, 145-154.

CrossRef Full Text

Lau, C. och Simpson, C. (2004). Djurmodeller för studien av effekten av långvarig stress på amning hos råttor. Physiol. Behav. 82, 193-197.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Le Moal, M. (2009). Drogmissbruk: sårbarhet och övergång till missbruk. Pharmacopsychiatry 42, S42-S55.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Lee, A., Clancy, S. och Fleming, AS (2000). Mamma råttor bar-press för valpar: effekter av lesioner i mpoa och limbiska platser på moderens beteende och operant svarar för valpförstärkning. Behav. Brain Res. 108, 215 – 231. [Korrigerad och publicerad artikel publicerad ursprungligen i Behav. Brain Res. 1999; 100, 15 – 31].

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Lee, HJ, Macbeth, AH, Pagani, JH och Young, WS III. (2009). Oxytocin: den stora underlättaren av livet. Prog. Neurobiol. 88, 127-151.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Li, M. och Fleming, AS (2003). Nukleus accumbens-skalet är kritiskt för normalt uttryck av återvinning av valpar i kvinnliga råttor efter födseln. Behav. Brain Res. 145, 99-111.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Li, MY, Yan, QS, Coffey, LL och Reith, ME (1996). Extracellulär dopamin, norepinefrin och serotonin i kärnan uppsamlar fritt rörliga råttor under intracerebral dialys med kokain och andra monoaminupptagsblockerare. J. Neurochem. 66, 559-568.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Light, KC, Grewen, KM, Amico, JA, Boccia, M., Brownley, KA och Johns, JM (2004). Brister i oxytocinsvar i plasma och ökad negativ påverkan, stress och blodtryck hos mödrar med exponering för kokain under graviditeten. Missbrukare. Behav. 29, 1541-1564.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Lightman, SL, Windle, RJ, Wood, SA, Kershaw, YM, Shanks, N. och Ingram, CD (2001). Peripartumplastisitet inom hypotalamo-hypofysen-binjuraxeln. Prog. Brain Res. 133, 111-129.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Lodge, DJ och Grace, AA (2005). Akut och kronisk kortikotropinfrisättande faktor 1-receptorblockad inhiberar kokaininducerad dopaminfrisättning: korrelation med dopaminneuronaktivitet. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 201-206.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Lonstein, JS, Simmons, DA och Stern, JM (1998). Funktioner av caudal periaqueductal grå hos ammande råttor: kyfos, lordos, mödrarens aggression och rädsla. Behav. Neurosci. 112, 1502-1518.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Lonstein, JS och Stern, JM (1997). Rollen hos mellanhjulens periaqueductal grå i mödrarnas vård och aggression: c-fos och elektrolytisk lesionsstudier hos ammande råttor. J. Neurosci. 17, 3364-3378.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Lorberbaum, JP, Newman, JD, Dubno, JR, Horwitz, AR, Nahas, Z., Teneback, CC, Bloomer, CW, Bohning, DE, Vincent, D., Johnson, MR, Emmanuel, N., Brawman-Mintzer , O., Book, SW, Lydiard, RB, Ballenger, JC och George, MS (1999). Möjlighet att använda fMRI för att studera mödrar som svarar på barngråt. Sänka. Ångest 10, 99-104.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Lorberbaum, JP, Newman, JD, Horwitz, AR, Dubno, JR, Lydiard, RB, Hamner, MB, Bohning, DE och George, MS (2002). En potentiell roll för thalamocingulate kretsar i mänskligt moders beteende. Biol. Psykiatri 51, 431-445.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Lovic, V., Palombo, DJ och Fleming, AS (2010). Impulsiva råttor är mindre moderliga. Dev. Psychobiol. 53, 13-22.

CrossRef Full Text

Lubin, DA, Cannon, JB, Black, MC, Brown, LE och Johns, JM (2003). Effekter av kronisk kokain på monoaminnivåer i diskreta hjärnstrukturer hos ammande råttadammar. Pharmacol. Biochem. Behav. 74, 449-454.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Lubin, DA, Meter, KE, Walker, CH och Johns, JM (2001). Effekter av kronisk kokainadministration på aggressivt beteende hos jungfru råttor. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychol. 25, 1421-1433.

CrossRef Full Text

Mattson, BJ och Morrell, JI (2005). Preferens för cocaine versus pup-associerade signaler aktiverar differentiellt neuroner som uttrycker antingen Fos eller kokain- och amfetaminreglerat transkript i ammande gnagare. Neuroscience 135, 315-328.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Mayes, LC, Feldman, R., Granger, RH, Haynes, OM, Bornstein, MH och Schottenfeld, R. (1997). Effekterna av polydruganvändning med och utan kokain på interaktion mellan mor och barn vid 3 och 6 månader. Spädbarn Behav. Dev. 20, 489-502.

CrossRef Full Text

McClure, SM, York, MK och Montague, PR (2004). Neuralsubstraten för belöningsbearbetning hos människor: fMRI: s moderna roll. Hjärnforskare 10, 260-268.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

McEwen, BS och Gianaros, PJ (2011). Stress- och allostasinducerad hjärnplastisitet. Annu. Pastor Med. 62, 431-445.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

McMurray, MS, Joyner, PW, Middleton, CW, Jarrett, TM, Elliott, DL, Black, MA, Hofler, VE, Walker, CH och Johns, JM (2008). Effekter av kokain mellan generationerna på mödrarens aggressiva beteende och hjärnoxytocin i råttdammar. Belastning 11, 398-410.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Meshul, CK, Noguchi, K., Emre, N. och Ellison, G. (1998). Kokaininducerade förändringar i glutamat och GABA-immunmärkning inom råttabenula och nucleus accumbens. Synapsen 30, 211-220.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Molitor, A. och Mayes, LC (2010). Problematisk dyadisk interaktion mellan småbarn och deras mödrar som använder polydrugkokain. Spädbarnsmental. Hälsa J. 31, 121-140.

CrossRef Full Text

Nelson, CJ, Meter, KE, Walker, CH, Ayers, AA och Johns, JM (1998). En dosresponsstudie av kroniskt kokain på moders beteende hos råttor. Neurotoxicol. Teratol. 20, 657-660.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Brorson, BC och Febo, M. (2010). Effekt av kokainkänslighet före graviditet på moderomsorg och aggression hos råtta. Psykofarmakologi (Berl.) 209, 127-135.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Nitschke, JB, Nelson, EE, Rusch, BD, Fox, AS, Oakes, TR och Davidson, RJ (2004). Orbitofrontal cortex spårar positivt humör hos mödrar som tittar på bilder av sina nyfödda barn. NeuroImage 21, 583-592.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Noriuchi, M., Kikuchi, Y. och Senoo, A. (2008). Den moderna kärlekens funktionella neuroanatomi: Moderns svar på spädbarns bifogade beteenden. Biol. Psykiatri 63, 415-423.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Numan, M. (2007). Motivationssystem och neuralkretsarna för moderens beteende hos råtta. Dev. Psychobiol. 49, 12-21.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Numan, M., Stolzenberg, DS, Dellevigne, AA, Correnti, CM och Numan, MJ (2009). Tillfällig inaktivering av nervcentraler i det ventrale tegmentala området med antingen muscimol eller baclofen stör störbart moderbeteendet hos råttor genom olika underliggande mekanismer. Behav. Neurosci. 123, 740-751.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Olazabal, DE, Abercrombie, E., Rosenblatt, JS och Morrell, JI (2004). Innehållet av dopamin, serotonin och deras metaboliter i nervkretsen som förmedlar möters beteende hos juvenila och vuxna råttor. Brain Res. Tjur. 63, 259-268.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Oleson, EB, Talluri, S., Childers, SR, Smith, JE, Roberts, DC, Bonin, KD och Budygin, EA (2009). Dopaminupptagförändringar förknippade med självadministrering av kokain. Neuropsychopharmacology 34, 1174-1184.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Pajulo, M., Suchman, N., Kalland, M. och Mayes, L. (2006). Förbättra effektiviteten i bostadsbehandling för missbruk av gravida kvinnor och föräldrar: fokusera på moderns reflekterande funktion och förhållande mellan mor och barn. Spädbarnsmental. Hälsa J. 27, 448.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Palkovits, M., Young, WS III, Kovacs, K., Toth, Z. och Makara, GB (1998). Förändringar i kortikotropinfrisättande hormongenuttryck av centrala amygdaloidneuroner efter långvariga paraventrikulära lesioner och adrenalektomi. Neuroscience 85, 135-147.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Panatier, A. och Oliet, SH (2006). Neuron-glia-interaktioner i hypotalamus. Neuron Glia Biol. 2, 51-58.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Pawluski, JL och Galea, LA (2007). Reproduktionsupplevelsen förändrar hippocampal neurogenes under postpartumperioden i dammen. Neuroscience 149, 53-67.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Paxinos, G. och Watson, C. (1997). "Råtthjärnan", i Stereotaxiska koordinater. San Diego: Academic Press.

Pedersen, CA och Boccia, ML (2002). Oxytocin länkar mottagande av modersamhället, tillskottet till moderskapet och stress på vuxna. Belastning 5, 259-267.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Pedersen, CA, Caldwell, JD, Walker, C., Ayers, G. och Mason, GA (1994). Oxytocin aktiverar postpartumets början av råttors moderbeteende i de ventrale tegmentala och mediala preoptiska områdena. Behav. Neurosci. 108, 1163-1171.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Pego, JM, Morgado, P., Pinto, LG, Cerqueira, JJ, Almeida, OF och Sousa, N. (2008). Dissociation av de morfologiska korrelaterna av stressinducerad ångest och rädsla. Eur. J. Neurosci. 27, 1503-1516.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Peterson, SL, Olsta, SA och Matthews, RT (1990). Kokain förbättrar medialt prefrontalt cortexneuronsvar vid aktivering av ventralt tegmentalt område. Brain Res. Tjur. 24, 267-273.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Quinones-Jenab, V., Krey, LC, Schlussman, SD, Ho, A. och Kreek, MJ (2000). Kroniskt kokos med "binge" -mönster förändrar gravida råttors neuroendokrina profil. Neurosci. Lett. 282, 120-122.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Rasia-Filho, AA, Londero, RG och Achaval, M. (2000). Amygdalas funktionella aktiviteter: en översikt. J. Psychiatry Neurosci. 25, 14-23.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Rees, SL, Panesar, S., Steiner, M. och Fleming, AS (2004). Effekterna av adrenalektomi och kortikosteronersättning på moders beteende hos råtta efter födseln. Horm. Behav. 46, 411-419.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Rodaros, D., Caruana, DA, Amir, S. och Stewart, J. (2007). Kortikotropinfrisättande faktorprojektioner från limbisk förhjärna och paraventrikulär kärna i hypotalamus till regionen i det ventrale tegmentalområdet. Neuroscience 150, 8-13.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Russo, SJ, Dietz, DM, Dumitriu, D., Morrison, JH, Malenka, RC och Nestler, EJ (2010). Den beroende av synaps: mekanismer av synaptisk och strukturell plasticitet i kärnan accumbens. Trender Neurosci. 33, 267-276.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Russo, SJ, Festa, ED, Fabian, SJ, Gazi, FM, Kraish, M., Jenab, S. och Quiñones-Jenab, V. (2003). Gonadalhormoner modulerar differentiellt kokaininducerad konditionerad ställepreferens hos hanråttor och kvinnor. Neuroscience 120, 523-533.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Seip, KM och Morrell, JI (2007). Att öka incitamenten när det gäller kokainutmaningarnas preferens för valpar än kokainassocierade stimuli under tidig postpartum: platspreferens och lokomotoriska analyser i den ammande kvinnliga råtta. Psykofarmakologi (Berl.) 194, 309-319.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Seip, KM och Morrell, JI (2009). Övergående inaktivering av det ventrala tegmentalområdet stör selektivt uttrycket av konditionerad platspreferens för valpar men inte kokainparade sammanhang. Behav. Neurosci. 123, 1325-1338.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Seip, KM, Pereira, M., Wansaw, MP, Reiss, JI, Dziopa, El och Morrell, JI (2008). Incitamentsförmåga till kokain under kvinnlig råtta efter fødseln. Psykofarmakologi (Berl.) 199, 119-130.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Sesack, SR och Grace, AA (2010). Cortico-basal ganglia belönings nätverk: microcircuitry. Neuropsychopharmacology 35, 27-47.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Shahrokh, DK, Zhang, TY, Diorio, J., Gratton, A. och Meaney, MJ (2010). Oxytocin-dopamin-interaktioner förmedlar variationer i moderens beteende hos råtta. Endokrinologi 151, 2276-2286.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Sinha, R. (2001). Hur ökar stress risken för missbruk och återfall? Psychopharmacologia 158, 343-359.

CrossRef Full Text

Sinha, R., Lacadie, C., Skudlarski, P., Fulbright, R., Rounsaville, B., Kosten, T. och Wexler, BE (2005). Neural aktivitet förknippad med stressinducerad kokaintrang: en funktionell magnetisk resonansavbildningstudie. Psykofarmakologi (Berl.) 183, 171-180.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Sinha, R., Lacadie, C., Skudlarski, P. och Wexler, BE (2004). Neuralkretsar som ligger bakom emotionell nöd hos människor. Ann. NY Acad. Sci. 1032, 254-257.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Sinha, R. och Li, CSR (2007). Imaging stress- och cue-inducerad läkemedels- och alkoholtrang: förening med återfall och kliniska implikationer. Drug Alcohol Rev. 26, 25-31.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Slattery, DA och Neumann, ID (2008). Ingen stress snälla! Mekanismer för moders hjärns stresshyponsvar. J. Physiol. 586, 377-385.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Smith, JW, Seckl, JR, Evans, AT, Costall, B. och Smythe, JW (2004). Graviditetsstress inducerar beteende-liknande beteende efter födseln och förändrar moderomsorgen hos råttor. Psychon 29, 227-244.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Sombers, LA, Beyene, M., Carelli, RM och Wightman, RM (2009). Synaptiskt överflöd av dopamin i nucleus accumbens uppstår från neuronal aktivitet i det ventrale tegmentområdet. J. Neurosci. 29, 1735-1742.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Stack, EC, Balakrishnan, R., Numan, MJ och Numan, M. (2002). En funktionell neuroanatomisk undersökning av rollen för det mediala preoptiska området i neuralkretsar som reglerar moderens beteende. Behav. Brain Res. 131, 17-36.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Steffensen, SC, Taylor, SR, Horton, ML, Barber, EN, Lyle, LT, Stobbs, SH och Allison, DW (2008). Kokain hämmar dopaminneuroner i det ventrale tegmentområdet genom användningsberoende blockering av GABA-nervspänningskänsliga natriumkanaler. Eur. J. Neurosci. 28, 2028-2040.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Strathearn, L., Fonagy, P., Amico, J., och Montague, PR (2009). Vuxen vidhäftning förutsäger mammal hjärnan och oxytocin svar på spädbarn signaler. Neuropsychopharmacology 34, 2655-2666.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Strathearn, L. och Kosten, TR (2008). Påverkar kronisk kokainanvändning en mammas hjärnansvar på ansiktslägen på babyen? En pilot-fMRI-studie. Högskolan om problem med narkotikamissbruk 70th årliga vetenskapliga möte.

Ämnsmissbruk och administration för mentalvårdstjänster. (2008). Resultat från 2007 National Survey on Drug Use and Health: National Findings (Office of Applied Studies, NSDUH Series H-34, DHHS Publiceringsnummer SMA 08-4343). Rockville, MD.

Suchman, N., Decoste, C., Castiglioni, N., Legow, N. och Mayes, L. (2008). PROGRAMMET FÖR MÖDER OCH KVINDER: preliminära resultat från en anknytningsbaserad föräldrainsats för mishandlande mödrar. Psychoanal. Psychol. 25.

Suchman, NE och Luthar, SS (2001). Den förmedlande rollen som föräldrarnas stress i metadonunderhållna mammors föräldraskap. Föräldrar Sci. Pract. 1, 285-315.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Takayanagi, Y., Yoshida, M., Bielsky, IF, Ross, HE, Kawamata, M., Onaka, T., Yanagisawa, T., Kimura, T., Matzuk, MM, Young, LJ, och Nishimori, K (2005). Genomgripande sociala underskott, men normal förlossning, hos möss med oxytocinreceptor. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 102, 16096-16101.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Thomas, MJ och Malenka, RC (2003). Synaptisk plasticitet i det mesolimbiska dopaminsystemet. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 358, 815-819.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Thompson, AC och Kristal, MB (1996). Opioidstimulering i det ventrale tegmentområdet underlättar uppkomsten av moderens beteende hos råttor. Brain Res. 743, 184-201.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Tronick, EZ, Messinger, DS, Weinberg, MK, Lester, BM, LaGasse, L., Seifer, R., Bauer, CR, Shankaran, S., Bada, H., Wright, LL, Poole, K. och Liu, J. (2005). Kokaineksponering är förknippad med subtila kompromisser av spädbarns- och mammors sociala-emotionella beteende och dyadiska kännetecken i deras interaktion i ansiktet-till-ansikte still-face-paradigmet. Dev. Psychol. 41, 711-722.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Uhlhorn, SB, Messinger, DS och Bauer, CR (2005). Kokaineksponering och sociala lekar mellan mor och barn. Spädbarn Behav. Dev. 28, 62-73.

CrossRef Full Text

Uvnas-Moberg, K., Arn, I. och Magnusson, D. (2005). Emotionens psykobiologi: det oxytocinergiska systemets roll. Int. J. Behav. Med. 12, 59-65.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Van den Oever, MC, Spijker, S., Smit, AB och De Vries, TJ (2010). Prefrontala cortexplastisitetsmekanismer vid läkemedelssökning och återfall. Neurosci. Biobehav. Varv. 25, 276-284.

CrossRef Full Text

van Velzen, A. och Toth, M. (2010). Roll av den moderna 5-HT (1A) -receptorn vid programmering av avkommor emotionell och fysisk utveckling. Genes Brain Behav. 9, 877-885.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Venkatesan, A., Nath, A., Ming, GL och Song, H. (2007). Vuxen hippocampal neurogenes: reglering av HIV och missbruk av droger. Cell Mol. Life Sci. 64, 2120-2132.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Walker, DL, Toufexis, DJ och Davis, M. (2003). Rollen hos sängkärnan i stria terminalis kontra amygdala i rädsla, stress och ångest. Eur. J. Pharmacol. 463, 199-216.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Webster-Stratton, C. (1990). Stress: en potentiell störning av föräldrarnas uppfattningar och familjeinteraktioner. J. Clin. Barn Adolesc. Psychol. 19, 302-312.

CrossRef Full Text

Windle, RJ, Kershaw, YM, Shanks, N., Wood, SA, Lightman, SL och Ingram, CD (2004). Oxytocin dämpar stressinducerad c-fos-mRNA-expression i specifika förhjärnregioner associerade med modulering av hypothalamo-hypofys-binjureaktivitet. J. Neurosci. 24, 2974-2982.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Wise, RA och Morales, M. (2010). En ventral tegmental CRF-glutamat-dopamininteraktion i beroende. Brain Res. 1314, 38-43.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Yang, JY, Qi, J., Han, WY, Wang, F. och Wu, CF (2010). Oxytocins hämmande roll i psykostimuleringsinducerat psykologiskt beroende och dess effekter på dopaminerg och glutaminerg överföring. Acta Pharmacol. Synd. 31, 1071-1074.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Yoshida, M., Takayanagi, Y., Inoue, K., Kimura, T., Young, LJ, Onaka, T., och Nishimori, K. (2009). Bevis på att oxytocin utövar ångestdämpande effekter via oxytocinreceptor uttryckt i serotonerga neuroner hos möss. J. Neurosci. 29, 2259-2271.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Zhang, D., Yang, S., Yang, C., Jin, G. och Zhen, X. (2008). Östrogen reglerar svar från dopaminneuroner i det ventrala tegmentområdet till kokain. Psykofarmakologi (Berl.) 199, 625-635.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Zhao, C. och Li, M. (2010). c-Fos identifiering av neuroanatomiska ställen associerade med haloperidol och clozapin störning av moderens beteende hos råtta. Neuroscience 166, 1043-1055.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Nyckelord: beroende, belöning, stress, föräldraskap, preklinisk, mänsklig

Citation: Rutherford HJV, Williams SK, Moy S, Mayes LC och Johns JM (2011) Störning av moderföräldrakretsarna genom beroendeframkallande process: återanslutning av belöning och stressystem. Främre. Psykiatri 2: 37. doi: 10.3389 / fpsyt.2011.00037

Mottaget: 22 februari 2011; Papper som väntas publiceras: 06 April 2011;
Godkänd: 09 juni 2011; Publicerad online: 06 juli 2011.

Redigerad av:

Rina Eiden, University at Buffalo, USA

Recenserad av:

Sue Carter, University of Illinois i Chicago, USA
Kelly Lambert, Randolph-Macon College, USA

Copyright: © 2011 Rutherford, Williams, Moy, Mayes och Johns. Detta är en artikel med öppen åtkomst som omfattas av en icke-exklusiv licens mellan författarna och Frontiers Media SA, som tillåter användning, distribution och reproduktion i andra forum, förutsatt att de ursprungliga författarna och källan krediteras och andra Frontiers villkor är uppfyllda.

* Korrespondens: Helena JV Rutherford, Yale Child Study Center, Yale University, 230 South Frontage Road, New Haven, CT 06520, USA. e-post: [e-postskyddad]; Sarah K. Williams, Institutionen för psykiatri, University of North Carolina-Chapel Hill, 436 Taylor Hall, CB # 7096, Chapel Hill, NC 27599, USA. e-post: [e-postskyddad]