Social bindning minskar belöningsegenskaperna hos amfetamin genom en Dopamin D1 Receptor-medierad mekanism (2011)

J Neurosci. Författarens manuskript; tillgänglig i PMC Dec 1, 2011.

Publicerad i slutredigerad form som:

PMCID: PMC3114880

NIHMSID: NIHMS300918

Förläggarens slutredigerade version av den här artikeln finns gratis på J Neurosci

Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.

Gå till:

Abstrakt

Även om de skyddande effekterna av sociala obligationer på narkotikamissbruk / missbruk har varit väl dokumenterade, vet vi lite om de underliggande neurala mekanismerna. Använda prairie vole (Microtus ochrogaster) - en socialt monogamisk gnagare som bildar långfristiga parbindningar efter parning - vi visar att amfetamin (AMPH) konditionering inducerade en konditionerad platspreferens (CPP) hos sexuellt naiva (SN) men inte para-bundna (PB), män. Fastän AMPH-behandling inducerade en liknande storhet av DA-frisättning i nucleus accumbens (NAcc) hos SN och PB-män, hade den differentiella effekter på NAcc D1-receptor (D1R) -bindning. Specifikt ökade AMPH-behandlingen D1R-bindning i SN, men minskade D1R-bindning hos PB-män. NAcc D1R, men inte D2R, antagonism-blockerad AMPH-inducerad CPP i SN-män och NAcc D1R-aktivering före AMPH-konditionering aktiverade AMPH-inducerad CPP hos PB-män. Tillsammans visar våra data att parbindningserfarenhet minskar AMPHs givande egenskaper genom en D1R-medierad mekanism.

INLEDNING

Det är välkänt att narkotikamissbruk och missbruk har djupa konsekvenser för en mängd olika sociala beteenden, inklusive socialt bindande (Young et al., 2011a). Sammantaget kan sociala faktorer, såsom närvaro eller frånvaro av starka sociala bilagor under utveckling eller genom vuxen ålder, påverka drogbruk och sårbarheten mot drogmissbruk. Till exempel har starka adolescent-parent-bilagor associerats med minskad odds för problem med substansanvändning (Ellickson et al., 1999; Bell et al., 2000). Dessutom, i personer som redan är beroende, nära relationer mellan makar bistånd i återhämtning från narkotikamissbruk (Kosten et al., 1987). Däremot kan svaga sociala bilagor öka sårbarheten för missbruk av substanser eftersom osäkra vuxna bilagor är positivt förknippade med alkohol och olagligt missbrukBrennan och rakapparat, 1995; Vungkhanching et al., 2004; Caspers et al., 2005).

De neurala mekanismer som ligger bakom interaktionen mellan social bindning och narkotikamissbruk / missbruk är fortfarande i stor utsträckning okänd, dock kan mesolimbisk dopamin (DA) -systemet - särskilt DA-neurotransmission inom nukleäraccumulens (NAcc) - vara involverad (Young et al., 2011a). Studier i prairie vole (Microtus ochrogaster) - en socialt monogamisk gnagare som bildar varaktiga bindningar mellan vuxna kompisar (dvs. parbindningar) (Insel och Hulihan, 1995; Mattson et al., 2001) Har visat att NAcc DA medierar både bildandet och underhållet av parbindningar (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Dessutom aktiveras NAcc DA neurotransmission av alla kända droger av missbruk (Di Chiara och Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Koob och Nestler, 1997; Nestler, 2005) och upprepad psykostimulerande läkemedelsexponering förändrar DA-frisättning och receptorkänslighet såväl som morfologin för NAcc-neuroner (Henry et al., 1989; Robinson och Kolb, 1999). Dessa förändringar antas ligga till grund för läkemedelsinducerade modifieringar i beteenden (Robinson och Becker, 1986), inklusive sociala beteenden (Fiorino och Phillips, 1999).

Eftersom både parbindningsbeteende och dess reglering med DA-neurotransmission inom NAcc har präglats väl av prärie-vole (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006) har nyligen gjorts ansträngningar för att etablera denna art som en djurmodell för att undersöka beteendeförhållandet mellan social bindning och narkotikamissbruk / missbruk samt dess underliggande neurala mekanismer. AMPH har visat sig ha givande egenskaper i prärievolymer, eftersom AMPH-konditionering inducerar en konditionerad platspreferens (CPP) i båda könen (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010; Young et al., 2011b), och denna process förmedlas av DA-neurotransmission i NAcc (Curtis och Wang, 2007; Liu et al., 2010). Mest intressant hämmar upprepad AMPH-exponering bildandet av parningsinducerade partnerpreferenser hos manliga prärievolymer och detta AMPH-inducerat försämring av parbindning regleras-åtminstone delvis genom aktivering av NAcc DA D1-typ (D1R) (DXNUMXR)Liu et al., 2010). I den föreliggande studien undersökte vi effekterna av parbindningsupplevelse på AMPH-inducerad CPP. Vi förutspådde att parbindningserfarenhet skulle minska AMPH: s givande effekter och att NAcc DA kan vara involverad i detta beteendefenomen.

MATERIAL OCH METODER

Ämnen

Ämnen var manliga prärievolymer (M. ochrogaster) från en laboratorieuppfödningskoloni. Ämnen avvänjdes vid 21-ålders ålder och inrymdes i samma kön syskonpar i plastburar (12 × 28 × 16 cm). Vatten och mat tillhandahölls AD libitum. Alla burar bibehölls under en 14: 10 ljusmonk cykel och temperaturen hölls vid 20 ° C. Ämnen runt 75-åldern var antingen ständigt inrymda hos sin sömniga syskon (och sålunda hålls sexuellt naiva (SN)) eller ihopkopplade med en orelaterad intakt kvinna i två veckor för att bli parbunden (PB). Både SN och PB-patienter testades vid ungefär 90-dagar.

AMPH-konditionering och CPP-testning

Dessa förfaranden utfördes som tidigare beskrivits (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b). Kortfattat bestod testapparaten för CPP av två burar (12 × 28 × 16 cm); en svart med en metalltopp och en vit med en maskstopp, förenad med ett ihåligt rör (7.5 × 16 cm). Även om prärievolymer tenderar att föredra den vita över den mörka burgen (Aragona et al., 2007), det finns en hel del individuella skillnader i denna preferens. Därför testade vi på dag 1 alla ämnen för deras första burpreferenser under ett 30 min-förprov. Under detta test fick alla ämnen fri åtkomst till båda buren och vi kvantifierade hur mycket tid varje person tillbringade i varje bur. På dagarna 2-4 fick personer två 40 min-konditioneringssessioner, 6 timmar från varandra. I morgonsessionen fick ämnen som fick 1.0 mg / kg AMPH (Sigma, St. Louis, MO, USA) upplöst i 0.9% saltlösning (SN-AMPH och PB-AMPH grupper) eller saltlösning ensam (SN-saltlösning och PB-saltlösningsgrupper ) och placerades i buret där de tillbringade mindre tid under förprovet (konditionerat bur). På eftermiddagen fick alla ämnen en injektion av saltlösning och placerades i den andra burken. På dag 5 testades individer igen för burpreferenser i ett 30-min eftertest. Omedelbart efter efterprovet avkapades individer snabbt och deras hjärnor frystes på torris. Hjärnsektioner behandlades därefter för D1R och DA D2-typ receptor (D2R) autoradiografisk bindning.

Brain-mikrodialys och HPLC-ECD-analys

Mikrodialysprober konstruerades som tidigare beskrivits (Curtis och Wang, 2007) och implanterades i vänster NAcc (stereotaxiska koordinater från bregma: anterior 2.1 mm, lateral 0.6 mm, ventral 6.3 mm) under natriumpentabarbitolanestesi (1mg / 10kg kroppsvikt). Djur fick återhämta sig över natten och testades därefter följande morgon. Prober perfunderades kontinuerligt vid 2.3 μl / min med en lösning isotonisk för natrium, kalium, kalcium och magnesium (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCI2 och 0.9 mM MgCl2 (Sved och Curtis, 1993)).

Efter återhämtning över natten samlades fyra 20 min-baslinjeprover i injektionsflaskor innehållande 5ll 0.1N perklorsyra. Därefter erhölls individer en intraperitoneal (ip) injektion av AMPH (1.0mg / kg) och dialysatprover samlades kontinuerligt i 20-minintervall för 3-timmar. Dialysatprover frystes omedelbart vid -80 ° C tills det analyserades. Mängderna DA och DOPAC i varje prov bestämdes med användning av högprestandad vätskekromatografi med elektrokemisk detektion (HPLC-ECD) som beskrivits tidigare (Curtis och Wang, 2007). Vid slutet av provtagningsperioden offrades ämnen för att bedöma sondplacering.

DA-receptorautadiadiografi

Koronala hjärnprofiler (20 | im) vid 120-im-intervall behandlades för DA-receptorautadiadiografisk bindning med användning av en etablerad metod (Aragona et al., 2006). I korthet sköljdes skikten i 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) och inkuberades i 50 mM Tris-HCl-jonbuffert innehållande 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 och 1 mM MgCl2 med antingen [125I] SCH23982 (D1R ligand) eller [125I] 2'-jodspiperon (D2R-ligand) (PerkinElmer). Därefter fixerades sektioner i 0.1% paraformaldehyd och sköljdes noggrant i Tris-HCl-jonbuffert. Skivor doppades i destillerat vatten, blåstes torrt och exponerades för BioMax MR-film (Kodak) för att generera autoradiogram. De optiska densiteterna för D1R och D2R-bindning i NAcc och CP kvantifierades i 3 anatomiskt matchade hjärnsektioner per djur från autoradiogram med användning av ett datoriserat bildprogram (NIH IMAGE 1.64).

Stereotaxisk kanylering och mikroinjektion

Ämnen bedövade med bilaterala rostfria kanyler av natriumpentobarbital och 26-gauge (Plastics One Inc., Roanoke, VA) implanterades stereotaxiskt och riktade mot NAcc, såsom beskrivits tidigare (Aragona et al., 2003). Ämnen fick återhämta sig under 3-7 dagar. På varje 3-dag med konditionering fick 30 min före AMPH-injektioner mikroinjektioner av antingen artificiell cerebrospinalvätska (CSF; 200nl / sida) eller CSF innehållande D1R-agonisten, SKF 38393, D1R-antagonisten, SCH 23390 eller D2R-antagonist, etikloprid (Sigma, St. Louis, OH). Efter CPP-testet avkapades alla ämnen snabbt och deras hjärnor extraherades för att verifiera injektionsställena histologiskt. Ämnen med felplacerad kanyler uteslutes från dataanalys.

Datakvantifiering och statistisk analys

CPP bestämdes av en parningsprover t test jämföra den tid som ämnen tillbringade i det konditionerade buret mellan före och efter test. Cageposter mellan pre- och posttest analyserades också av a t test för att bedöma huruvida AMPH eller en D1R-agonist eller D1R eller D2R-antagonist har påverkat lokomotorisk aktivitet. Absoluta mängder av baslinjen DA och DOPAC i dialysater jämfördes mellan grupper med användning av a t testa. För bedömning av AMPH-effekter över tiden uttrycktes mängderna DA och DOPAC i varje baslinje och post-AMPH-prov i procent av den genomsnittliga baslinjemängden. Dessa värden analyserades sedan genom upprepade åtgärder ANOVA följt av ett posthoc-test av Student-Neuman-Keuls (SNK). Slutligen analyserades gruppskillnader i densiteterna D1R och D2R-bindning i NAcc och CP med en tvåvägs ANOVA följt av ett SNK posthoc-test.

Experimentell design

Experiment 1 utformades för att avslöja effekterna av parbindningsupplevelse på AMPH-inducerad CPP. SN och PB-män var förprovade i CPP-apparaten. De delades sedan in i 4-grupper som fick injektioner av saltlösning (n = 5 för SN och n = 9 för PB-män) eller AMPH (1.0mg / kg; n = 8 för SN och n = 8 för PB-män) under morgonkonditioneringssessioner under de kommande tre dagarna (Liu et al., 2010). Därefter fick alla ämnen ett CPP-eftertest.

Experiment 2 jämförde AMPH-inducerad DA-frisättning i NAcc mellan SN (n = 6) och PB (n = 5) män. Ämnen implanterades med en mikrodialysprover riktade mot NAcc. Efter återhämtning över natten med kontinuerlig perfusion av en isotonisk lösning genom sonderna samlades fyra 20 min-baslinjedialysatprover. Därefter mottog individer en ip-injektion av AMPH (1.0mg / kg) och dialysatprover samlades kontinuerligt varje 20-min för 3-timmar. Dessa prover analyserades därefter för DA- och 3,4-Dihydroxifenylättiksyra (DOPAC) koncentrationer med användning av HPLC-ECD-analys (Curtis och Wang, 2007).

Experiment 3 undersökte effekten av interaktioner mellan parbindning och AMPH-behandling på DA-receptorbindning i NAcc. Hjärnsektioner från de försökspersoner som testades i Experiment 1 behandlades för D1R och D2R-bindning med användning av receptorautadiadiografi.

Experiment 4 testade rollen av NAcc DA-receptorer i AMPH-inducerad CPP. SN-hanar implanterades med ledningskanyler som bilateralt riktade sig till NAcc. Efter en 3 d-återhämtning mottog individer ett CPP-förprov och tilldelades sedan slumpmässigt till en av 5 experimentella grupper som mottog intra-NAcc-injektioner av CSF (n = 8) eller CSF innehållande en låg (4ng / side; n = 8 ) eller hög (100ng / sid; n = 6) dos av en D1R-antagonist, SCH 23390 eller en låg (4ng / sid; n = 8) eller hög (100ng / sid; n = 7) dos av en D2R-antagonist, eticlopride. Trettio minuter senare fick personer en injektion av AMPH (1.0mg / kg; ip). Denna procedur upprepades under 3 på varandra följande dagar under AMPH-konditionering. Därefter fick individer ett CPP-eftertest.

Experiment 5 undersökte rollen av NAcc D1Rs för att mediera AMPH-inducerad CPP hos PB-män. PB-ämnen indelades i tre grupper som fick intra-NAcc-injektioner av CSF (n = 10) eller CSF innehållande en D1R-agonist, SKF 38393 (0.4ng / side; n = 12) eller en D1R-antagonist, SCH 23390 (4ng / side , n = 10), före AMPH-konditionering. Hjärnkanulering, AMPH-injektioner och CPP-test var desamma som beskrivits i Experiment 4.

RESULTAT

Parbindningserfarenhet minskar AMPHs givande egenskaper

I vår tidigare studie har AMPH-behandling försämrat parningsprocent partnerpreferenser hos manliga prärievolymer, vilket indikerar en hämmande effekt av AMPH-exponering på parbindningsbeteende (Liu et al., 2010). I den här studien testade vi det ömsesidiga förhållandet: effekterna av parbindningsupplevelse på AMPH-belöning. Tre dagar av konditionering med 1.0 mg / kg AMPH inducerade en CPP hos SN-män (t = 2.45, p <0.05) men inte hos män som hade parats med en kvinna i 2 veckor (dvs. PB-män) (Figur 1a). Saltinjektioner hade ingen effekt i någon grupp. Det är viktigt att inga skillnader hittades i frekvenserna hos djurets korskorsning mellan för- och efterprov, vilket tyder på att nedsatt CPP hos PB-män inte berodde på förändrad lokomotorisk aktivitet under beteendeprovet (Figur 1b).

Figur 1  

Amfetamin (AMPH) konditionering inducerar en konditionerad platspreferens (CPP) i sexuellt naiva (SN) men inte parbundna (PB) hanepririevolymer. (a) SN eller PB-män som fick saltlösning (SN-saltlösning respektive PB-saltlösning) under 3-dagar med konditionering .

AMPH-behandling inducerar DA-frisättning i NAcc i både SN och PB-män

Det fanns inga signifikanta skillnader mellan SN och PB-män i de absoluta mängderna DA eller DOPAC i mikrodialys baselineprover (Figur 2, insatser). AMPH-administrering producerade signifikanta ökningar i extracellulär DA (F(12, 108) = 8.42, p <0.001). Storleken och varaktigheten av dessa ökningar skilde sig dock inte mellan SN- och PB-män - DA-nivåerna var signifikant högre än baslinjen i båda grupperna för var och en av de två första provtagningsperioderna (totalt 40 minuter) och återvände sedan långsamt till baslinjen (Figur 2, topppanel). AMPH-administrering minskade signifikant extracellulär DOPAC i NAcc i både SN och PB-män (F(12, 108) = 13.54, p <0.001) och återigen var dessa effekter lika i båda grupperna. Varken SN- eller PB-män återfick baslinjenivåerna före provtagningens slut (Figur 2, nedre panel).

Figur 2  

Nivåer av extracellulär dopamin (DA) och 3,4-Dihydroxifenylättiksyra (DOPAC) i nukleär accumbens (NAcc) hos sexuellt naiva (SN) och parbundna (PB) män efter amfetaminbehandling. Absoluta mängder DA och DOPAC i baslinjedialysat .

AMPH-behandling förändrar differentiellt D1R-bindning i NAcc av SN och PB-män

Tidigare studier har visat att AMPH-behandling förbättrar NAcc D1R-gen och proteinuttryck (Liu et al., 2010). Dessutom ökar parbindningserfarenhet D1R-bindning (Aragona et al., 2006) i NAcc av manliga prärievolymer. Därför antog vi att förändringar i DA-receptorbindning i NAcc kan ligga till grund för beteendeförhållandet mellan parbindning och AMPH-belöning. Vi behandlade hjärnprofiler från ämnen som användes i CPP-testen för DA-receptorautadiadiografisk bindning. Tvåvägs ANOVA-analys indikerade en signifikant interaktion mellan social erfarenhet (SN eller PB) och injektionstyp (saltlösning eller AMPH) på D1R-bindning i NAccF(1, 29) = 17.63, p <0.01). Posthoc-testet avslöjade att densiteterna för D1R-bindning i NAcc för SN-AMPH- och PB-saltgrupper var jämförbara och signifikant högre än för SN-salt- och PB-AMPH-grupper (Figur 3a). Varken AMPH-behandling eller parbindningsupplevelse förändrade densiteten av D2R-bindning i NAcc (Figur 3b). Dessutom hittades inga gruppskillnader i antingen D1R- eller D2R-bindning i caudat putamen (data visas ej).

Figur 3  

Parbindning och AMPH interagerar för att påverka DA-receptorbindning. (a) AMPH-konditionering ökade signifikant densiteten hos NAcc D1R-bindning i SN-hanar (SN-AMPH) jämfört med saltinjicerade kontroller (SN-saltlösning). Emellertid injiceras PB-män med saltlösning .

NAcc D1R-aktivering medierar AMPH-belöning i SN-män

I manliga prärievolymer eliminerades subkutan injektion av en D1R, men inte D2R, antagonist före AMPH-konditioneringssessions AMPH-inducerad CPP (Liu et al., 2010). Med tanke på den etablerade rollen som NAcc DA i AMPH-belöning i andra gnagarearter (Yokel och Wise, 1975; Kehoe et al., 1996), antog vi att tillgång till D1R i NAcc under konditionering är väsentlig för AMPH-inducerad CPP i SN-manliga prärievolymer. Vi fann att SN-män som fick injektioner i cerebrospinalvätska (CSF) i NAcc visade AMPH-inducerad CPP (t = 2.90, p <0.01) (Figur 4). Intra-NAcc-administrering av en D1R-antagonist, SCH 23390, vid antingen låg (4 ng / sida) eller hög (100 ng / sid) -dos före konditioneringssessioner eliminerades emellertid AMPH-inducerad CPP (Figur 4). I motsats till detta, intra-NAcc administrering av en D2R-antagonist, etikloprid, vid antingen en låg (4 ng / sida; t = 3.25, p <0.01) eller hög (100 ng / sida; t = 2.30, p <0.05) dos, blockerade inte AMPH-inducerad CPP (Figur 4). Inga skillnader gjordes i frekvenserna hos burkors mellan för- och efterprov i någon grupp, vilket indikerar ingen effekt av behandling på lokomotorisk aktivitet (data visas ej).

Figur 4  

Inblandning av NAcc DA D1-typ (D1R) och D2-typ (D2R) -receptorer i AMPH-inducerad CPP i sexuellt naiva manliga prärievolymer. Alla ämnen fick AMPH under konditioneringssessioner. På varje 3-dag med konditionering, 30 min före AMPH .

Aktivering av D1R i NAcc möjliggör AMPH-inducerad CPP hos PB-män

Tidigare studier har visat att NAcc D1R-aktivering är avgörande för AMPH-inducerad CPP och selektiv aggression, och försämrar partnerpreferensbildningen hos manliga prärievolymer (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). Med tanke på D1Rs roll i dessa beteenden och konstaterandet att NAcc D1R-bindning är lägre hos PB-AMPH-män än hos PB-saltlösning och SN-AMPH-män (Figur 3a), antog vi att minskad D1R-aktivitet i NAcc kan vara ansvarig för bristen på AMPH-inducerad CPP hos PB-män. För att testa denna hypotes injicerade vi CSF eller CSF som innehöll en D1R-agonist eller antagonistplats specifikt i NAcc före varje tre konditioneringssessioner och testades sedan för närvaro av AMPH-inducerad CPP. Som förväntat visade PB-män som fick CSF-injektioner inte AMPH-inducerad CPP (Figur 5). PB-män som fick intra-NAcc-injektioner av D1R-agonisten (t = 4.69, p <0.001), men inte antagonist, visade AMPH-inducerad CPP (Figur 5). Det fanns inga skillnader i frekvenserna hos burkors mellan för- och efterprov för någon grupp (data visas inte).

Figur 5  

Aktivering av DA D1-typreceptorn (D1R) i NAcc möjliggör AMPH-inducerad CPP i parbundna hanepririevolymer. Alla ämnen var bundna och fick AMPH under konditioneringssessioner. På varje 3-dag med konditionering, 30 min före AMPH .

DISKUSSION

Studier på både människor och djurmodeller har visat ett starkt samband mellan narkotikamissbruk och missbruk och socialt beteende (Young et al., 2011a). På grund av sin välkända roll i genereringen av motiverade beteenden är det mesolimbiska DA-systemet i en nyckelposition för att förmedla interaktionen mellan missbruk och socialt beteende. Vi har nyligen visat att upprepad exponering för AMPH försämrar parbindningsbildning i manliga prärievolymer och att NAcc DA medierar denna effekt (Liu et al., 2010). I den föreliggande studien demonstrerar vi att parbindningsupplevelse försämrar AMPH-inducerad CPP och att denna effekt också medieras av NAcc DA. Sammantaget visar dessa studier en ömsesidig interaktion mellan parbindning och AMPH-belöning och föreslår en roll för NAcc DA vid reglering av sådana interaktioner.

I den aktuella studien använde vi ett tidigare etablerat CPP-paradigm (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b) för att undersöka effekterna av parbindningsupplevelse på AMPHs givande egenskaper. Vi använder den tvetydiga termen "givande egenskaper" för att beskriva AMPHs inverkan på platskonditionering eftersom det tillåter oss att samtidigt ta itu med de enskilda komponenterna i belöning inklusive hedonik, associativt lärande och incitament motivation (Berridge och Robinson, 2003) -Det har blivit involverat i processer som ligger till grund för konditionering (Hnasko et al., 2005; White et al., 2005; Cunningham och Patel, 2007), utan att skilja mellan dem. Våra resultat visar att AMPH-konditionering inducerade en CPP i SN, men inte PB, manliga volymer, och som sådan erbjuder de första empiriska bevisen att parbindningsupplevelse minskar AMPHs givande egenskaper. Även om detta är den enda studien för att undersöka effekterna av parbindningserfarenhet på missbrukande läkemedels givande egenskaper, har tidigare studier visat att andra sociala erfarenheter / faktorer också kan påverka läkemedelsbelöning. Till exempel uppföds råttor med flera sociala kohorter som själv administreras mindre AMPH (Bardo et al., 2001) och kokain (Schenk et al., 1987) över upprepade sessioner än råttor uppfödda ensamma. På samma sätt uppfödde råttor i en berikad miljö som innehöll nya föremål och sociala kohorter som själv administrerades mindre AMPH, släckte självadministrationsbeteenden tidigare och krävde högre doser AMPH för att återställa läkemedelssökande än att råttor var inrymda ensamma (Bardo et al., 2001; Green et al., 2002; Trappor et al., 2006; cf, Schenk et al., 1988; Bardo et al., 1995). Vidare uppvisade kvinnliga råttor som utbildades till häftpress för kokain markant färre svar efter att ha blivit gravid och efter födseln (Hecht et al., 1999), vilket tyder på att reproduktionsprocessen och neurobiologiska förändringar som är inblandade i mammas erfarenhet kan minska kokainens förstärkande egenskaper. Denna uppfattning stöds vidare av upptäckten att oskilda råttor föredrog en miljö associerad med kokain och lätt uttryckte en kokaininducerad CPP (Seip et al., 2008), medan lakterande dammar starkt föredrog en miljö associerad med valpar över en som är associerad med kokain (Mattson et al., 2001). Tillsammans innebär dessa studier att sociala faktorer kan minska psykostimulansers givande egenskaper. Våra resultat utökar dessa fynd och visar att parbindningserfarenhet påverkar AMPH-belöningen i prärievolymer.

De fördelaktiga egenskaperna hos psykostimulerande läkemedel av missbruk, såsom AMPH, är beroende av läkemedelsinducerad ökning av NAcc DA-frisättning och efterföljande aktivering av DA-receptorer (Yokel och Wise, 1975; Di Chiara och Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Kehoe et al., 1996). Därför kan förändringar i någon av dessa faktorer ligga till grund för effekterna av parbindningsupplevelse på AMPH-belöning. Nivån av frigivna DA har varit nära korrelerade med de positiva subjektiva effekterna av missbruksmissbruk (Volkow et al., 1999; Drevets et al., 2001; Leyton, 2010) och psykostimulerande inducerad NAcc DA-frisättning har i vissa fall förändrats av social erfarenhet (t.ex. isolering tidigt i livet: (Kehoe et al., 1996; Kosten et al., 2005)), men inte andra (t.ex. berikade sociala bostäder: (Bardo et al., 1995)). I den föreliggande studien ökade AMPH-behandlingen nivån av extracellulär DA i NAcc, vilket överensstämmer med tidigare rapporter (Di Chiara och Imperato, 1988; Curtis och Wang, 2007; McKittrick och Abercrombie, 2007). Vidare inducerade AMPH en omedelbar och långvarig minskning av nivån av extracellulär DOPAC i båda grupperna. Detta resultat är förenligt med de tidigare studier och den kända rollen som AMPH vid inhiberingen av monoaminoxidas-ett enzym som är involverat i nedbrytningen av DA (Grön och El Hait, 1978; Jones et al., 1998; Curtis och Wang, 2007). I båda fallen var storleken och det temporala mönstret för extracellulära förändringar i NAcc jämförbara mellan SN och PB-män, vilket tyder på att det är osannolikt att effekterna av parbindning på AMPH-belöning är relaterade till frisättning eller metabolism av NAcc DA.

Fastän parbindningsupplevelse inte påverkade AMPH-inducerad DA-frisättning eller metabolism påverkades effekterna av AMPH på NAcc DA-receptorbindning (dvs. DA-receptoruttryck och / eller affinitet). Till exempel, i överensstämmelse med tidigare studier, ökade AMPH-behandling NAcc D1R-uttryck i SN-män (Liu et al., 2010) och parbindningsupplevelse också förhöjd NAcc D1R-bindning (Aragona et al., 2006). Emellertid reverserades effekten av AMPH på NAcc D1R-bindning i PB-män jämfört med SN-män, eftersom PB-män visade en signifikant minskning av D1R-bindning efter AMPH-behandling. Inga gruppskillnader hittades i NAcc D2R-bindning i antingen nuvarande eller tidigare studier (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). Tillsammans visar dessa data att parbindningserfarenhet och AMPH-exponering varje leder till D1R-specifika förändringar inom NA-näsan av SN-män. Vidare, eftersom AMPH motsatt påverkat NAcc D1R-bindning i SN- och PB-volymer, indikerar våra data att social bindning kan vara en viktig mediatorfaktor för effekterna av AMPH på mesolimbic DA-systemet. På motsvarande sätt har kokain visat sig inducera en robust positiv blodsubstansberoende (BOLD) signalförändring genom det mesolimbiska DA-systemet hos jungfrulösa kvinnor, men ett stort sett negativt BOLD-svar i laktande dammar, mätt genom funktionell magnetisk resonansbildning (Ferris et al., 2005), Vilket visar att social / sexuell erfarenhet kan spela en viktig roll i det neurobiologiska svaret mot missbruksmissbruk. Förändringar i receptorbindning, såsom de som beskrivits ovan, kan ha djupa effekter på beteende eftersom de modifierar hjärnans responsivitet för frigjorda neurotransmittorer. I SN-män kan exempelvis AMPH-inducerade ökar i D1R-bindning spela en viktig roll under AMPH-konditionering som intra-NAcc-blockad av D1R, men inte D2R, inhiberade AMPH-inducerat CPP-ett resultat som överensstämmer med de i andra arter (Baker et al., 1998; Pitchers et al., 2010). Följaktligen kan minskad NAcc D1R-bindning hos PB-män underlätta bristen på en AMPH-inducerad CPP då NAcc D1R-aktivering under AMPH-konditionering aktiverade AMPH-inducerad CPP hos PB-män. Sammantaget indikerar dessa data att AMPH-inducerad minskning i NAcc D1R-uttryck / affinitet kan ligga till grund för effekterna av parbindningsupplevelse på AMPH-belöning.

Två intressanta paralleller mellan våra fynd och de från andra studier som har undersökt förhållandet mellan missbruk och socialt beteende är värt att nämna. För det första resulterade parbindning och upprepad AMPH-exponering varje oberoende av liknande förändringar i det mesolimbiska DA-systemet av manliga prärievolymer (dvs. förbättrad D1R-bindning (Aragona et al., 2006) och uttryck (Liu et al., 2010) i NAcc). På samma sätt ökade sexuell erfarenhet och upprepad exponering för psykostimulanter varje täthet av dendritiska ryggrad på medelstora snygga neuroner inom NAcc-skalet hos råttor (Robinson och Kolb, 1999; Pitchers et al., 2010). Vidare inducerade puppersjuka hos lakterande dammar och kokainadministration hos jungfruliga kvinnor liknande mönster av positiv BOLD-aktivering i mesokortikolimbiska systemet (Ferris et al., 2005). Tillsammans stöder dessa data tanken att missbruksmedel använder neurala mekanismer och kretsar som förmedlar adaptiva beteenden (Panksepp et al., 2002). För det andra föreslår våra data att de differentiella neurobiologiska svaren på AMPH hos SN och PB-män kan ligga till grund för gruppskillnader i AMPH-inducerat beteende. På liknande sätt visade lakterande råttor en undertryckning av aktivitet inom det mesokortikolimbiska DA-systemet som svar på kokain (i motsats till ökad aktivitet noterad hos jungfru) (Ferris et al., 2005) och en minskning av kokain självadministration (Hecht et al., 1999), som vidare stöder uppfattningen att fysiologiska förändringar i samband med social erfarenhet kan dämpa de fördelaktiga egenskaperna hos missbruksmissbruk.

Förekomsten av starka sociala band i vuxen ålder kan minska sårbarheten mot drogmissbruk (Kosten et al., 1987). De neurala mekanismer som ligger till grund för detta beteendefenomen är dock relativt okända, kanske på grund av avsaknaden av en lämplig djurmodell. I den här studien etablerade vi prairie vole som en djurmodell för att undersöka de neurala mekanismer som ligger bakom de skyddande effekterna av vuxen social bindning på sårbarheten mot drogmissbruk. Våra resultat tyder på att parbindningsupplevelse minskar AMPHs givande egenskaper och att det mesolimbiska DA-systemet, särskilt DA-neurotransmission i NAcc-medierar denna effekt. Dessa resultat, tillsammans med de från våra tidigare studier (Liu et al., 2010), skapa en grund för framtida utredning av de neurala mekanismer som ligger till grund för det ömsesidiga sambandet mellan narkotikamissbruk och missbruk och social bindning, vilket i slutändan kan ge en viktig insikt i förebyggande eller behandling av drogmissbruk.

Tack

Vi tackar Claudia Lieberwirth, Kelly Lei, Melissa Martin och Adam Smith för deras kritiska läsning av detta manuskript. Dessutom tackar vi Terry E. Robinson för att läsa ett tidigt utkast till detta manuskript och för att ge sina värdefulla förslag. Detta arbete stöddes av National Institutes of Health beviljar DAF31-25570 till KAY, HDR01-48462 till JTC och DAR01-19627, DAK02-23048 och MHR01-58616 till ZXW.

REFERENSER

  1. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amfetaminbelöning i den monogamiska prairie vole. Neurosci Lett. 2007; 418: 190-194. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  2. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. En kritisk roll för kärnan accumbens dopamin i partnerpreferensbildning i manliga prärievolymer. J Neurosci. 2003; 23: 3483-3490. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nukleär accumbensdopamin medierar differentiellt bildandet och underhållet av monogamiska parbindningar. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139. [PubMed]
  4. Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL. Effekter av intraaccumbens administrering av SCH-23390 på kokaininducerad lokomotion och konditionerad platspreferens. Synapse. 1998; 30: 181-193. [PubMed]
  5. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C. Miljöanrikning minskar intravenös självadministrering av amfetamin hos hon- och hanrotter. Psykofarmakologi (Berl) 2001; 155: 278-284. [PubMed]
  6. Bardo MT, Bowling SL, Rowlett JK, Manderscheid P, Buxton ST, Dwoskin LP. Miljöanrikning dämpar lokomotorisk sensibilisering, men inte in vitro-dopaminfrisättning, inducerad av amfetamin. Pharmacol Biochem Behav. 1995; 51: 397-405. [PubMed]
  7. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Bilagor, ungdomskompetenser och substansanvändning: utvecklingshänsyn i studien av riskbeteenden. Subst Använd missbruk. 2000; 35: 1177-1206. [PubMed]
  8. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD. Antagonism av kokain självadministration genom selektiva dopamin D (1) och D (2) antagonister. Behav Pharmacol. 1990; 1: 355-363. [PubMed]
  9. Berridge KC, Robinson TE. Parsing belöning. Trender Neurosci. 2003; 26: 507-513. [PubMed]
  10. Brennan KA, rakapparat PR. Mått på vuxenbindning, påverkan på reglering och romantisk relation. Personlighet och socialpsykologi Bulletin. 1995; 21: 267-283.
  11. Caspers KM, Cadoret RJ, Langbehn D, Yucuis R, Troutman B. Bidrag av bifogad stil och uppfattat socialt stöd för livslång användning av olagliga ämnen. Addict Behav. 2005; 30: 1007-1011. [PubMed]
  12. Cunningham CL, Patel P. Rapid induktion av Pavlovian-tillvägagångssätt till en etanolparad visuell cue i möss. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 192: 231-241. [PubMed]
  13. Curtis JT, Wang Z. Amphetamineffekter i mikrotina gnagare: En jämförande studie med monogamiska och promiskuösa vilda arter. Neuroscience. 2007; 148: 857-866. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  14. Di Chiara G, Imperato A. Läkemedel som missbrukas av människor ökar synaptiska dopaminkoncentrationer i mesolimbic-systemet med fritt rörliga råttor. Proc Natl Acad Sci USA A. 1988; 85: 5274-5278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  15. Drevets WC, Gautier C, Pris JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Pris JL, Mathis CA. Amfetamininducerad dopaminfrisättning i humant ventralstriatum korrelerar med eufori. Biolpsykiatri. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
  16. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Ungdomsanvändning av andra illegala droger än marijuana: hur viktigt är socialt bindande och för vilka etniska grupper? Subst Använd missbruk. 1999; 34: 317-346. [PubMed]
  17. Ferris CF, Kulkarni P, Sullivan JM, Jr, Hårdare JA, Messenger TL, Febo M. Pup sugande är mer givande än kokain: bevis från funktionell magnetisk resonansbildning och tredimensionell beräkningsanalys. J Neurosci. 2005; 25: 149-156. [PubMed]
  18. Fiorino DF, Phillips AG. Underlättande av sexuellt beteende och förbättrad dopaminutflöde i kärnans accumbens hos hanrotter efter D-amfetamininducerad beteendssensibilisering. J Neurosci. 1999; 19: 456-463. [PubMed]
  19. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamin D2-receptorer i kärnan accumbens är viktiga för social bindning i kvinnliga prärievoles (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000; 114: 173-183. [PubMed]
  20. Grön AL, El Hait MA. Inhibering av mus-hjärnmonoaminoxidas med (+) - amfetamin in vivo. J Pharm Pharmacol. 1978; 30: 262-263. [PubMed]
  21. Grön TA, Gehrke BJ, Bardo MT. Miljöanrikning minskar intravenös amfetamin självadministration hos råttor: dosresponsfunktioner för tidsplaner med fast och progressiv förhållande. Psykofarmakologi (Berl) 2002; 162: 373-378. [PubMed]
  22. Hecht GS, Spjut NE, Spjut LP. Förändringar i progressivt förhållande som svarar mot intravenös kokain under hela reproduktionsprocessen hos honråttor. Dev Psychobiol. 1999; 35: 136-145. [PubMed]
  23. Henry DJ, Greene MA, White FJ. Elektrofysiologiska effekter av kokain i mesoaccumbens dopamin-systemet: upprepad administrering. J Pharmacol Exp Ther. 1989; 251: 833-839. [PubMed]
  24. Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Morfinbelöning hos dopamin-bristande möss. Natur. 2005; 438: 854-857. [PubMed]
  25. Insel TR, Hulihan TJ. En könsspecifik mekanism för parbindning: oxytocin och partnerpreferensbildning i monogamiska volymer. Behav Neurosci. 1995; 109: 782-789. [PubMed]
  26. Jones SR, Gainetdinov RR, Wightman RM, Caron MG. Mekanismer för amfetaminverkan avslöjade hos möss som saknade dopamintransportören. J Neurosci. 1998; 18: 1979-1986. [PubMed]
  27. Kehoe P, Shoemaker WJ, Triano L, Hoffman J, Arons C. Upprepad isolering i neonatal råtta ger förändringar i beteende och ventral striatal dopaminfrisättning i juvenil efter amfetaminutmaning. Behav Neurosci. 1996; 110: 1435-1444. [PubMed]
  28. Koob GF, Nestler EJ. Neurobiologi av narkotikamissbruk. J Neuropsykiatri Clin Neurosci. 1997; 9: 482-497. [PubMed]
  29. Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. Neurokemiska och beteendemässiga svar på kokain hos vuxna hanrotter med erfarenhet av neonatal isolering. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314: 661-667. [PubMed]
  30. Kosten TR, Jalali B, Steidl JH, Kleber HD. Förhållandet mellan civilstånd och interaktioner mot återfall av opiatmissbruk. Am J Drug Alcohol Abuse. 1987; 13: 387-399. [PubMed]
  31. Leyton M. Neurobiologi av lust: dopamin och reglering av humör och motivationstillstånd hos människor. I: Kringelback ML, Berridge KC, redaktörer. Hjärnans nöjen. New York, NY: Oxford University Press, Inc; 2010. pp. 222-243.
  32. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Nucleus accumbens dopamin medierar amfetamininducerad försämring av social bindning i en monogamisk gnagare. Proc Natl Acad Sci USA A. 2010; 107: 1217-1222. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  33. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Jämförelse av två positiva förstärkande stimuli: valpar och kokain i hela postpartumperioden. Behav Neurosci. 2001; 115: 683-694. [PubMed]
  34. McKittrick CR, Abercrombie ED. Katekolamin kartläggning inom kärnan accumbens: skillnader i basal och amfetaminstimulerad utflöde av norepinefrin och dopamin i skal och kärna. J Neurochem. 2007; 100: 1247-1256. [PubMed]
  35. Nestler EJ. Finns det en vanlig molekylväg för missbruk? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
  36. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Rollen hos hjärnans emotionella system i missbruk: ett neuro-evolutionärt perspektiv och en ny 'självrapport' djurmodell. Missbruk. 2002; 97: 459–469. [PubMed]
  37. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Neuroplasticitet i mesolimbic systemet inducerat av naturlig belöning och efterföljande belöningsavstående. Biolpsykiatri. 2010; 67: 872-879. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  38. Robinson TE, Becker JB. Varaktiga förändringar i hjärnan och beteendet som produceras genom kronisk amfetaminadministration: en genomgång och utvärdering av djurmodeller av amfetaminpsykos. Brain Res. 1986; 396: 157-198. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Förändringar i morfologin för dendrit och dendritiska ryggrad i kärnan accumbens och prefrontal cortex efter upprepad behandling med amfetamin eller kokain. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1598-1604. [PubMed]
  40. Schenk S, Robinson B, Amit Z. Bostadsförhållandena påverkar inte intravenös självadministration av amfetamin. Pharmacol Biochem Behav. 1988; 31: 59-62. [PubMed]
  41. Schenk S, Lacelle G, Gorman K, Amit Z. Kokain självadministrering hos råttor som påverkas av miljöförhållanden: konsekvenser för etiologin av drogmissbruk. Neurosci Lett. 1987; 81: 227-231. [PubMed]
  42. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, Morrell JI. Incentive salience av kokain över postpartumperioden av honrotten. Psykofarmakologi (Berl) 2008; 199: 119-130. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  43. Trappor DJ, Klein ED, Bardo MT. Effekter av miljöanrikning vid utrotning och återinförande av amfetamin självadministrering och sackaroshaltig respons. Behav Pharmacol. 2006; 17: 597-604. [PubMed]
  44. Sved AF, Curtis JT. Aminosyra-neurotransmittorer i lymfkörteln: en in vivo mikrodialysstudie. J Neurochem. 1993; 61: 2089-2098. [PubMed]
  45. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Hitzemann R, Pappas NR. Förstärkande effekter av psykostimulerande medel hos människor är förknippade med ökningar av hjärndopamin och beläggning av D (2) receptorer. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 291: 409-415. [PubMed]
  46. Vungkhanching M, Sher KJ, Jackson KM, Parra GR. Relation of attachment style till familjehistoria av alkoholism och alkoholanvändning i tidig vuxen ålder. Drogalkohol Beroende. 2004; 75: 47-53. [PubMed]
  47. White NM, Chai SC, Hamdani S. Att lära sig den morfinkonditionerade cue-preferensen: cue-konfigurationen avgör effekterna av lesioner. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 81: 786-796. [PubMed]
  48. Yokel RA, Wise RA. Ökad spak för amfetamin efter pimozid hos råttor: konsekvenser för en dopaminteori av belöning. Vetenskap. 1975; 187: 547-549. [PubMed]
  49. Young KA, Gobrogge KL, Wang ZX. Rollen av mesokortikolimbisk dopamin vid reglering av interaktioner mellan missbruk och socialt beteende. Neurosci Biobehav Rev. 2011a; 35: 498-515. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  50. Young KA, Liu Y, Gobrogge KL, Dietz DM, Wang H, Kabbaj M, Wang Z. Amphetamin förändrar beteende och mesokortikolimbisk dopaminreceptoruttryck i den monogamala kvinnliga prairie vole. Brain Res. 2011b; 1367: 213-222. [PMC gratis artikel] [PubMed]