Neurobiologin av social bindning: Ett jämförande förhållningssätt till beteendemässiga, neuroanatomiska och neurokemiska studier (2008)

Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. Författarmanuskript; tillgänglig i PMC 1 november 2009.

Publicerad i slutredigerad form som:

Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. nov 2008; 148(4): 401–410.

Publicerad online Mar 2, 2008. doi:  10.1016 / j.cbpc.2008.02.004

PMCID: PMC2683267

NIHMSID: NIHMS80752

Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.

Gå till:

Abstrakt

Bildandet och upprätthållandet av sociala band i vuxen ålder är en väsentlig del av människors hälsa. Studier som undersöker den underliggande neurobiologin hos sådana beteenden har dock varit få. Mikrotingnagare erbjuder en unik jämförande djurmodell för att utforska de neurala processer som är ansvariga för parbindning och dess associerade beteenden. Studier med monogama präriesorkar och andra relaterade arter har nyligen gett insikt i de neuroanatomiska, neurobiologiska och neurokemiska grunderna för social anknytning. I denna recension kommer vi att diskutera användbarheten av mikrotingnagarna i jämförande studier genom att utforska deras naturhistoria och sociala beteende i laboratoriet. Vi kommer sedan att sammanfatta data som implicerar vasopressin, oxytocin och dopamin i regleringen av parbindning. Slutligen kommer vi att diskutera de sätt på vilka dessa neurokemiska system kan interagera för att förmedla detta komplexa beteende.

Nyckelord: Dopamin, monogami, oxytocin, parbindning, partnerpreferens, selektiv aggression, vasopressin, sorkar

1. Inledning

Socialt beteende involverar komplexa interaktioner mellan individer och visas, i varierande grad, i hela djurriket. Parning och aggression är till exempel vanligt för arter som uppvisar olika livsstrategier, medan bildandet av starka band mellan vuxna och bi-föräldrarnas vård av avkommor i allmänhet endast visas av arter som följer monogama livsstrategier, inklusive vår egen. Bildandet av starka sociala band är avgörande för individuellt välbefinnande, och hos människor är det en kritisk komponent för mental hälsa. Som sådan används en oförmåga att göra det som en diagnostisk komponent av olika psykologiska störningar, inklusive autism, social ångest och schizofreni (Volkmar, 2001). Studier av neurobiologin som ligger bakom social bindning kan ge insikt i orsakerna och behandlingen av sådana störningar.

Även om olika djurmodeller har utvecklats för att studera sociala beteenden som är allestädes närvarande för däggdjursarter, inklusive parning, mödravård och aggression (Seay et al., 1962; Coe et al., 1978; Kendrick et al., 1992; Nelson et al., 2001; Weller et al., 2003; Levy et al., 2004; Moriceau et al., 2005; Hull et al., 2006; Hull et al., 2007; Nelson et al., 2007), bildandet av starka band mellan parande par (parbindning) och beteenden som är förknippade med dessa band, såsom partnerbevakning (selektiv aggression) och faderlig omsorg, har understuderats, kanske på grund av bristen på lämpliga djurmodeller. Dessa beteenden är relativt ovanliga i djurriket, och hos däggdjur visas endast de 3–5 % av arterna som är monogama (Kleiman, 1977). På senare år har gnagare från släktet Microtus har använts i laboratoriestudier för att utforska dessa mindre vanliga sociala beteenden och deras underliggande neurobiologiska mekanismer. Studier med fokus på den monogama präriesorken (Microtus ochrogaster) och andra relaterade sorkarter har erbjudit insikt i den hormonella, neuroanatomiska, neurokemiska, cellulära och molekylära regleringen av parbindning, selektiv aggression och fadervård.

I denna recension kommer vi först att presentera Microtus gnagare och diskutera deras potentiella användning i jämförande studier. Vi kommer sedan att diskutera den sociala organisationen av präriesorken och hur denna djurmodell används för att studera socialt beteende. Slutligen kommer vi att diskutera de neuroanatomiska och neurokemiska studierna som har belyst några viktiga centrala mekanismer bakom parbindning och dess associerade beteenden.

2. Den Microtus gnagare för jämförande studier

Släktet Microtus består av en mängd sorkarter som delar ett nära taxonomiskt förhållande men skiljer sig ganska markant i social organisation. Denna fylogenetiska likhet, i kombination med divergerande livsstrategi, gör dessa gnagare extremt värdefulla för jämförande studier som undersöker socialt beteende. Till exempel prärie- och tallsorkar (M. pinetorum) är mycket anslutna (Figur 1A), monogama gnagare som bildar bestående bindningar efter parning (FitzGerald et al., 1983; Getz et al., 1986; Carter et al., 1993). Hos båda arterna delar parbundna hanar och honor ett bo och ett hemterritorium och både mamman och pappan deltar i att föda upp avkommor (Figur 1B) (Wilson, 1982; FitzGerald et al., 1983; McGuire et al., 1984; Gruder-Adams et al., 1985; Getz et al., 1986; Oliveras et al., 1986; Carter et al., 1993). Alternativt äng (M. pennsylvanicus) och montane (M. montanus) sorkar är mindre sociala (Figur 1A), promiskuösa gnagare som inte bildar parbindningar eller delar bo efter parning (Getz, 1972; Madison, 1978; Jannett, 1980; Madison, 1980; Jannett, 1982; Insel et al., 1995b; Young et al., 1998). Hos dessa arter, som är vanligt för andra promiskuösa däggdjur, deltar endast modern i föräldravården (Figur 1B) (Wilson, 1982; McGuire et al., 1984; Gruder-Adams et al., 1985; Oliveras et al., 1986). Det är intressant att notera att dessa sorkarter, trots deras olika livsstrategier och sociala beteende, uppvisar liknande icke-sociala beteenden. Till exempel visar de liknande mönster av ultradian rytmisk aktivitet, rörelseutforskande beteende, grävning och bobyggnad (Tamarin, 1985). Därför är deras skillnader i socialt beteende relaterade till deras artspecifika livsstrategier.

Figur 1  

Jämförelse av socialt beteende hos prärie och ängsork

Förutom socialt beteende har sorkarter också tillhandahållit en jämförande modell för studiet av andra utvecklings- och fysiologiska processer. Till exempel har monogama och promiskuösa sorkar visat sig skilja sig åt i hjärnans utvecklingshastighet (Gutierrez et al., 1989), mönstret av sexuell dimorfism i särskilda hjärnområden (Shapiro et al., 1991), regionalt uttryck av neurotransmittorer under utveckling och i vuxen ålder (Wang et al., 1996b; Wang et al., 1997b; Wang et al., 1997c; Wang et al., 1997d; Liu et al., 2001b), rumslig förmåga (Jacobs et al., 1990), social stressrespons och ångestrelaterat beteende (Shapiro et al., 1990; Stowe et al., 2005). Tillsammans visar dessa data den stora användbarheten av mikrotingnagare för jämförande studier.

3. Präriesorken och social anknytning

Präriesorken är en mikrotinart som finns i gräsmarkerna i centrala USA (Tamarin, 1985), som vanligtvis används för att studera social anknytning. Fältstudier har visat att präriesorkar är monogama eftersom hanar och honor bildar långvariga parbindningar efter parning, delar bo och hemområde under häckningssäsongen och tenderar att resa tillsammans (Getz et al., 1981; Tamarin, 1985; Getz et al., 1986). När en gång är bunden, kommer en vuxen manlig och kvinnlig prairie vole brukar förbli samman tills en partner dör, och även då kommer det sällan att bilda ett nytt parband (Getz et al., 1996; Pizzuto et al., 1998).

Det har blivit möjligt att studera det sociala beteendet hos präriesorkar i laboratoriet eftersom dessa djur anpassar sig lätt, avlar bra och fortsätter att visa en monogam livsstrategi i fångenskap (Dewsbury, 1987). Ett beteendekarakteristika för monogami, bi-föräldrarnas vård av avkommor, har studerats väl hos denna art. Både mamma och pappa präriesorkar deltar i uppfostran av sina avkommor, och fäder bidrar både direkt och indirekt till deras valpars överlevnad genom att visa alla aspekter av föräldrarnas beteende utom amning (se recensioner) Dewsbury, 1985; Wang et al., 1996a). Till exempel samlar och förbereder hanar av präriesorkar material för att bygga bo, deltar i bankonstruktion och mathamstring, och direkt ruvar, ansar och hämtar valpar (Thomas et al., 1979; Dewsbury, 1985; Gruder-Adams et al., 1985; Oliveras et al., 1986).

Bildandet av vuxna bindningar mellan han- och honsorkar har också studerats i en kontrollerad miljö. Ett tillförlitligt beteendeindex för parbindningsbildning i laboratoriet är utvecklingen av en preferens för en bekant partner (partnerpreferens) (Williams et al., 1992b; Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995a). Denna förmånliga anknytning kan kvantifieras med hjälp av ett partnerpreferenstest, som först utvecklades i Dr. Sue Carters laboratorium (Williams et al., 1992b). I allmänhet består testapparaten med tre kammare av en central bur ansluten med ihåliga rör till två identiska burar, som var och en innehåller ett stimulusdjur. Varje stimulusdjur, varav det ena är den välbekanta partnern och det andra en främling, är bunden i sin respektive bur och kan inte interagera med den andra. Ämnet placeras sedan i den centrala buren och får löpa fritt genom hela apparaten under det tre timmar långa videofilmade testet. I vissa varianter av denna apparat, inklusive den i vårt eget laboratorium, övervakar fotostråleljussensorer över de anslutande rören hur lång tid motivet tillbringar i varje bur och frekvensen av burinträden. En partnerpreferens antas när försökspersonen tillbringar betydligt mer tid i sida vid sida kontakt med sin bekanta partner än med den släkte främlingen. Partnerpreferensbildning ses på ett tillförlitligt sätt hos både han- och honsorkar i laboratoriet efter 24 timmars parning och samlevnad (Figur 1C) (Williams et al., 1992b; Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b). Det bör noteras att även om parning i allmänhet anses nödvändig för utvecklingen av partnerpreferenser hos präriesorkar (Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b), visade en studie att ovarieektomiserade präriesorkar kunde bilda partnerpreferenser under ett längre samliv med en hane i avsaknad av parning (Williams et al., 1992b). Partnerpreferenser, när de väl bildats, har visats bestå i minst två veckor även i avsaknad av fortsatt exponering för partnern (Insel et al., 1995a).

Sammanfallande med partnerpreferensbildning utvecklas aggressivt beteende även hos präriehannar efter 24 timmars parning (Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b; Wang et al., 1997a). Medan sexuellt naiva vuxna hanar vanligtvis utforskar, men visar lite attackbeteende mot ett obekant djur, kommer en sexuellt erfaren hane att aggressivt attackera en främling (Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b; Wang et al., 1997a; Aragona et al., 2006), inklusive en sexuellt mottaglig kvinna (Figur 1D) (Gobrogge et al., 2007). Denna aggression är selektiv, eftersom hanarna förblir anslutna till sin bekanta partner (Winslow et al., 1993; Gobrogge et al., 2007), och tros fungera i parbevakning och i underhållet av den redan etablerade parbindningen eftersom den förhindrar bildandet av framtida band med andra släktingar. Selektiv aggression, som parbindning, är ett varaktigt beteende som varar i minst två veckor efter partnerpreferensbildning (Winslow et al., 1993; Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). I laboratoriet studeras detta beteende med hjälp av ett intrångstest. I allmänhet tillåts försökspersoner att para sig och samleva med en hona i försökspersonens hemmabur under en period. Sedan, under testet för inkräktare, tas den välbekanta partnern bort och ersätts av en specifik inkräktare och försökspersonens beteende gentemot inkräktaren filmas och kvantifieras. Olika typer av beteende kan kvantifieras, inklusive attackbett, sidovisningar, utfallshot, jagande, defensiv ställning och tillhörighet (Winslow et al., 1993; Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). Studier av selektiv aggression har fokuserat på manliga präriesorkar (Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b; Wang et al., 1997a), men honor av denna art uppvisar också en viss parningsinducerad aggression (Getz et al., 1980; Getz et al., 1981).

Det har visat sig att 24 timmars parning och samlevnad mellan en vuxen hane och en kvinnlig präriesork på ett tillförlitligt sätt resulterar i bildandet av en partnerpreferens, vilket indikeras av försökspersonens preferentiella anknytning till sin bekanta partner jämfört med en främling. (Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995a; Insel et al., 1995b; Aragona et al., 2003). Däremot är 1–6 timmars samlevnad utan parning otillräckligt för att ge en partnerpreferens hos denna art (Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995a; Insel et al., 1995b; Cho et al., 1999). Detta paradigm har blivit användbart i farmakologiska studier som undersöker den neurokemiska regleringen av parbindning. Till exempel, om blockeringen av en neurokemisk receptor resulterar i oförmåga hos djur att bilda en partnerpreferens efter 24 timmars parning, kan man dra slutsatsen att tillgång till denna receptor är nödvändig för parbindningsbildning. Alternativt, om farmakologisk aktivering av en neurokemisk receptor under det 1–6 timmar långa sociala samlivet inducerar partnerpreferenser, kan man dra slutsatsen att aktivering av denna receptor är tillräcklig för att inducera parbindning. Genom att använda detta paradigm har flera neurokemikalier varit inblandade i social bindning av präriesork inklusive oxytocin (OT), arginin vasopressin (AVP), dopamin (DA), kortikotrofinfrisättande faktor (CRF), gamma-aminosmörsyra (GABA) och glutamat (Williams et al., 1992a; Winslow et al., 1993; Williams et al., 1994; Carter et al., 1995; Wang et al., 1998; Wang et al., 1999; Gingrich et al., 2000; Liu et al., 2001a; Aragona et al., 2003; Liu et al., 2003; Lim et al., 2004c; Curtis et al., 2005b; Aragona et al., 2006). I denna recension kommer vi att fokusera på involveringen och interaktionerna mellan neuropeptiderna AVP och OT och neurotransmittorn DA i regleringen av parbindningsbeteende hos monogama präriesorkar.

4. Neuropeptiderg reglering av social anknytning

Tidiga studier som undersökte neurobiologin hos präriesorkens sociala anknytning fokuserade på de två neuropeptiderna AVP och OT på grund av deras kända roll i nyckelprocesser associerade med social bindning. Till exempel hade AVP och OT länge varit inblandade i inlärning och minne (de Wied et al., 1974; Hamburger-Bar et al., 1985; Hamburger-Bar et al., 1987; Engelmann et al., 1996), två faktorer som är avgörande för individuell igenkänning och slutligen parbindning mellan vuxna präriesorkar (Carter et al., 1995). Dessutom hade båda peptiderna varit inblandade i sexuellt beteende (Argiolas et al., 1988; Argiolas et al., 1989; Carter et al., 1995) och parning är viktig för bildandet av en parbindning. Slutligen var OT och AVP kända för att vara viktiga för bandet mellan mor och avkomma. I själva verket har central administrering av OT visat sig förbättra moderns beteende hos får (Kendrick et al., 1987) och råttor (Pedersen et al., 1979).

Jämförande studier mellan monogama och promiskuösa sorkarter har avslöjat distributionsmönstren för centrala AVP- och OT-system i sorkhjärnan. Använder immuncytokemi och in situ hybridisering, AVP-positiva celler har hittats i flera hjärnregioner inklusive hypotalamiska kärnor, bäddkärnan i stria terminalis (BNST) och den mediala kärnan av amygdala (MeA) (Bamshad et al., 1993; Wang, 1995; Wang et al., 1996b). Täta AVP-immunoreaktiva (AVP-ir) fibrer finns i lateral septum (LS), lateral habenulär kärna, diagonalband, BNST, medialt preoptiskt område (MPOA) och MeA (Wang et al., 1996b). OT-positiva celler finns i flera hjärnområden inklusive hypotalamiska kärnor, MPOA, BNST och det laterala hypotalamiska området (LH) (Wang et al., 1996b). Även om vissa subtila artskillnader finns (Wang, 1995; Wang et al., 1996b), i allmänhet tycks distributionsmönstren för AVP- och OT-positiva celler och deras projektioner vara mycket konserverade mellan sorkarter trots deras olika livsstrategier. Detta stöds ytterligare av det faktum att dessa neuropeptidvägar delar vissa egenskaper med de som finns hos andra arter av gnagare som följer icke-monogama livsstrategier. Till exempel, AVP-vägen hos sorkar, som hos råttor (De Vries et al., 1990; Szot et al., 1993), visar en imponerande grad av sexuell dimorfism i BNST och LS. Specifikt har män fler AVP-positiva celler och en högre täthet av AVP-ir-projektioner i dessa regioner än kvinnor (Bamshad et al., 1993; Wang, 1995; Wang et al., 1996b), och detta AVP-uttryck hos män regleras av cirkulerande testosteron (Wang et al., 1993).

Studier med receptor autoradiografi och in situ hybridisering har visat slående artskillnader i AVP- och OT-receptordistributionsmönster och regional täthet hos sorkar som följer olika livsstrategier (Insel et al., 1992a; Insel et al., 1994; Young et al., 1996; Young et al., 1997b; Lim et al., 2004a; Smeltzer et al., 2006). Till exempel har präriesorkar tätare märkning av AVP V1a-receptor (V1aR) eller mRNA-uttryck än fjällsorkar i flera hjärnområden, inklusive den accessoriska luktlöken, diagonalbandet, laterodorsal och paraventrikulär thalamus, och BNST (Insel et al., 1994; Young et al., 1997b). Å andra sidan har fjällsorkar högre tätheter av V1aR än präriesorkar i andra hjärnområden, inklusive den mediala prefrontala cortex (mPFC) och LS (Figurerna 2A och B) (Insel et al., 1994; Smeltzer et al., 2006). Det är intressant att notera att monogama prärie- och tallsorkar visar ett liknande mönster av V1aR-märkning i hjärnan medan promiskuösa fjäll- och ängsorkar visar ett annat mönster, vilket tyder på att sådana skillnader i V1aR-fördelning inte nödvändigtvis är artspecifika, utan istället relaterade till social organisation (Insel et al., 1994; Wang et al., 1997d; Young, 1999). Faktum är att tät märkning av V1aR hittades i ventral pallidum (VP) hos monogama prärie- och tallsorkar (Insel et al., 1994; Lim et al., 2004a) medan promiskuösa ängs- och fjällsorkar visar lite V1aR-bindning i denna region (Figurerna 2A och B) (Insel et al., 1994), vilket indikerar ett samband mellan mängden V1aRs i VP:n och visningen av en monogam livsstrategi.

Figur 2  

AVP och OT engagemang i parbindning hos präriesorkar

På liknande sätt finns också skillnader i distributionsmönstret och den regionala tätheten av OT-receptor (OTR)-märkning och mRNA-uttryck hos sork med olika livsstrategier och socialt beteende. Monogama sork har höga densiteter av OTR i NAcc, PFC och BNST, hjärnregioner som visar lite bindning i promiskuösa sorkar (Figurerna 2C och D), medan promiskuösa arter istället har en större OTR-densitet i LS, ventromediala kärna i hypotalamus och kortikala kärna i amygdala (Insel et al., 1992b; Young et al., 1996; Smeltzer et al., 2006). Det bör noteras att dessa skillnader i V1aR- och OTR-fördelningar i sorkhjärnan är närvarande inte bara i vuxen ålder utan även under tidig postnatal utveckling (Wang et al., 1997c; Wang et al., 1997d). Dessutom är dessa skillnader specifika för AVP- och OT-system eftersom inga artskillnader hittas för bensodiazepen- eller opiatreceptormärkning (Insel et al., 1992a). Tillsammans ger dessa data bevis för att stödja hypotesen att skillnader i mängden receptoruttryck i vissa hjärnområden bestämmer beteendeegenskaper (Hammock et al., 2002). Hos sorkar resulterar dessa differentiella mönster av V1aRs och/eller OTRs i förändrad hjärnans känslighet för frigjorda neuropeptider och kan vara ansvariga för artskillnader i socialt beteende.

Parning och social samlevnad, som inducerar parbindningsbildning, har visat sig förändra central AVP och/eller OT-aktivitet. Hos manliga präriesorkar, till exempel, tTre dagar av social erfarenhet och parning med en hona inducerade en ökning av antalet AVP mRNA-märkta celler i BNST (Wang et al., 1994) och en minskning av densiteten av AVP-ir-fibrer i LS (Bamshad et al., 1994). Som AVP-celler i BNST-projektet till LS (De Vries et al., 1983), antyder dessa data en förbättrad AVP-syntes i BNST associerad med en ökad AVP-frisättning i LS inducerad av erfarenhet med en hona (Wang et al., 1998). Med tanke på den sexuellt dimorfa naturen hos denna AVP-väg (Bamshad et al., 1993; Wang, 1995; Wang et al., 1996b) och brist på liknande förändringar i AVP-aktivitet hos kvinnliga sorkar (Wang et al., 1994), ger dessa data korrelationsbevis för den potentiella inblandningen av central AVP i fysiologiska och beteendemässiga processer associerade med parning och parbindningsbildning hos präriehannar (Bamshad et al., 1994; Wang et al., 1994; Wang et al., 1998). Hos kvinnliga präriesorkar inducerade exponering för manliga kemosensoriska signaler en ökning av OTR-bindning i den främre luktkärnan (Witt et al., 1991), vilket indikerar att socialt beteende också kan påverka OTR.

Direkta bevis på AVP- och OT-reglering av parbindningsbeteende har kommit från neurofarmakologiska studier. Hos präriehannar förhindrade intracerebroventrikulär (icv) administrering av en V1aR-antagonist partnerpreferensbildning efter 24 timmars parning, medan administrering av AVP inducerade partnerpreferenser utan parning, vilket implicerade central AVP i parbindning (Figur 2E) (Winslow et al., 1993; Cho et al., 1999). Denna uppfattning stöddes ytterligare av data som visar det icv-administrering av AVP underlättade, medan administrering av en V1aR-antagonist hämmade, selektiv aggression hos präriehannar. (Winslow et al., 1993). Vidare, webbplats specifik manipulation av AVP i LS eller VP, genom administrering av AVP eller en V1aR-antagonist, påverkade bildningen av partnerpreferenser, vilket indikerar rollen av dessa hjärnregioner i en AVP-krets som är viktig för parbindning (Liu et al., 2001a; Lim et al., 2004c). Det bör noteras att centrala manipulationer av AVP inte har liknande effekter på beteendet hos promiskuösa sorkar (Young et al., 1997b; Young, 1999). Hos kvinnliga präriesorkar inducerade OT-infusion i den laterala ventrikeln partnerpreferensbildning medan infusioner av en OTR-antagonist blockerade detta beteende efter parning eller OT-infusion (Figur 2F), vilket indikerar nödvändigheten av central OT i parbindning (Williams et al., 1994; Insel et al., 1995a; Cho et al., 1999). NAcc har också visat sig vara viktig för OT-reglering av parbindning eftersom OT-manipulation i NAcc förändrade partnerpreferensbildningen hos kvinnliga präriesorkar (Liu et al., 2003).

I tidiga studier undersöktes effekterna av AVP på parbindning nästan uteslutande hos män medan effekterna av OT undersöktes främst hos kvinnor. Denna sammankoppling av sex med peptid valdes förmodligen på grund av den kända sexuella dimorfismen och testosteronkänsligheten hos BNST-LS AVP-vägen och involveringen av OT i bindning mellan mor och spädbarn (Pedersen et al., 1979; De Vries et al., 1983; Kendrick et al., 1987; De Vries et al., 1990; Kendrick et al., 1992). Thus, AVP och OT ansågs ha könsspecifika effekter; AVP reglerar parbindning hos präriesorkar och OT reglerar samma beteende hos präriehonor (Winslow et al., 1993; Williams et al., 1994; Insel et al., 1995a). Men genom noggrann farmakologisk manipulation blev det senare uppenbart att AVP och OT var och en var viktiga för parbindning hos båda könen. Till exempel inducerade icv-administrering av antingen AVP eller OT till han- eller kvinnliga präriesorkar partnerpreferenser efter bara en timmes samliv, även om de effektiva doserna av varje neuropeptid skilde sig mellan könen (Cho et al., 1999). Vidare var administrering av en OTR-antagonist i LS effektiv för att blockera partnerpreferensbildning hos präriehannar (Liu et al., 2001a). TDärför, även om AVP och OT fortfarande kan ha könsspecifika roller i parbindning (t.ex. män och kvinnor är mer känsliga för AVP respektive OT), är det troligt att båda neuropeptiderna är involverade i regleringen av parbindning hos både män och kvinnliga sorkar. Slutligen är det viktigt att notera att i de ovannämnda farmakologiska studierna förändrade administrering av AVP, OT eller deras receptoragonister/antagonister i allmänhet inte patientens parning, sociala interaktioner eller rörelseaktivitet, vilket indikerar att effekterna av AVP och OT var specifikt för parbindningsbeteende.

Ett jämförande tillvägagångssätt har också använts för att undersöka den molekylära grunden för socialt beteende och livsstrategi. Studier som fokuserar på genstrukturerna för V1aR och OTR hos mikrotingna gnagararter har funnit att receptorkodande regioner är mycket konserverade mellan monogama och promiskuösa sorkar (Young et al., 1996; Young et al., 1997a; Young et al., 1999). Analys av den 5'-flankerande regionen av V1aR- och OTR-genen avslöjade dock vissa artskillnader i potentiella regulatoriska element (Young et al., 1996; Young et al., 1997a; Young et al., 1999). Specifikt har monogama prärie- och tallsorkar en sekvens av repetitivt mikrosatellit-DNA i promotorregionen av V1aR-genen som inte finns i promiskuösa ängs- och fjällsorkar (Young et al., 1999; Hammock et al., 2002; Hammock et al., 2004).

Det har antagits att artskillnader i strukturen för V1aR-promotorregionen är ansvariga för artspecifikt genuttryck och relaterat socialt beteende (Hammock et al., 2004). Denna idé stöds av data från flera transgena studier (Pitkow et al., 2001; Landgraf et al., 2003; Lim et al., 2004b). Till exempel hade transgena möss som fick V1aR-genen för präriesorken ett distributionsmönster av V1aR i hjärnan som liknade det hos präriesorkar men skilde sig från det för icke-transgena möss. Vidare svarade dessa V1aR-transgena möss på AVP-injektion med en ökning av affiliativt beteende i jämförelse med deras vildtypskullkamrater (Young et al., 1999). Dessutom förbättrade ökat V1aR-uttryck, genom viral vektorgenöverföring, i VP av manliga präriesorkar affiliativt beteende och underlättade bildning av partnerpreferenser (Pitkow et al., 2001). I en nyare studie användes en viral vektor för att överföra präriesorken V1aR till VP för ängsorkarhanar (Lim et al., 2004b). Intressant nog visade dessa transgena ängsorkar inte bara präriesorkliknande V1aR-densiteter i VP (Figurer 3A-C), men visade också förbättrad partnerpreferensbildning (Figur 3D), en egenskap som är karakteristisk för en monogam livsstrategi (Lim et al., 2004b). Det är dock viktigt att notera att variation i V1aR-genen ensam inte är tillräcklig för att bestämma social organisation. Faktum är att en nyligen genomförd studie fann att olika gnagararter, inklusive andra icke-monogama sorkarter, också har V1aR-promotorregioner med repetitiva mikrosatellitsekvenser som liknar den hos monogama prärie- och tallsorkar (Fink et al., 2006). Detta senaste fynd belyser komplexiteten i parbindning och sannolikheten att flera neurokemiska system bidrar till detta beteende. De transgena ängsorken som beskrivs ovan bildade faktiskt inte partnerpreferenser i närvaro av en dopaminreceptorantagonist (Lim et al., 2004b), vilket vidare indikerar att beteendeeffekterna av V1aR-genöverföring kan bero på interaktionen av denna gen med andra neurokemiska system, såsom det mesolimbiska dopaminsystemet.

Figur 3  

V1aR-distribution kan bidra till social organisation

5. Dopaminerg reglering av social anknytning

Central dopamin (DA) spelar en viktig roll i de flesta, om inte alla, nyckelkognitiva och beteendemässiga processer förknippade med parbindning inklusive lukt, sexuellt beteende, inlärning, minne och konditionering (Mitchell et al., 1992; Cheng et al., 2003; Hull et al., 2004; Hull et al., 2006; Lemon et al., 2006; Tillerson et al., 2006; El-Ghundi et al., 2007). DA, särskilt i mesolimbiska hjärnregioner, har också varit inblandad i förmedlingen av en mängd olika naturliga belöningar (Wise et al., 1989; Bozarth, 1991) inklusive parning (Everitt, 1990) som underlättar parbindning (Carter et al., 1990; Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995b; Curtis et al., 2003a; Wang et al., 2004). Av dessa skäl antogs DA spela en roll i parbindning och den DAergiska regleringen av social anknytning har sedan dess blivit ett viktigt fokus på området.

Fördelningen av DA-celler och projektioner i prärievishjärnan har kartlagts av olika immuncytokemiska studier. En cell kan bestämmas vara DAergisk om den märker för tyrosinhydroxylas (TH), det hastighetsbegränsande enzymet vid katekolaminsyntes, i avsaknad av märkning för dopamin betahydroxylas (DBH), enzymet som omvandlar DA till noradrenalin. Med denna metod har studier visat att DAergiska celler finns i flera hjärnregioner som är relevanta för parbindning inklusive BNST, MPOA, ventral tegmental area (VTA), MeA och LH (Aragona, 2004; Gobrogge et al., 2007; Northcutt et al., 2007). Dessutom visar NAcc, caudate putamen (CP) och olfaktorisk tuberkel intensiv färgning för både TH och dopamintransportören (DAT), vilket indikerar närvaron av täta DA-terminaler i dessa regioner (Aragona et al., 2003).

Jämförande studier har visat att även om presynaptiska DA-distributionsmönster i allmänhet är lika mellan monogama och promiskuösa sorkar (Liu et al., i prep), vissa artskillnader i celltäthet existerar. Till exempel visade sig präriesorkar ha en kvalitativt tätare märkning av TH-immunoreaktiva (TH-ir) celler i BNST och MeA än ängsorkar (Northcutt et al., 2007). Dessa samma celler uttryckte inte DBH-märkning vilket indikerar att de var DAergiska. Eftersom BNST och MeA fungerar i att bearbeta kemosensoriska signaler och i att förmedla beteenden associerade med parbindning i präriesorkar (Kirkpatrick et al., 1994; Wang et al., 1994; Wang, 1995; Curtis et al., 2003b), tdessa data indikerar viktiga artspecifika skillnader i DAergiska hjärnregioner associerade med social organisation.

Dessutom har skillnader hittats i DA-receptordensitet mellan ängs- och präriesorkar. DA-receptorer kan kategoriseras i två huvudfamiljer, D1-liknande receptorer (D1Rs) och D2-liknande receptorer (D2Rs). I både ängs- och präriesorkar finns D1R och D2R i NAcc, CP, mPFC och amygdala och D2R finns också i substantia nigra och VTA (Aragona et al., 2003; Liu et al., i prep). WÄven om detta mönster av receptorfördelning är liknande mellan ängs- och präriesorkar, finns det artskillnader i receptortäthet. Ängsorkar har betydligt mer D1R-bindning inom NAcc och mPFC än präriehannar, medan präriesorkar har mer D2R-bindning i mPFC (Aragona et al., 2006; Smeltzer et al., 2006). Dessa skillnader i densitet av specifika DA-receptorsubtyper kan ha djupgående effekter på hjärnans känslighet för frisatt DA och motsvarande effekter på beteende. Den höga nivån av D1Rs i NAcc hos ängsorkar har faktiskt visat sig vara ansvarig för deras minskade sociala beteende i förhållande till präriesorkar (se nedan) (Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006).

Parning underlättar parbindning (Carter et al., 1990; Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995b; Wang et al., 2004) och ökar DA-aktiviteten i NAcc hos både manliga och kvinnliga präriesorkar (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Curtis et al., 2003a). Det har därför föreslagits att DA spelar en viktig roll i parbindningsbeteende. Farmakologiska manipulationer i präriesorken har gett direkta bevis för att stödja denna hypotes. Till exempel, perifer injektion av en ospecifik DA-receptoragonist inducerade partnerpreferensbildning i frånvaro av parning, medan injektion av en ospecifik DA-receptorantagonist blockerade parningsinducerade partnerpreferenser (Figur 4A) (Wang et al., 1999; Aragona et al., 2003). Dessa resultat indikerar att DA är nödvändigt för att bilda partnerpreferenser (Wang et al., 1999; Aragona et al., 2003). Studier på både manliga och kvinnliga präriesorkar indikerar att DA-regleringen av parbindning är både receptor- och platsspecifik. Till exempel, aktivering av D2R, men inte D1R, i NAcc, men inte CP, underlättade bildning av partnerpreferenser hos kvinnliga och manliga präriesorkar, medan blockad av D2R i NAcc hämmade bildningen av partnerpreferenser (Figur 4B) (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Dessutom blockerade administrering av en D1R-agonist i NAcc partnerpreferensbildning inducerad antingen genom parning (Figur 4C) eller genom D2R-aktivering (Aragona et al., 2006). Dessa data tyder på en motsatt effekt av NAcc DA-receptorer på parbindning så att D2R-aktivering underlättar och D1R-aktivering hämmar bildning av partnerpreferenser. FDessutom är DA-regleringen av parbindning subregionspecifik inom NAcc, eftersom aktivering av D2Rs i NAcc-skalet, men inte kärnan, inducerar partnerpreferensbildning (Aragona et al., 2006). Intressant nog har denna receptor- och regionspecifika DA-reglering också varit känd för att förmedla andra beteenden, såsom parning och drogsökande beteende (Hull et al., 1992; Self et al., 1996; Graham et al., 2007).

Figur 4  

DA-reglering av parbindning hos präriehannar

Den receptorspecifika DA-regleringen av parbindning stöds ytterligare av nya data från en farmakologisk studie som involverar manipulationer av en DA-receptorsignalväg. D1R och D2R är G-proteinkopplade receptorer som motsatt modulerar cyklisk adenosin 3', 5'-monofosfat (cAMP) intracellulär signalering genom deras alfa G-protein subenheter (Missale et al., 1998; Neve et al., 2004). D1R är kopplade till G-proteiner med stimulerande alfa-subenheter som ökar aktiviteten av adenylatcyklas (AC) när de aktiveras, vilket ger en ökning av cAMP-bildning, cAMP-beroende proteinkinas (PKA) fosforylering och efterföljande cellaktivering. Alternativt kopplas D2R till G-proteiner med hämmande alfasubenheter. När de aktiveras av D2R minskar dessa subenheter AC-aktivitet, cAMP-nivåer, PKA-aktivering och slutligen postsynaptisk cellaktivitet. I en nyligen genomförd studie förhindrade aktivering av stimulerande G-proteiner eller PKA-aktivitet i NAcc-skalet bildning av partnerpreferenser (Aragona et al., 2007), samma beteenderesultat som observerades när D1R själva aktiverades (Aragona et al., 2006). Däremot, minskad cAMP-signalering i NAcc-skalet, och därigenom efterlikna de molekylära effekterna av D2R-aktivering, inducerade partnerpreferensbildning (Aragona et al., 2007). Dessa data har gett det första intracellulära beviset för att D1R och D2R reglerar parbindning i motsatt riktning.

Slutligen är DA inte bara kritiskt för bildandet av partnerpreferenser, utan spelar också en roll vid underhåll av parbindningar (Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). Som diskuterats tidigare attackerar parbundna präriesorkar aggressivt obekanta inkräktare och avvisar potentiella kompisar även när deras partner tas bort (Winslow et al., 1993; Pizzuto et al., 1998; Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). Denna selektiva aggression förhindrar bildandet av en andra parbindning och bibehåller därigenom den initiala. Det är känt att AVP är viktigt för detta beteende (Winslow et al., 1993). Nya bevis har dock också implicerat DA:s inblandning (Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). Specifikt uppvisar parbundna präriesorkar avsevärt mer D1R-bindning i NAcc än sexuellt naiva präriesorkar (Figurerna 4D och E). Thans ackumbala omorganisation beror inte på kvinnlig exponering eller parning, utan är istället specifik för parbindning (Aragona et al., 2006). D1R i NAcc har visat sig förmedla selektiv aggression hos parbundna djur eftersom intra-NAcc blockad av D1R, men inte D2R, tar bort beteendet (Figur 4F) (Aragona et al., 2006). Därför kan en ökning av antalet NAcc D1Rs i parbundna djur vara direkt ansvarig för parbindningsupprätthållandet. Jämförande studier har stött denna hypotes eftersom, i jämförelse med präriesorkar, promiskuösa ängsorkar har en högre basalnivå av D1Rs i NAcc, och blockering av dessa receptorer resulterar i ökat affiliativt beteende (Aragona et al., 2006).

6. Neurokemiska interaktioner vid reglering av parbindning

Komplexa sociala beteenden, såsom parbindning, kräver många aspekter av fysiologiska, kognitiva och beteendemässiga funktioner. Därför är det inte förvånande att flera neurotransmittorsystem är involverade i regleringen av socialt beteende. Data som presenteras ovan har implicerat tre separata neurokemiska system, AVP, OT och DA, i parbindning. Inte överraskande interagerar dessa system i regleringen av parbindning. Dessutom är andra neurokemikalier inklusive kortikotropinfrisättningsfaktor, GABA och glutamat också involverade i regleringen av parbindning.

En av de första neurokemiska interaktionerna som noterades i regleringen av parbindning involverade AVP och OT. Medan central administrering av antingen AVP eller OT underlättade bildning av partnerpreferenser, var blockad av endera neuropeptidreceptorn effektiv för att hämma partnerpreferenser inducerade av antingen AVP eller OT (Cho et al., 1999). Dessa data tyder på att AVP och OT kan interagera för att förmedla parbindning. AVP- och OT-celler och deras receptorer överlappar varandra i många sorkhjärnregioner inklusive LS (Insel et al., 1992a; Insel et al., 1994; Wang et al., 1996b). Faktum är att platsspecifik administrering av AVP direkt i LS inducerade partnerpreferenser, och detta beteende hämmades av samtidig administrering av AVP med en V1aR-antagonist eller OTR-antagonist (Liu et al., 2001a). Detta fynd tyder på att tillgång till både AVP- och OT-receptorer i LS är viktig för parbindning och att dessa två neuropeptider kan samarbeta i förmedlingen av detta sociala beteende.

AVP och OT har också visat sig interagera med DA vid regleringen av parbindning. Intra-NAcc administrering av en OTR-antagonist i kvinnliga präriesorkar blockerade partnerpreferenser inducerade av D2R-aktivering (Liu et al., 2003). I samma studie förhindrade blockad av D2Rs i NAcc partnerpreferenser inducerade av OT-administration (Liu et al., 2003). Dessa data indikerar att samtidig aktivering av OT och D2R i denna region är nödvändig för parbindning. Till stöd för denna hypotes fann man att intra-NAcc administrering av en D1R-antagonist inte blockerade OT-inducerade partnerpreferenser (Liu et al., 2003), ett resultat som överensstämmer med förmedlingen av partnerpreferensbildning genom D2R, men inte D1R-aktivering i NAcc (Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Studier har också visat att AVP och DA interagerar för att förmedla parbindning. Manliga ängsorkar som mottog viral vektoröverföring av präriesorken V1aR-genen till VP visade ett ökat regionspecifikt V1aR-uttryck åtföljt av parningsinducerad partnerpreferensbildning (vilket inte skulle förekomma naturligt hos ängsorkar) (Lim et al., 2004b). Intressant, administrering av en D2R-antagonist avskaffade denna partnerpreferensbildning, vilket indikerar att DA och AVP interagerar för att förmedla parbindningsbeteende (Lim et al., 2004b). Tanken att DA och AVP interagerar i VP är förenlig med den nuvarande litteraturen. Denna region är faktiskt berikad med V1aRs (Insel et al., 1994), inblandad i AVP-förmedlingen av partnerpreferenser (Pitkow et al., 2001; Lim et al., 2004b), och tar emot majoriteten av ackumbal output (Heimer et al., 1991).

Slutligen tar NAcc emot DAergiska projektioner från VTA (Swanson, 1982). Glutamat och GABA i VTA kan därför ändra aktiviteten hos DAergiska celler och därmed påverka DA-frisättning i NAcc (Xi et al., 1998; Takahata et al., 2000). Intressant nog inducerar blockad av antingen AMPA-typ glutamatreceptorer eller GABAA-receptorer i VTA partnerpreferensbildning utan att para sig i präriehannar. (Curtis et al., 2005a), vilket tyder på en interaktion mellan GABA, glutamat och DA i regleringen av parbindningsbeteende. Ytterligare studier behövs för att fastställa den specifika karaktären hos dessa interaktioner.

7. Slutsats

Sammanfattningsvis erbjuder jämförande studier med mikrotingnagare en unik möjlighet att utforska neurobiologin hos komplexa sociala beteenden. Särskilt präriesorkmodellen har varit extremt användbar i studiet av vuxnas sociala anknytningar. Information som erhållits från dessa studier har potential att avsevärt förbättra vår förståelse av de mekanismer som ligger bakom mänskliga störningar som tidigare varit svåra att studera på grund av brist på lämpliga djurmodeller som autism, social ångest och schizofreni. Faktum är att oförmågan att bilda sociala band är en viktig diagnostisk komponent av dessa störningar (Volkmar, 2001). Dessutom har färska data från vårt laboratorium visat att social bindning och drogbelöning i präriesorken kan interagera, vilket indikerar en innovativ användning av präriesorkmodellen i studien av drogberoende. Förhoppningen är att fortsatt forskning med hjälp av mikrotingnagare ytterligare kommer att förbättra vår förståelse av normala och onormala beteenden hos människor.

Tack

Vi tackar Kyle Gobrogge och Claudia Lieberwirth för deras kritiska läsning av detta manuskript. Vi vill också tacka John Chalcraft för hans hjälpsamma hjälp med att förbereda figurerna. Detta arbete stöddes av National Institutes of Health beviljar DAR01-19627, DAK02-23048 och MHR01-58616 till ZW.

fotnoter

*Bidrag till specialnumret av CBP om kinesisk jämförande biokemi och fysiologi som presenterades vid eller relaterat till den internationella konferensen för jämförande fysiologi, biokemi och toxikologi och den 6th Chinese Comparative Physiology Conference, 10–14 oktober 2007, Zhejiang University, Hangzhou, Kina.

Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.

Referensprojekt

  1. Aragona BJ. Florida State University (Ph.D. Dissertation) Tallahassee, FL: 2004. Dopaminreglering av social anknytning.
  2. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. En kritisk roll för kärnan accumbens dopamin i partnerpreferensbildning i manliga prärievolymer. J Neurosci. 2003; 23: 3483-3490. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nukleär accumbensdopamin medierar differentiellt bildandet och underhållet av monogamiska parbindningar. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139. [PubMed]
  4. Aragona BJ, Wang Z. Motståndande reglering av parbindningsbildning genom cAMP-signalering i kärnans accumbens-skal. J Neurosci. 2007; 27: 13352-13356. [PubMed]
  5. Argiolas A, Collu M, D'Aquila P, Gessa GL, Melis MR, Serra G. Apomorfinstimulering av manligt kopulatoriskt beteende förhindras av oxytocinantagonisten d(CH2)5 Tyr(Me)-Orn8-vasotocin hos råttor. Pharmacol Biochem Behav. 1989;33:81–83. [PubMed]
  6. Argiolas A, Melis MR, Gessa GL. Gäspning och peninerektion: Central dopamin-oxytocin-adrenokortikotropinkoppling. Ann NY Acad Sci. 1988;525:330–337. [PubMed]
  7. Bamshad M, Novak MA, De Vries GJ. Köns- och artskillnader i vasopressin-innervationen hos sexuellt naiva och föräldrapräriesorkar, Microtus ochrogaster och ängsorkar, Microtus pennsylvanicus. J Neuroendocrinol. 1993;5:247–255. [PubMed]
  8. Bamshad M, Novak MA, de Vries GJ. Samlevnad förändrar vasopressins innervation och paternal beteende hos präriesorkar (Microtus ochrogaster) Physiol Behav. 1994;56:751-758. [PubMed]
  9. Bozarth MA. Det mesolimbiska dopaminsystemet: från motivation till handling. New York: John Wiley & Sons; 1991.
  10. Carter CS, DeVries AC, Getz LL. Fysiologiska substrat för däggdjursmonogami: präriesorkmodellen. Neurosci Biobehav Rev. 1995;19:303–314. [PubMed]
  11. Carter CS, Getz LL. Monogami och präriesorken. Sci Am. 1993;268:100–106. [PubMed]
  12. Carter CS, Williams JR, Witt DM. Biologin för social bindning hos ett monogamt däggdjur. I: Balthazart J, redaktör. Hormoner, hjärna och beteende. Basel: Karger; 1990. s. 154–164.
  13. Cheng JJ, de Bruin JP, Feenstra MG. Dopaminutflöde i nucleus accumbens skal och kärna som svar på aptitlig klassisk konditionering. Eur J Neurosci. 2003;18:1306–1314. [PubMed]
  14. Cho MM, DeVries AC, Williams JR, Carter CS. Effekterna av oxytocin och vasopressin på partnerpreferenser hos manliga och kvinnliga präriesorkar (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 1999;113:1071-1079. [PubMed]
  15. Coe CL, Mendoza SP, Smotherman WP, Levine S. Mor-spädbarns fäste i ekorreapen: binjurarnas svar på separation. Behav Biol. 1978;22:256–263. [PubMed]
  16. Curtis JT, Stowe JR, Wang Z. Differentiella effekter av intraspecifika interaktioner på det striatala dopaminsystemet i sociala och icke-sociala sorkar. Neurovetenskap. 2003a;118:1165–1173. [PubMed]
  17. Curtis JT, Wang Z. Framhjärnans c-fos-uttryck under förhållanden som främjar parbindning i kvinnliga präriesorkar (Microtus ochrogaster) Physiol Behav. 2003b;80:95–101. [PubMed]
  18. Curtis JT, Wang Z. Glukokortikoidreceptorinblandning i parbindning i kvinnliga präriesorkar: effekterna av akut blockad och interaktioner med centrala dopaminbelöningssystem. Neurovetenskap. 2005a;134:369–376. [PubMed]
  19. Curtis JT, Wang Z. Ventralt tegmentalt områdes engagemang i parbindning hos präriehannar. Physiol Behav. 2005b;86:338–346. [PubMed]
  20. De Vries GJ, al-Shamma HA. Könsskillnader i hormonella svar av vasopressinvägar i råtthjärnan. J Neurobiol. 1990;21:686–693. [PubMed]
  21. De Vries GJ, Best W, Sluiter AA. Inverkan av androgener på utvecklingen av en könsskillnad i den vasopressinerga innerveringen av råttans laterala septum. Brain Res. 1983;284:377-380. [PubMed]
  22. de Wied D, Van Wimersma Greidanus TB, Bohus B. Råttans supraoptiska-neurohypofyseala system och beteende: vasopressins roll i minnesprocesser. Probl Actuels Endocrinol Nutr Serie. 1974;18:323–328. [PubMed]
  23. Dewsbury DA. Föräldrarnas beteende hos gnagare. Am Zool. 1985;25:841-852.
  24. Dewsbury DA. Monogamis jämförande psykologi. Nebr Symp Motivation. 1987;35:1–50. [PubMed]
  25. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR. Insikt i rollen som dopaminreceptorsystem spelar för inlärning och minne. Rev Neurosci. 2007; 18: 37–66. [PubMed]
  26. Engelmann M, Wotjak CT, Neumann I, Ludwig M, Landgraf R. Beteendekonsekvenser av intracerebralt vasopressin och oxytocin: fokus på inlärning och minne. Neurosci Biobehav Rev. 1996;20:341–358. [PubMed]
  27. Everitt BJ. Sexuell motivation: En neural och beteendemässig analys av de mekanismer som ligger till grund för appetitiva och copulatoriska reaktioner hos hanrotter. Neurosci Biobehav Rev. 1990; 14: 217-232. [PubMed]
  28. Fink S, Excoffier L, Heckel G. Däggdjursmonogami kontrolleras inte av en enda gen. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103:10956–10960. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  29. FitzGerald RW, Madison DM. Social organisation av en frigående population av tallsorkar, Microtus pinetorum. Behav Ecol Sociobiol. 1983;13:183–187.
  30. Getz LL. Social struktur och aggressivt beteende i en population av Microtus pennsylvanicus. J Mammol. 1972;53:310–317.
  31. Getz LL, Carter CS. Social organisation i Microtus ocrogaster-populationer. Biolog. 1980;62:56–69.
  32. Getz LL, Carter CS. Prairie-sork partnerskap. Am Scient. 1996;84:56–62.
  33. Getz LL, Carter CS, Gavish L. Parningssystemet för präriesorken Microtus ochrogaster: Fält- och laboratoriebevis för parbindning. Behav Ecol Sociobiol. 1981;8:189-194.
  34. Getz LL, Hofmann JE. Social organisation i fritt levande präriesorkar, Microtus ochrogaster. Behav Ecol Sociobiol. 1986;18:275–282.
  35. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamin D2-receptorer i kärnan accumbens är viktiga för social bindning i kvinnliga prärievoles (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000; 114: 173-183. [PubMed]
  36. Gobrogge KL, Liu Y, Jia X, Wang Z. Främre hypotalamisk neural aktivering och neurokemiska associationer med aggression i parbundna manliga präriesorkar. J Comp Neurol. 2007;502:1109–1122. [PubMed]
  37. Graham DL, Hoppenot R, Hendryx A, Self DW. Differentiell förmåga hos D1- och D2-dopaminreceptoragonister att inducera och modulera uttryck och återinförande av kokainplaceringspreferens hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2007;191:719–730. [PubMed]
  38. Gruder-Adams S, Getz LL. Jämförelse av parningssystemet och faderns beteende hos Microtus ochrogaster och Mictrotus pennsylvanicus. J Mammol. 1985;66:165–167.
  39. Gutierrez PJ, Meyer JS, Novak MA. Jämförelse av postnatal hjärnutveckling hos ängsorkar (Microtus pennsylvanicus) och tallsorkar (Microtus Pinetorum) J Mammol. 1989;70:292-299.
  40. Hamburger-Bar R, Eisenberg J, Belmaker RH. Djur- och kliniska studier av vasopressins effekter på inlärning och minne. Isr J Med Sci. 1987;23:12–18. [PubMed]
  41. Hamburger-Bar R, Klein A, Belmaker RH. Effekten av kronisk kontra akut injektion av vasopressin på djurens inlärning och minne. Peptider. 1985;6:23–25. [PubMed]
  42. Hängmatta EA, Young LJ. Variation i vasopressin V1a-receptorpromotorn och uttryck: implikationer för inter- och intraspecifik variation i socialt beteende. Eur J Neurosci. 2002;16:399–402. [PubMed]
  43. Hängmatta EA, Young LJ. Funktionell mikrosatellitpolymorfism associerad med divergerande social struktur hos sorkarter. Mol Biol Evol. 2004;21:1057–1063. [PubMed]
  44. Heimer L, Zahm DS, Churchill L, Kalivas PW, Wohltmann C. Specificitet i projiceringsmönstren hos accumbal kärna och skal i råttan. Neuroscience. 1991; 41: 89-125. [PubMed]
  45. Hull EM, Dominguez JM. Att få ihop sin handling: roller av glutamat, kväveoxid och dopamin i det mediala preoptiska området. Brain Res. 2006;1126:66–75. [PubMed]
  46. Hull EM, Dominguez JM. Sexuellt beteende hos manliga gnagare. Horm Behav. 2007;52:45–55. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  47. Hull EM, Eaton RC, Markowski VP, Moses J, Lumley LA, Loucks JA. Motsatt inflytande av mediala preoptiska D1- och D2-receptorer på genitala reflexer: konsekvenser för kopulation. Life Sci. 1992;51:1705–1713. [PubMed]
  48. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamin och serotonin: influenser på manligt sexuellt beteende. Physiol Behav. 2004;83:291–307. [PubMed]
  49. Insel TR, Hulihan TJ. En könsspecifik mekanism för parbindning: oxytocin och partnerpreferensbildning hos monogama sorkar. Behav Neurosci. 1995a;109:782–789. [PubMed]
  50. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Parning hos den monogama hanen: beteendemässiga konsekvenser. Physiol Behav. 1995b;57:615–627. [PubMed]
  51. Insel TR, Shapiro LE. Oxytocinreceptorfördelning återspeglar social organisation hos monogama och polygama sorkar. Proc Natl Acad Sci USA. 1992a;89:5981–5985. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  52. Insel TR, Shapiro LE. Oxytocinreceptorer och moderns beteende. Ann NY Acad Sci. 1992b;652:122–141. [PubMed]
  53. Insel TR, Wang ZX, Ferris CF. Mönster av hjärnans vasopressinreceptorfördelning associerade med social organisation hos mikrotingnagare. J Neurosci. 1994;14:5381-5392. [PubMed]
  54. Jacobs LF, Gaulin SJ, Sherry DF, Hoffman GE. Evolution av rumslig kognition: könsspecifika mönster av rumsligt beteende förutsäger hippocampus storlek. Proc Natl Acad Sci USA. 1990;87:6349-6352. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  55. Jannett FJ. Social dynamik hos fjällsorken, Microtus montanus, som ett paradigm. Biolog. 1980;62:3–19.
  56. Jannett FJ. Häckningsmönster för vuxen sork, Microtus montanus, i fältpopulationer. J Mammol. 1982;63:495–498.
  57. Kendrick KM, Keverne EB, Baldwin BA. Intracerebroventrikulärt oxytocin stimulerar moderns beteende hos fåren. Neuroendokrinologi. 1987;46:56–61. [PubMed]
  58. Kendrick KM, Keverne EB, Hinton MR, Goode JA. Oxytocin, aminosyra och monoamin frisätter i regionen av det mediala preoptiska området och bäddkärnan i stria terminalis hos fåret under förlossning och di. Brain Res. 1992;569:199–209. [PubMed]
  59. Kirkpatrick B, Kim JW, Insel TR. Limbiskt system fos uttryck associerat med faderligt beteende. Brain Res. 1994;658:112–118. [PubMed]
  60. Kleiman GD. Monogami hos däggdjur. Q Rev Biol. 1977;52:39–69. [PubMed]
  61. Landgraf R, Frank E, Aldag JM, Neumann ID, Sharer CA, Ren X, Terwilliger EF, Niwa M, Wigger A, Young LJ. Viral vektormedierad genöverföring av sorken V1a vasopressinreceptorn i råttseptum: förbättrad social diskriminering och aktivt socialt beteende. Eur J Neurosci. 2003;18:403–411. [PubMed]
  62. Citron N, Manahan-Vaughan D. Dopamin D1 / D5 receptorer hämtar uppköp av ny information genom hippocampal långsiktig potentiering och långsiktig depression. J Neurosci. 2006; 26: 7723-7729. [PubMed]
  63. Levy F, Keller M, Poindron P. Luktreglering av moderns beteende hos däggdjur. Horm Behav. 2004;46:284–302. [PubMed]
  64. Lim MM, Murphy AZ, Young LJ. Ventrala striatopallidala oxytocin- och vasopressin V1a-receptorer i den monogama präriesorken (Microtus ochrogaster) J Comp Neurol. 2004a;468:555–570. [PubMed]
  65. Lim MM, Wang Z, Olazabal DE, Ren X, Terwilliger EF, Young LJ. Förbättrad partnerpreferens i en promiskuös art genom att manipulera uttrycket av en enda gen. Natur. 2004b;429:754–757. [PubMed]
  66. Lim MM, Young LJ. Vasopressinberoende neurala kretsar som ligger bakom parbindningsbildning i den monogama präriesorken. Neurovetenskap. 2004c;125:35–45. [PubMed]
  67. Liu Y, Curtis JT, Aragona BJ, Wang Z. En jämförande analys av dopaminneuroanatomin i hjärnan hos sociala och icke-sociala sorkar. i prep.
  68. Liu Y, Curtis JT, Wang Z. Vasopressin i den laterala septum reglerar parbindningsbildningen hos hanliga präriesorkar (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2001a;115:910–919. [PubMed]
  69. Liu Y, Fowler CD, Wang Z. Ontogeni av hjärnhärledd neurotrofisk faktorgenuttryck i framhjärnan hos prärie- och fjällsorkar. Brain Res Dev Brain Res. 2001b;127:51–61. [PubMed]
  70. Liu Y, Wang ZX. Nucleus accumbens oxytocin och dopamin interagerar för att reglera parbindningsbildning i kvinnliga prairievolymer. Neuroscience. 2003; 121: 537-544. [PubMed]
  71. Madison DM. Rörelseindikationer på fortplantningshändelser bland ängsorkar honor som avslöjats med radiotelemetri. J Mammol. 1978;59:835–843.
  72. Madison DM. En integrerad syn på den sociala biologin hos Microtus pennsylvanicus. Biolog. 1980;62:20–30.
  73. McGuire B, Novak MA. En jämförelse av moderns beteende hos ängsorken (Microtus pennsylvanicus), präriesorken (M. ochrogaster) och tallsorken (M. pinetorum) Anim Behav. 1984;32:1132–1141.
  74. McGuire B, Novak MA. Föräldravård och dess relation till social organisation hos fjällsorken. J Mammol. 1986;67:305–311.
  75. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopaminreceptorer: från struktur till funktion. Physiol Rev. 1998;78:189-225. [PubMed]
  76. Mitchell JB, Gratton A. Mesolimbisk dopaminfrisättning framkallad genom aktivering av tillbehörsluktsystemet: en höghastighetskronoamperometrisk studie. Neurosci Lett. 1992;140:81–84. [PubMed]
  77. Moriceau S, Sullivan RM. Neurobiologi av spädbarns anknytning. Dev Psychobiol. 2005;47:230–242. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  78. Nelson RJ, Chiavegatto S. Molekylär grund för aggression. Trender Neurosci. 2001;24:713–719. [PubMed]
  79. Nelson RJ, Trainor BC. Neurala mekanismer för aggression. Nat Rev Neurosci. 2007;8:536–546. [PubMed]
  80. Neve KA, Seamans JK, Trantham-Davidson H. Dopaminreceptorsignalering. J Mottag Signal Transduct Res. 2004;24:165–205. [PubMed]
  81. Northcutt KV, Wang Z, Lonstein JS. Köns- och artskillnader i tyrosinhydroxylassyntetiserande celler hos gnagarens lukt förlänger amygdala. J Comp Neurol. 2007;500:103–115. [PubMed]
  82. Oliveras D, Novak MA. En jämförelse av faderns beteende hos ängsorken, Microtus pennsylvanicus, tallsorken, Microtus pinetorum och präriesorken, Microtus ochrogaster. Anim Behav. 1986;34:519-526.
  83. Pederson CA, Prange AJJ. Induktion av moderns beteende hos jungfruråttor efter intracerebroventrikulär administrering av oxytocin. Proc Natl Acad Sci USA. 1979;76:6661-6665. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  84. Pitkow LJ, Sharer CA, Ren X, Insel TR, Terwilliger EF, Young LJ. Förenkling av anslutning och parbindningsbildning genom vasopressinreceptorgen överföres till den ventrala förekomsten av en monogamisk vole. J Neurosci. 2001; 21: 7392-7396. [PubMed]
  85. Pizzuto T, Getz LL. Präriehonor (Microtus ochrogaster) lyckas inte bilda ett nytt par efter att ha förlorat sin partner. Behav Proc. 1998;43:79–86.
  86. Seay B, Hansen E, Harlow HF. Separation mellan mor och spädbarn hos apor. J Child Psychol Psychiat. 1962;3:123–132. [PubMed]
  87. Själv DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ. Motsatt modulering av kokain-sökande beteende av D1- och D2-liknande dopaminreceptoragonister. Vetenskap. 1996; 271: 1586-1589. [PubMed]
  88. Shapiro LE, Insel TR. Spädbarns svar på social separation återspeglar vuxnas skillnader i affiliativt beteende: en jämförande utvecklingsstudie i prärie- och fjällsorkar. Dev Psychobiol. 1990;23:375–393. [PubMed]
  89. Shapiro LE, Leonard CM, Sessions CE, Dewsbury DA, Insel TR. Jämförande neuroanatomi av den sexuellt dimorfa hypotalamus i monogama och polygama sorkar. Brain Res. 1991;541:232–240. [PubMed]
  90. Smeltzer MD, Curtis JT, Aragona BJ, Wang Z. Dopamin, oxytocin och vasopressinreceptorbindning i den mediala prefrontala cortexen av monogamiska och promiskuösa volymer. Neurosci Lett. 2006; 394: 146-151. [PubMed]
  91. Stowe JR, Liu Y, Curtis JT, Freeman ME, Wang Z. Artskillnader i ångestrelaterade svar hos manliga prärie- och ängsorkar: effekterna av social isolering. Physiol Behav. 2005;86:369–378. [PubMed]
  92. Swanson LW. Projektionerna i det ventrala tegmentala området och angränsande områden: en kombinerad fluorescerande retrogradspårare och immunofluorescensstudie i råttan. Brain Res Bull. 1982; 9: 321-353. [PubMed]
  93. Szot P, Dorsa DM. Differentiell timing och sexuell dimorfism i uttrycket av vasopressingenen i den utvecklande råtthjärnan. Brain Res Dev Brain Res. 1993;73:177–183. [PubMed]
  94. Takahata R, Moghaddam B. Målspecifik glutamatergisk reglering av dopaminneuroner i det ventrala tegmentala området. J Neurochem. 2000;75:1775–1778. [PubMed]
  95. Tamarin R, redaktör. Am Soc Mamm Spec Pub 8. 1985. Biology of New World Microtus.
  96. Thomas JA, Birney EC. Föräldravård och parningssystem av präriesorken. Behav Ecol Sociobiol. 1979;5:171-186.
  97. Tillerson JL, Caudle WM, Parent JM, Gong C, Schallert T, Miller GW. Luktsärskiljande brister hos möss som saknar dopamintransportören eller D2-dopaminreceptorn. Behav Brain Res. 2006;172:97–105. [PubMed]
  98. Volkmar FR. Farmakologiska interventioner vid autism: teoretiska och praktiska frågor. J Clin Child Psychol. 2001;30:80–87. [PubMed]
  99. Wang Z. Artskillnader i de vasopressin-immunoreaktiva vägarna i bäddkärnan i stria terminalis och mediala amygdaloidkärnan i präriesorkar (Microtus ochrogaster) och ängsorkar (Microtus pennsylvanicus) Behav Neurosci. 1995;109:305–311. [PubMed]
  100. Wang Z, Aragona BJ. Neurokemisk reglering av parbindning hos präriehannar. Physiol Behav. 2004;83:319–328. [PubMed]
  101. Wang Z, De Vries GJ. Testosteroneffekter på faderligt beteende och vasopressinimmunoreaktiva projektioner hos präriesorkar (Microtus ochrogaster) Brain Res. 1993;631:156–160. [PubMed]
  102. Wang Z, Hulihan TJ, Insel TR. Sexuell och social erfarenhet är förknippad med olika beteendemönster och neurala aktivering i manliga prärievolymer. Brain Res. 1997a; 767: 321-332. [PubMed]
  103. Wang Z, Insel T. Föräldrabeteende hos sorkar. Adv Study Behav. 1996a;25:361–383.
  104. Wang Z, Liu Y, Young LJ, Insel TR. Utvecklingsförändringar i vasopressinreceptorbindning i framhjärnan i präriesorkar (Microtus ochrogaster) och bergsorkar (Microtus montanus) Ann NY Acad Sci. 1997b;807:510–513. [PubMed]
  105. Wang Z, Smith W, Major DE, De Vries GJ. Köns- och artskillnader i effekterna av samlevnad på uttryck av vasopressinbudbärar-RNA i bäddkärnan i stria terminalis i präriesorkar (Microtus ochrogaster) och ängsorkar (Microtus pennsylvanicus) Brain Res. 1994;650:212–218. [PubMed]
  106. Wang Z, Young LJ. Ontogeni av oxytocin- och vasopressinreceptorbindning i laterala septum i prärie- och bergsorkar. Brain Res Dev Brain Res. 1997c;104:191–195. [PubMed]
  107. Wang Z, Young LJ, De Vries GJ, Insel TR. Sork och vasopressin: en översyn av molekylära, cellulära och beteendestudier av parbindning och faderligt beteende. Prog Brain Res. 1998;119:483–499. [PubMed]
  108. Wang Z, Young LJ, Liu Y, Insel TR. Artskillnader i bindning av vasopressinreceptorer är uppenbara tidigt i utvecklingen: jämförande anatomiska studier i prärie- och fjällsorkar. J Comp Neurol. 1997d;378:535–546. [PubMed]
  109. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamin D2-receptormedierad reglering av partnerpreferenser hos kvinnliga prärievolymer (Microtus ochrogaster): en mekanism för parbindning? Behav Neurosci. 1999; 113: 602-611. [PubMed]
  110. Wang Z, Zhou L, Hulihan TJ, Insel TR. Immunreaktivitet av centrala vasopressin- och oxytocinvägar hos mikrotingnagare: en kvantitativ jämförande studie. J Comp Neurol. 1996b;366:726–737. [PubMed]
  111. Weller A, Feldman R. Känsloreglering och beröring hos spädbarn: rollen av kolecystokinin och opioider. Peptider. 2003;24:779–788. [PubMed]
  112. Williams JR, Carter CS, Insel T. Partnerpreferensutveckling hos kvinnliga präriesorkar underlättas av parning eller central infusion av oxytocin. Ann NY Acad Sci. 1992a;652:487–489. [PubMed]
  113. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Utveckling av partnerpreferenser hos kvinnliga präriesorkar (Microtus ochrogaster): rollen av social och sexuell erfarenhet. Horm Behav. 1992b;26:339–349. [PubMed]
  114. Williams JR, Insel TR, Harbaugh CR, Carter CS. Oxytocin administrerat centralt underlättar bildandet av en partnerpreferens hos kvinnliga präriesorkar (Microtus ochrogaster) J Neuroendocrinol. 1994;6:247-250. [PubMed]
  115. Wilson SC. Förälder-ung kontakt i prärie- och ängsorkar. J Mammol. 1982;63:300–305.
  116. Winslow JT, Hastings N, Carter CS, Harbaugh CR, Insel TR. En roll för central vasopressin i parbindning i monogamiska prärievolymer. Natur. 1993; 365: 545-548. [PubMed]
  117. Wise RA, Rompre PP. Hjärndopamin och belöning. Ann Rev Psychol. 1989;40:191–225. [PubMed]
  118. Witt DM, Carter CS, Insel T. Oxytocinreceptorbindning i kvinnliga präriesorkar: Endogen och exogen östradiolstimulering. J Neuroendocrinol. 1991;3:155-161. [PubMed]
  119. Xi ZX, Stein EA. Nucleus accumbens modulering av dopaminfrisättning av mesolimbiska GABAA-receptorer - en elektrokemisk studie in vivo. Brain Res. 1998;798:156–165. [PubMed]
  120. Young LJ. Frank A. Beach Award. Oxytocin och vasopressinreceptorer och arter-typiska sociala beteenden. Horm Behav. 1999; 36: 212-221. [PubMed]
  121. Young LJ, Huot B, Nilsen R, Wang Z, Insel TR. Artskillnader i centralt oxytocinreceptor-genuttryck: jämförande analys av promotorsekvenser. J Neuroendokrinol. 1996; 8: 777-783. [PubMed]
  122. Young LJ, Nilsen R, Waymire KG, MacGregor GR, Insel TR. Ökat affiliativt svar på vasopressin hos möss som uttrycker V1a-receptorn från en monogam sork. Natur. 1999;400:766–768. [PubMed]
  123. Young LJ, Wang Z. Den neurobiologi av parbindning. Nat Neurosci. 2004; 7: 1048-1054. [PubMed]
  124. Young LJ, Wang Z, Insel TR. Neuroendokrina baser för monogami. Trender Neurosci. 1998;21:71–75. [PubMed]
  125. Young LJ, Waymire KG, Nilsen R, Macgregor GR, Wang Z, Insel TR. Den 5′ flankerande regionen av den monogama präriesorkens oxytocinreceptorgen styr vävnadsspecifikt uttryck i transgena möss. Ann NY Acad Sci. 1997a;807:514–517. [PubMed]
  126. Young LJ, Winslow JT, Nilsen R, Insel TR. Artskillnader i V1a-receptorgenuttryck i monogama och icke-monogama sorkar: beteendemässiga konsekvenser. Behav Neurosci. 1997b;111:599–605. [PubMed]