Normalt testosteron men högre luteiniserande hormonplasmanivåer hos män med hypersexuell störning (2020)

I denna studie fann vi att manliga patienter med HD inte hade någon signifikant skillnad i testosteronnivåer i plasma jämfört med friska frivilliga. Tvärtom hade de signifikant högre plasmanivåer av LH. De genomsnittliga testosteron- och LH-nivåerna för båda grupperna låg inom referensområdet. Såvitt vi vet är detta den första rapporten om HPG-dysregulering hos män med HD. LH har en central roll i regleringen av sexualitet främst genom produktion av androgener i följd. Tidigare studier av LH-plasmanivåer och sexuell upphetsning har gett motstridiga resultat, vilket delvis kan förklaras av mer specifika studier om LH-pulsivitet och bioaktivitet. Stoleru et al¹⁹ rapporterade att sexuell upphetsning hos unga män påverkar LH-pulsignal vilket resulterar i att skjuta upp den andra toppen efter upphetsningen och öka dess höjd.¹⁹ Det kan också vara så att det finns skillnader i det bioaktiva / immunaktiva förhållandet mellan LH. Carosa et al²⁰ rapporterade att patienter med erektil dysfunktion hade ett signifikant lägre bioaktivt / immunoaktivt förhållande av LH än friska män hade, och detta vändes efter återupptagandet av sexuell aktivitet.

De flesta studier om hormoner och avvikande sexuellt beteende har varit i kriminaltekniska miljöer som undersöker sexuella överträdelser. Kingston et al²¹ rapporterade att gonadotrofa hormoner, FSH och LH var positivt korrelerade med fientlighet hos sexbrottslingar och var bättre förutsägare för långvarig återfall än testosteronnivåer i en studie som följde upp sexbrottslingar i upp till 20 år. Författarna hävdade att vissa sexöverträdare har en dysregulering av LH med ett misslyckande med nedreglering oberoende av deras testosteronnivåer. I en studie som jämförde män med pedofili och icke-pedofil parafili, liksom normala manliga kontroller, även om det inte fanns några skillnader mellan grupperna i testosteron- och LH-nivåer efter infusion av 100 mikrogram syntetiskt LH-frisättande hormon, pedofilen. gruppen hade mer höjd av LH, jämfört med de andra två grupperna.²² Det är emellertid svårt att dra parallell mellan dessa fynd som rapporterats i kriminaltekniska miljöer och vår studie med fokus på män med HD utan pedofili eller historia om sexbrott.

Förhållandet mellan sexualitet och testosteronnivåer är komplex. Testosteron är faktiskt direkt relaterat till sexualitet och sexuell upphetsning med effekter på flera system inklusive kognitiva processer, känslor, autonoma processer och motivation.^9,10 Dessa effekter kan också vara indirekta genom omvandlingen till östradiol och bindning till respektive receptorer. Testosteron- och LH-nivåer påverkas också av sexuellt beteende och stimuli. Visuell erotisk stimulering, frekvensen av orgasmer genom coitus eller onani och till och med förväntan på sexuell interaktion kan påverka testosteronnivåerna.^9,10 Dessutom kan typen av stimuli, kontext och tidigare erfarenheter modulera dessa effekter på testosteronnivåer. Rupp och Wallen²³, i en studie av män som exponerats för visuell erotik, argumentera att testosteronnivåerna moduleras av erfarenhet och rapporterar att testosteronnivåerna var mer relaterade till sexuellt intresse hos män som tittar på pornografi som upprepade gånger utsattes för sexuella stimuli och hos män med mer tidigare tittarupplevelse av pornografi före studien. Författarna föreslår att testosteron behövs för att öka motivation och kognitiv process när tillväxt av stimuli har skett genom upprepad exponering.²³ Även om testosteronnivåerna inte skilde sig mellan män med HD och friska kontroller, visade korrelationerna mellan testosteronplasmanivåer och mått på hypersexualitet en trend för betydelse i hela gruppen och en signifikant positiv korrelation hos män med HD med högsta testosteronnivå hos patienter som rapporterade mer sexuellt tvångsmässigt beteende, sexuella upptagen och sexuellt påträngande tankar.

Studier på testosteron hos könsmissbrukare rapporterade emellertid blandade resultat, och en nyligen metaanalys drog slutsatsen att det inte finns något stöd för skillnaden i testosteronnivåer i könsförbrytare jämfört med icke-könsmissbrukare och att det kan finnas skillnader inom könsbrottslingar som barnmissbrukare hade lägre testosteron.²⁴ Men även när det gäller testosterontillskott för sexuell funktion, en systematisk granskning av randomiserade kontrollerade studier av Huo et al²⁵ kommer till slutsatsen att resultaten avseende libido, även om det finns mer positiva än negativa studier, förblir blandade. Dessutom var testosterontillskott inte konsekvent effektivt för att förbättra sexuell funktion. Slutligen har de flesta studier varit experimentella och undersökt effekterna på testosteron och LH efter påverkan av en akut sexuell stimulans, till exempel sexuell upphetsningsfilm, onani eller coitus¹⁹ och undersökte inte effekterna på HPG-axeln i ett mer långvarigt tillstånd såsom hos patienter med HD. Således är konstaterandet av ingen skillnad i testosteronnivåer hos hypersexuella män jämfört med friska frivilliga inte förvånande.

Det finns bara några få studier som undersöker hypersexuella män och endokrina system. Safarinejad²⁶ för att mäta behandlingseffekter av den långverkande analogen av gonadotropinfrisättande hormon, triptorelin, hos icke-parafila hypersexuella män rapporterade normala nivåer av testosteron- och LH-nivåer, men studiens design inkluderade inte en hälsosam kontrollgrupp. I den studien minskade LH- och testosteronnivåerna samt den sexuella produktionen (antal sexuella försök) för de hypersexuella männa med behandling som visade den nära relationen mellan hormonnivåer och sexualitet.

Testosteronnivåer har också varit relaterade till ångest och depressiva symtom hos hypogonadala män.^9,10 Vi hittade inte signifikant samband mellan testosteronnivåer och depressiva symtom. HD inkluderar i sin definition att beteendet kan vara ett resultat av dysforiska tillstånd och stress,¹ och vi har tidigare rapporterat en dysregulation med hyperaktivitet av HPA-axeln¹³ liksom relaterade epigenetiska förändringar hos män med HD.¹⁸

Det finns komplexa interaktioner mellan HPA och HPG-axeln, både exciterande och hämmande med skillnader beroende på utvecklingsstadiet i hjärnan.²⁷ Stressfulla händelser genom effekter av HPA-axeln kan orsaka hämning av LH-undertryckning och följaktligen av reproduktion.²⁷ De två systemen har ömsesidiga interaktioner och tidiga stressfaktorer kan förändra neuroendokrina svar genom epigenetiska modifieringar.^{28, 29, 30}

Korrelationerna av testosteronplasmanivåer med mått på hypersexualitet (SCS och HD: CAS) var på en trendnivå i hela gruppen, och testosteron var signifikant positivt korrelerat med SCS hos patienter med HD. SCS mäter sexuellt tvångsmässigt beteende, sexuella upptagen och sexuellt påträngande tankar och utvecklades för att bedöma sexuellt beteende med hög risk.¹⁵ Sexuella risktagares beteenden inkluderar ofta sex med olika partners, ökat antal sexpartners, oskyddat samlag, oskyddat anal samlag, förvärvade sexuellt överförda sjukdomar och användning av droger och alkohol före sex.^1,31 Testosteron är inblandat i risktagande beteenden och tillsammans med kortisol, enligt den dubbla hormonhypotesen, modulerar de risktagande.³² Denna dubbla hormonhypotes föreslår att statusrelevanta beteenden som aggression och dominans är positivt relaterade till testosteron endast när nivåerna av kortisol är låga men inte när kortisolnivåerna är höga. I den här linjen har vi nyligen rapporterat att CSF-testosteron / kortisol-förhållandet var signifikant positivt korrelerat med impulsivitet och aggressivitet i en grupp självmordsförsökare.³³ Dessutom korrelerades kortisolplasmanivåerna negativt med SCS-poäng hos män med HD.¹³ Således är både den negativa korrelationen av kortisolnivåer med SCS och den positiva korrelationen av testosteronnivåer med SCS i linje med den dubbla hormonhypotesen. Sexuell lust är också mångfacetterad, och kontextuella faktorer som stress, kön och önskemål kan måttligt associera med hormoner som testosteron.^34,35 De föreslagna mekanismerna kan inkludera HPA- och HPG-interaktion, belöningsneurala nätverk eller hämning av regleringsimpulskontroll av prefrontala cortexregioner.³²

En alternativ förklaring skulle vara den kompensatoriska hypogonadismen, som vanligtvis uppvisar normala eller i lägre gränser, testosteronplasmanivåer och högre eller i de högre gränserna för LH-plasmanivåer som en kompensationsmekanism. Emellertid är kompensatorisk hypogonadism relaterad till ökande ålder och kroniska komorbiditeter, till skillnad från vårt prov, som ålder matchas med kontrollgruppen och relativt fri från andra komorbiditeter.

När det gäller epigenomics användes genomomfattande metyleringschips med mer än 850 K CpG-platser, men vi fokuserade på kandidatgener relaterade till HPA-axeln baserat på våra tidigare resultat¹⁸ liksom vanliga HPG-axelrelaterade gener och nya rapporterade system relaterade till sexuellt beteende som oxytocin och kisspeptin.^{36, 37, 38}

I de multipla linjära regressionsmodellerna för plasmatestosteronnivåer var 12 CpG-ställen nominellt signifikanta och 20 CpG-ställen för plasma-LH-nivåer. Ingen individuell CpG-plats var signifikant efter korrigeringar för flera tester. Detta är den första epigenetiska studien av HPG-axelassocierade gener i HD, och vi har tidigare rapporterat epigenetiska förändringar i HPAaxis-associerade gener.¹⁸ Negativa resultat bör tolkas med försiktighet. På grund av den lilla provstorleken skulle det vara svårt att upptäcka små effektstorlekar, särskilt efter korrigeringar för flera tester.

Studiens styrkor är en noggrant utvald, homogen population av hypersexuella män, närvaron av en åldersmatchad kontrollgrupp av friska frivilliga, med undantag för historia om eller närvarande psykiatriska störningar, familjehistoria med stora psykiatriska störningar och allvarliga traumatiska upplevelser. Dessutom redovisningen av möjliga förvirrare i analysen såsom barndomsmotgångar, depression, neuroinflammatoriska markörer och testresultat för dexametason. Begränsningar såsom självrapportering av barndomens motstånd och det relativt lilla provet för den epigenetiska analysen måste nämnas. En ytterligare styrka är metyleringsmönster som är mycket vävnadsberoende, och de negativa epigenetiska fynden kan vara relaterade till vävnadskällan (helblod). Dessutom kan den senaste sexuella aktiviteten vara en möjlig confounder genom att bibehålla hormonnivåerna³⁹ eftersom vi inte kontrollerade för senaste sexuella aktiviteter. Det fanns dock ingen koppling mellan hormonnivåer och sexuell aktivitet under de senaste två veckorna, mätt med HD: CAS som skulle indikera en sådan effekt. Dessutom mättes testosteron genom en immunanalys snarare än med mer exakta vätskekromatografi – masspektrometri-metoder.

Slutligen är tvärsnittsdesignen av studien en begränsning för slutsatser och det finns ett behov av replikering i en oberoende kohort eftersom detta är den första studien av HPG-axel och epigenetik i HD.

Sammanfattningsvis rapporterar vi för första gången ökade LH-plasmanivåer hos hypersexuella män jämfört med friska frivilliga. Dessa preliminära fynd bidrar till att växa litteratur om involvering av neuroendokrina system och dysregulation i HD.

Vägbeskrivning för ytterligare forskning inom HD kan ses i olika aspekter. Merparten av forskningen har bedrivits hos män och i partisk befolkningar som könsbrottslingar. Således saknas kliniska fenotyper av hyperseksuella kvinnor, könsskillnader och kliniska populationer. Komorbiditeter, särskilt med annan psykiatrisk störning inklusive substans- och beteendemissbruk måste klargöras. En metod kan vara att studera patienter med HD / kompulsiv sexuellt beteendestörning utan komorbiditeter. Slutligen skulle det också vara av stort intresse att tillämpa kriterierna för forskningsdomäner. Neuroimaging, molekylär, genetisk såväl som epigenetisk undersökning i kombination med egenskaper som aggression, impulsivitet och antisocialt beteende skulle belysa sjukdomens patofysiologi.