Kommentar till: ”Neurovetenskaplig forskning stöder inte påståenden om att överdriven pornografikonsumtion orsakar hjärnskador”, av Hilton och Watts

Kanske är den mest häpnadsväckande aspekten av svaret på vår redaktionella bristen på förståelse, perspektiv eller erkännande att det finns en växande och trovärdig forskningsgrupp som starkt stöder existensen av naturlig missbruk, som omfattar pornografiberoende. Det är uppenbart att författarna har förkastat denna premiss av naturlig beroende att ledande neurobiologer fortsätter att stödja, och det är därför inte förvånande att de skulle se pornografiberoende med skepsis.

Särskilt anmärkningsvärt är deras bristande medvetenhet om de växande bevisen för ΔFosB och dess roll som en molekylär omkopplare i beroendetillstånd, både drogbaserade och naturliga. För att förstå det nuvarande perspektivet på ΔFosB är Dr. Eric Nestlers översiktsartikel publicerad i Philosophical Transactions of the Royal Society mycket användbar. Denna artikel publicerades i numret med titeln "The Neurobiology of Addiction – new vistas", en sammanfattning av ett diskussionsmöte med framstående beroendeneurobiologer.[ 24 ] På grund av förvirring som kommentatorerna kan ha skapat med sina kommentarer, kommer några av huvudpunkterna i Nestlers artikel, och även nyare arbete om ΔFosB i relation till sexualitet, att granskas i detta svar.

ΔFosB är en medlem av transkriptionsfaktorerna i Fos-familjen.[ 24 ] Proteiner i Fos-familjen induceras genom administrering av missbruksdroger. Dessa proteiner frisätts och bryts i allmänhet ner snabbt, med fokus på belöningsområden som nucleus accumbens och dorsal striatum. De är instabila och försvinner inom några timmar.

ΔFosB skiljer sig från andra medlemmar av Fos-familjen genom att det ackumuleras vid drogmissbruk, över hela spektrumet av missbruksdroger.[ 19 ] Således fortsätter ΔFosB att utöva förändringar i genuttryck även under perioder av drogabstinens. Nestler och andra har föreslagit att ΔFosB är en "ihållande 'molekylär omkopplare' som hjälper till att initiera och upprätthålla ett beroendetillstånd."[ 24 ]

Bitransgena möss kan induceras att selektivt producera ΔFosB i de dynorfininnehållande taggiga neuronerna, vilket är specifikt där missbruksdroger tros utöva sin effekt. De visar en överdriven beteendemässig reaktion på missbruksdroger, som om de hade fått drogen kroniskt, jämfört med möss som inte naturligt överuttrycker ΔFosB; detta fenomen ses både med kokain [ 14 ] och opioider. [ 33 ] Studier med möss som induceras att överuttrycka ΔFosB i en virusmedierad genöverföringsmodell har replikerat denna reaktion. [ 33 ] Med andra ord, drognaiva djur som överuttrycker ΔFosB beter sig som om de redan är beroende.

Så hur relaterar detta till förekomsten av naturligt beroende? Syftet med nucleus accumbens är integrerat i framträdandet av naturliga belöningsbeteenden som mat, sex och givande interpersonella interaktioner. Nestler diskuterar bevisen som stöder en roll för ΔFosB i nucleus accumbens i "så kallade naturliga beroenden: t.ex. patologiskt överätande, spelande, träning, sexuellt beroende."[ 24 ] Det är betydelsefullt att ΔFosB ackumuleras i nucleus accumbens hos möss som uppvisar högre nivåer av hjulspårning än normalt, en modell för träningsberoende.[ 32 ] Detta inträffar också efter kronisk överkonsumtion av sackaros eller sex.[ 30 ] De virusmedierade mössen som överuttrycker ΔFosB som nämnts tidigare och som uppvisar beteende som överensstämmer med drogberoende "ökar också drivkraften och konsumtionen av dessa naturliga belöningar."[ 23 ] Att blockera ΔFosB-verkan hos dessa djur med en antagonist (dominant negativt Jun-protein) förhindrar överkonsumtion av dessa naturliga belöningar. Dr. Nestler sammanfattar: ”Dessa fynd tyder på att ΔFosB i denna hjärnregion sensibiliserar djur inte bara för drogbelöningar utan även för naturliga belöningar, och kan bidra till ett tillstånd av naturligt beroende.”[ 24 ]

Andra nya studier stärker premissen att sexualitet är starkt kopplad till ΔFosB, en markör för beroende. Till exempel har överuttryck av ΔFosB i nucleus accumbens visat sig öka sexuell belöning hos syriska honhamstrar.[ 18 ] Pitchers et al . publicerade en artikel förra året som visade att sexuell erfarenhet orsakar en ansamling av ΔFosB i limbiskt associerade hjärnregioner, såsom nucleus accumbens kärna och skal, mediala prefrontala cortex, ventrala tegmentala området och putamen caudatus. Det är betydelsefullt att ”blockering av ΔFosB dämpade erfarenhetsinducerad underlättande av sexuell motivation och prestation, medan överuttryck av ΔFosB i nucleus accumbens orsakade en ökad underlättande av sexuellt beteende, i termer av ökad sexuell prestation med mindre erfarenhet .”[ 27 ] (kursivering tillagd) Detta är mest intressant när det beaktas i ljuset av Nestlers kommentar i Royal Society-artikeln, att nivån av ΔFosB kan bli en ”biomarkör för att bedöma aktiveringstillståndet för en individs belöningskretsar, såväl som i vilken grad en individ är 'beroende', både under utvecklingen av ett beroende och dess gradvisa avtagande under längre abstinens- eller behandlingsperioder.”[ 27 ] Dessa perspektiv stöder tydligt en neurobiologisk markör för sexuellt beroende. Pitchers et al . sammanfattar arbetet "...dessa data är de första som indikerar en obligatorisk roll för ΔFosB i förvärvandet av erfarenhetsinducerad underlättande av sexuellt beteende... Vi föreslår att detta långsiktiga uttryck av underlättat beteende representerar en form av minne för naturlig belöning; därför är ΔFosB i NAc en mediator av belöningsminne ."[ 16 ] (kursivering tillagd) En annan artikel från Pitchers et al ., förra året, fastställde att fysiologisk sexuell upplevelse, avbruten av en period av avhållsamhet med återupptagande av sexuellt beteende faktiskt ökar antalet dendriter och dendritiska taggar i medelstora taggiga neuroner. Återigen sammanfattar de: "De strukturella förändringar som induceras av sexuell upplevelse och efterföljande avhållsamhet liknar de som ses efter upprepad exponering för psykostimulantia... de data som presenteras här visar att sexuellt beteende - en naturlig givande stimulans - kan inducera långvarig neuroanpassning i det mesolimbiska systemet . Våra resultat tyder på att beteendemässig plasticitet, särskilt en sensibiliserad lokomotorisk respons, är ett omedelbart och långsiktigt resultat av sexuell upplevelse."[ 26 ] (kursivering tillagd)

En annan metabolisk parameter som starkt stöder en neurobiologisk grund för naturligt beroende finns i studier som undersöker dopaminreceptorutarmning. Wang et al . visade en nedgradering av dopamin (D2)-receptorn vid fetma, liknande den som ses vid drogberoende, och nivåerna korrelerade med BMI.[ 31 ] En djurstudie som nyligen publicerades av Johnson och Kenny fann att råttor som exponerats för "välsmakande, energirik mat utvecklar ett djupt tillstånd av belöningshypokänslighet och tvångsmässigt ätande. De maladaptiva beteendemässiga reaktionerna hos överviktiga råttor uppstår förmodligen från kostinducerade brister i striatal D2R-signalering. Överkonsumtion av droger minskar på liknande sätt striatal D2-receptordensitet, inducerar ett djupt tillstånd av belöningshypofunktion och utlöser uppkomsten av tvångsmässigt drogbeteende. Våra resultat stöder därför tidigare arbete som indikerar att fetma och drogberoende kan uppstå från liknande neuroadaptiva reaktioner i hjärnans belöningskretsar ."[ 20 ] (kursivering tillagd)

Patologiskt spelande har visat minskad aktivering i det mesolimbiska belöningssystemet jämfört med kontrollpersoner,[ 28 ] och administrering av dopamin till patienter med Parkinsons sjukdom har iatrogent inducerat både hypersexualitet och patologiskt spelande.[ 13 ] Reuter et al . sammanfattar "...en minskad aktivering av ventrala striatum, vilket är ett kännetecken för drogberoende, och minskad VMPFC-aktivering, vilket är relaterat till nedsatt impulskontroll, stöder uppfattningen att patologiskt spelande är ett icke-substansrelaterat beroende ."[ 28 ] (kursivering tillagd)

Enligt vår uppfattning är det banbrytande arbetet med ΔFosB av Nestlé och andra banbrytande och förändrar landskapet när det gäller att betrakta aspekter av neuromodulering som relaterade till naturligt beroende. Det kastar ett biologiskt ljus över alla aspekter av detta koncept. Vi anser att dessa data bekräftar förekomsten av neuromodulering i naturligt beroende, särskilt med tanke på det senaste arbetet som utforskar sambandet mellan ΔFosB och sexualitet. De poänger vi framförde om VBM-studierna angående hypoplasi av neuronala populationer associerade med belöningscentra utgick från detta perspektiv. Dessa korrelativa artiklar drog slutsatsen att atrofi inträffade i fyra olika beroendetillstånd, två drogrelaterade och två naturliga. Författarna till dessa artiklar tog säkerligen inte upp orsakssamband, även om artiklarna om kokain[ 14 ] och fetma[ 25 ] båda erkänner att områdena med atrofi är associerade med belöningsvägar . Arv, vilket säkerligen kan vara en faktor, förklarar inte reversibiliteten, med återhämtning, av selektiv atrofi i samband med användning av metamfetamin.[ 22 ]

Vår premiss är att selektiv atrofi av kortikala områden associerade med belöningsvägar kan ses i ett neuromodulerande ljus, med tanke på aktuell forskning som bekräftar neuroplasticitet i överkonsumtion av naturliga belöningar, särskilt sexualitet. Oförmågan hos de som ifrågasätter våra slutsatser att förstå ens de mest grundläggande av dessa koncept illustreras av deras kommentarer om specifika processer. Till exempel illustreras deras avfärdande av vikten av ΔFosB av deras uppenbara brist på insikt i forskningen kring detta protein. Även om de nämner att stress kan inducera ΔFosB, misslyckas de med att förstå att uttrycksmönstret med stress sträcker sig i stort sett över både dynorfin+ och enkefalin+ medelstora taggiga neuroner och inte är begränsat till dynorfin+ medelstora taggiga neuroner som det är i överuttrycket i samband med överkonsumtion av naturliga belöningar och med drogberoende.[ 24 ] Följande kommentar illustrerar deras brist på förståelse för vikten av ΔFosB som en molekylär omkopplare i beroende: "Det är goda nyheter för de sexuellt oerfarna råttorna! Sätt ditt namn på listan för mer ΔFosB så kommer din sexuella prestation att vara i nivå med mer erfarna råttor." De påpekar korrekt att atrofi är förknippad med åldrande och kan påverkas av samsjuklighet, neurotoxicitet och liknande, men misslyckas med att förstå selektiv atrofi i kortikala områden associerade med belöningscentra. Konceptet med uppströms neuronal atresi som illustreras i figur 2 i Nestler-artikeln, som fokuserar på en gemensam väg för drog- och naturligt beroende,[ 23 ] kan vara en viktig mediator i denna process. Denna atresi är förknippad med minskad dopaminerg input till NA från VTA, och med minskad glutaminerg input från cortex, båda associerade med en ökning av ΔFosB i den medelstora taggiga neuronen. Cortex kan atrofiera som svar på minskade nedströms stimuli.[ 21 ] Att det finns ett funktionellt frontalt underskott vid beroende är kännetecknet, oavsett om det är läkemedelsinducerat eller naturligt inducerat, och det hypofrontala syndromet som uppvisas liknar det som ses vid traumatisk hjärnskada.[ 16 ] Ett annat nyligen rapporterat exempel på selektiv kortikal atrofi i belöningsassocierade regioner hos ungdomar som manifesterar internet-"beroende" är av intresse i detta sammanhang.[ 34 ]

Medan en roll för inneboendet är uppenbart, för att neka någon roll för orsakssamband är att förutse en värld av selektivt preatrophied individer som är avsedda att utöva sig i missbruk. Vi finner denna premiss mycket mindre trovärdig än åtminstone en partiell roll för orsakssamband med tanke på vad vi anser bekräftande data beträffande ΔFosBs roll vid induktionen och sedan fortsättningen av beroendeframkallande tillstånd.

Oavsett om framtida strukturella studier bekräftar vår premiss att åtminstone delvis orsakssamband stöds i detta avseende, stöds frågan om neuromodulering med avseende på naturligt beroende oberoende av ΔFosB-studierna och stärks av de tidigare citerade D2R- och fMRI-studierna om fetma och patologiskt spelberoende. Särskilt övertygande när det gäller en orsakssambandsroll för efterföljande beroendeframkallande beteende efter induktion är det tidigare citerade arbetet om bitransgena och viralt inducerade möss som beter sig som beroende , både vid naturligt och drogberoende, där överuttryck av ΔFosB är den enda variabeln.[ 24 ]

Som det stod i vår ledare, inte minst att chefen för National Institute for Drug Abuse (NIDA), Dr. Nora Volkow, i tidskriften Science uppmanade till att byta namn på NIDA till National Institute on Diseases of Addiction, för att "omfatta beroenden som pornografi, spelande och mat... Hon vill skicka budskapet att vi bör titta på hela området."[ 15 ] Dr. Eric Nestler vid Mount Sinai använder frasen "naturligt beroende" för att beskriva vad han kallar "patologiskt överätande, patologiskt spelberoende och sexuella beroenden". Dr. Howard Shaffer vid Harvard sa: "Jag hade stora svårigheter med mina egna kollegor när jag föreslog att mycket beroende är ett resultat av erfarenhet..." och fortsatte: "Även om det är möjligt att diskutera huruvida vi bör inkludera substans- eller processberoende inom beroendets rike, finns det tekniskt sett få valmöjligheter."[ 29 ] När forskare som Dr. Volkow, Nestler och Shaffer använder ordet "beroende" med avseende på processer som mat och sex, använder de inte denna term lättvindigt. Neurobiologer förstår att detta ord har neuromodulerande implikationer.

Att Reid et al . föreslår för läsaren att det är oansvarigt att använda ordet beroende i detta sammanhang, anser vi, är oansvarigt. De verkar ignorera betydande bevis för att naturliga beroenden faktiskt existerar, och att specifikt sexuellt beroende kan orsaka neuroplasticitet. De misslyckas med att förstå betydelsen av neuromodulation i sexualitet när de säger att "...nuvarande forskning ger lite stöd för att konceptualisera överdrivna pornografiproblem som ett beroendeframkallande tillstånd." Om naturligt beroende existerar, som vi och andra tror, ​​så undergräver det trovärdigheten att argumentera för att patienter som kämpar med pornografiberoende som det som beskrivs av Bostwich och Bucci inte är utmärkta exempel.[ 12 ]

Nyligen besökte en kollega med funktionell neurokirurgi en annan liknande erfaren neurosurgeon. Denna senare kirurg ansåg att nästa fält som skulle kunna åtgärdas genom funktionell neurokirurgi kan vara beroende. Det är dock osannolikt att det nu uppstår för vissa, vi ser en dag då narkotikamissbruk, svår fetma och sexuella missbruk med juridiska konsekvenser kan behandlas med limbisk inriktning, därmed relevansen för vårt nuvarande ämne.

Vi hittade dessa författares perspektiv och toner besviken, eftersom de desperat avvisar några neurobiologiska bevis som stöder naturliga modeller av missbruk. Särskilt anmärkningsvärt, enligt vår mening, är deras blotta motsättning för det sammanhang som ledande neurobiologer ser inte bara ΔFosB, men alla data som stöder neuromodulation i naturlig beroende. I motsättning är det enda bevis de citerar sitt eget arbete, vilket är beteendemässigt i naturen, snarare än neurobiologiskt baserat. Deras perspektiv är permeated med en ursäktande fördom mot någon studie som tyder på patologisk neuromodulation i makro eller mikroskala med avseende på naturlig beroende.

I skrivande stund beskriver en rapport från Yale, publicerad i Archives of General Psychiatry med titeln "Neural Correlates of Food Addiction", aktivering i belöningsvägar med hjälp av fMRI som likartad hos överviktiga individer och hos personer med substansberoende. De sammanfattar: "De aktuella resultaten tyder på att matberoende är associerat med belöningsrelaterad neural aktivering som ofta är inblandad i substansberoende. Såvitt vi vet är detta den första studien som kopplar indikatorer på beroendeframkallande ätbeteende med ett specifikt mönster av neural aktivering ."[ 17 ] (kursivering tillagd) Nya data fortsätter att stärka och stödja konceptet neuromodulering med naturligt beroende.

fotnoter

Tillgänglig GRATIS med öppen åtkomst från: http://www.surgicalneurologyint.com/text.asp?2011/2/1/64/81427

REFERENSER