Cue-inducerad kokainbehov: neuroanatomisk specificitet för narkotikamissbrukare och narkotikastimuli (2000). - Hjärnaktivering till kokain som liknar aktivering av porr

Betydelsen av sugna upplevelser för att upprätthålla mänskligt narkotikamissbruk har ofta hävdats (1-3). Drogbegär anses vara ett kraftfullt motiverande tillstånd eller en intensiv önskan som driver kokainanvändaren att söka kokain. De specifika psykologiska mekanismerna, affektiva och kognitiva, som ligger till grund för drogbegäran, dess determinanter och dess förhållande till efterföljande läkemedelsupptagning förstås dock inte helt. Fenomenologiskt rapporterar kokainanvändare att begär inträffar ungefär två gånger per dag (med varje avsnitt som varar ungefär 20 minuter eller mindre [4]), har variabel intensitet och kan induceras på flera sätt. Till exempel kan kokainadministration återinföra svar på kokain hos råttor (5) och har visat sig inducera sug hos människor efter ytterligare kokain (6). Laboratoriebaserade tekniker som inducerar stress har nyligen visat sig framkalla ökad självrapporterad sug hos kokainmissbrukare (7). Ett korpus av forskning antyder också att läkemedelsrelaterade miljökoder kan tjäna till att framkalla sug hos narkotikamissbrukare (3, 8, 9) och att styrkan hos sådan cue-inducerad begär är positivt korrelerad med svårighetsgraden av kokainberoende (10). Childress och kollegor (8) rapporterade att kokainanvändare ofta citerar som begär initierare yttre ledtrådar som pengar eller en droganvändande vän och interna ledtrådar som dysfori. En analys av determinanterna för crack-kokain-återfall konstaterade att 34% av återfallen följde möten med läkemedelsrelaterade stimuli och 11% följde pengarhantering (11). Men neuronala platser och psykologiska system som ansvarar för att initiera och upprätthålla cue-inducerad kokaintrang och hur de kan skilja sig från andra väckningstillstånd är inte väl förstått. Sådana data verkar vara kritiska för utvecklingen av nya beteendemässiga och farmakologiska ingrepp för kokainbehandling, en situation som är mer brådskande eftersom nuvarande terapeutiska regimer är mindre än helt effektiva för de flesta individer som söker behandling. Icke-invasiva neuroimaging tekniker ger nu möjlighet att identifiera de neuroanatomiska grunden till dessa psykologiska fenomen.

Tidigare neuroimaging-forskning har implicerat ett antal kortikala och subkortikala regioner i människans läkemedelsbegär, inklusive prefrontala och limbiska strukturer. Till exempel har signifikanta korrelationer mellan självrapporterade sugningsresultat och regional cerebral glukosmetabolism rapporterats i prefrontala och orbitofrontala cortex. (12). Ett liknande frontalt engagemang observerades av Maas och kollegor (13), som med hjälp av funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI) rapporterade signifikant aktivering i den vänstra dorsolaterala prefrontala cortex och främre cingulat som motsvarade presentation av kokainrelaterade stimuli. Det har också rapporterats att kokainmynt, relativt neutrala ledtrådar, producerade ökningar i regional cerebral glukosmetabolism i de dorsolaterala prefrontala, mediala orbitofrontala, retrospleniala, peristriatiska och ett antal temporära och parietala regioner (14). Betydande korrelationer av 0.60 eller högre hittades mellan självrapporterade begärande åtgärder och regional cerebral glukosmetabolism i den dorsolaterala prefrontala cortex, cerebellum och medialt temporalt lob, speciellt amygdala. Andra neuroimaging-studier har replikerat ett frontalt och limbiskt engagemang i kokaintrang (15-17). Det kan antas att den nya bilden av utbrett neuronalt engagemang återspeglar deltagandet av ett antal kognitiva och känslomässiga processer som samarbetar för att producera den subjektiva begärupplevelsen.

Fastställandet av att begär har framkallats genom exponering för kokainrelaterade signaler kräver att vissa kriterier uppfylls. Det har föreslagits att begärsvaret ska vara både populations- och innehållsspecifikt, iakttas hos kokainanvändare men inte hos kokainnaiva jämförelsepersoner och som svar på kokainstimulier men inte till, säger, opiatrelaterade signaler. (18). Vi föreslår att det innehållspecifika kriteriets lämplighet är beroende av ens val av jämförelsestimuli. Exempelvis kan en ökning av upphetsning vara en del av cue-inducerad kokaintrang. Även om det kan vara rimligt att kräva att denna upphetsning inte induceras av annars neutrala stimuli (t.ex. opiatspecifika tillbehör, vilket demonstreras av Ehrman et al. [19]), kan man förvänta sig ett liknande svar på andra väckande stimuli (t.ex. sexuellt stimulerande stimuli). I själva verket speglas graden till vilken det neuroanatomiska svaret på kokain-signaler speglas som svar på andra evokativa stimuli en öppen fråga som kan belysa några av de (vanliga) processerna som framkallas av båda uppsättningarna av signaler. För detta ändamål försökte den aktuella studien att fastställa om ett neuroanatomiskt svar som observerats hos kokainanvändare när de utsattes för kokainrelaterade stimuli skulle vara unikt för kokainanvändare (dvs. inte närvarande i kokainnaiva jämförelseämnen) och unika för kokainstimuli ( dvs inte närvarande för neutrala stimuli) men kanske delas av icke-läkemedelsevokativa stimuli.

Ämnen

Totalt deltog 24 erfarna kokainanvändare och 18 friska jämförelsepersoner i denna studie. Ämnen rekryterades genom lokala tidningsannonser och betalades för deras deltagande. Kokainanvändarna screenades så att endast de vars huvudsakliga metod för kokainadministration var genom frisbasrökning (spricka) inkluderades. Inget ämne uppfyllde kriterierna för något psykologiskt tillstånd i axel I annat än kokainmissbruk eller beroende. Sjutton kokainanvändare (14 män och tre kvinnor; medelålder = 34 år, åldersintervall = 27 – 44) och 14 jämförelsepersoner (nio män och fem kvinnor; medelålder = 26 år, åldersintervall = 19 – 39) klarat alla exklusiva kriterier och inkluderades i fMRI-analyserna. Av 17-kokainanvändare var nio kaukasiska och åtta afroamerikanska; 13 var starkt högerhänt, en var vänsterhändig och tre var tvärgående. Av 14-jämförelsepersonarna var 12 kaukasiska, en var asiatisk och en spansktalande; 13 var starkt högerhänt, och en var vänsterhänt. Kokainanvändarna var i genomsnitt 11 års kokainanvändning (intervall = 2 – 25) med en genomsnittlig månadskostnad för kokain på $ 1,025 (intervall = $ 150– $ 5,000). Jämförelsespersonerna rapporterade ingen historia om kokainanvändning. Efter fullständig beskrivning gav samtliga ämnen ett skriftligt informerat samtycke till att delta i denna studie, som godkändes av den institutionella granskningsnämnden för Medical College of Wisconsin.

Tillvägagångssätt

Vid ankomsten till MR-enheten fyllde varje ämne samtyckesblanketter och fick instruktioner för och övade på en arbetsminnesuppgift som skulle utföras under skanningssessionen. Videofilmsegment och arbetsminnesuppgiften projicerades tillbaka på en skärm vid ämnets fötter och tittades med hjälp av prisma-glasögon fästa på insidan av radiofrekvenshuvudspolen. Videodialogen levererades till försökspersonerna genom luftledning genom plaströr gjorda genom öronproppar som dämpade skannerljud. Tre filmer med olika innehåll användes. Kokainfilmen skildrade två afroamerikanska män som var engagerade i narkotikaspecifik dialog medan de rökte "crack-kokain" (som faktiskt var bensokain gjort för att se ut som crack-kokain) och dricka "alkohol" (som var vatten i en gin-flaska). Männa var erfarna kokainanvändare; filmen gjordes i samråd med och granskades av ett antal tidigare och nuvarande kokainanvändare för att säkerställa äktheten. Tnaturfilmen innehöll natursköna utomhusbilder; sexfilmen innehöll uttrycklig grupp heteroseksuell aktivitet. Varje film var 4 minuter i varaktighet, och varje föregicks av en 3-minuts blankblå skärm. Alla försökspersoner såg först naturfilmen och ordningen på köns- och kokainfilmerna motverkades mellan olika ämnen. Omedelbart efter varje film utförde försökspersoner en visuospatial arbetsminnesuppgift under 5 minuter. Således bestod varje skanning av en 3-minuters viloperiod, en 4-minutersfilm och en 5-minuters arbetsminnesuppgift. Efter de arbetsminnesförsök som följde varje film fullbordade försökspersoner retrospektiva självrapportmätningar för att utvärdera deras svar på den tidigare filmens innehåll. Frågor fokuserade på ämnets svar på filmen (Tabell 1). Arbetsminnesuppgiften tjänade ett tvåfaldigt syfte: som en distraherare för att minimera alla cue-inducerade begär tvärsamtal mellan filmer och som en sond för att bestämma effekterna av begär på kognitiv uppgift prestanda och hjärnaktivering. Resultaten av denna del av experimentet kommer att rapporteras någon annanstans.

Vi kunde inte kontrollera för den roll som förväntningarna på att få antingen kokain eller sex efter studien kan ha haft på ämnena. Alla kokainanvändare fick en kort terapeutisk "prata-down" -inspektion efter skanningsförfarandet och fick inte lämna sjukhuset förrän den behandlande psykiateren bekräftade att de inte längre längtade efter kokain. I en tidigare studie (20), rapporterades ingen ytterligare läkemedelsanvändning efter deltagande i ett intravenöst kokainexperiment, vilket antyder liten överföring från ett läkemedelsrelaterat experimentellt sammanhang till det verkliga sammanhanget.

fMRI-skanningsförfaranden

Sammanhängande 7-mm sagittalskivor som täcker hela hjärnan uppsamlades med användning av en blixta gradient-eko, eko-plan pulssekvens (TE = 40 msek; TR = 6000 msek; synfält = 24 cm; 64 × 64 matris; in- planupplösning = 3.75 × 3.75 mm). All skanning utfördes på en 1.5-T Signa-skanner (GE Medical Systems, Milwaukee) utrustad med en 30.5-cm inre diameter tre-axlig lokal gradientspole och en slutkapslad kvadratur fågelbur radiofrekvens huvudspiral (21). Skummullning användes för att begränsa huvudrörelser i spolen. Högupplöst radiofrekvent bortskämd gradient återkallade förvärv i anatomiska bilder med stabilt tillstånd förvärvades före funktionell avbildning för att möjliggöra efterföljande anatomisk lokalisering av funktionell aktivering.

fMRI-analyser

All databehandling utfördes med mjukvarupaketet AFNI version 2.2 (22). Flygrörelsekorrigerings- och kantdetekteringsalgoritmer applicerades först på funktionsdata. Ämnen vars fMRI-tidsserie för en film fortfarande hade märkbara resthuvudrörelser som bestämdes genom cine-visning utesluts från analysen för den filmen. Antalet kokainanvändare och jämförelseämnen som ingår i de funktionella analyserna för varje film presenteras i Tabell 1. Totalt analyserades 47% av kokainanvändarnas filmer och 57% av jämförelsemedlemmarnas filmer. Uteslutning av 40% av kokainanvändarnas filmer och 35% av jämförelsemedlemmarnas filmer berodde på rörelse, med de återstående undantagen hänförliga till tekniska problem vid datainsamlingen. Alla kokainanvändare som ingår i kritiska analyser av kokainfilm var aktuella användare och ingen fick behandling.

De första 7.5 minuterna (75-bilder) av varje skanningskörning inkluderades i den nuvarande fMRI-analysen. Detta inkluderade 3-minuters baslinjeperiod, 4-minutersfilmen och den första 30-sekunders viloperioden för den efterföljande arbetsminnesuppgiften. För att karakterisera en voxels svar modellerades fMRI-signaler som erhölls under denna 7.5-minutersperiod med betadistribution på per-voxel-basis med användning av en olinjär regressionsteknik (23) (Figur 1). Betadistributionen valdes på empirisk grund, med tanke på det brett spektrum av olika tidsserier som den kan modellera. Starttiden för betamodellen begränsades att inträffa inom 1.5 minuter efter uppstart av video, och den bästa linjära passningen anpassades till tidsserien före denna starttid. De andra parametrarna för betadistributionen (en multiplikationskonstant [k] och två exponenter [a, p]) (Figur 1) begränsades löst för att en bäst passande modell för varje voxels tidsserie kunde uppnås. Tidsseriedata filtrerades för att utesluta alla frekvenser över 0.01 Hz före den icke-linjära modelleringen, eftersom preliminära analyser visade att högfrekvensförändringar i datatidsserien ofta påverkade godheten hos den icke-linjära modellpassningen. För varje voxel uttrycktes området under kurvan för beta-modellen som en procentandel av området under den bästa linjära passningen (en nollhypotes som inte representerar något svar). Denna procentandel av området under kurvmåttet tjänade som en uppskattning av storleken på svaret hos en given voxel på filminnehållet (Figur 1). Procentandelen av området under kurvan funktionella bilder konverterades till ett standard stereotaxiskt koordinatsystem (24) och rumsligt suddig med användning av en 4.2-mm full bredd vid halv maximalt isotropiskt gaussfilter. Dessa funktionella bilder hänvisas sedan till som aktiveringskartor och användes för följande gruppanalyser.

Lokalisering och specificitet av kokaintrang

Ett t-prov med ett prov mot nollhypotesen om ingen effekt utfördes på procentandelen av området under kurvmåttet för kokainanvändare som tittade på kokainfilmen. Detta t-test, trösklat med ett voxel-vis p-värde av 0.0025 och ett kriterium att varje signifikant voxel är en del av ett större 100-ul-kluster av sammanhängande signifikanta voxlar (ungefär lika stor som storleken på de ursprungligen förvärvade voxlarna), identifierade voxeller som visade ett svar på kokainfilmen hos kokainanvändare. Fördelarna med att kombinera en voxelvis tröskel med en minsta klusterstorlek har beskrivits på annat håll (25). De aktiveringskluster som överlevde dessa kriterier definierade funktionella regioner av intresse för följande uppsättning jämförelser.

För att bestämma om svaret från dessa regioner var unikt för kokainanvändarna (befolkningsspecificitet) överlagrades de aktiverade regionerna hos kokainanvändarna under exponering för kokainfilmen på aktiveringskartan för jämförelsepersonarna under exponering för kokainfilmen, och regionerna av intresse jämfördes genom att använda tvåprovstest. För att bestämma om svaret från dessa intressanta regioner var specifikt för kokainfilmen (innehållsspecificitet) överlagrades de aktiverade regionerna för kokainanvändarna under exponering för kokainfilmen på aktiveringskartan för kokainanvändarna under exponering för naturfilmen och t-test jämförde medelaktiveringsvärdena. Slutligen, för att bestämma om dessa intressanta regioner också aktiverades av icke-läkemedel, evokativa stimuli (innehållspecificitet), överkomponerades de aktiverade regionerna hos kokainanvändarna under exponering för kokainfilmen på aktiveringskartorna för både kokainanvändare och jämförelsepersonar under exponering för sexfilmen. Separata t-tester utfördes för varje jämförelse eftersom ad hoc-karaktären av uteslutningarna från de funktionella analyserna lämnade för få försökspersoner med fullständiga data för att möjliggöra en fullständig faktoriell analys av variansen.

Ansvar för sex- och naturfilmerna

För att identifiera områden som aktiverats när man tittade på sexfilmen utfördes separata t-tester med ett prov mot nollhypotesen om ingen effekt på aktiveringskartan för kokainanvändare och jämförelsepersoner. Var och en var tröskelvärd med ett voxelvis p-värde av 0.0025 och ett 100-ul klusterkriterium, såsom beskrivits tidigare. För att underlätta statistisk testning mellan de två grupperna kombinerades dessa kartor så att de inkluderade en voxel om den var signifikant i endera kartan. Tvåprovstest som jämför användare och jämförelseobjekt utfördes sedan på medelaktiveringsvärdena för varje kluster av denna kombinerade karta. En identisk analyssekvens utfördes för naturfilmen.

Resultat

Självrapportåtgärder

Tabell 1 innehåller gruppgenomsnitt av Likert-skalansvar på frågor som ställs efter varje film. Uppgifterna tyder på att kokainfilmen framgångsrikt inducerade ett begärstillstånd hos kokainanvändare. Till exempel rapporterade kokainanvändarna att de gillade kokainfilmen mer än jämförelseämnen medan de inte skilde sig från jämförelseämnen i hur mycket de gillade naturen eller sexfilmerna. Ett liknande mönster observerades för hur upphetsade och energiska de var av filmerna, och kritiskt, för hur mycket varje film fick dem att vilja röka kokain. Kokainanvändare rapporterade också mindre trötthet än jämförelsepersoner endast efter kokainfilmen. För att underlätta ytterligare jämförelser baserade på dessa svar på kokainfilmen, beräknades en sammansatt sugningsscore. De fem frågorna som signifikant differentierade kokainanvändarna och jämförelserna efter exponering för kokainfilmen men inte de andra två filmerna valdes som epitomiserande kokaintrang. Den sammansatta cravingpoängen var summan av dessa fem frågor (trötthetsmåttet subtraherades först från 10 så att mindre trötthet skulle kodas som ökande med ökande begär). Den sammansatta sugen poäng gjorde det möjligt för oss att testa om skillnader i kokaintrang fanns mellan de uteslutna och inkluderade försökspersonerna och att testa för effekter av filmordning.

Sammansatta begärpoäng skilde sig signifikant mellan alla kokainanvändare (N = 23; data för ett ämne förlorades) och jämförelsepersonal (N = 18) som också tittade på kokainfilmen (t = 6.7, df = 39, p <0.0001) som mellan bara de ämnen som inkluderades i kokainfilmens funktionella analyser (t = 6.4, df = 21, p <0.0001). Ytterligare analyser avslöjade att kokainanvändare som uteslutits från kokainfilmens funktionella analyser på grund av huvudrörelser inte var signifikant annorlunda än de analyserade användarna i rapporterad begär (t = 1.9, df = 17, p = 0.07). Faktum är att ämnen som ingår i de funktionella analyserna rapporterade en högre kompositbehovspoäng (27.7 kontra 20.5), vilket därmed undanröjer oro för en urvalsbias i våra analyser, varigenom de ämnen som längtat mest kanske har flyttat mest. En analys av filmordningseffekten hos kokainanvändare som tittade på kokainfilmen före eller efter sexfilmen avslöjade inga skillnader i kompositbehovspoäng. Detta gällde för alla kokainanvändare (t = 0.4, df = 21, p = 0.73) och för bara de som ingår i kokainfilmens funktionella analyser (t = 0.1, df = 9, p = 0.91). En liknande sammansatt poäng beräknades för svar på sexfilmen (dvs hur mycket ämnen gillade sexfilmen, fick energi av den etc.) och till naturfilmen (dvs hur mycket ämnen gillade naturfilmen, fick energi av det etc.). No signifikanta gruppskillnader upptäcktes med oparade t-test för kön eller naturfilmen antingen när alla försökspersoner eller bara de försökspersoner som ingick i respektive funktionella filmanalyser inkluderades.

Funktionsaktiveringsanalyser: kokaintrang

För kokainanvändarna visade 19 områden av intresse betydande svar under exponering för kokainfilmen (Tabell 2). Dessa var mestadels i frontala och limbiska lober, i allmänhet lämnade lateraliserade, och inkluderade medial, sämre, mitten och överlägsen frontal gyri såväl som den främre och bakre cingulatiska gyrusen. Bilateral aktivering sågs i den underordnade parietal lobulen, och vänster lateralisering aktiverades i den temporala polen. De återstående regionerna av intresse observerades i den högra insulaen och subkortiskt, i den vänstra kaudat / laterala ryggkärnan och den främre kärnan i talamus.

De flesta (13 av 19) av dessa regioner av intresse visade signifikant större aktivering hos kokainanvändare än i jämförelsepersoner vid jämförelse av aktivering inducerad av kokainfilmen (Tabell 3 och Figur 2). Samma 13-områden av intresse visade också betydligt större aktivering för kokainanvändare som tittar på kokainfilmen jämfört med kokainanvändare som tittade på naturfilmen. Genom att inte vara närvarande i jämförelseobjekt som tittar på samma kokainfilminnehåll och inte är närvarande i användare som tittar på naturfilminnehållet, talar dessa resultat till specificiteten i dessa 13-regioner för kokaintrang.

Omvänt visade bara en minoritet av dessa intressanta regioner (fyra av 19) signifikant olika aktivering när kokainanvändare som tittade på kokainfilmen testades mot kokainanvändare som tittade på sexfilmen, och en av dessa fyra, belägen i den vänstra undre främre gyrusen, var inte signifikant i någon av de två tidigare jämförelserna (Tabell 3). De återstående tre regionerna av intresse, som var signifikanta i alla tre jämförelserna, var centrerade på den främre cingulatiska gyrusen, den högra inerior parietal lobulen och den vänstra caudaten / laterala ryggkärnan. Slutligen visade bara fyra av 19-regionerna av intresse betydande skillnader mellan kokainanvändare som tittar på kokainfilmen och jämförelseämnen som tittade på sexfilmen. Alla fyra regioner av intresse visade större aktivering hos kokainanvändarna, men bara en, belägen i den högre underliggande parietal lobule, hade också varit betydande i de tidigare jämförelserna. De återstående tre regionerna av intresse var belägen i den högra överlägsna främre gyrusen, vänster inferior parietal lobule och den främre kärnan i thalamus. Vid tolkning av dessa resultat bör det noteras att dessa mellan-grupp- och mellanfilmsjämförelser kan vara partiska mot aktiveringskartan för kokainanvändare som tittar på kokainfilmen, eftersom det var detta tillstånd som funktionellt definierade de intressanta regionerna.

Funktionsaktiveringsanalyser: Sex- och naturfilmer

Liknande regioner aktiverades hos kokainanvändare och jämförelseämnen när de tittade på sexfilmen. Dessa inkluderade omfattande frontal (medial, överlägsen och underlägsen frontal gyri), främre och bakre cingulat, bilaterala insula, caudat, thalamik, occipital och cerebellära regioner. Fler kluster (36 kontra 25), som omfattar en större totalvolym (8,942 μl mot 5,280 μl) och som hade en högre genomsnittlig aktivering (0.24% mot 0.20%) observerades i jämförelseämnen än hos kokainanvändarna. De aktiverade klustren i båda grupperna kombinerades och t-test utfördes som jämförde de två grupperna på medelaktiveringsvärdena för var och en av de kombinerade klusterna. Av 52-klusterna i denna kombinerade karta visade 29 signifikanta skillnader, och av dessa visade 23 signifikant större aktivering i jämförelseämnen än hos kokainanvändarna. En Bonferroni-korrigering (p≤0.001), motiverad med tanke på det stora antalet separata statistiska test, minskade antalet signifikanta skillnader till 10. Hälften av dessa kluster var belägna i frontala lober och hälften var i cerebellum, posterior cingulate och parietal lobes (Tabell 4). Av dessa 10-kluster visade nio större aktivering i jämförelseämnen än hos kokainanvändarna. Tillåter det faktum att jämförelseämnen bidrog med fler kluster till den kombinerade kartan och redovisade det stora antalet statistiska test, visar dessa analyser en större lyhördhet hos jämförelsens ämnen för sexfilmen än vad som visades av kokainanvändarna. Detta står i kontrast till resultaten från kokainfilmanalyserna.

Få regioner aktiverades signifikant i antingen kokainanvändare (fyra kluster) eller jämförelseämnen (två kluster) när man tittade på naturfilmen. Två kluster, belägna i den högra bakre cingulaten och den högra fusiforma gyrusen, var betydligt större i jämförelseämnen än hos kokainanvändarna, medan två andra, som ligger på höger överlägsen främre gyrus (Brodmanns område 9) och den vänstra postcentrala gyrusen (Brodmanns område 3), visade det motsatta mönstret.

Diskussion

Neuroanatomisk lokalisering av Cue-inducerad kokaintrang

Kokaintrang var förknippat med ett utbrett mönster av kortikal aktivering som i stort sett överensstämde med tidigare neurobildningsrapporter om cue- och läkemedelsinducerad begär. Båda dorsolaterala prefrontala (12-15) och aktivering av främre cingulering (13, 15-17, 26) har konsekvent sett. Temporal polaktivering överensstämmer med en ny rapport om ökat cerebralt blodflöde i denna region när kokainanvändare tittade på en kokainfilm relativt en naturfilm (17)och aktivering av parietalben relaterad till kokaintrang har också rapporterats (14, 26).

Vi tolkar den distribuerade aktiveringen hos kokainanvändare som vittne till bidraget från flera, distinkta psykologiska processer, både kognitiva och emotionella, för att skapa det begärande tillståndet. Till exempel med tanke på att många neuroimaging-studier har observerat frontal och parietal samaktivering under arbetsminnet (27-30) och uppmärksamt krävande uppgifter (31, 32), aktiveringen som ses i dessa strukturer i den aktuella studien kan antyda deltagande av en frontoparietal arbetsminneskrets i begär eller en ökad uppmärksamhet på kokainfilmen av användare. Implikationen av detta fynd är att engagemanget för läkemedelsanvändarens uppmärksamhet och hans eller hennes efterföljande drogrelaterade ryska, medierade i ett arbetsminnesystem, kan vara avgörande för initieringen och underhållet av begärstillståndet. En sådan upptäckt kan tala för att terapeutiska tillvägagångssätt är lämpliga som försöker förbättra läkemedelsbegäran genom uppmärksamhetsomdirigering och subvokal repetitionstekniker.

Aktivering av det främre cingulatet har ofta observerats under kokaintrang och tros spela en integrerad roll i både kognitiva och affektiva processer (33, 34). En översikt som kontrasterar cingulataktiveringar för kognitiva / motoriska uppgifter och emotionell / symtom provokation lokaliserade den förstnämnda till ett främre område som inkluderar den cingulataktivering som observerades i den aktuella studien (35). Posner och Rothbart (36) har föreslagit att cingulatet spelar en kritisk roll i verkställande kontroll eller reglering av känslomässiga tillstånd. Mediala frontala regioner har också föreslagits för att underlätta känslomässiga processer (37, 38), vilket kan förklara aktiveringen i dessa regioner hos kokainanvändare under kokainfilmen, ett antagande som stöds av den mediala frontalaktiveringen i båda grupperna av personer under sexfilmen. I en översyn av studier som behandlade film- och återkallande genererade känslor såväl som föregripande ångest, Reiman (39) drog slutsatsen att den främre cingulat och den mediala prefrontala regionen (Brodmanns område 9) deltar i ”den medvetna upplevelsen av, uppmärksam reaktion på eller beteendemässig reaktion på den ångestdrivande situationen.” Det är troligt att dra slutsatsen att den främre cinguleringen och medialen prefrontala aktiveringar av den här studien återspeglar deltagandet av dessa emotionella och uppmärksamma mekanismer i kokaintrang.

Den bakre cingulerade regionen aktiverad under kokaintrang kan återspegla deltagandet av ett "normalt" endogent drivtillstånd eller sugsvarsrespons, eftersom denna region också visades vara den mest aktiva i en korrelation med hypertonisk saltlösning-inducerad törst och efterföljande mättnad i normal kontroll ämnen (40). Alternativt Vogt och kollegor (34) tilldelade en utvärderande roll vid bedömningen av miljön och en minnesroll till det bakre cingulatet. Retrosplenial aktivering har tidigare observerats under cue-inducerad begär (14) och under presentation av hotrelaterade ord (41) och i båda fallen har tolkats för att återspegla episodiska minnesprocesser, i överensstämmelse med förslaget att detta område kan vara specifikt involverat i återkallandet av emotionella minnen (42).

Den post hoc-tilldelningen av psykologisk funktion till regional aktivering är något spekulativ och väntar på bekräftelse från experiment som behandlar den specifika rollen för en viss psykologisk process i den funktionella anatomi av kokaintrang. Icke desto mindre antyder aktivitetsmönstret som har observerats vara specifikt för kokainanvändarna och innehållet i kokainfilmen att den begärande responsen troligen manifesteras genom samma kretsar som har observerats i andra experiment i normala läkemedelsnaiva personer . Det kan förväntas att de kognitiva och affektiva processer som tidigare har beskrivits i icke-medicinska experimentella paradigmer är samma processer som är underordnade av samma hjärnregioner från vilka det begärande svaret kommer ut.

Jämförelse med svar på sexuellt innehåll

För kokainanvändarna skilde sig en minoritet av de observerade begärplatserna signifikant i aktivering som svar på kokain och sexuella stimuli. Dessutom skilde sig bara fyra av de observerade begärplatserna i aktivering i kontrast till jämförelsepersonernas svar på den sexuella stimuli. Tillsammans tyder dessa fynd på en stor överlappning i hjärnans kretslopp som ligger till grund för responsen mot kokainrelaterade stimuli och andra stimulerande effekter utan läkemedel. Denna överlappning inkluderar alla mediala frontala regioner, de flesta av de återstående ryggfronterna regionerna, såväl som de flesta av de cingulerade regionerna. Även om bara en region av intresse, belägen på höger underliggande parietal lobule, verkade vara mest specifik för kokaintrang genom att vara betydelsefull i alla planerade jämförelser, skulle vi vara försiktiga mot att dra slutsatsen att det utgör essensen av kokaintrang. Snarare tolkar vi dessa resultat så att de av de områden av intresse som identifierats som neuroanatomiska underlag för cue-inducerad kokaintrang, de flesta svarade också på andra evokativa stimuli och var så för både droganvändare och läkemedelsnaiva jämförelser. Detta minskar inte nödvändigtvis rollen för dessa mindre specifika regioner i kokaintrang utan antyder istället att kokaintresponsen inte produceras av en krets som är unik för kokainanvändaren. Snarare är det det som aktiverar denna krets som är unik för kokainanvändaren. En fullständigare förståelse av dessa unikt stora svar kan kasta lite ljus på hur långvarig kokainanvändning påverkar normala hjärnsystem för önskan och leder till den förödande störningen som kallas kokainberoende.

Det har föreslagits att kokainens styrka kan härröra från dess förmåga att direkt aktivera det mesocorticolimbiska dopaminsystemet (43). Det har visats att kronisk kokain självadministrering hos råttor ger ökade belöningströsklar för hjärnstimulering under efterföljande tillbakadragande (44). På liknande sätt kan kronisk läkemedelsanvändning minska den förstärkande effekten av naturliga stimuli; anekdotiskt rapporterar erfarna droganvändare vanligtvis en preferens för kokain framför kön. I den aktuella studien aktiverades de flesta regioner som identifierades som kokaintrangplatser på liknande sätt genom sexuella stimuli (mer exakt var de inte signifikant olika i aktivering mellan de två filmerna). Dessutom visade kokainanvändare minskad aktivering i förhållande till jämförelseämnen i deras respektive svar på sexfilmen. Dessa fynd kan ha viktiga kliniska konsekvenser. Om kokainbegäret är nedtryckt av samma hjärnregioner som aktiveras av "naturligt" belönande / evokativa stimuli, kan detta resultera i en omskrivning av "normala" känslomässiga drivna preferenser (45). Om kokain inte bara agerar utan har koopererat hjärnans belöningskretsar, vilket leder till en omskrivning av normala känslomässiga drivna preferenser, kan detta få allvarliga konsekvenser för beslutet om kokainanvändare. Det försvagade svaret på normala belöningar kan förvärras när du är i ett begärande tillstånd, vilket ytterligare matar den specifika önskan efter kokain.

Det bör noteras att det mindre neuroanatomiska svaret från kokainanvändarna på de sexuella stimuli i förhållande till jämförelserna inte återspeglades i de självrapporter som följde sexfilmen där i allmänhet inga skillnader observerades mellan grupperna. En möjlighet är att användarna, som redan varit ganska uppriktiga när det gäller deras droganvändning, var mer ärliga i sin bedömning av sexfilmen (förslaget är att jämförelseämnen kan ha underrapporterat i vilken utsträckning de gillade sexfilmen). Med tanke på att självrapporteringsfrågorna konstruerades med bedömningen av kokainfilmen i förväg, en mer sofistikerad sond av varje films effekter, till exempel en som förstod förstärkningsvärdet för kokain mot sexkön (som i ett tvångsval) mellan vilken film, kön eller kokain, för att fortsätta visa), kan ha gett beteendemedelsindex som bättre återspeglade hjärnans aktivering. En alternativ tolkning kan acceptera den uppenbara dissociationen som en indikation på en "normal", medveten (dvs. verbaliserbar) uppskattning av det sexuella materialet men en försämrad neurologisk förmåga att njuta av det, med implikationen att detta är en "egenskap eller tillstånd" konsekvens år med droganvändning.

Slutsatser