Erotisk stimulansbehandling under amisulprid och reboxetin: en placebokontrollerad fMRI-studie hos friska individer (2014)

Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Oct 31;18 (2). pii: pyu004. doi: 10.1093 / ijnp / pyu004.

Graf H1, Wiegers M2, Metzger CD2, Walter M2, Grön G2, Abler B2.

Abstrakt

BAKGRUND:

Nedsatt sexuell funktion erkänns alltmer som en biverkning av psykofarmakologisk behandling. Emellertid undersöker man fortfarande de underliggande mekanismerna för de olika drogerna om sexuell behandling. Genom att använda funktionell magnetisk resonansavbildning undersökte vi tidigare effekter av serotonerga (paroxetin) och dopaminerga (bupropion) antidepressiva medel på sexuell funktion (Abler et al., 2011). Här studerade vi effekten av noradrenerg och antidopaminerg medicinering på neurala korrelater av visuell sexuell stimulering i ett nytt prov av ämnen.

METODER:

Nineteen raka heteroseksuella män (medelålder 24 år, SD 3.1) under subkroniskt intag (7 dagar) av rekombinationen av noradrenerga medel (4 mg / d), det antidopaminerga medlet amisulprid (200mg / d) och placebo inkluderades och studerades med funktionell magnetisk resonansavbildning inom en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad design inom ämnet under en etablerad erotisk videoclipuppgift. Subjektiv sexuell funktion bedömdes med hjälp av Massachusetts General Hospital-Sexual Functioning Questionnaire.

RESULTAT:

I förhållande till placebo dämpades subjektiv sexuell funktion under reboxetin tillsammans med minskad neurala aktiveringar inom caudatkärnan. Ändrade neurala aktiveringar korrelerade med minskat sexuellt intresse. Under amisulprid var neurala aktiveringar och subjektiv sexuell funktion oförändrad.

SLUTSATSER:

I linje med tidigare tolkningar av rollen av caudatkärnan i samband med primärbelöningsprocessen kan dämpad kaudataktivering återspegla skadliga effekter på motivationsaspekter av erotisk stimulansbehandling under noradrenerga medel.

NYCKELORD:

amisulprid; erotisk stimulansbehandling fMRI; nedsatt sexuell funktion reboxetin

Beskrivning

Försämrad sexuell funktion erkänns alltmer som en bieffekt av psykofarmakologiska behandlingar som påverkar livskvaliteten och vidhäftning med behandlingsregimer (; ; ; ) med ett växande intresse för de underliggande mekanismerna. Eftersom sexuell dysfunktion också är ett vanligt symptom på psykiatriska störningar, såsom stor depression, är det i sig självt rena behandlingsrelaterade effekter svår att undersöka hos drabbade patienter (), som kräver undersökning av behandlingseffekter vid friska kontroller ().

Intact sexuell funktion baseras på ett komplext samspel mellan hjärn- och ryggradssentra samt hormonella, perifera och autonoma funktioner. Inverkan av olika neurotransmittorer och farmakologiska principer på dessa interaktioner är fortfarande i stor utsträckning oklart. Vi har redan undersökt neurala korrelater av sexuell stimulering hos friska individer med hjälp av funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI) under subkronisk behandling (7 dagar) med den selektiva serotoninåterupptagshämmaren (SSRI), paroxetin och med bupropion, en selektiv dopamin och noradrenalin ( NA) återupptagningsinhibitor. Vi visade att subjektiv nedsatt sexuell funktion under SSRI åtföljdes av minskad neurala aktiveringar inom limbiska och belöningsrelaterade hjärnområden (), potentiellt relaterat till ökade ömsesidiga interaktioner mellan orbitofrontal cortex och ventralstriatum (). Som förväntat från kliniska observationer (; ), var nedsatt sexuell funktion inte uppenbar under bupropion, vilket ledde till till och med ökade neurala aktiveringar inom hjärnregioner relaterade till framträdande och känslomässig stimulansbehandling (dvs sublentikulär förlängd amygdala). Dessa motsatta effekter av SSRI- och dopamin- och NA-återupptagningsinhibitorbehandlingar visades för direkt erotisk stimulering, minskad aktivering inom fronto-parietala och cingulo-operativa uppmärksamhetsnät var uppenbart för både bupropion och paroxetin under förväntningsperioder före erotiska bildstimuli (). Serotonerga och noradrenerga / dopaminerga läkemedel visade således divergerande och överensstämmande effekter beroende på aspekterna av undersökningen av erotisk stimulansbehandling. I linje med tidigare hypoteser (), den dopaminerga komponenten i bupropion hölls ansvarig för ökad aktivering vid direkt visuell erotisk stimulering () och den noradrenerga komponenten tolkades för att mediera effekterna på förväntningen av erotisk stimulering (). Tillägg till vår tidigare undersökning med ett nytt urval av ämnen, vi hade för avsikt att ytterligare disentangle de neurala effekterna av monoaminerga läkemedel, nu tillämpar en selektiv noradrenerg och en antidopaminerg behandling.

Den selektiva noradrenalinreopptagshämmaren (SNRI), reboxetin, är ett antidepressivt medel med hög selektivitet gentemot noradrenalintransportören och relativt låg affinitet för serotonintransportörerna, monoamin-, histamin- och acetylkolinreceptorerna (). Därför presenterar den ett lämpligt fordon för att undersöka NA: s inverkan på neurala korrelater av sexuell stimulans. Effekter av reboxetin på vissa aspekter av sexuell funktion har redan rapporterats hos patienter (), med mindre skadliga effekter jämfört med SSRI (), särskilt när det gäller sexuell tillfredsställelse, förmågan att bli sexuellt upphetsad () och uppnå orgasm (). I linje med fallrapporter (; ; ), rapporterar produktens professionella information en allmänt ökad risk för att utveckla sexuella biverkningar när det gäller erektil dysfunktion och långvarig / försenad och smärtsam utlösning för upp till 10% behandlade fall, med ökad frekvens av sådana biverkningar vid högre doser i deprimerade patienter ().

Det atypiska antipsykotiska läkemedlet amisulprid har hög och selektiv affinitet för postsynaptisk D2 och D3 receptorer (; ; ). Den vanligaste hypotesen för att förklara sexuell dysfunktion under antipsykotika (se för granskning) är blockad av dopamin D2 receptorer () i den tuberoinfundibulära vägen, med sekundära ökningar av prolaktinnivåer (). Följaktligen förväntade vi minskad aktivering av dopaminerga neurala korrelater av sexuell stimulering särskilt under detta specifika läkemedel.

Undersökande av neurala korrelater av sexuell stimulansbehandling under noradrenerg (reboxetin) och antidopaminerg (amisulprid) läkemedel hos friska försökspersoner. Vi syftade till att komplettera resultaten från våra tidigare undersökningar beträffande neurala effekter av serotonerga och dopaminerga principer vid sexuell funktion () och för att ytterligare karakterisera de monoaminerga mekanismerna avseende sexuell funktion och stimulansbehandling inom ett nytt urval av friska män.

Material och metoder

Deltagare

Vi undersökte 20 hälsosamma, heterosexuella, manliga, högerhänta ämnen under subkronisk medicinering med amisulprid (AMS), reboxetin (REB) och placebo (PLA) i en randomiserad motbalanserad ordning. Uteslutning av 1-ämne från ytterligare analys på grund av cerebral patologi (gliotiska skador) leder till ett slutligt prov av 19-deltagare (medelålder 24.0 år, SD 3.1; intervall 20-32). Deltagarna rekryterades genom personlig kommunikation eller skriftlig reklam vid universitetet vid Ulm University. Före studien fick varje deltagare en fullständig medicinsk utvärdering, inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning och en strukturerad klinisk intervju för DSM-IV Axis I Psychiatric Disorders. Deltagare med all aktuell eller tidigare psykiatrisk störning som observerats vid den psykiatriska utforskningen med öppna frågor av en av studien läkare (HG eller BA) eller med symptom kodade som "närvarande" eller "subtreshold" i någon av DSM-IV Axis I Psychiatric Disorders moduler skulle ha uteslutits från studien. Laboratorieblodprov och elektrokardiogram utfördes för att utesluta njur-, lever- eller hjärtpatologi. Ytterligare uteslutningskriterier var allvarliga allmänna sjukdomar, aktuell eller tidigare neurologisk sjukdom, relevant baslinje sexuell dysfunktion eller sexuella störningar, användning av olagliga droger och överdriven konsumtion av koffein eller alkohol. Vid rekrytering bedömdes baslinjen depressiva symptom med den tyska versionen () av Centrum för Epidemiologiska Studier Depression Scale (). Den Allmänna Sjukhus Sexual Functioning Questionnaire (MGH-SFQ; ) administrerades för att utvärdera baseline sexuell intresse, sexuell upphetsning, förmåga att uppnå orgasm, förmåga att uppnå och upprätthålla erektion och övergripande sexuell tillfredsställelse före studien. Enligt studieprotokollet ändrades frågeformuläret för att bedöma förändringar i subjektiv sexuell funktion endast under den senaste veckan av medicinering (). Vid inkludering presenteras ämnen med summan av detta specifika frågeformulär kring 10 (medelvärde 10.7; SD 1.7), vilket indikerar obehindrad subjektiv sexuell funktion.

Studien godkändes av den lokala etiska kommittén för Ulm University, och alla deltagare gav skriftligt informerat samtycke som överensstämmer med Helsingfors deklaration.

Studera design och procedurer

Inom en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, inbördes crossover-design fick patienterna 200mg AMS (100mg två gånger per dag), 4mg REB (2mg två gånger per dag) och PLA (två gånger per dag) för 7 dagar vardera, separerad genom en utspolningsfas av minst 2 veckor. Som med vårt tidigare studieprotokoll (), undersöktes detta nya prov av ämnen vid 3 olika tillfällen och fMRI-skanningarna ägde rum den sjunde dagen av medicinen, 2 timmar efter intag av den sista kapseln. Ämnen ombads att avstå från alkohol parallellt med studiemedicinen och speciellt för 3 dagar före fMRI. De blev också ombedda att avstå från kaffe på scansdagen. För att motivera läkemedelsexponering och vidhäftning erhölls blodprover efter varje skanning (omkring 3 timmar efter läkemedelsintag) och analyserades efter avslutad hela studien. Den genomsnittliga plasmamisulpridnivån var 137.7ng / mL (SD 54.8) och den genomsnittliga plasmakonboxinetnivåen var 75.7ng / ml (SD 28.9). Blodnivåer inom det förväntade intervallet detekterades i var och en av 19-individerna för båda läkemedlen, vilket indikerar att vidhäftning till läkemedelsintag var konsekvent över ämnen.

Ytterligare frågeformulär

Sexuell funktion under den senaste veckan med läkemedels- eller placebointag bedömdes med hjälp av MGH-SFQ efter varje skanning. MGH-SFQ består av 5 frågor med betyg från 1 till 6. Kumulativa betyg varierar från 5 (minimalt värde: förbättring av sexuell funktion) över 10 (sexuell funktion oförändrad jämfört med normalt) till 30 (maximalt värde: sexuell funktion markant nedsatt jämfört med normal). Betyg på <2 för enstaka frågor eller en kumulativ poäng> 10 indikerar subjektivt nedsatt sexuell funktion (för detaljer, se ; ). Biverkningar av medicinering bedömdes av en av studiekirurgerna (HG eller BA) inom en medicinsk intervju med öppna frågor och en strukturerad del (UKU-biverkningsskala, ) på varje session. Sedativa effekter av medicinen bedömdes med Stanford Sleepiness Scale (SSS; ). Upprepad mätanalys av varians (ANOVA) och posthoc Newman Keuls-tester beräknades för att analysera frågeformulär.

fMRI Stimuli

Erotiska och neutrala videoklipp användes för långvarig visuell stimulering inom en standardblokdesign som i vårt tidigare experiment (). Erotiska videoklipp extraherades från kommersiella vuxna filmer och avbildad sexuell interaktion (petting, oralsex, vaginala samlag) mellan 1 man och 1 eller 2 kvinnor. Neutrala videoklipp visade män och kvinnor i känslomässigt neutrala, nonerotiska interaktioner. Erotiska och neutrala stimuli matchades för färg, antal och kön av ämnen som interagerar, längd av interaktion och huruvida de avbildade ämnena var klädda eller nakna. Nio videoklipp av var och en av 2-förhållandena presenterades för 20 sekunder vardera, separerade av en 20-sekundig fixeringsperiod, vilket resulterade i en total paradigm längd av 720 sekunder. Videoklipp presenterades av magnetiska resonanskompatibla videoskydd i en pseudo-randomiserad ordning med högst 2 på varandra följande klipp i samma skick. Ordern för samma videosegment var motvikt mellan ämnen och mediciner.

fMRI-förvärv

T1 anatomiska volymbilder (1x1x1-mm voxels) och funktionella magnetiska resonansbilder förvärvades med hjälp av ett 3T-head-only magnetiskt resonansavbildningssystem (Siemens Magnetom Allegra, Erlangen, Tyskland). Tjugotre tvärgående skivor förvärvades med en bildstorlek på 64 × 64 pixlar och ett synfält på 192 mm. Skivtjockleken var 3 mm med ett mellanrum på 0.75 mm, vilket resulterade i en voxelstorlek på 3x3x3.75mm.

Skivorna var orienterade brantare än bicommissural-linjen i en vinkel av -15 ° mellan transversala och koronala plan för att minimera risken för mottaglighet i hjärnans basala strukturer, inklusive subkortiska områden av intresse (amygdala, basala ganglier och underordnade prefrontala regioner). På grund av det reducerade antalet skivor som en konsekvens av den relativt korta upprepningstiden (TR) i 1.5 sekunder fanns det ingen fullständig hjärndäckning. Funktionella bilder registrerades med användning av T2 * -sensitiva gradient eko-eko-plan bildhanteringsmätningsändringar i BOLD-kontrast. Totalt 487-volymer erhölls under visning av videoklipp vid en TR av 1500 millisekunder (TE 35 millisekunder, vändvinkel 90 °). De första 7-bilderna förvärvades för att tillåta T1-mättnadseffekter och senare kasseras. Två ytterligare bildförvärv i början av varje sekvens och inte sparad på disk som läggs till i T1-jämvikts-tiden (3 sekunder). Vid slutet av avsökningen erhölls en T1-vägd strukturell bild med hög upplösning genom att administrera en magnetiserad beredd snabb upptagningsgradient eko-sekvens (TR = 2300 millisekunder, TE = 3.93 millisekunder, inversionstid = 1100 millisekunder, vändvinkel = 12 °, FoV = 256mm, matrisstorlek: 256 x 256, voxelvolym = 1mm3, skivorientering: sagittal; skanningstid = 517 sekunder).

fMRI-analys

Bildförbehandling och statistiska analyser utfördes med hjälp av Statistical Parametric Mapping (Wellcome Department, London, Storbritannien) med en slumpmässig effektmodell för gruppanalyser. Data från varje session var förbehandlade, inklusive skive-timing, justering och normalisering i en standardmall (Montreal Neurological Institute) med en rumslig upplösning av 2x2x2mm3. Utjämning applicerades med en 8-mm FWHM isotrop Gaussisk kärna. Intrinsiska autokorrelationer redovisades av AR (1), och lågfrekvensdrift avlägsnades via högpassfiltrering.

Analogt med första analyser utfördes för varje ämne. Enligt den allmänna linjära modellen definierade vi två regressorer för att analysera var och en av de två typerna av videostimuli (erotiska, icke-erotiska). Videoblock modellerades som snabba förlängda händelser på 2 sekunder och var inblandade i den hemodynamiska svarsfunktionen. De 2 justeringsparametrarna som modellerar reströrelser inkluderades också i de enskilda modellerna. Ingen av tidsserierna innehöll rörelser på 20 mm eller mer i någon riktning eller rotationer på> 6 grad mellan på varandra följande volymer. De individuella kontrastbilderna för erotiska och icke-erotiska tillstånd inkluderades sedan i en gruppnivåanalys på andra nivån med användning av en ANOVA-modell med tillstånd (erotisk / icke-erotisk) som den första faktorn. Behandling (PLA / AMS / REB) tillsattes som en andra faktor med 1 nivåer för att testa på signifikanta interaktionseffekter av behandlingen på kontrasten av erotiska mot icke-erotiska stimuli. En tredje faktor modellerade den ämnesrelaterade variansen.

Behandlingseffekter analyserades genom att beräkna 1-tailed tillstånds-interaktioner för att redovisa 1 aktiv substans och 1 aktivt tillstånd jämfört med 1 placebo och 1 kontrolltillstånd (erotisk, nonerotisk, placebo, verum). Med hänsyn till ensidigheten av t-kontrasterna betraktades effekter som signifikanta vid en statistisk tröskel på P<0.0025, okorrigerad på voxelnivå och en klusterutsträckning på minst 419 sammanhängande signifikanta voxels motsvarande en nivå av P<0.05, familjefel (FWE) korrigerat på klusternivån.

För att undersöka betydande samband mellan fMRI-behandlingseffekter och individuell subjektiv sexuell funktion, beräknade vi vidare en multipelregressionsanalys som inkorporerar var och en av 5 MHG-SFQ-abonnerna i masken av den signifikanta förhållandet mellan behandling och behandling. De beroende variablerna var de enskilda parametrisuppskattningarna av villkor-för-behandlingsinteraktion från kontrasterande placebo mot reboxetin. Regressorer var varje individs skillnad mellan placebo och reboxetin för varje 5-abonal. En-tailed t-kontraster användes för att testa för signifikanta regressionseffekter. Effekterna ansågs betydande vid en nivå av P<0.0025 på voxelnivån och en klusterutsträckning på minst 16 angränsande signifikanta in-mask-voxels, vilket motsvarar en nivå av P<0.05, FWE korrigerad på klusternivå.

Resultat

frågeformulär

Ett genomsnittligt center för epidemiologiska studier Depression Skal summan av 8.0 (SD 6.04) indikerade inga relevanta depressiva symptom hos deltagarna.

Biverkningar som bedömts av UKU-biverkningsskalan föreföll inte för följande variabler: Ökad sömnperiod, ökad drömaktivitet, dystoni, styvhet, hypokinesi / akinesi, hyperkinesi logik, tremor, akatisi, epileptiska anfall, parestesier, ökad salivation, diarré, micturitionsstörningar, polyuria / polydipsi, ortostatisk yrsel, hjärtklappning / takykardi, ökad tendens att svettas, utslag, klåda, ljuskänslighet, ökad pigmentering, viktökning, viktminskning, galaktorré och gynekomasti. Åtminstone en indikation på en bieffekt under antingen läkemedlet gavs för följande punkter, medan skillnaderna mellan behandlingar inte var signifikanta: koncentrationssvårigheter (F (2,36) = 0.55; P= 0.582), asteni / lätthet / ökad utmattning (F (2,36) = 2.15; P= 0.131), sömnighet / sedering (F (2,36) = 1.61; P= 0.214), felaktigt minne (F (2,36) = 1.00; P= 0.378), depression (F (2,36) = 1.31; P= 0.283), känslomässig likgiltighet (F (2,36) = 1.18; P= 0.320), inkvarteringsstörningar (F (2,36) = 0.19; P= 0.827), illamående / kräkningar (F (2,36) = 0.24; P= 0.788), förstoppning (F2,36) = 0.08; P= 0.924) och (spänning) huvudvärk (F2,36) = 0.12; P= 0.888). Betydande skillnader mellan behandlingarna observerades för 3-biverkningarna: minskad salivation (F (2,36) = 4.58; P= 0.017), inre oro (F (2,36) = 3.71; P= 0.034) och minskad sömnslängd (F (2,36) = 6.87; P= 0.003). Post-hoc-testning visade minskad salivation under reboxetin (REB) jämfört med placebo (P= 0.033) och amisulprid (P= 0.013), medan amisulprid (AMS) inte skilde sig från placebo (P> 0.05). Inre oroligheter var också tydligare under REB jämfört med AMS (P= 0.032) men inte i förhållande till placebo (P= 0.067); igen, AMS och placebo skiljer sig inte åt (P> 0.05). Reducerad sömntid rapporterades under REB jämfört med placebo (P= 0.006) och AMS (P= 0.004), medan sömnslängden inte var signifikant olika under AMS i förhållande till placebo (P> 0.05). Det noteras i detta sammanhang att en ANOVA för upprepade mätningar visade ingen signifikant behandlingseffekt på sedering eller sömnighet omedelbart efter fMRI-skanning (SSS; F (2,36) = 1.47; P= 0.244; för detaljer se tabell S1).

Den genomsnittliga totala poängen i MHG-SFQ vid registrering var 10.7 (SD 1.70) och 11.7 (SD 2.50) under placebo. Parningstestning visade ingen signifikant skillnad mellan placebo och inskrivningsresultat (t (18) = - 1.55; P= 0.138) och MGH-SFQ-data vid inskrivning betraktades inte längre. Behandlingseffekter på sumpoäng i MHG-SFQ var signifikanta (F (2,36) = 8.10; P= 0.001). Post-hoc-test (Newman Keuls) bekräftade mer nedsatt sexuell funktion under SNRI-reboxetinen jämfört med både placebo (P= 0.002) och amisulprid (P= 0.003). Sexuell funktion under det antidopaminerga läkemedlet amisulprid skilde sig inte från placebo (P= 0.850). Med tanke på de olika abonnerna (Tabell 1), reboxetin hade skadliga effekter i förhållande till antingen placebo eller amisulprid för sexuell upphetsning, orgasm och förmågan att uppnå / upprätthålla erektion. Minskad sexuell tillfredsställelse observerades också under reboxetin relativt amisulprid, men inte jämfört med placebo. Jämförelser mellan amisulprid och placebo avslöjade inte signifikanta skillnader i någon av abonnerna (Figur 1A-B).

Tabell 1. 

Resultat från ANOVA med faktorn "Behandling" (Reboxetin / Amisulpride / Placebo) på gruppvärderingar för varje prenumeration av MGH-SFQ.
Figur 1. 

A, Mean total scores (SD) i Massachusetts General Hospital Sexual Functioning Questionnaire (MGH-SFQ). Sammantaget var subjektiv sexuell funktion signifikant (P<0.05) nedsatt under reboxetin jämfört med placebo och amisulprid. Sexuell .

fMRI-resultat

Huvudsakliga effekter

Replikera tidigare resultat (), de huvudsakliga effekterna av erotisk visuell stimulering under placebo (erotiska minus nonerotiska videoklipp) i det aktuella provet visade sig signifikant (P<0.05 FWE-klusternivå korrigerad) ökade neurala aktiveringar i överlägsen och underlägsen temporal gyrus, mitten occipital gyrus, inferior parietal lobule, inferior frontal gyrus, precentral gyrus, insula, hippocampus, midbrain (innefattande delar av substantia nigra), putamen och caudatkärna.

Behandlingseffekter

Betydande interaktioner mellan tillstånd och behandling hittades för ett kluster som innefattade den rätta caudatkärnan och delar av den högra främre putamen och lentiforme-kärnan. Post-hoc-test bekräftade att dessa effekter var relaterade till dämpade neurala aktiveringar under reboxetin jämfört med placebo (se Tabell 2; Figur 2A-B). Den inverterade t-kontrastprovningen på ökad neural aktivering under reboxetin mot placebo avslöjade inga signifikanta effekter. Vidare erhölls inga signifikanta resultat vid kontrasterande placebo mot amisulprid eller amisulprid mot reboxetin, även vid ett mer lätt statistiskt tröskelvärde av P<0.025 och utan klusterkorrektioner.

Tabell 2. 

Signifikant behandling-för-tillståndsinteraktion vid kontrast av placebo minus Reboxetin för kontrast av Erotisk Minus icke-erotisk stimulering (ANOVA; P <0.0025, okorrigerad på Voxel-nivå och ett klusterområde av minst 419 sammanhängande .
Figur 2. 

A, Signifikant placebo-vid-reboxetininteraktion i den rätta caudatkärnan avbildad i sagittala och transversella skivor vid toppkroppen (P<0.0025, okorrigerad på voxelnivå och klusterutsträckning på minst 419 sammanhängande signifikant .

Korrelationsanalyser

En multipelregressionsanalys beräknades för att testa för relationer med subjektivt upplevda förändringar i sexuell funktion och differential fMRI-aktiveringar under SNRI-reboxetin mot placebo. Vi avslöjade en signifikant partiell korrelation inom ventraldelen av den rätt caudate kärnan (medelpartiell korrelationskoefficient r= 0.709, P = 0.05 FWE korrigerad på klusternivån; antal voxels: 22; topp Z-värde: 3.10; x, y, z = 10, 22, 4) med MGH-SFQ-abonnemanget "sexuellt intresse" vilket indikerar att minskad neural aktivering åtföljdes av minskat sexuellt intresse (Figur 3). Ingen av de andra MGH-SFQ-abonnorna korrelerade signifikant med fMRI-aktiveringsskillnader.

Figur 3. 

Resultat av multipelregressionsanalysen av fMRI-data och MGH-SFQ-abonnaler som regressorer i en mask innefattande voxlarna med en signifikant placebo-by-reboxetininteraktion (faktisk klusterstorlek: 565). En signifikant korrelation (medelpartiell korrelation .

Diskussion

Utöka vår tidigare undersökning () på neurala korrelater av sexuell stimulering under serotonerg och dopaminerg medicinering, i den aktuella studien fokuserade vi på effekterna av noradrenerg och antidopaminerg medicin inom ett nytt prov av ämnen. Inom en dubbelblind, placebokontrollerad, crossover-design undersökte vi 19 friska manliga volontärer med hjälp av en etablerad erotisk videoklippsuppgift under administrering av noradrenerga läkemedelsreboxetin, antidopaminergämnet amisulprid och placebo. Reboxetin reducerade subjektiva betyg av sexuell funktion jämfört med både placebo och amisulprid, medan betyg av sexuell funktion inte förändrades under amisulprid. Särskilt sexuell upphetsning och förmågan att uppnå orgasm och uppnå och upprätthålla erektion påverkades under reboxetin relativt placebo och amisulprid.

fMRI under erotisk stimulering replikerade signifikanta aktiveringar av hjärnregioner som redan har rapporterats i tidigare studier (; ; ; ; ; ; ), vilket därmed stöder tillförlitligheten hos den funktionella utmaningen. Betydande interaktioner mellan behandling och tillstånd var uteslutande relaterade till reboxetin (SNRI) när det gäller minskad aktivering av rätt caudatkärna jämfört med placebo och amisulprid. Vidare korrelerades aktiveringsändringar i ventraldelen av caudatkärnan med förändringar i subjektiva betyg av sexuellt intresse. Tillsammans med oförändrad beteendedata observerades inga signifikanta behandlingseffekter på neural aktivering vid erotisk stimulering för AMS i förhållande till PLA.

Med tanke på dopaminens roll vid behandling av sexuella stimuli (; ) och de antidopaminerge egenskaperna (; ) av amisulpride, mer uttalade effekter förväntades än observerats (Figur 2B). Denna frånvaro av större effekter kan troligen förknippas med dosberoende farmakologiska egenskaper hos läkemedlet (). Antipsykotiska effekter av amisulprid rapporterades för höga doser från cirka 400 till 600mg / d, vilket resulterade i tillförlitlig D2 receptorbeläggning (). Rapporter har emellertid föreslagit antidepressiv effekt vid lägre doser av 50 till 200mg / d (som använd i vår studie) genom att blockera presynaptiska dopaminautoreceptorer (; ; ). Dessa milda prodopaminergiska effekter kan bero på bristen på nedsatt sexuell funktion i vårt prov. Som en annan möjlig förklaring kan den aktuella dosen av amisulprid inte ha tillräckligt höga plasmaprolaktinnivåer som vanligtvis är kopplade till amisulpridrelaterad sexuell dysfunktion () och kan utöva sina effekter via perifera snarare än centrala dopaminergiska vägar.

Eftersom det noradrenergiska medlet reboxetin har rapporterats positivt angående sexuell dysfunktion förknippad med antidepressiv medicin (; ), vi väntade snarare mindre skadliga effekter av detta läkemedel än observerade. Tidigare rapporter om långvarig orgasm (), erektil dysfunktion och spontan utlösning (; ) såväl som anorgasmia () under reboxetin är i linje med nuvarande resultat. Antagande av en inverterad u-kurva-relation kan en ökning av noradrenerg neurotransmission utöver det optimala av ett redan balanserat, friskt NA-system relatera till minskningen av sexuell funktion, liknande tidigare resultat där NA-överstimulering negativt påverkade kognitiv funktion hos friska försökspersoner ().

Funktionellt var signifikanta behandlingseffekter på neurala aktiveringar begränsade till höger caudatkärna med dämpade neurala aktiveringar under SNRI-reboxetin jämfört med placebo eller amisulpride. Aktivering av caudatkärnan har varit konsekvent involverad i aspekter av socialt beteende, romantisk kärlek och erotisk stimulansbehandling (; ; ; ) med en lateralisering till höger som i vår studie (; ). Vid tidigare studier har mått på ökad peniturgi och erektion förknippats med förhöjda neurala aktiveringar av caudatkärnan (; ). Under erotisk stimulering har caudatkärnaktivering kopplats till målstyrt beteende och belöning (). Även om aktivitet inom de mest ventrale delarna av striatum, särskilt de som innefattar nucleus accumbens, ofta är förknippade med förväntan och mottagandet av incitament, en ny undersökning i friska försökspersoner () kunde associera de olika aspekterna av belöning kontra motivationsbearbetning med differentiell aktivering längs caudatet. Dorsal striatal aktivering ökade med motivation medan ökande aktivering av mer ventrale delar av kärnan ökade med belöning. Därför kan vår upptäckt av minskad caudataktivering under reboxetin och korrelationen av minskad aktivering med minskat sexuellt intresse uttrycka övervägande motiverande aspekter av erotisk stimulering. I linje med denna tolkning avslöjade en nyligen genomförd studie av effekterna av reboxetin i liknande doser och även hos friska försökspersoner oberoende ventral striatal aktivitet vid bearbetning av givande matstimuli ().

Eftersom striatumet hos människor inte är betydligt inerverat av noradrenerga neuroner (), dämpade neurala aktiveringar inom caudatet under SNRI återspeglar sannolikt en indirekt effekt av ökade NA-nivåer. Ömsesidiga interaktioner mellan dopamin och NA-systemet (och den hämmande verkan av NA på dopaminerge neuroner () kan erbjuda en förklaring här.

Begränsningar

I den aktuella studien undersöktes endast manliga personer för att undvika förspänningsresultat på grund av hormonella variationer relaterade till menstruationscykeln hos kvinnor (t.ex. ). Därför kan de nuvarande resultaten inte lätt överföras till ett kvinnligt prov, vilket skulle kräva en ytterligare studie som uttryckligen kontrollerar för hormonellt tillstånd. Den reducerade varaktigheten av sömn under reboxetin som en förväntad biverkning av ett noradrenergt medel kan utgöra en möjlig faktor för att påverka datainsamling under en funktionell utmaning. Men resultat från SSS som omedelbart erhölls efter fMRI-skanning indikerade inte att sömnighet eller lugnande skulle ha spelat en viktig roll. Jämfört med subjektiva bedömningar vid registreringen observerade vi en liten men obetydlig ökning av summan av MGH-SFQ-summan redan under placebo, vilket kan indikera att information om förmodade biverkningar kunde ha utlöst någon form av förväntningseffekter även under placebo. Sådana förväntningseffekter skulle emellertid ha haft opportunistiskt påverkade skillnader mellan verum och placebo, endast om dessa effekter skulle ha minskat MGH-SFQ-poäng under placebo vilket lett till en partisk ökning mellan verum och placebo. Den lilla ökningen i MGH-SFQ-poäng talar mot denna möjlighet.

Även om data från frågeformuläret mycket väl kan informera om subjektiva upplevelser med sexuell funktion, bör objektiva mätningar av aspekter av sexuellt svar, t.ex. peniturgi, övervägas ytterligare i framtida studier om samma ämne. På liknande sätt kan en objektiv mätning av alkoholintag vara användbar för att komplettera muntliga rapporter om anslutning till studieprotokollet, särskilt i en undersökning av unga och friska universitetsstudenter. Slutligen kan vidare undersökningar överväga olika doser av samma läkemedel i ett experiment för att undersöka dosberoende effekter som kan förklara frånvaron av en interaktionseffekt under den relativt låga dosen amisulpride.

Slutsats

Inom en dubbelblind, placebokontrollerad, crossover-design undersökte vi de neurala korrelaten för erotisk stimulansbearbetning hos friska försökspersoner under det noradrenerga antidepressiva reboxetin och dopaminantagonisten amisulpride för att undersöka läkemedelseffekter oberoende av annars sjukdomsrelaterade förändringar i sexuell funktion under dessa mediciner. Amisulprid med låg dos förändrade inte subjektiva bedömningar av sexuell funktion, och följaktligen förblev neurala aktiveringar opåverkade, vilket kan relatera till möjliga prodopaminergiska effekter under låga doser av detta läkemedel. För det noradrenergiska medlet reboxetin observerade vi subjektivt nedsatt sexuell funktion hos friska försökspersoner åtföljda av försvagade neurala aktiveringar i caudatkärnan som kan återspegla minskade motivationsaspekter av erotisk stimulansbehandling under noradrenergiska medel.

Extramaterial

Besök för ytterligare material som följer detta dokument http://www.ijnp.oxfordjournals.org/

Intresseförklaring

Alla författare förklarar att det inte finns några konkurrerande ekonomiska intressen eller finansiering i förhållande till det beskrivna arbetet. C. Metzger och M. Walter fick stöd av SFB-779.

Erkännanden

Vi tackar professor Dr C. Hiemke och hans personal vid University of Mainz (Tyskland), Institutionen för psykiatri och psykoterapi, för att mäta läkemedelserumnivåer.

Referensprojekt

  • Abler B, Seeringer A, Hartmann A, Grön G, Metzger C, Walter M, Stingl J. (2011). Neuralkorrelat av antidepressiva relaterade sexuell dysfunktion: en placebokontrollerad FMRI-studie på friska män under subkronisk paroxetin och bupropion. Neuropsykofarmakologi 36: 1837 – 1847. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Abler B, Grön G, Hartmann A, Metzger C, Walter M. (2012). Modulering av frontostriatal interaktion är i linje med reducerad primär belöningsprocess under serotonerga läkemedel. J Neurosci 32: 1329 – 1335. [PubMed]
  • Abler B, Kumpfmüller D, Grön G, Walter M, Stingl J, Seeringer A. (2013). Neuralkorrelat av erotisk stimulering under olika nivåer av kvinnliga sexuella hormoner. PLoS One 8: e54447. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Andrade C. (2013). Amisulprid med låg dos och förhöjning av prolaktin i serum. J Clin Psychiatry 74: e558 – 560. [PubMed]
  • Arnow BA, Desmond JE, Banner LL, Glover GH, Solomon A, Polan ML, Lue TF, Atlas SW. (2002). Hjärnaktivering och sexuell upphetsning hos friska, heterosexuella män. Hjärnan 125: 1014 – 1023. [PubMed]
  • Aron A, Fisher H, Mashek DJ, Strong G, Li H, Brown LL. (2005). Belöning, motivation och känslosystem förknippade med intensiv romantisk kärlek i ett tidigt skede. J Neurophysiol 94: 327 – 337. [PubMed]
  • Assem-Hilger E, Kasper S. (2005). Psychopharmaka und sexuelle Dysfunktion. J Neurol, Neurochi Psychiatr 6: 30 – 36.
  • Baldwin D, Mayers A. (2003). Sexuella biverkningar av antidepressiva och antipsykotiska läkemedel. Adv Psychiatr Treat 0: 202 – 210.
  • Baldwin D, Bridgman K, Buis C. (2006). Upplösning av sexuell dysfunktion under dubbelblind behandling av major depression med reboxetin eller paroxetin. J Psychopharmacol 20: 91 – 96. [PubMed]
  • Baldwin DS, Palazzo MC, Masdrakis VG. (2013). Minskad sexuell dysfunktion av behandlingen som ett potentiellt mål i utvecklingen av nya antidepressiva medel. Depress Res Treat 2013: 256841. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Bartels A, Zeki S. (2004). Neurala korrelat av moder och romantisk kärlek. Neuroimage 21: 1155 – 1166. [PubMed]
  • Castelli MP, Mocci I, Sanna AM, Gessa GL, Pani L. (2001). (-) S-amisulprid binder med hög affinitet till klonad dopamin D (3) och D (2) receptorer. Eur J Pharmacol 432: 143 – 147. [PubMed]
  • Clayton AH, Zajecka J. (2003a) Brist på sexuell dysfunktion med den selektiva noradrenalinåterupptagshämmaren reboxetin under behandling för allvarlig depressiv störning. Int Clin Psychopharmacol 18: 151 – 156. [PubMed]
  • Clayton AH, Zajecka J, Ferguson JM, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Schwartz GE. (2003b) Brist på sexuell dysfunktion med den selektiva noradrenalinåterupptagshämmaren reboxetin under behandling för depressionsstörning. Int Clin Psychopharmacol 18: 151 – 156. [PubMed]
  • Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, Book MJ, Segraves RT, Richard N, Ascher J, Batey S, Jamerson B, Metz A. (2001). En placebokontrollerad jämförelse av effekterna på sexuell funktion av bupropion fördröjd frisättning och fluoxetin. Clin Ther 23: 1040 – 1058. [PubMed]
  • El Mansari M, Guiard BP, Chernoloz O, Ghanbari R, Katz N, Blier P. (2010). Relevans av noradrenalin-dopamin-interaktioner vid behandling av allvarlig depressiv störning. CNS Neurosci Ther 16: e1 – 17. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Georgiadis JR, Kringelbach ML. (2012). Den mänskliga sexuella responscykeln: bevis på hjärnavbildning som kopplar sex till andra nöjen. Prog Neurobiol 98: 49 – 81. [PubMed]
  • Graf H, Abler B, Freudenmann R, Beschoner P, Schaeffeler E, Spitzer M, Schwab M, Grön G. (2011). Neuralkorrelat av felövervakning modulerad av atomoxetin hos friska frivilliga. Biol Psychiatry 69: 890 – 897. [PubMed]
  • Graf H, Abler B, Hartmann A, Metzger CD, Walter M. (2013). Modulering av aktivering av uppmärksamhetsnätverket under antidepressiva medel hos friska personer. Int J Neuropsychopharmacol 16: 1219 – 1230. [PubMed]
  • Graf H, Walter M, Metzger CD, Abler B. (2014). Antidepressiva relaterade sexuella dysfunktioner: perspektiv från neuroimaging. Pharmacol Biochem Behav 121: 138 – 145. [PubMed]
  • Guiard BP, El Mansari M, Blier P. (2008). Tvärsamtal mellan dopaminerge och noradrenergiska system i råttventralt tegmentalt område, locus ceruleus och dorsal hippocampus. Mol Pharmacol 74: 1463 – 1475. [PubMed]
  • Haberfellner EM. (2002). Sexuell dysfunktion orsakad av reboxetin. Farmakopsychiatri 35: 77 – 78. [PubMed]
  • Haddad premiärminister, Sharma SG. (2007). Skadliga effekter av atypisk antipsykotisk differentiell risk och kliniska konsekvenser. CNS Drugs 21: 911 – 936. [PubMed]
  • Hajos M, Fleishaker JC, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Wong EH. (2004). Den selektiva norepinefrinåterupptagshämmaren antidepressiva reboxetin: farmakologisk och klinisk profil. CNS Drug Rev 10: 23 – 44. [PubMed]
  • Hartter S, Huwel S, Lohmann T, Abou El Ela A, Langguth P, Hiemke C, Galla HJ. (2003). Hur kommer bensamidantipsykotisk amisulprid in i hjärnan? En in vitro-metod som jämför amisulpride med clozapin. Neuropsykofarmakologi 28: 1916 – 1922. [PubMed]
  • Hautzinger M, Bailer M. (1993). Allgemeine Depressionsskala (ADS). Landsberg, Tyskland.
  • Hodes E, Zarcone V, Smythe H, Phillips R, Dement W. (1973). Kvantifiering av sömnighet: en ny metod. Psykofysiologi 10: 431 – 436. [PubMed]
  • Labbate LA, Lare SB. (2001). Sexuell dysfunktion hos manliga psykiatriska polikliniska patienter: giltighet för Massachusetts General Hospital Sexual Functioning Questionnaire. Psykoter Psykosom 70: 221 – 225. [PubMed]
  • Langworth S, Bodlund O, Agren H. (2006). Effektivitet och tolerabilitet av reboxetin jämfört med citalopram: en dubbelblind studie på patienter med allvarlig depressionsstörning. J Clin Psychopharmacol 26: 121 – 127. [PubMed]
  • La Torre A, Conca A, Duffy D, Giupponi G, Pompili M, Grozinger M. (2013). Sexuell dysfunktion relaterad till psykotropa läkemedel: en kritisk granskning del II: antipsykotika. Farmakopsychiatri 46: 201 – 208. [PubMed]
  • Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, Dencker SJ, Elgen K. (1987). UKU: s sidoeffekt betygsskala. En ny omfattande betygsskala för psykotropa läkemedel och en tvärsnittsstudie av biverkningar hos neuroleptiska behandlade patienter. Acta Psychiatr Scand Suppl 334: 1 – 100. [PubMed]
  • McCabe C, Mishor Z, Cowen PJ, Harmer CJ. (2010). Minskad neural behandling av aversiv och givande stimuli under selektiv behandling av serotoninåterupptagshämmare. Biol Psychiatry 67: 439 – 445. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Metzger CD, Eckert U, Steiner J, Sartorius A, Buchmann JE, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Bogerts B, Abler B, Walter M. (2010). FMRI med högt fält avslöjar talamokortikal integration av segregerad kognitiv och emotionell bearbetning i mediodorsala och intralaminara talamkärnor. Främre Neuroanat 1: 138 1 – 17. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Miller EM, Shankar MU, Knutson B, McClure SM. (2014). Dissociating Motivation från belöning i mänsklig striatal aktivitet. J Cogn Neurosci 26: 1075 – 1078. [PubMed]
  • Montgomery SA. (2002). Dopaminergt underskott och amisulprids roll vid behandling av humörstörningar. Int Clin Psychopharmacol 17: S9 – 15; diskussion S16 – 17. [PubMed]
  • Oei NY, Rombouts SA, Soeter RP, van Gerven JM, Båda S. (2012). Dopamin modulerar belöningssystemaktivitet under undermedveten bearbetning av sexuella stimuli. Neuropsykofarmakologi 37: 1729 – 1737. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • O'Flynn R, Michael A. (2000). Reboxetin-inducerad spontan utlösning. Br J Psychiatry 177: 567 – 568. [PubMed]
  • Park K, Seo JJ, Kang HK, Ryu SB, Kim HJ, Jeong GW. (2001). En ny potential av beroende (BOLD) funktionell MR för blod för utvärdering av cerebrala centra för erektion av penis. Int J Impot Res 13: 73 – 81. [PubMed]
  • Park YW, Kim Y, Lee JH. (2012). Antipsykotisk inducerad sexuell dysfunktion och dess hantering. World J Mens Health 30: 153 – 159. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. (1997). Psykofarmakologisk profil av amisulpride: ett antipsykotiskt läkemedel med presynaptisk D2 / D3 dopaminreceptorantagonistaktivitet och limbisk selektivitet. J Pharmacol Exp Ther 280: 73 – 82. [PubMed]
  • Pessiglione M, Seymour B, Flandin G, Dolan RJ, Frith CD. (2006). Dopaminberoende prediktionsfel understödjer belöningssökande beteende hos människor. Nature 442: 1042 – 1045. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Radloff L. (1977). CES-D-skalan: en självrapportdepressionsskala för forskning i den allmänna befolkningen. Appl Psychol Mätning 1: 385 – 401.
  • Redoute J, Stoleru S, Gregoire MC, Costes N, Cinotti L, Lavenne F, Le Bars D, Forest MG, Pujol JF. (2000). Hjärnbehandling av visuella sexuella stimuli hos män. Hum Brain Mapp 11: 162 – 177. [PubMed]
  • Sivrioglu EY, Topaloglu VC, Sarandol A, Akkaya C, Eker SS, Kirli S. (2007). Reboxetin inducerade erektil dysfunktion och spontan utlösning under avföring och micturition. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31: 548 – 550. [PubMed]
  • Smeraldi E. (1998). Amisulpride kontra fluoxetin hos patienter med dystymi eller större depression vid partiell remission: en dubbelblind jämförande studie. J Affect Disord 48: 47 – 56. [PubMed]
  • Tanum L. (2000). Reboxetin: tolerabilitet och säkerhetsprofil hos patienter med större depression. Acta Psychiatr Scand Suppl 402: 37 – 40. [PubMed]
  • Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. (2005). Strategier för att hantera antidepressiv inducerad sexuell dysfunktion: systematisk granskning av randomiserade kontrollerade studier. J Affect Disord 88: 241 – 254. [PubMed]
  • Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. (2013). Strategier för att hantera sexuell dysfunktion inducerad av antidepressiva läkemedel. Cochrane Database Syst Rev 5: CD003382. [PubMed]
  • Wallman MJ, Gagnon D, förälder M. (2011). Serotonin-innervering av mänskliga basala ganglier Eur J Neurosci 33: 1519 – 1532. [PubMed]
  • Walter M, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Northoff G. (2008). FMRI med hög upplösning av subkortikala regioner under visuell erotisk stimulering vid 7 T. MAGMA 21: 103 – 111. [PubMed]
  • Whisky E, Taylor D. (2013). En översyn av biverkningarna och säkerheten hos noradrenerga antidepressiva medel. J Psychopharmacol 27: 732 – 739. [PubMed]