Cocaine Cues och Dopamin i Dorsal Striatum: Mekanism av Craving i Cocaine Addiction (2006)

Kommentarer: Cue-aktivering lika stor som att ta kokain (dorsal striatum)

  1. Christopher Wong3

+Visa Affiliations

  1. 26(24): 6583-6588; doi: 10.1523/JNEUROSCI.1544-06.2006

Abstrakt

Missbrukets förmåga att öka dopamin i nucleus accumbens ligger till grund för deras förstärkande effekter. Prekliniska studier har dock visat att vid upprepad läkemedelsexponering börjar neutrala stimuli parade med läkemedlet (betingade stimuli) att öka dopamin av sig själva, vilket är en effekt som kan ligga till grund för drogsökande beteende. Här testar vi om dopaminökningar uppstår till betingade stimuli hos människor som är beroende av kokain och om detta är förknippat med drogbegär. Vi testade arton kokainberoende försökspersoner med hjälp av positronemissionstomografi och [11C]rakloprid (dopamin D2 receptorradioligand som är känslig för konkurrens med endogent dopamin). Vi mätte förändringar i dopamin genom att jämföra den specifika bindningen av [11C]rakloprid när försökspersoner tittade på en neutral video (naturscener) jämfört med när de tittade på en kokain-cue-video (scener av försökspersoner som röker kokain). Den specifika bindningen av [11C]rakloprid i dorsal (caudat och putamen) men inte i ventral striatum (i vilken nucleus accumbens är lokaliserad) reducerades signifikant i kokain-cue-tillståndet och omfattningen av denna minskning korrelerade med självrapporter om begär. Dessutom hade försökspersoner med de högsta poängen på mått på abstinenssymtom och av missbrukets svårighetsgrad som har visat sig förutsäga behandlingsresultat, de största dopaminförändringarna i dorsala striatum. Detta ger bevis för att dopamin i dorsala striatum (region som är inblandad i inlärning av vanor och i initiering av handling) är involverad i begär och är en grundläggande komponent i missbruk. Eftersom sug är en viktig bidragande orsak till återfall, kommer strategier som syftar till att hämma dopaminökningar från betingade svar sannolikt vara terapeutiskt fördelaktiga vid kokainberoende.

Beskrivning

Missbruksdroger ökar dopamin (DA) i nucleus accumbens (NAc), vilket är en effekt som tros ligga bakom deras förstärkande effekter (Di Chiara och Imperato, 1988; Koob och Bloom, 1988). Denna akuta effekt förklarar dock inte den intensiva lusten efter drogen och det tvångsmässiga bruk som uppstår när missbrukare utsätts för drogsignaler som platser där de har tagit drogen, personer med vilka tidigare droganvändning förekommit och tillbehör som används för att administrera läkemedlet. Begär som framkallas av cue är avgörande i cykeln av återfall i missbruk (O'Brien et al., 1998). Men efter mer än ett decennium av avbildningsstudier i cue-elicited craving, är dess underliggande hjärnneurokemi fortfarande okänd (Childress et al., 2002). Eftersom DA är en signalsubstans involverad i belöning och med förutsägelse av belöning (Wise and Rompre, 1989; Schultz et al., 1997), är DA-frisättning av läkemedelssignaler ett starkt kandidatsubstrat för cue-framkallat begär. Studier på laboratoriedjur stöder denna hypotes: när neutrala stimuli paras ihop med ett givande läkemedel kommer de, med upprepade associationer, att förvärva förmågan att öka DA i NAc och i dorsal striatum (blir betingade signaler), och dessa neurokemiska svar är associerade med läkemedel -sökande beteende hos gnagare (Di Ciano och Everitt, 2004; Kiyatkin och Stein, 1996; Phillips et al., 2003; Vanderschuren et al., 2005; Weiss et al., 2000). I vilken utsträckning konditionerade stimuli kan leda till DA-ökningar i hjärnan och korrelerade ökningar av subjektiva upplevelser av drogbegär har inte undersökts hos människor. Avbildningstekniker gör det nu möjligt för oss att testa om dessa resultat från prekliniska studier översätts till upplevelsen av narkotikaberoende människor när de utsätts för drogsignaler.

Här undersöker vi hypotesen att ökningar i DA ligger till grund för begäret som upplevs av beroende personer när de utsätts för drogrelaterade signaler. Vi antog att kokainsignaler skulle öka extracellulär DA i striatum i proportion till ökningen av kokainbegäret och att försökspersoner med svårare beroende skulle ha större DA-ökningar som svar på konditionerade stimuli än försökspersoner med mindre allvarligt beroende. För att testa denna hypotes studerade vi 18 kokainberoende personer med positronemissionstomografi (PET) och [11C]racloprid, en DA D2 receptorligand känslig för konkurrens med endogen DA (Volkow et al., 1994). Försökspersonerna testades på 2 separata dagar under två motviktsförhållanden: under presentation av en neutral video (naturlandskap) och under presentation av en kokain-cue-video (scener som visar förberedelser för och simulerad rökning av crack-kokain) (Childress et al., 1999). [11C]raklopridbindning är mycket reproducerbar (Volkow et al., 1993), och det har visats att skillnader i specifik bindning mellan två tillstånd främst återspeglar läkemedelsinducerade eller beteendeinducerade förändringar i extracellulär DA (Breier et al., 1997).

Material och metoder

Ämnen.

Arton aktiva kokainberoende försökspersoner som svarade på en annons studerades. Försökspersonerna uppfyllde DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fjärde upplagan) kriterier för kokainberoende och var aktiva användare under minst de föregående 6 månaderna (fri bas eller crack, minst "fyra gram" i veckan). Uteslutningskriterier inkluderade nuvarande eller tidigare psykiatrisk sjukdom annan än kokainberoende; tidigare eller nuvarande historia av neurologisk, kardiovaskulär eller endokrinologisk sjukdom; historia av huvudtrauma med förlust av medvetande >30 min; och aktuell medicinsk sjukdom och drogberoende annat än kokain eller nikotin. Tabell 1 ger demografisk och klinisk information om ämnena. Skriftligt informerat samtycke erhölls i alla ämnen.

 

Tabell 1. 

Demografiska och kliniska egenskaper hos ämnen

Beteendeskalor.

För att bedöma kokainsuget använde vi en kort version av Cocaine Craving Questionnaire (CCQ) (Tiffany et al., 1993), som utvärderar nuvarande kokainbegär (lust att använda, avsikt och planering att använda, förväntan om positivt resultat, förväntan om lindring från abstinens- eller plågsamma symtom och bristande kontroll över droganvändning) på en sjugradig visuell analog skala. Medelpoängen användes som mått på kokainsuget. CCQ erhölls före och i slutet av videon.

För att bedöma svårighetsgraden av kokainberoende använde vi Addiction Severity Index (ASI) (McLellan et al., 1992) och Cocaine Selective Severity Assessment Scale (CSSA) (Kampman et al., 1998). ASI utvärderar svårighetsgraden över sju domäner (drog, alkohol, psykiatri, familj, juridisk, medicinsk och anställning) och erhölls vid den första intervjun. Den genomsnittliga intervjuarens betyg på dessa sju domäner användes som ett mått på missbrukets svårighetsgrad. CSSA mäter 18 symtom på tidig kokainavhållsamhet som bedöms på en analog skala från 0 till 7. CSSA erhölls före varje skanning.

Djur Scan.

Vi använde en högupplöst + tomograf (upplösning 4.5 × 4.5 × 4.5 mm full bredd halva maximalt, 63 skivor) med [11C]rakloprid med metoder som beskrivits tidigare (Volkow et al., 1993). Kortfattat påbörjades emissionsskanningar omedelbart efter injektion av 4–8 mCi (specifik aktivitet 0.5–1.5 Ci/μm vid slutet av bombardementet). Tjugo dynamiska emissionsskanningar erhölls från tidpunkten för injektion upp till 54 min. Arteriell provtagning användes för att kvantifiera totalt kol-11 och oförändrat [11C]rakloprid i plasma. Ämnen skannades på 2 olika dagar med [11C]rakloprid under slumpmässigt ordnade förhållanden (1) medan du tittar på en video av naturscener (neutralt tillstånd) och (2) medan du tittar på en video som skildrar försökspersoner som röker kokain (kokain-cue-tillstånd). Videor startade 10 minuter före injektion av [11C]rakloprid och fortsattes i 30 minuter efter injektion med radiospårämne. Den neutrala videon innehöll icke-repeterande delar av naturberättelser, och kokain-cue-videon innehöll icke-repeterande segment som skildrade scener som simulerade köp, förberedelser och rökning av kokain.

Bildanalys.

För regionidentifiering summerade vi tidsramarna från bilder tagna från 10–54 minuter och snittade om dem längs det interkommisurala planet. Plan lades till i grupper om två för att erhålla 12 plan som omfattade caudatum, putamen, ventral striatum och lillhjärnan, vilka mättes på fyra, tre, ett respektive två plan. Höger och vänster regioner togs i medeltal. Dessa regioner projicerades till de dynamiska skanningarna för att erhålla koncentrationer av C-11 mot tiden. Dessa tids-aktivitetskurvor för vävnadskoncentration, tillsammans med tids-aktivitetskurvorna för oförändrade spårämnen i plasma, användes för att beräkna överföringskonstanten för [11C]rakloprid från plasma till hjärna (K1) och distributionsvolymerna (DVs), som motsvarar jämviktsmätningen av förhållandet mellan vävnadskoncentration och plasmakoncentration, i striatum och cerebellum, med hjälp av en grafisk analysteknik för reversibla system (Logan et al., 1990). Förhållandet mellan DV i striatum och det i cerebellum motsvarar [receptorkoncentration (Bmax)/affinitet (Kd)] + 1 och är okänsligt för förändringar i cerebralt blodflöde (Logan et al., 1994). Effekten av kokain-cue-videon på DA kvantifierades som procentuell förändring i Bmax/Kd med avseende på den neutrala videon.

För att bekräfta platsen i striatum, där DA-förändringarna inträffade, analyserade vi också DV-bilderna med hjälp av statistisk parametrisk kartläggning (SPM) (Friston et al., 1995). parat t tester utfördes för att jämföra det neutrala och kokain-cue-tillståndet (p < 0.05 okorrigerad, tröskel >100 voxels).

Statistisk analys.

Skillnader mellan förhållanden på beteende- och PET-måtten utvärderades med parade t tester (tvåsidigt). Produktmomentkorrelationer användes för att bedöma korrelationen mellan DA-förändringarna och beteendemåtten (CCQ, ASI och CSSA).

Resultat

Effekter av kokainsignaler på [11C]raklopridåtgärder

Eftersom det inte fanns några skillnader mellan vänster och höger region, rapporterar vi resultaten för de genomsnittliga poängen i vänster och höger striatala och cerebellära regioner. De K1 måttet skilde sig inte mellan förhållandena för någon av hjärnregionerna (Tabell 2). Detta indikerar att spårämnesleveransen inte påverkades av kokain-cue-tillståndet.

 

Tabell 2. 

K1 (transportkonstant från plasma till vävnad) och DV-mått för de neutrala och kokain-cue-videoförhållandena och t och p värden för deras jämförelser (parad tvåsvans t testa)

DV var betydligt lägre i kokainkön än i det neutrala tillståndet i putamen (p < 0.05) och visade en trend i caudate (p < 0.06) men skilde sig inte i ventral striatum eller i lillhjärnan (Tabell 2). SPM-analys bekräftade den signifikanta DV-minskningen i dorsal (caudat och putamen) men inte i ventral striatum (Fig 1).

 

Figur 1. 

Hjärnkartor erhållna med SPM som visar skillnaden i distributionsvolymen för [11C]rakloprid mellan de neutrala och kokain-cue-förhållandena (p < 0.05, okorrigerad, tröskel >100 voxels). Observera att det inte fanns några skillnader i ventral striatum (-8 canthomeatal plan).

Bmax/Kd-måtten, som återspeglar D2 receptorer som inte är upptagna av endogen DA, var signifikant lägre i kokainsignalen än i det neutrala tillståndet i caudate (t = 2.3; p < 0.05) och i putamen (t = 2.2; p < 0.05) men skilde sig inte i ventral striatum (t = 0.37; p = 0.71) (Fig 2A). Detta indikerar att kokainsignaler inducerade DA-frisättning i dorsala striatum.

 

Figur 2. 

A, Dopamin D2 receptortillgänglighet (Bmax/Kd) i caudate, putamen och ventral striatum för de neutrala och kokain-cue-förhållandena. B, Begäråtgärder (bedömda med CCQ) före (före) och efter (post) presentation av de neutrala och kokainvideorna. C, Regressionslutningar för korrelationen mellan förändringar i DA (procentuella förändringar i Bmax/Kd från det neutrala tillståndet) och förändringar i kokainbegär (för och efter skillnader i CCQ-poäng). Värden representerar medelvärden ± SD. Jämförelser motsvarar parade t tester (tvåsidigt) *p <0.05; **p <0.01.

Effekter av kokainsignaler på begär och korrelation med beteendeåtgärder

Kokain-cue-videon ökade signifikant craving-poängen (CCQ) från 2.9 ± 1.4 till 3.5 ± 1.4 (t = 2.9; p < 0.01), medan den neutrala videon inte gjorde det; poängen före videon var 2.8 ± 1.6 och efter videon var 3.0 ± 1.7 (t = 1.1; p <0.30) (Fig 2B). Korrelationerna mellan förändringarna i begäret och DA-förändringarna skiljde sig inte åt för vänster och höger regioner och därför rapporterar vi om korrelationerna för de genomsnittliga måtten. Dessa korrelationer var signifikanta i putamen (r = 0.69; p < 0.002) och i caudate (r = 0.54; p = 0.03) men inte i ventral striatum (r = 0.36; p = 0.14) (Fig 2C).

Korrelationsanalys mellan DA-förändringarna och de kliniska skalorna visade ett signifikant samband mellan CSSA och DA-förändringarna i caudat (r = 0.55; p < 0.01) och en trend i putamen (r = 0.40; p = 0.10). På liknande sätt var poängen på ASI signifikant korrelerade med DA-förändringar i höger putamen (r = 0.47; p < 0.05), vänster och höger ventral striatum (r = 0.50; < 0.04), och en trend i vänster caudate (r = 0.41; p = 0.09). Ju större svårighetsgraden är på CSSA och ASI desto större DA-ändringar.

Korrelationen mellan måtten för D2 receptortillgänglighet som erhölls under den neutrala videon och de kliniska skalorna (CCQ, CSSA och ASI) var inte signifikanta.

Diskussion

Effekter av kokainsignaler på DA i striatum

Här visar vi ökningar av DA i dorsala striatum hos kokainberoende försökspersoner som tittar på en video som visade kokainsignaler. Dessa resultat överensstämmer med mikrodialysstudier som dokumenterar ökningar av extracellulär DA i dorsala striatum hos gnagare som svarar på kokainsignaler (Ito et al., 2002). Mikrodialysstudierna rapporterade dock DA-ökningar i dorsal striatum endast när kokainsignalerna presenterades kontingent (Ito et al., 2002), medan icke-kontingent presentation ökade DA istället i NAc (Neisewander et al., 1996). I vår studie var kokainsignalerna icke-kontingenta eftersom försökspersonerna inte behövde avge några svar för att titta på videon, men kokainsignalerna framkallade betydande DA-ökningar i dorsal striatum och inte i ventral striatum (där NAc finns). Detta återspeglar sannolikt skillnader mellan prekliniska och kliniska paradigm; Specifikt tränas gnagare i att reagera på signalerna förutsäger drogtillförsel, medan exponering för scener med "kokainsignaler" för de kokainberoende försökspersonerna inte förutsäger drogtillförsel utan istället förmår dem att engagera sig i de beteenden som krävs för att skaffa drogen. Det vill säga, tillförseln av kokain kommer inte att ske automatiskt, men, vilket skulle vara fallet för betingad presentation hos gnagare, kräver utsläpp av beteenden. Sålunda verkar DA-aktivering av dorsala striatum av kokainsignaler inträffa när beteendereaktioner är nödvändiga för att skaffa drogen i motsats till kokainsignaler som förutsäger drogtillförsel oavsett beteendesvaret som avges (Vanderschuren et al., 2005). Detta överensstämmer med ryggstriatums roll i valet och initieringen av åtgärder (Graybiel et al., 1994).

Dopamin i dorsal striatum och sug

I den här studien visar vi ett samband mellan kokainbegär och DA-ökningar i dorsal striatum (caudate och putamen). Eftersom huvudprojektionen från DA-celler till dorsala striatum uppstår från substantia nigra (Haber och Fudge, 1997), detta implicerar DA nigrostriatala vägen i den subjektiva upplevelsen av begär. Detta överensstämmer med tidigare avbildningsstudier som visar att aktivering av putamen hos kokainmissbrukare var associerad med begär som inducerats av intravenöst kokain, bedömt av blodsyresättningsnivåberoende (BOLD) förändringar med funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) [negativ association (Breiter et al., 1997) samt positiv association (Risinger et al., 2005)] eller genom intravenös administrering av metylfenidat enligt bedömning av förändringar i hjärnans glukosmetabolism med PET [positiv association (Volkow et al., 1999)]. Begär utlöst av stress hos kokainmissbrukare var också associerat med aktivering av dorsala striatum (inklusive caudate) som bedömts med fMRI (Sinha et al., 2005). På liknande sätt relaterade en fMRI-studie som jämförde svar mellan en neutral och en kokainvideo den förbättrade BOLD-signaleringen i dorsala striatum under kokainvideon med begäret som inducerades av videon (Garavan et al., 2000).

Den dorsala striatum är involverad i urvalet och initieringen av åtgärder (Graybiel et al., 1994), och nyare studier implicerar det nu i att förmedla stimulus-respons (vana) inlärning, inklusive det som inträffar med kronisk läkemedelsadministrering (White och McDonald, 2002). Således kan sambandet mellan dorsal striatal dopaminerg aktivitet och cue-inducerat kokainbegär återspegla den vanebaserade (automatiserade) karaktären av begär i beroende (Tiffany, 1990). Flera prekliniska och kliniska studier har dokumenterat involvering av dorsala striatum med kronisk exponering för kokain (Letchworth et al., 2001; Porrino et al., 2004; Volkow et al., 2004). Faktum är att hos laboratoriedjur blir de dorsala regionerna i striatum gradvis mer engagerade av kokain när kroniska sjukdomar fortskrider (Letchworth et al., 2001; Porrino et al., 2004). Det antas faktiskt att det dorsala striatum förmedlar den vanliga karaktären hos tvångsmässig drogsökning vid kokainberoende (Tiffany, 1990; Robbins och Everitt, 1999).

DA är involverad i regleringen av motivation och belöning (eller förutsägelse av belöning) (Wise and Rompre, 1989; Schultz et al., 1997). I den aktuella studien var exponeringen för kokainvideon en stark "belöningsprediktor" (genom sin långa konditioneringshistoria), men försökspersonerna i studien var medvetna om att drogbelöning (faktiskt kokain) inte skulle vara tillgänglig. I detta avseende liknar dessa fynd de i studier av friska försökspersoner som visade mattips som de inte kunde konsumera, vilket dokumenterade DA-ökningar i dorsala striatum som var associerade med "lusten efter maten." Även om DA-ökningarna var mindre efter exponering för matstimuli än efter exponering för kokainsignaler, var riktningen för korrelationen likartad: ju större DA-ökningarna, desto större önskan (Volkow et al., 2002). Det verkar som om DA-aktivering av dorsalt striatum är inblandat med "önskan" (viljan), vilket skulle resultera i beredskapen att engagera sig i de beteenden som är nödvändiga för att skaffa det önskade föremålet. Dessa parallella fynd tyder på den spännande hypotesen att i den mänskliga hjärnan kan drogberoende involvera samma neurobiologiska processer som motiverar beteenden som krävs för överlevnad som utlöses av matbetingade signaler.

Reaktivitet av striatum och svårighetsgrad av missbruk

De cue-framkallade DA-förändringarna var också associerade med uppskattningar av svårighetsgraden av missbruk (bedömt med ASI och CSSA); ju större missbrukets svårighetsgrad, desto större ökar DA. Eftersom den dorsala striatum är inblandad i inlärning av vanor, kan denna association återspegla förstärkningen av vanor när kroniska sjukdomar fortskrider. Eftersom CSSA är ett mått som har visat sig förutsäga behandlingsresultat hos kokainberoende patienter (Kampman et al., 2002), antyder detta att reaktiviteten hos DA-systemet till drogsignaler kan vara en biomarkör för negativa resultat hos kokainberoende försökspersoner. Det tyder också på att grundläggande neurobiologiska störningar i missbruk är de betingade neurobiologiska svaren som resulterar i aktivering av DA-vägar som utlöser beteendevanorna som leder till tvångsmässig drogsökning och -konsumtion. Det är troligt att dessa betingade neurobiologiska svar återspeglar kortikostriatala och kortikomesencefaliska glutamatergiska anpassningar (Kalivas och Volkow, 2005).

Nucleus accumbens och sug

Denna studie hittade inte ett samband mellan begär och DA-förändringar i ventral striatum (där NAc är belägen). Detta var oväntat eftersom studier på laboratoriedjur har visat att NAc är en del av de neurala kretsar som förmedlar cue-inducerat återfall till kokainsökning (Fuchs et al., 2004). Detta kan innebära att involveringen av NAc i begäret är icke-dopaminerg. Faktum är att glutamaterga projektioner i NAc har varit direkt inblandade i cue-associerat läkemedelssökande beteende, vilket är en effekt som inte blockeras av DA-antagonister (Di Ciano och Everitt, 2004). Men vissa utredare (Gratton och Wise, 1994; Kiyatkin och Stein, 1996; Duvauchelle et al., 2000; Ito et al., 2000; Weiss et al., 2000), även om inte alla (Brown och Fibiger, 1992; Bradberry et al., 2000), har visat DA-ökningar i NAc med presentation av kokainsignaler. Som diskuterats kan detta spegla villkoren under vilka signalerna presenterades (kontingent vs noncontingent). Dessutom fyller stimuli i de prekliniska studierna en annan funktion än de i den aktuella studien; eftersom de signalerar tillgängligheten av kokain, fungerar de som en diskriminerande stimulans, medan om de är parade eller associerade med kokainpresentation (som ledtrådarna var i den aktuella studien), de är betingade stimuli. Men de kan också återspegla skillnader i arter (människor vs gnagare), experimentella paradigm (videor som visar ledtrådar kontra fysisk närvaro av ledtrådar) och metoder för att mäta DA (PET vs mikrodialys och voltammetri).

Studiebegränsningar

Den begränsade rumsliga upplösningen av PET-metoden tvingade oss att mäta ventral striatum snarare än NAc. Dess relativt dåliga temporala upplösning gjorde det också möjligt för oss att upptäcka DA-förändringar under en period på 20–30 minuter, vilket begränsar vår förmåga att upptäcka kortvariga DA-ökningar som rapporterats för kokainsignaler med voltammetri (Phillips et al., 2003). Dessutom har [11C] racloprid-metoden är bäst lämpad för att detektera DA-frisättning i regioner med hög D2 receptortäthet som striatum, men inte låg receptordensitet som extrastriatala regioner, vilket kan förklara varför vi inte visade DA-förändringar i amygdala, där djurstudier har visat cue-framkallade DA-ökningar (Weiss et al., 2000).

Även om vi visar att variationen i storleken på DA-förändringarna som induceras av kokainsignalen är associerad med svårighetsgraden av beroendeprocessen, kan det också återspegla skillnader i reaktivitet hos DA-celler som kan ha föregått missbruket av substanser. I denna studie var 17 av de 18 försökspersonerna män och därför behövs framtida studier för att undersöka könsskillnader.

Slutsatser

Eftersom DA-ökningarna i dorsalt striatum framkallad av drogsignaler som förutspådde missbrukets svårighetsgrad, ger detta bevis på en grundläggande involvering av den nigrostriatala DA-vägen i begär och i kokainberoende hos människor. Det tyder också på att föreningar som kan hämma cue-inducerade striatala DA-ökningar skulle vara logiska mål för utvecklingen av farmakologiska interventioner för att behandla kokainberoende.

Anmärkning tillagd som bevis.

Liknande fynd av ökningar av dopamin i dorsala striatum under kokainbegär rapporterades som preliminära data av Wong et al. (2003).

fotnoter

  • Mottagen April 10, 2006.
  • Revisionen fick maj 8, 2006.
  • Godkänd maj 14, 2006.

  • Detta arbete stöddes av National Institutes of Health Intramural Research Program (National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism), av United States Department of Energy Grant DE-AC01-76CH00016 och av National Institute on Drug Abuse Grant DA06278-15. Vi tackar David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Kith Pradhan, Karen Apelskog, Cheryl Kassed och Jim Swanson för deras bidrag.

  • Korrespondens bör ställas till Dr. Nora D Volkow, National Institute on Drug Abuse, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892. E-post: [e-postskyddad]

Referensprojekt

  1. ↵
    Bradberry CW, Barrett-Larimore RL, Jatlow P, Rubino SR (2000) Effekten av självadministrerade kokain- och kokainsignaler på extracellulärt dopamin i mesolimbiskt och sensorimotoriskt striatum hos rhesusapor. J Neurosci 20:3874-3883.
  2. ↵
    Breier A, Su TP, Saunders R, Carson RE, Kolachana BS, de Bartolomeis A, Weinberger DR, Weisenfeld N, Malhotra AK, Eckelman WC, Pickar D (1997) Schizofreni är associerad med förhöjda amfetamininducerade synaptiska dopaminkoncentrationer: bevis från en ny positronemissionstomografimetod. Proc Natl Acad Sci USA 94:2569–2574.
  3. ↵
    Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE (1997) Akuta effekter av kokain på mänsklig hjärnaktivitet och känsla. Neuron 19:591-611.
  4. ↵
    Brown EE, Fibiger HC (1992) Kokain-inducerad konditionerad rörelse: frånvaro av associerade ökningar av dopaminfrisättning. Neurovetenskap 48:621–629.
  5. ↵
    Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Limbisk aktivering under cue-inducerad kokainbegär. Am J Psychiatry 156:11–18.
  6. ↵
    Childress AR, Franklin T, Listerud J, Acton P, O'Brien CP (2002) Neuroimaging av kokainbegärstillstånd: upphörande, stimulerande administrering och drogparadigm. I: Neuropsychopharmacology: a fifth generation of progress. 1575–1590. (Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroft C, red.) Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
  7. ↵
    Di Chiara G, Imperato A (1988) Läkemedel som missbrukas av människor ökar preferentiellt synaptiska dopaminkoncentrationer i det mesolimbiska systemet hos fritt rörliga råttor. Proc Natl Acad Sci USA 85:5274–5278.
  8. ↵
    Di Ciano P, Everitt BJ (2004) Direkta interaktioner mellan basolateral amygdala och nucleus accumbens kärna ligger bakom kokainsökande beteende av råttor. J Neurosci 24:7167-7173.
  9. ↵
    Duvauchelle CL, Ikegami A, Castaneda E (2000) Betingad ökning av beteendeaktivitet och ökar dopaminnivåer som produceras av intravenöst kokain. Behav Neurosci 114:1156–1166.
  10. ↵
    Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RSJ (1995) Statistiska parametriska kartor i funktionell avbildning: en allmän linjär metod. Hum Brain Mapp 2:189–210.
  11. ↵
    Fuchs RA, Evans KA, Parker MP, Se RE (2004) Differentiell involvering av orbitofrontala cortex-subregioner i konditionerad cue-inducerad och kokain-primad återställning av kokainsökning hos råttor. J Neurosci 24:6600-6610.
  12. ↵
    Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA (2000) Cue-inducerat kokainbegär: neuroanatomisk specificitet för droganvändare och drogstimuli. Am J Psychiatry 157:1789–1798.
  13. ↵
    Gratton A, Wise RA (1994) Läkemedels- och beteenderelaterade förändringar i dopaminrelaterade elektrokemiska signaler under intravenös självadministrering av kokain hos råttor. J Neurosci 14:4130-4146.
  14. ↵
    Graybiel AM, Aosaki T, Flaherty AW, Kimura M (1994) De basala ganglierna och adaptiv motorkontroll. Science 265:1826–1831.
  15. ↵
    Haber SN, Fudge JL (1997) Primaten substantia nigra och VTA: integrerande kretsar och funktion. Crit Rev Neurobiol 11:323–342.
  16. ↵
    Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ (2000) Dissociation i betingad dopaminfrisättning i nucleus accumbens kärna och skal som svar på kokainsignaler och under kokainsökande beteende hos råttor. J Neurosci 20:7489-7495.
  17. ↵
    Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002) Dopaminfrisättning i dorsala striatum under kokainsökande beteende under kontroll av en drogrelaterad signal. J Neurosci 22:6247-6253.
  18. ↵
    Kalivas PW, Volkow ND (2005) Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am J Psychiatry 162:1403–1413.
  19. ↵
    Kampman KM, Volpicelli JR, McGinnis DE, Alterman AI, Weinrieb RM, D'Angelo L, Epperson LE (1998) Reliability and validity of the Cocaine Selective Severity Assessment. Addict Behav 23:449–461.
  20. ↵
    Kampman KM, Volpicelli JR, Mulvaney F, Rukstalis M, Alterman AI, Pettinati H, Weinrieb RM, O'Brien CP (2002) Kokainabstinensgrad och urintoxikologiska resultat från behandlingsstart förutsäger utfall i läkemedelsprövningar för kokainberoende. Addict Behav 27:251–260.
  21. ↵
    Kiyatkin EA, Stein EA (1996) Konditionerade förändringar i nucleus accumbens dopaminsignal etablerad av intravenöst kokain hos råttor. Neurosci Lett 211:73–76.
  22. ↵
    Koob GF, Bloom FE (1988) Cellulära och molekylära mekanismer för läkemedelsberoende. Vetenskap 242: 715-723.
  23. ↵
    Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001) Progression av förändringar i dopamintransportörens bindningsställe som ett resultat av självadministrering av kokain hos rhesusapor. J Neurosci 21:2799-2807.
  24. ↵
    Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ (1990) Grafisk analys av reversibel radioligandbindning från tidsaktivitetsmätningar tillämpade på [N-11C- metyl]-(-)-kokain PET-studier på människor. J Cereb Blood Flow Metab 10:740–747.
  25. ↵
    Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, MacGregor R, Schlyer D, Gatley SJ, Pappas N, King P (1994) Effekter av blodflöde på [11C]raklopridbindning i hjärnan: modellsimuleringar och kinetik analys av PET-data. J Cereb Blood Flow Metab 14:995–1010.
  26. ↵
    McLellan AT, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M (1992) Den femte upplagan av Addiction Severity Index. J Subst Abuse Treat 9:199–213.
  27. ↵
    Neisewander JL, O'Dell LE, Tran-Nguyen LT, Castaneda E, Fuchs RA (1996) Dopamin flödar över i nucleus accumbens under utrotning och återinförande av självadministration av kokain. Neuropsykofarmakologi 15:506–514.
  28. ↵
    O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Konditionerande faktorer vid drogmissbruk: kan de förklara tvång? J Psychopharmacol 12:15–22.
  29. ↵
    Phillips PE, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM (2003) Andra dopaminfrisättning främjar kokainsökning. Nature 422:614–618.
  30. ↵
    Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004) Självadministrering av kokain ger en progressiv inblandning av limbiska, associations- och sensorimotoriska striatala domäner. J Neurosci 24:3554-3562.
  31. ↵
    Risinger RC, Salmeron BJ, Ross TJ, Amen SL, Sanfilipo M, Hoffmann RG, Bloom AS, Garavan H, Stein EA (2005) Neurala korrelerar av hög och begär under självadministrering av kokain med BOLD fMRI. NeuroImage 26:1097–1108.
  32. ↵
    Robbins TW, Everitt BJ (1999) Drogberoende: dåliga vanor ökar. Nature 398:567–570.
  33. ↵
    Schultz W, Dayan P, Montague PR (1997) Ett neuralt substrat för förutsägelse och belöning. Science 275:1593–1599.
  34. ↵
    Sinha R, Lacadie C, Skudlarski P, Fulbright RK, Rounsaville BJ, Kosten TR, Wexler BE (2005) Neural aktivitet associerad med stressinducerat kokainbegär: en funktionell magnetisk resonanstomografistudie. Psykofarmakologi (Berl) 183:171–180.
  35. ↵
    Tiffany ST (1990) En kognitiv modell av drogbehov och droganvändningsbeteende: roll för automatiska och icke-automatiska processer. Psychol Rev 97:147–168.
  36. ↵
    Tiffany ST, Singleton E, Haertzen CA, Henningfield JE (1993) Utvecklingen av ett frågeformulär för kokainbegär. Drug Alcohol Depend 34:19–28.
  37. ↵
    Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ (2005) Involvering av dorsala striatum i cue-kontrollerad kokainsökning. J Neurosci 25:8665-8670.
  38. ↵
    Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R (1993) Reproducerbarhet av upprepade mätningar av kol-11-raclopridbindning i den mänskliga hjärnan. J Nucl Med 34:609–613.
  39. ↵
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R (1994) Avbildning av endogen dopaminkonkurrens med [11C]rakloprid i den mänskliga hjärnan. Synaps 16:255–262.
  40. ↵
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N (1999) Association of methylphenidat-induced craving with change in right striato-orbitofrontal metabolism in cocaine abuse: implikations in addiction . Am J Psychiatry 156:19–26.
  41. ↵
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley SJ, Gifford AN, Ding YS, Pappas N (2002) "Ickehedonisk" matmotivation hos människor involverar dopamin i dorsala striatum och metylfenidat förstärker denna effekt. Synaps 44:175–180.
  42. ↵
    Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004) Dopamin vid drogmissbruk och missbruk: resultat från avbildningsstudier och behandlingsimplikationer. Mol psykiatri 9:557–569.
  43. ↵
    Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O (2000) Kontroll av kokainsökande beteende genom drogassocierade stimuli hos råttor: effekter på återhämtning av släckta operant-reagerande och extracellulära dopaminnivåer i amygdala och nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 97:4321–4326.
  44. ↵
    White NM, McDonald RJ (2002) Flera parallella minnessystem i råttans hjärna. Neurobiol Learn Mem 77:125–184.
  45. ↵
    Wise RA, Rompre PP (1989) Hjärndopamin och belöning. Annu Rev Psychol 40:191–225.
  46. ↵
    Wong DF, Lee JS, Maini A, Zhou Y, Kuwabara H, Endres C, Brasic J, Dogan AS, Schretlen D, Alexander M, Kimes E, Ernst M, Jasinski D, London ED, Zukin S (2003) Cue-inducerad kokain begär och dopaminfrisättning: metodik och korrelat. J Nucl Med 44:67.

Artiklar som citerar denna artikel

  • Knäppningsreaktivitet i knoppen: Baklofen förhindrar limbisk aktivering framkallad av subliminala drogsignaler Journal of Neuroscience, 2 April 2014, 34 (14): 5038-5043
  • Dopamin och den kognitiva nackdelen med en utlovad bonus Psychological Science, 1 april 2014, 25(4):1003-1009
  • Cue-inducerat sug ökar impulsiviteten via förändringar i striatala värdesignaler hos problemspelare Journal of Neuroscience, 26 Mars 2014, 34 (13): 4750-4755
  • Matberoende skala mätning i 2 kohorter av medelålders och äldre kvinnor The American Journal of Clinical Nutrition, 1 mars 2014, 99(3):578-586
  • Den cerebrala representationen av skrapa-inducerad behaglighet Journal of Neurophysiology, 1 februari 2014, 111(3):488-498
  • Liknande roller för Substantia Nigra och ventrala tegmentala dopaminneuroner i belöning och aversion Journal of Neuroscience, 15 januari 2014, 34 (3): 817-822
  • Extrastriatala dopaminerga förändringar hos patienter med Parkinsons sjukdom med störningar i impulskontroll Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 1 januari 2014, 85(1):23-30
  • Cue-Evoked Cocaine "Craving": Dopamins roll i Accumbens Core Journal of Neuroscience, 28 Augusti 2013, 33 (35): 13989-14000
  • Gene x Abstinenseffekter på Drug Cue-reaktivitet vid missbruk: Multimodala bevis Journal of Neuroscience, 12 juni 2013, 33 (24): 10027-10036
  • Systemnivå neuroplasticitet vid drogberoende Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1 maj 2013, 3(5):a011916
  • Interaktioner mellan Nucleus Accumbens och hörselbark Förutsäg musikbelöningsvärde Science, 12 april 2013, 340(6129):216-219
  • Roller för dopaminerg innervation av nucleus accumbens skal och dorsolateral caudate-putamen i cue-inducerad morfinsökning efter långvarig abstinens och de underliggande D1- och D2-liknande receptormekanismerna hos råttor Journal of Psychopharmacology, 1 Februari 2013, 27 (2): 181-191
  • Medveten uppmärksamhet minskar neurala och självrapporterade cue-inducerade sug hos rökare Socialkognitiv och påverkanisk neurovetenskap, 1 januari 2013, 8 (1): 73-84
  • Svar på nyhet och sårbarhet för kokainberoende: bidrag från en multisymtomatisk djurmodell Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1 november 2012, 2(11):a011940
  • Differentiella roller för det dorsolaterala och mittlaterala striatumet vid straffad kokainsökning Journal of Neuroscience, 28 Mars 2012, 32 (13): 4645-4650
  • Transgent uttryck av ZBP1 i neuroner undertrycker kokain-associerad konditionering Lärande & minne, 12 januari 2012, 19(2):35-42
  • Addiction: Beyond dopamine belöningskretsar PNAS, 13 September 2011, 108 (37): 15037-15042
  • Cue-inducerad striatal dopaminfrisättning i Parkinsons sjukdomsassocierade impulsiva-kompulsiva beteenden Hjärna, 1 April 2011, 134 (4): 969-978
  • Neurofarmakologi av missbruk och hur det informerar om behandling British Medical Bulletin, 1 december 2010, 96(1):93-110
  • Skift från målinriktat till vanligt kokainsökande efter långvarig erfarenhet av råttor Journal of Neuroscience, 17 November 2010, 30 (46): 15457-15463
  • Comorbidity of ADHD and Substance Use Disorder (SUD): A Neuroimaging Perspective Journal of Attention Disorders, 1 september 2010, 14(2):109-120
  • Prefrontal-striatal vägen ligger bakom kognitiv reglering av begär PNAS, 17 augusti 2010, 107(33):14811-14816
  • Att störa minnet av platser framkallade av missbruksdroger försvagar motivationsmässigt tillbakadragande på ett kontextberoende sätt PNAS, 6 juli 2010, 107 (27): 12345-12350
  • System för belöning, beroende och känsloreglering associerade med avslag i kärlek Journal of Neurophysiology, 1 juli 2010, 104 (1): 51-60
  • Försämrad insikt i kokainberoende: laboratoriebevis och effekter på kokainsökande beteende Hjärna, 1 Maj 2010, 133 (5): 1484-1493
  • Dopamin, belöning och frontostriatal kretslopp vid impulskontrollstörningar vid Parkinsons sjukdom: Insikter från funktionell bildbehandling Clinical EEG and Neuroscience, 1 april 2010, 41(2):87-93
  • Lykning och vilja av läkemedels- och icke-läkemedelsbelöningar hos aktiva kokainanvändare: STRAP-R-frågeformuläret Journal of Psychopharmacology, 1 Februari 2010, 24 (2): 257-266
  • Cue-inducerad dopaminfrisättning förutsätter kokainpreferens: Positron-utsläppstomografistudier i fritt rörliga gnagare Journal of Neuroscience, 13 Maj 2009, 29 (19): 6176-6185
  • Dopaminerg respons på drogord i kokainberoende Journal of Neuroscience, 6 Maj 2009, 29 (18): 6001-6006
  • Ökad striatal dopaminfrisättning hos Parkinsonpatienter med patologiskt spelande: en [11C] racloprid PET-studie Hjärna, 1 Maj 2009, 132 (5): 1376-1385
  • Självadministrering av kokain förändrar den relativa effektiviteten hos flera minnessystem under utrotning Learning & Memory, 23 april 2009, 16(5):296-299
  • Hjärnregioner relaterade till verktygsanvändning och handlingskunskap återspeglar nikotinberoende Journal of Neuroscience, 15 April 2009, 29 (15): 4922-4929
  • De huvudsakliga symtomdimensionerna av tvångssyndrom förmedlas av delvis distinkta neurala system Hjärna, 1 April 2009, 132 (4): 853-868
  • Överlappande neuronala kretsar i missbruk och fetma: bevis på systempatologi Filosofiska transaktioner av Royal Society B: Biologiska vetenskaper, 12 oktober 2008, 363 (1507): 3191-3200
  • Neurala mekanismer som ligger bakom sårbarheten för att utveckla tvångsmedicinssökande vanor och missbruk Filosofiska transaktioner av Royal Society B: Biologiska vetenskaper, 12 oktober 2008, 363 (1507): 3125-3135
  • Inaktivering av den laterala men inte mediala dorsalstriatum eliminerar den excitatoriska effekten av Pavlovian stimuli på instrumentell respons Journal of Neuroscience, 19 December 2007, 27 (51): 13977-13981
  • Konditionerad dopaminfrisättning hos människor: A Positron Emission Tomography [11C]Raclopride Study with Amfetamin Journal of Neuroscience, 11 April 2007, 27 (15): 3998-4003
  • Nucleus Accumbens och Pavlovian Reward Learning Neuroscientist, 1 April 2007, 13 (2): 148-159
  • Etanol inducerar långvarig underlättande av NR2B-NMDA-receptoraktivitet i dorsalstriatum: konsekvenser för alkoholdrickande beteende Journal of Neuroscience, 28 Mars 2007, 27 (13): 3593-3602