September 11, 2017
Kokainmissbrukare säger att de tycker att läkemedlet är mycket mindre njutbart efter många års användning, men de har stora svårigheter att sluta. En ny hjärnbildningsstudie leds av forskare vid Icahn School of Medicine på Mount Sinai avslöjar varför detta kan vara så, och varför en vanlig psykologisk terapi kanske inte fungerar i missbrukade kokainanvändare.
Deras studie, publicerade september 5 i Addiction Biology, finner att kroniska användare har en "global försämring" i den ventromediala prefrontala cortexen (VMPFC), ett område i hjärnan som är kopplat till impuls och självkontroll, och ansvarar för den typ av inlärning som tillför värde till föremål och beteenden .
Mount Sinai-studien undersökte en särskild typ av lärande som heter extinktion - den process genom vilken en ny, affektivt neutral, förening ersätter en gammal, affektivt väckande förening - för att identifiera den neurobiologiska mekanismen som ligger till grund för persistensen av läkemedelssökning i beroende trots negativa konsekvenser och en minskning av läkemedlets givande effekter.
För att undersöka dessa frågor samlades forskargruppen funktionell magnetisk resonans imaging (fMRI) data på ett trefas klassiskt konditioneringsparadigm hos individer med en historia av kronisk kokainanvändning och friska kontrollpersoner utan läkemedelsvanan. De fann att hos drogmissbrukare var det ett VMPFC-medierat funktionshinder vid bildandet och upprätthållandet av nya föreningar för stimuli som tidigare var, men inte längre, förutsägande för både läkemedels- och icke-drogrelaterade resultat.
"Våra studieresultat tyder på att det kommer att vara svårt för långvariga kokainanvändare att avlära sig vad som en gång var en positiv upplevelse om denna" avlärning "eller ny inlärning förlitar sig på att denna hjärnregion ska vara effektiv", säger studiens ledande utredare, Anna Konova, doktor , som arbetade med studien vid Icahn School of Medicine, men som nu är postdoktor vid Center for Neural Science vid New York University.
Utrotning utgör grunden för exponeringsbehandling, som ofta används för att behandla ångeststörningar som fobier.
"Det finns en stark drivkraft för utrotningsbaserad terapi vid missbruk, men våra resultat lyfter fram potentiella begränsningar av dessa befintliga terapier i deras beroende av VMPFC för att uppnå terapeutiska fördelar", säger studiens seniorforskare, Rita Z. Goldstein, doktor, som leder Mount Sinais forskargrupp Neuropsykoimaging of Addiction and Related Conditions.
Dr. Goldstein är en internationell expert inom användning av funktionella neuroavbildningsmetoder för att undersöka den neurobiologiska grunden för nedsatt kognitiv och emotionell funktion i mänsklig drogmissbruk och andra störningar av självkontroll. Dr. Konova var doktorand i Dr. Goldsteins laboratorium.
Ett välkänt exempel på den typ av inlärning som Dr. Konova och forskargruppen studerade i denna studie är det berömda "Pavlovs hund" -experimentet där hundar lärde sig att associera en matbit med ljudet av en klocka. Hundar började snart salivera när klockan ringde. Men om klockan ringde tillräckligt många gånger utan att följas av behandlingen minskade eller släcktes hundens salivsvar.
”Tanken bakom utrotningsinlärning som ett terapeutiskt ingripande är att en användare kan lära sig att ersätta en avkopplande tanke - som att ta en naturvandring - för tanken på att skaffa kokain när han går genom sin stadsdel där han tidigare har köpt eller konsumerat läkemedel. Genom att förlita sig på dessa nya föreningar kan en beroende person kunna kontrollera sin vana, säger Dr. Konova.
Rädsla-baserad utrotning lärande används nu allmänt för att behandla ångest, såsom i fobier och posttraumatisk stressstörning (PTSD). I den här tekniken är en person utsatt för det som gör dem rädda tills rädslan mot den där saken (som inte längre är förknippad med någon verklig skada) minskas och så småningom släcks, kanske genom att skapa en ny, neutral eller positiv associering med deras ursprungligen fruktade objekt eller situation.
Medan tidigare experiment har föreslagit VMPFC-försämring hos beroende personer som länge har använt stimulantia som kokain, är det en konsekvent bedömning att den gråa substansen (en markör för neuronal morfologisk integritet) förändras i hjärnans område hos dessa individer-detta är det första experimentet att undersöka om dessa förändringar har konsekvenser för utrotningsinlärning hos droganvändare och icke-användare som använder funktionella magnetisk resonansbildning (fMRI) hjärnskanningar.
Studiedeltagarna - 18 kroniska kokainanvändare och 15-kontrollpersoner från samma samhälle - slutförde tre omgångar av lärande över två dagar. De kokainanvändande individerna hade en genomsnittlig livstidshistoria för 17 års användning av kokain och används för närvarande kokain cirka två gånger i veckan. Ingen sökte behandling för att sluta.
Den första dagen, medan de var i fMRI-skannern, visades deltagarna, säg, en färgad kvadrat (en neutral kö) följt av en bild av en trevlig stimulans (som en valp), en annan färgad kvadrat denna gång följt av ett läkemedel -relaterad bild (såsom ett sprickrör) och en tredje bild följt av en bild av ett hushållsföremål. Liksom Pavlovs hundar lärde sig kontrollindividerna att förutse motsvarande bild när de såg det specifika torget (förutse valpen, läkemedelsföremålet eller hushållsartikeln). Deras VMPFC svarade också därefter. De hade lärt sig den första föreningen.
Därefter visade sig grupperna bara ledtrådarna (kvadrater) upprepade gånger och beroende på bilden som hade länkats till dem tidigare svarade deras hjärnrespons i enlighet med detta: VMPFC-svaren var nu inte så höga för de signaler som förutspådde bilden av valpen (en trevlig stimulans) och inte så låg som de signaler som förutspådde sprickröret (en obehaglig stimulans). Detta var den första utrotningsfasen när utrotningsinlärning skulle inträffa. Det innebär att ny lärande ägde rum så att de affektivt laddade bilderna inte längre följde signalerna.
Deltagarna stannade över natten, och nästa morgon visades de nycklarna igen. Utrotningsresponsen var ännu mer uttalad denna gång på grund av retention av några av utrotningsföreningen från föregående dag.
VMPFC-signaler i den kokainanvändande gruppen liknade emellertid inte som kontrollgruppen. Deras data avslöjade att utrotningslärande inte involverade VMPFC i samma grad, vilket kan leda till misslyckanden i utrotningslärande, säger Konova.
"Det kan vara möjligt att träna andra delar av hjärnan, såsom striatum, som vi fann hade normala svar hos droganvändarna, för att uppdatera de starka och väletablerade läkemedelsföreningarna", säger hon. ”Eller det kan finnas sätt att öka VMPFC-funktionen genom kognitiv omskolning eller farmakologiskt. Men våra resultat tyder på att varken utrotningsinlärning för positiva resultat - förutse att se en söt valp när det inte längre är troligt - eller drog-relaterade resultat - förutse att man ser ett sprickrör när det inte längre är troligt att det här kritiska hjärnområdet kommer att hjälpa till med lång tid kokainanvändare sluta med."
"Detta lyfter verkligen fram vikten av neurovetenskapligt informerad behandlingsutveckling för missbruk, eftersom den här studien och andra liknande kan hjälpa till att tala om varför vissa nuvarande metoder kan misslyckas eller upptäcka nya, mer effektiva sätt att ingripa", säger Dr. Goldstein.
;