Drug Wanting: Behavioral Sensitization och återfall till Drug-Seeking Behavior (2011)

Publicerad online före tryckning 13 april 2011, doi: 10.1124 / pr.109.001933 Farmakologiska recensioner vol. 63 nr. 2 348-365

Jeffery D. Steketee och

Peter W. Kalivas

Institutionen för farmakologi, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, Tennessee (JDS); och Institutionen för neurovetenskap, Medical University of South Carolina, Charleston, South Carolina (PWK)

David R. Sibley, BITRÄDANDE REDAKTÖR

+ Författaranslutningar

  1. Adresskorrespondens till:
    Jeff Steketee, Department of Pharmacology, University of Tennessee Health Science Center, 874 Union Avenue, Memphis, TN 38163. E-post: [e-postskyddad]
– Navigera i den här artikeln

Abstrakt

Upprepad exponering för missbruksdroger förstärker det motorstimulerande svaret på dessa droger, ett fenomen som kallas beteendesensibilisering. Djur som släcks från självadministrationsträning återfaller lätt till droger, betingad cue eller stresspriming. Inblandningen av sensibilisering i återupprättat narkotikasökande beteende är fortfarande kontroversiellt. Denna recension beskriver sensibilisering och återinförd läkemedelssökning som beteendehändelser, och de neurala kretsar, neurokemi och neurofarmakologi som ligger bakom båda beteendemodellerna kommer att beskrivas, jämföras och kontrasteras. Det verkar som att även om sensibilisering och återinförande involverar överlappande kretsar och neurotransmittor- och receptorsystem, är sensibiliseringens roll vid återinförande fortfarande dåligt definierad. Ändå hävdas det att sensibilisering förblir en användbar modell för att bestämma den neurala grunden för missbruk, och ett exempel ges där data från sensibiliseringsstudier ledde till potentiella farmakoterapier som har testats i djurmodeller för återfall och hos missbrukare hos människor.

I. Inledning

Missbruk är ett kroniskt och bestående fenomen. Omfattande undersökningar angående de underliggande neurala mekanismerna för missbruk har pågått under de senaste 3 decennierna. Trots dessa ansträngningar finns det få effektiva behandlingsalternativ för att behandla drogberoende. Djurmodeller för drogmissbruk inkluderar både icke-kontingent (experimentadministrerad) och kontingent (självadministrerad) läkemedelsadministrering. Fram till slutet av 1990-talet fokuserade studier på läkemedelsinducerad neuroplasticitet främst på att undersöka effekterna av upprepade icke-kontingenta läkemedelsbehandlingar (dvs sensibilisering) på dopamin- och glutamatsystem (Kalivas och Stewart, 1991; Vanderschuren och Kalivas, 2000). Även om icke-kontingent läkemedelsadministration har tillhandahållit en mängd data om hur upprepad läkemedelsexponering förändrar neuronal funktion, är det inte alltid accepterat att dessa data förutsäger neuroplasticiteten associerad med betingad läkemedelsadministrering. Därför har nyare studier fokuserat på betingad självadministration av droger och i synnerhet återinförande av drogsökande beteende. Valet av denna modell är baserat på idén att behandlingar av missbruk kommer att ingripa för att förhindra återfall, vilket återinförandebeteende utger sig för att modellera (Epstein et al., 2006). Både sensibiliserings- och återställningsmodellerna bedömer effekten av upprepad läkemedelsexponering på neural funktion, den primära skillnaden är hur läkemedlet administreras. Således kommer den här översikten att jämföra och kontrastera de neurala konsekvenserna av läkemedelsbehandling i betingade och icke-kontingenta beteendemodeller för beroende som används för att studera de neurala konsekvenserna av läkemedelsadministration. Vi undersöker sedan frågor om utbytbarheten och giltigheten för varje modell med ett mål att bestämma omfattningen av prediktiv validitet som beteendesensibilisering till följd av upprepad icke-kontingent läkemedelsadministrering ger neuroplasticiteten som ligger till grund för återinförandet av utsläckt betingad läkemedelssjälvadministrering. Dessutom kommer det också att övervägas huruvida beteendesensibilisering är en del av återinförandet av narkotikasökande beteende.

II. Definitioner

A. Sensibilisering

Det förbättrade svaret på ett stimulus, efter upprepad exponering för det stimulansen, kallas sensibilisering (Robinson och Becker, 1986; Kalivas och Stewart, 1991). När det gäller missbruk av droger definieras beteendesensibilisering av det förstärkta motorstimulerande svaret som uppstår vid upprepad, intermittent exponering för ett specifikt läkemedel. Beteendesensibilisering är ett långvarigt fenomen; det förbättrade beteendesvaret har rapporterats kvarstå i minst ett år (Paulson et al., 1991). Ett antal faktorer, inklusive antal behandlingar, intervall mellan behandlingar, dos, kön, ålder och genetik, kan påverka styrkan av beteendesensibilisering (Post och Contel, 1983). Beteendesensibilisering har rapporterats inträffa som svar på kokain, amfetamin, morfin, etanol, nikotin och Δ9-tetrahydrokannabinol (Joyce och Iversen, 1979; Robinson och Becker, 1986; Benwell och Balfour, 1992; Cunningham och Noble, 1992; Post et al., 1992; Cadoni et al., 2001). Vidare har korsensibilisering mellan läkemedel visats. Till exempel djur som upprepade gånger exponerats för Δ9-tetrahydrocannabinol uppvisade en sensibiliserad beteenderespons på morfin (Cadoni et al., 2001), medan djur som upprepade gånger exponerats för etanol sensibiliserades för kokain och vice versa (Itzhak och Martin, 1999), och djur som upprepade gånger exponerats för amfetamin sensibiliserades för morfin (Lett, 1989; Vezina et al., 1989; Vezina och Stewart, 1990). Dessutom uppvisade djur med en historia av upprepad exponering för toluen, via inandning, ett beteendesensibiliserat svar på kokain (Beyer et al., 2001). Detta tyder på att vanliga mekanismer ligger till grund för utvecklingen av beteendesensibilisering, trots att olika klasser av läkemedel har distinkta bindningsställen i hjärnan.

Utvecklingen av beteendesensibilisering kan delas upp i två faser: initiering och uttryck. Initiering är de omedelbara neurala händelserna som inducerar beteendesensibilisering, och uttryck är de långsiktiga konsekvenserna av dessa initiala händelser (Kalivas och Stewart, 1991). Initiering är vanligtvis kopplad till det ventrala tegmentala området (VTA1), och uttryck är associerat med nucleus accumbens. Miljön kan påverka både initieringen och uttrycket av beteendesensibilisering. Djur som upprepade gånger exponerats för droger som kokain, amfetamin eller morfin under initieringsfasen uttryckte således mer robust sensibilisering när de återexponerades för drog i samma miljö (parad) som tidigare drogexponering under expressionsfasen, jämfört med djur som testats i en miljö som skilde sig (oparad) från den som användes under initieringsfasen (Vezina et al., 1989; Anagnostaras och Robinson, 1996; Wang och Hsiao, 2003; Mattson et al., 2008; Vezina och Leyton, 2009). Beteendesensibilisering i den parade miljön kallas vanligen för kontextberoende sensibilisering i motsats till kontextoberoende sensibilisering, som sker i ett oparat paradigm. Kontextberoende korssensibilisering har också rapporterats förekomma (Vezina et al., 1989).

Beteendesensibilisering bedöms vanligtvis genom att övervaka motorisk aktivitet. Vid övervakning av motorisk aktivitet leder upprepad exponering för läkemedel till en förstärkt motorstimulerande respons. Sensibilisering mot amfetaminliknande psykostimulerande medel kan eskalera och visa sig som ett intensifierat stereotypt beteende som konkurrerar med rörelse. Till exempel, när råttor är sensibiliserade för högre doser av amfetamin (t.ex. 2.0 mg/kg ip), visar de en initial minskning i aktivitet som svar på amfetaminutmaning, följt av en fördröjd ökning av rörelseaktivitet (Leith och Kuczenski, 1982). Beteendesensibilisering kan också bedömas via betingad platspreferens (CPP) eller självadministration av läkemedel. I CPP-paradigmet manifesteras sensibilisering som ökad tid tillbringad i den läkemedelsparade kammaren. Således förstärktes kokain, amfetamin och morfininducerad CPP hos djur med en historia av upprepad exponering för dessa droger (Lett, 1989; Shippenberg et al., 1996). Den potentiella inblandningen av sensibilisering i läkemedelssjälvadministrering bestäms vanligtvis av förmågan hos upprepad icke-kontingent läkemedelsexponering att öka förvärvet av läkemedelssjälvadministrering, med användning av låga läkemedelsdoser, eller av läkemedelssjälvadministrering som inducerar rörelsesensibilisering som svar på en icke-kontingent läkemedelsinjektion (Vezina, 2004). Det visades initialt att djur med en historia av amfetamin som administrerats av experimentatorn, vilket inducerade rörelsesensibilisering, därefter visade ett ökat förvärv av amfetamins självadministrering (Piazza et al., 1990). Dessutom ökade förexponering för amfetamin, 3,4-metylendioximetamfetamin eller nikotin sårbarheten för självadministrering av kokain (Horger et al., 1992; Fletcher et al., 2001). Efterföljande studier visade att djur med en historia av intravenös självadministrering av kokain eller heroin uppvisar ett sensibiliserat motoriskt svar på en systemisk utmaningsinjektion av det självadministrerade läkemedlet (Hooks et al., 1994; Phillips och Di Ciano, 1996; De Vries et al., 1998b; Zapata et al., 2003). Dessutom visades det att när motorisk aktivitet övervakades under självadministrering utvecklades sensibilisering för de stimulerande egenskaperna hos heroin (Marinelli et al., 1998). Djur som själv administrerade heroin visade också korssensibilisering för icke-kontingent amfetamininducerad rörelse (De Vries et al., 1998b). Slutligen har det rapporterats att upprepad, icke-kontingent administrering av amfetamin förbättrar de förstärkande egenskaperna hos amfetamin och kokain, utvärderat av ett progressivt schema för förstärkning (Mendrek et al., 1998; Suto et al., 2002; Vezina et al., 2002). Dessutom har studier visat att exponering för självadministrering av hetsad kokain följt av abstinens också sensibiliserar kokainets förstärkande egenskaper (Morgan och Roberts, 2004; Morgan et al., 2006).

B. Återfall/återinförande

De farmakologiska studierna som beskrivs ovan överensstämmer med upprepad icke-kontingent läkemedelsadministrering som ger sensibilisering för läkemedelsinducerad motorstimulering, betingad platspreferens och läkemedelsförstärkning. Men den mest besvärliga aspekten av beroendeterapi är kanske återfallsförebyggande (O'Brien, 1997). Återfall har modellerats i djurstudier genom mått på återupprättat läkemedelssökande hos djur som släckts från drogsjälvadministreringsträning (för granskning, se Epstein et al., 2006). Dessa studier involverar vanligtvis att etablera en operant respons (dvs. spakpress eller nässtick) för drogen, efterföljande utrotning av denna operand, och sedan återinföra detta operanta beteende. Tre modeller används vanligtvis i studier om återinträde. Dessa inkluderar 1) modellen mellan sessioner, där självadministration, utplåning och återinförande sker på olika dagar; 2) modellen inom sessionen, där självadministration, utplåning och återinförande sker samma dag; och 3) mellan-in-modellen, där självadministration sker på en dag skild från utrotning och återinförande (Shalev et al., 2002). Med hjälp av dessa modeller har det visat sig att efter att tidigare kokainförstärkt spaktryck har försvunnit, kan detta operanta beteende återställas genom kokain-priming-injektioner (de Wit och Stewart, 1981). Liknande fynd har rapporterats för heroin, nikotin och amfetamin (de Wit och Stewart, 1983; Chiamulera et al., 1996; Ranaldi et al., 1999). Dessutom, liksom korssensibilisering, som diskuteras i avsnitt II.A, kan återinförande av tidigare kokainstödd spakpressning induceras av amfetamin och morfin (de Wit och Stewart, 1981). Men heroin och etanol priming misslyckades med att återinföra kokain självadministration (de Wit och Stewart, 1981). Förutom läkemedelsförberedd återinsättning, återexponering för miljön i samband med drogsjälvadministrering hos djur som inte genomgår utrotning (sammanhang), signaler som tidigare parats med droginfusion eller akut stress kan återställa drogsökande beteende (de Wit och Stewart, 1981; Shaham och Stewart, 1995; Meil and See, 1996; Crombag et al., 2002). Återinförande kan påverkas av ett antal faktorer, inklusive matträning före drogträning, användning av icke-kontingenta droger under träning, mängden drogintag under träning och längden på utsättningen innan återinförandet av tester (Shalev et al., 2002).

Förutom paradigmet för självadministration av droger, har CPP-paradigmet också använts för att studera återinträde. I CPP-förfarandet exponeras djur upprepade gånger för en distinkt miljö i närvaro av läkemedel och en alternativ miljö i närvaro av vehikel. När de ges fri tillgång till båda kamrarna föredrar djur i allmänhet den tidigare drogparade miljön. Tidigare forskning har visat att efter utrotning kan denna preferens återställas genom injektioner med morfin, kokain, metamfetamin, nikotin och etanol eller genom akut exponering för miljöstress (Mueller och Stewart, 2000; Parker och Mcdonald, 2000; Wang et al., 2000; Li et al., 2002; Sanchez et al., 2003; Biala och Budzynska, 2006). Dessutom, i likhet med sensibilisering, korsåterställning med kokain- eller amfetamininjektioner återinför morfin-CPP eller morfininjektioner återinför nikotin-CPP (Do Ribeiro Couto et al., 2005; Biala och Budzynska, 2006).

C. Beteendemässiga relationer mellan sensibilisering och återfall

Bland de hypoteser som föreslås för att förklara drogåterfall, antyder motivationshypotesen att upprepad droganvändning leder till att droger och drogrelaterade ledtrådar blir mer framträdande, vilket tyder på att sensibilisering kan spela en roll för att återupprätta drogsökande beteende (Robinson och Berridge, 2003). Även om de ovan beskrivna studierna till stor del verkar stödja detta påstående, har direkt testning av denna hypotes gett blandade resultat. Sålunda, efter utrotning av självtillförseln av kokain, återupprätta kokainsökningen framgångsrikt genom att starta injektioner av kokain eller amfetamin, men inte heroin. Det är anmärkningsvärt att samma kokaintränade djur också uttryckte rörelsesensibilisering mot kokain och amfetamin men inte heroin (De Vries et al., 1998b). Djur som tränats för att själv administrera kokain under ett paradigm med lång tillgång (6 timmar/dag) visade förbättrade återställda kokainsökande och rörelseresponser på kokainutmaning jämfört med djur med kort tillgång (1 timme/dag) (Ferrario et al., 2005). I motsats till dessa fynd har rapporter visat att djur med långa och korta tillgångar utvecklar beteendesensibilisering för kokain eller heroin, men endast djur med lång tillgång uppvisar ett återinförande av drogsökande beteende som svar på injektioner som startar droger (Ahmed och Cador, 2006; Lenoir och Ahmed, 2007). Dessa studier involverade dock ett paradigm för återställning inom sessionen med en utrotningsperiod på 45 minuter, vilket kan vara problematiskt med tanke på att djur med lång tillgång uppvisar ökat motstånd mot utrotning (Ahmed et al., 2000). För övrigt, Knackstedt och Kalivas (2007) har rapporterat att förmågan hos kokaininitiering att återställa kokainsökande beteende inte är beroende av eskalering av drogsökande beteende eller beteendesensibilisering. Sammantaget tyder data på att sensibilisering utvecklas till upprepad läkemedelsexponering som inträffar under läkemedelssjälvadministrering men att rörelsesensibilisering inte alltid korrelerar med förbättrat återupptagande av läkemedelssökande beteende.

Avsaknaden av en tydlig korrelation mellan rörelsesensibilisering och återinförande av drogsökande beteende kan ifrågasätta giltigheten av sensibiliseringsmodellen. När man överväger ansiktsvaliditet är återinförande helt klart en mer giltig modell än sensibilisering, med tanke på att djur själv administrerar läkemedlet i den förra medan försöksledaren levererar läkemedlet i den senare modellen. Men konstruktionens giltighet av återställningsmodellen har också ifrågasatts (Epstein et al., 2006). Sålunda skiljer sig skälen till att upphöra med droganvändning, oförutsedda händelser förknippade med initieringen av återinförande och tidsförloppet för sårbarhet för återinförande mellan djur och människor (Epstein et al., 2006). Dessutom inkluderar återställningsstudier vanligtvis utrotningsprocedurer som inte är vanliga hos mänskliga droganvändare (Fuchs et al., 2006). Förutom skillnader i administreringssätt skiljer sig återinsättande och sensibilisering i mängden läkemedel som djuren exponeras för samt hur snabbt läkemedlet kommer in i det centrala nervsystemet. Även om båda modellerna har brister, vilket kommer att diskuteras nedan, tycks det finnas en anmärkningsvärd överlappning mellan de neurokemiska kretsarna för beteendesensibilisering och återupprättat drogsökande beteende, vilket tyder på att beteendesensibiliseringsmodellen har konstruktionsvaliditet i förhållande till återinförandemodellen. Därför skulle man kunna hävda att resultat från sensibiliseringsstudier åtminstone skulle vara förutsägande om effekten av upprepad betingad exponering av läkemedel på centrala nervsystemets funktion. Dessutom kvarstår möjligheten att sensibilisering är en faktor vid återinförande. I detta avseende föreslår en färsk rapport att interoceptiva stimuli av kokain kan förvärva diskriminerande stimulansegenskaper som därigenom skulle underlätta återupprättad drogsökning (Keiflin et al., 2008). När man undersöker avvikelserna i litteraturen bör det noteras att sensibilisering av incitamentmotivation, inte förflyttning, är viktigt för beroende (Robinson och Berridge, 2008). Det är således möjligt att även om motorkretsen kan nå en maximal nivå av sensibilisering, fortsätter motivationskretsen att sensibilisera. I det här fallet skulle djur med lång tillgång uppvisa liknande nivåer av rörelsesensibilisering men högre nivåer av återinförande av drogsökande beteende.

III. Neurokretslopp

A. Neuroner kontra kretsar

När man studerar olika hjärnregioners roll i beteendesensibilisering eller återinförande, förlitar sig experiment på tillfälliga eller permanenta lesioner eller injektion av receptoragonister eller -antagonister. Resultat från dessa studier kan tolkas för att indikera involvering av neuroner i dessa regioner i beteendena som undersöks. Man måste dock komma ihåg att de hjärnregioner som diskuteras nedan fungerar tillsammans som en krets för att kontrollera beteendereaktioner på droger. Sålunda, efter presentationen av data som stöder eller motbevisar inblandningen av specifika hjärnregioner i sensibilisering eller återinförande, ges en diskussion om interaktionerna mellan de olika hjärnregionerna, baserat på kända anatomiska kopplingar.

B. Sensibilisering

När man diskuterar de neurala kretsar som ligger till grund för sensibilisering, måste man tänka på att det förstärkta motorstimulerande svaret har två distinkta faser: initiering och uttryck. Baserat på intrakraniella amfetamininjektioner, fastställdes det initialt att verkan av droger på VTA var ansvariga för initieringen av sensibilisering, medan handlingar inom nucleus accumbens var ansvariga för uttrycket av sensibilisering (Kalivas och Weber, 1988). Lesionsstudier har också implicerat den mediala prefrontala cortex (mPFC) i utvecklingen av beteendesensibilisering. Till exempel, ibotenate lesioner av mPFC, som omfattar både de prelimbiska och infralimbiska regionerna, störde induktionen av sensibilisering för kokain och amfetamin (Wolf et al., 1995; Cador et al., 1999; Li et al., 1999). Dessutom blockerade diskreta lesioner i den prelimbiska regionen av mPFC med excitotoxinet kinolinsyra också induktionen av kokaininducerad sensibilisering (Tzschentke och Schmidt, 1998, 2000). Men samma författare rapporterade att varken stora eller diskreta mPFC-kinolinsyralesioner förändrade induktionen av sensibilisering för amfetamin, vilket tyder på att det finns skillnader mellan kokain- och amfetamininducerad sensibilisering (Tzschentke och Schmidt, 2000).

Förutom det mesokortikolimbiska systemet (dvs. VTA, nucleus accumbens och mPFC) har den ventrala pallidum, hippocampus, amygdala, laterodorsal tegmentum (LDT) och den paraventrikulära kärnan (PVN) i thalamus föreslagits spela en roll i utveckling av sensibilisering. Sålunda visade lesionsstudier att LDT och PVN, men inte hippocampus, spelar en roll i utvecklingen av sensibilisering (Wolf et al., 1995; Young och Deutsch, 1998; Nelson et al., 2007). Andra experiment visade dock att inaktivering av den dorsala men inte den ventrala hippocampus blockerade uttrycket av amfetaminsensibilisering (Degoulet et al., 2008). I motsats till detta fynd visade en nyligen genomförd studie att amfetaminsensibilisering beror på ökad aktivitet hos ventrala hippocampusneuroner som ökar aktiviteten hos VTA-dopaminneuroner (Lodge och Grace, 2008). Ibotenate lesioner av amygdala har rapporterats antingen blockera eller inte ha någon effekt på utvecklingen av amfetaminsensibilisering (Wolf et al., 1995; Cador et al., 1999). Slutligen antyder studier med μ-opioidagonister och -antagonister att ventralt palladium är involverat i både initieringen och uttrycket av beteendesensibilisering för morfin (Mickiewicz et al., 2009). Som kommer att diskuteras vidare nedan är det troligt att var och en av dessa hjärnregioner påverkar utvecklingen av sensibilisering genom att påverka det mesokortikolimbiska dopaminsystemet.

De vanliga kretsarna för beteendesensibilisering inkluderar dopaminprojektioner från VTA till nucleus accumbens och glutamatprojektioner från mPFC till nucleus accumbens (Pierce och Kalivas, 1997a). Förutom dopamin projicerar GABAergiska neuroner från VTA till nucleus accumbens och mPFC, medan dopaminterminaler belägna i nucleus accumbens också frigör glutamat (Van Bockstaele och Pickel, 1995; Tecuapetla et al., 2010). Dessutom kan denna krets aktiveras av projektioner från mPFC till VTA (Li et al., 1999), förmodligen via LDT (Omelchenko och Sesack, 2005, 2007). Förutom direkta kopplingar påverkar VTA troligen indirekt nucleus accumbens och mPFC via projektioner till basolaterala amygdala och PVN (Oades och Halliday, 1987; Kita och Kitai, 1990; Takada et al., 1990; Shinonaga et al., 1994; Moga et al., 1995). Slutligen kommer hippocampus sannolikt att påverka det mesolimbiska dopaminsystemet via ingångar till VTA (Lodge och Grace, 2008). Alltså, som illustreras i Fig 1A, mPFC ger excitatorisk input, antingen direkt eller indirekt via LDT, till VTA, vilket ger dopaminerg påverkan till nucleus accumbens, antingen direkt eller indirekt via den basolaterala amygdala och PVN. Denna krets kan också påverkas av direkt hippocampus-ingång till VTA och mPFC-ingång till nucleus accumbens. Neurokemin och neurofarmakologin för denna krets kommer att diskuteras nedan.

Fig 1. 

Fig 1. 

Jämförelse av neurokretsar involverade i sensibilisering och återinförande beteenden. Nucleus accumbens (NAc) fungerar som en utgång till motorkretsar. A, i fallet med sensibilisering, moduleras nucleus accumbens av dopamininmatning från VTA som antingen direkt innerverar detta mål eller gör det indirekt via PVN och basolateral amygdala (BLA). Nucleus accumbens får också direkta glutamatingångar från mPFC såväl som indirekta projektioner via LDT/PPT och VTA. Slutligen tar VTA också emot glutamatinput från hippocampus (Hip). B, kretsen som ligger bakom återställningen är nästan identisk med den för sensibilisering förutom att höften påverkar kretsen via NAc snarare än VTA.

C. Återfall/återinförande

Studier som undersöker neurokretsloppet för återupptagande av drogsökande beteende har typiskt involverat mätning av Fos-syntes som svar på drog-, cue- eller stresspriming eller har använt lesioner eller reversibel inaktivering av utvalda mål för att ändra återinsättning. Kokainpriming ökar Fos-syntesen i VTA, caudate nucleus och central kärna av amygdala, medan cue priming producerar en ökning av Fos i nucleus accumbens, basolateral amygdala och hippocampus, och både kokain och cue priming ökade Fos i den främre cingulate cortex (Neisewander et al., 2000). Inaktivering av VTA, nucleus accumbens core, ventral pallidum och dorsal mPFC förhindrar alla kokain-primerad återinsättning (McFarland och Kalivas, 2001; Capriles et al., 2003). Dessutom återställer injektion av kokain i den dorsala mPFC eller morfin i VTA:s drogsökande beteende (Stewart, 1984; Park et al., 2002). Förutom de strukturer som diskuterats med drogförberedd återinsättning (Capriles et al., 2003; McLaughlin och See, 2003; Fuchs et al., 2004; McFarland et al., 2004; Chaudhri et al., 2008), är den basolaterala amygdala inblandad i cue-inducerad återupprättande av kokain- och heroinsökande beteende (Meil and See, 1997; Kruzich och See, 2001; Fuchs and See, 2002; Kantak et al., 2002; McLaughlin och See, 2003), medan den dorsala och ventrala hippocampus har varit inblandade i kontext- och cue-beroende återinsättning, respektive (Sun och Rebec, 2003; Fuchs et al., 2005). Slutligen har PVN varit inblandad i kontextberoende återinförande av ölsökande (Hamlin et al., 2009). Hjärnregioner som visat sig vara involverade i stress-primad återinsättning inkluderar nucleus accumbens skal, central amygdala, bäddkärna i stria terminalis och laterala tegmentala kärnor utöver de regioner som tidigare diskuterats för läkemedelsprimad återinsättning (Shaham et al., 2000a,b; McFarland et al., 2004). Utöver tidigare diskuterade regioner har LDT och pedunculopontine tegmentum (PPT) nyligen visat sig vara involverade i läkemedelsförberedd återinsättning, även om deras roll i stress- och cue-inducerad återinsättning ännu inte har utforskats (Schmidt et al., 2009). Således, även om det finns en delad kärnkrets för återställning, påverkar stress, signaler och sammanhang denna krets via ytterligare ingångar.

Tidigare studier tyder på att återställningskretsen inkluderar en motorunderkrets och limbisk underkrets (Kalivas och McFarland, 2003). Den motoriska subkretsen är projektionen från den dorsala mPFC till kärnan av nucleus accumbens, vilket föreslås vara en slutlig gemensam väg för återställning. Som illustreras i Fig 1B, den limbiska subkretsen består av VTA, basolateral amygdala, LDT/PPT, hippocampus och den utökade amygdala, som inkluderar nucleus accumbens skal, central kärna av amygdala och bäddkärnan i stria terminalis. Som beskrivits tidigare innebär återinförande av drogsökning i allmänhet att djuren förbereds med droger, signaler eller stress, och specifika neuroanatomiska regioner i den limbiska subkretsen tjänar var och en av dessa former av återinsättning. Således projicerar mPFC till VTA direkt eller via LDT/PPT och, i fallet med stress, via den utökade amygdala (Shaham et al., 2000b; Kalivas och McFarland, 2003; McFarland et al., 2004; Schmidt et al., 2009). VTA projicerar tillbaka till den dorsala mPFC antingen direkt, eller i fallet med signaler, via den basolaterala amygdala, (Kalivas och McFarland, 2003). Slutligen ger den dorsala hippocampus och PVN kontextuell information till den limbiska kretsen genom att träffa basolaterala amygdala respektive nucleus accumbens skal (Fuchs et al., 2007; Hamlin et al., 2009). Det bör dock noteras att mycket av litteraturen om neurokretsloppet vid återinföring är baserad på studier med kokain. En nyligen genomförd rapport som utforskar de neurala kretsloppen av heroinsökande beteende bekräftade till stor del fynden med kokain men indikerade en utökad krets för att återinföra heroin självadministration (Rogers et al., 2008). Liksom med sensibilisering ges en diskussion om neurokemin och neurofarmakologin vid återinträde i avsnitt IV.

D. Neural kretsrelationer mellan sensibilisering och återfall

Det syns i Fig 1 att det finns betydande överlappning i de kretsar som är involverade i sensibilisering och återinförandebeteenden. Det mesokortikolimbiska dopaminsystemet verkar vara den primära kretsen, mPFC som projiceras till VTA via LDT/PPT, som sedan projicerar till nucleus accumbens. Projektioner från mPFC direkt till nucleus accumbens är också vanliga för återinsättning och sensibilisering. PVN och basolateral amygdala kan fungera som en mellanliggande destination mellan VTA och nucleus accumbens. Inblandningen av hippocampus tycks skilja sig åt för de två modellerna, med input till skalet av nucleus accumbens är viktigt för återinförande och input till VTA är viktigt för sensibilisering. Ett par viktiga punkter bör noteras med avseende på studier som bestämmer de kretsar som är involverade i drogframkallat beteende. För det första involverade de flesta studier om beteendesensibilisering lesioner före initial läkemedelsexponering (dvs. under initieringen av läkemedelsinducerad neuroplasticitet), medan studier om återinförande involverar interventioner som inträffade efter en historia av läkemedelsintag (dvs. under uttrycket av läkemedelsinducerad neuroanpassningar). För det andra har studierna om sensibilisering inte isolerat underkretsar som kan bidra till kontextberoende sensibilisering eller stresskorsensibilisering mellan missbruksdroger. Ändå finns det en anmärkningsvärd överlappning i de neurala kretsar som tros ligga bakom beteendesensibilisering och återinförande av drogsökande beteende. Dessa data ger ytterligare konstruktionsvaliditet för sensibiliseringsmodellen genom att de verkar korrekt förutsäga de neurala kretsarna för missbruk. Det är således möjligt att upprepad exponering av de ovan beskrivna kretsarna för läkemedel, vare sig det är kontingent eller icke-kontingent, ger anpassningar som kan främja återfall till läkemedelssökning.

IV. Neurokemi/Neurofarmakologi

A. Sensibilisering

1. Dopamin.

Tidiga studier tyder på att ökad dopaminöverföring i mesoaccumbens-systemet underbyggde rörelsesensibilisering. Således visade rapporter att kokainframkallad dopaminfrisättning antingen var förstärkt eller oförändrad i VTA hos sensibiliserade djur (Kalivas och Duffy, 1993; Parsons och Justice, 1993). Dock förstärks dopaminneuronens excitabilitet i VTA hos djur med en historia av upprepad exponering för amfetamin, kokain eller etanol (Vit och Wang, 1984; Henry et al., 1989; Brodie, 2002). Djur som är beteendesensibiliserade för kokain, amfetamin, nikotin eller morfin (Robinson et al., 1988; Kalivas och Duffy, 1990; Johnson och Glick, 1993; Parsons och Justice, 1993; Shoaib et al., 1994), men inte etanol (Zapata et al., 2006), visar ökad dopaminfrisättning i nucleus accumbens som svar på exponering för utmanande läkemedel. Förutom mesoaccumbens-kretsen fokuserade nyare studier på det mesokortikala dopaminsystemet. De flesta studier har utförts med kokain och har visat att upprepad administrering av kokain ger tidsberoende förändringar i mPFC-dopaminöverföring, tidig utsättning är associerad med minskad kokainmedierad dopaminöverföring och långvarig utsättning är associerad med ökad dopaminöverföring (Sorg et al., 1997; Chefer et al., 2000; Wu et al., 2003; Williams och Steketee, 2005). Amfetamininducerad sensibilisering visade sig vara associerad med inga förändringar i mPFC-dopaminöverföring efter korta utsättningar, men testning vid längre utsättningar utfördes inte (Peleg-Raibstein och Feldon, 2008). I motsats till dessa fynd ökar upprepad nikotinadministrering nikotinframkallad dopaminfrisättning i mPFC 24 timmar efter daglig behandling (Nisell et al., 1996). Sammantaget tyder dessa data på att beteendesensibilisering i allmänhet är associerad med ökad dopaminöverföring i det mesokortikolimbiska dopaminsystemet. Det bör dock noteras att studier på både mänskliga och icke-mänskliga primater indikerar att minimal eller ingen sensibilisering av dopaminfrisättning sker hos kokainberoende individer eller apor som tränats för att själv administrera kokain (för granskning, se se Bradberry, 2007). Detta kan belysa en skillnad i dosering genom att både människor och primatmodeller tenderar att involvera betydligt mer kokainintag än gnagarexperimenten som beskrivs ovan. Dessutom, medan studierna på primater och människor involverar betingad droganvändning, är gnagarstudierna till stor del med icke-kontingent droganvändning, även om en studie som undersökte en kokainutmaning hos råttor som tränats för att själv administrera kokain fann sensibiliserad dopaminfrisättning parallellt med förstärkt rörelsebeteende (Hooks et al., 1994). I motsats till dessa fynd visade frivilliga som fick tre icke-kontingenta injektioner av amfetamin i en laboratoriemiljö ökad dopaminfrisättning i nucleus accumbens som svar på en amfetamininjektion 2 veckor och 1 år senare mätt som minskad [11C] raklopridbindning (Boileau et al., 2006). Dessutom visade en färsk rapport att hos icke-beroende mänskliga kokainanvändare ökade intranasal kokaintillförsel frisättning av dopamin i ventral striatum (Cox et al., 2009). Till skillnad från tidigare studier på människor och icke-mänskliga primater, utfördes kokainframkallad dopaminfrisättning i närvaro av drogrelaterade signaler (Cox et al., 2009). Det är anmärkningsvärt att graden av dopaminfrisättning var positivt korrelerad med historia av psykostimulerande användning, vilket tyder på ett förbättrat dopaminsvar vid upprepad droganvändning (Cox et al., 2009).

2. Dopaminreceptorer.

Förutom förändringar i frisättningen av neurotransmittorer spelar dopaminbindning till dess receptorer en nyckelroll i beteendesensibilisering. Till exempel är ökad excitabilitet hos VTA-dopaminneuroner som uppstår med upprepad kokain associerad med minskad dopamin D2-autoreceptorkänslighet (Vit och Wang, 1984; Henry et al., 1989). Dessutom förstärkte upprepade intra-VTA-injektioner av låga doser av D2-antagonisten etikloprid, som förmodligen är autoreceptorselektiva, efterföljande stimulerande svar på amfetamin (Tanabe et al., 2004). Blockad av dopamin D1-receptorer i VTA under initieringsfasen förhindrar utvecklingen av amfetamin men inte kokainsensibilisering (Stewart och Vezina, 1989; Vezina, 1996; Steketee, 1998). Vidare upprepade injektioner av 2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxi-1-fenyl-1H-3-bensazepin (SKF38393), en D1-receptoragonist, in i VTA-inducerad sensibilisering för kokain (Pierce et al., 1996b). Sammantaget tyder dessa data på att minskad autoreceptorhämning av dopaminneuroner i VTA möjliggör förstärkt dopaminstimulering av D1-receptorer i denna region som kan öka glutamatfrisättningen och därmed ytterligare aktivering av dopaminprojektionsneuroner (Kalivas och Duffy, 1995; Wolf och Xue, 1998).

I nucleus accumbens har upprepad kokain visats öka dopamin D1-receptorkänsligheten (Henry och White, 1991). Dessutom injektioner av (±)-6-klor-7,8-dihydroxi-3-allyl-1-fenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-bensazepin (SKF82958), en dopamin D1-receptoragonist, in i nucleus accumbens i kombination med systemiskt kokain, ökade utvecklingen av kokainsensibilisering (De Vries et al., 1998a). Tidigare studier har visat att injektioner av (±)-6-klor-7,8-dihydroxi-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bensazepinhydrobromid (SKF81297) eller SKF38393 i mPFC blockerade uttrycket av kokain- eller amfetaminsensibilisering (Sorg et al., 2001; Moro et al., 2007), medan andra studier inte har funnit någon effekt (Beyer och Steketee, 2002). Förmågan hos intra-mPFC-kinpirol, en D2-agonist, att hämma kokain-inducerad motorisk aktivitet reducerades hos sensibiliserade djur, medan upprepade injektioner av D2-antagonisten sulpirid i mPFC inducerade sensibilisering för kokain (Beyer och Steketee, 2002; Steketee och Walsh, 2005). Även om rollen för mPFC-dopamin D1-receptorer i sensibilisering återstår att klargöra, antyder data ovan att dopamin D2-receptorfunktionen i mPFC är reducerad, vilket stöds av andra studier (Bowers et al., 2004).

3. Glutamat.

Inledande rapporter visade att hos amfetamin- eller kokainsensibiliserade djur var dopaminneuroner i VTA mer känsliga för glutamat, vilket involverade ökad α-amino-3-hydroxyl-5-metyl-4-isoxazol-propionat (AMPA) receptorkänslighet (White et al., 1995b; Zhang et al., 1997). Mikrodialysstudier har visat att kortvarig amfetaminadministrering ger en fördröjd ökning av glutamatnivåerna i VTA som inte förstärks av upprepad exponering, medan kokain endast ökar glutamatnivåerna i VTA hos sensibiliserade djur (Kalivas och Duffy, 1998; Wolf och Xue, 1998). Ibotenate lesioner av mPFC förhindrar amfetamin från att öka VTA-glutamatnivåerna (Wolf och Xue, 1999). Dessutom upprepade injektioner av glutamatupptagshämmaren l-träns-pyrollidin-2,4-dikarboxylsyra till VTA inducerad beteendesensibilisering för amfetamin, en effekt som blockeras av N-metyl-d-aspartat (NMDA)-receptorantagonist 3-(2-karboxi-piperazin-4-yl)-propyl-1-fosfonsyra (Aked et al., 2005). Således tycks upprepade ökningar av glutamatnivåer i VTA vara kapabla att inducera ett sensibiliserat beteendesvar på amfetamin eller kokain. Dessa resultat överensstämmer med fynden att upprepade injektioner av amfetamin eller morfin i VTA också inducerar sensibilisering (Vezina et al., 1987; Kalivas och Weber, 1988).

Nyligen genomförda elektrofysiologiska studier har visat att enstaka eller upprepad icke-kontingent exponering för missbruk av droger, inklusive kokain, amfetamin, etanol, morfin och nikotin, inducerar en NMDA-receptorberoende APMA-receptorinducerad långtidspotentiering (LTP) av VTA-dopaminneuroner (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). Denna LTP, som är beroende av aktivering av dopamin D1-receptorer, är av kort varaktighet efter icke-kontingent kokainadministrering men varar i minst 3 månader efter betingad självadministrering av kokain (Saal et al., 2003; Schilström et al., 2006; Chen et al., 2008). Ytterligare studier har visat att kokain-inducerad LTP i VTA är resultatet av införande av AMPA-receptorer som saknar GluR2-subenheten, vilket ger ökat Ca2+ permeabilitet för dessa receptorer (Bellone och Lüscher, 2005; Mameli et al., 2007; Argilli et al., 2008). Stress, som är känt för att korssensibilisera med missbruksdroger (Kalivas och Stewart, 1991), inducerar också LTP i VTA dopaminneuroner (Saal et al., 2003). Corticotropin-releasing factor (CRF), som frisätts i VTA som svar på stress (Wang et al., 2005), potentierar NMDA-receptormedierad överföring, och denna potentiering förstärks hos möss med en historia av upprepad kokainexponering (Hahn et al., 2009). Det är anmärkningsvärt att CRF potentierar AMPA-receptoröverföring hos djur som upprepade gånger exponeras för kokain men inte kokainnaiva djur (Hahn et al., 2009). Det antas att AMPA-receptorernas förstärkta respons på CRF ger ökad dopaminöverföring i det mesokortikolimbiska dopaminsystemet (Ungless et al., 2010). Slutligen kan excitatorisk modulering av VTA-dopaminneuroner förstärkas ytterligare genom CRF-inducerad dämpning av hämmande modulering producerad av dopamin D2- och GABA-B-receptorer (Beckstead et al., 2009). Sammantaget ger dessa data en fysiologisk grund för förbättrad mesokortikolimbisk dopaminöverföring associerad med uttryck av beteendesensibilisering mot droger för missbruk och stress.

Till skillnad från VTA minskar upprepat kokain snarare än ökar neuronens känslighet för glutamat i nucleus accumbens (White et al., 1995a). Beteendesensibilisering för kokain är associerad med minskade basala nivåer av glutamat i nucleus accumbens, medan utmaningsinjektioner av kokain eller amfetamin ger ökad glutamatfrisättning i denna region (Pierce et al., 1996a; Reid och Berger, 1996; Baker et al., 2002; Kim et al., 2005). Det är anmärkningsvärt att en rapport visade att kokain-inducerade ökningar av nucleus accumbens glutamatfrisättning endast inträffade hos djur som utvecklade sensibilisering (Pierce et al., 1996a). Dessutom återställande av basala glutamatnivåer med N-acetylcystein förhindrade uttrycket av beteendesensibilisering (Madayag et al., 2007). Således tycks de reducerade basala nivåerna av glutamat som ses hos sensibiliserade djur möjliggöra ökad glutamatfrisättning som svar på läkemedelsutmaning och därmed uttrycket av sensibilisering (Xi et al., 2002). Ytterligare studier visade att djur som tagits bort från upprepad kokain uppvisar ett ökat AMPA/NMDA-receptorförhållande i nucleus accumbens, vilket tyder på LTP (Kourrich et al., 2007). Det är anmärkningsvärt att vid utmaning med kokain för att testa för uttrycket av sensibilisering, uppvisar djur en minskning av AMPA/NMDA-receptorförhållandet 24 timmar senare, vilket tyder på ett långvarigt depressionsliknande tillstånd av nucleus accumbens neuroner (Thomas et al., 2001; Kourrich et al., 2007). Sammantaget antyder dessa data möjligheten att reducerade basala nivåer av glutamat producerar ett kompenserande LTP-tillstånd som vänds av den ökade frisättningen av glutamat som sker som svar på kokain (Thomas et al., 2008).

Liksom VTA visar neuroner i mPFC en ökad känslighet för glutamat efter upprepad exponering för amfetamin (Peterson et al., 2000). Dessutom har K+-stimulerat glutamatutflöde i mPFC förstärktes hos djur efter upprepad exponering för metamfetamin (Stephans och Yamamoto, 1995). Upprepad kokain visade sig ge tidsberoende ökningar av kokainmedierat mPFC-glutamatspill, korta (men inte långa) uttag från upprepad kokainexponering är associerade med kokain-inducerade ökningar av extracellulära glutamatkoncentrationer i mPFC (Williams och Steketee, 2004). Det är anmärkningsvärt att, som tidigare setts i nucleus accumbens (Pierce et al., 1996a), ökade kokain bara mPFC-nivåerna av glutamat hos djur som uttryckte beteendesensibilisering för kokain (Williams och Steketee, 2004). Dessa data står i kontrast till de från en tidigare studie, där en utmaningsinjektion av kokain misslyckades med att påverka mPFC-glutamatnivåer i sensibiliserade djur (Hotsenpiller och Wolf, 2002). Slutligen visar fysiologiska studier att upprepade kokainexponeringar inducerar LTP i mPFC som är beroende av dopamin D1-receptorer och är resultatet av en minskning av GABA-A-receptormedierad hämning av pyramidala neuroner (Huang et al., 2007a). I allmänhet stöder uppgifterna tanken att förbättrad glutamatöverföring i mPFC är associerad med beteendesensibilisering.

4. Glutamatreceptorer.

Som nämnts ovan involverar den ökade glutamatinducerade excitabiliteten hos VTA-dopaminneuroner som ses hos beteendesensibiliserade djur AMPA-receptorer (Zhang et al., 1997). Till stöd för detta inducerade upprepade injektioner av AMPA i VTA kokainsensibilisering (Dunn et al., 2005), medan intra-VTA AMPA-injektioner i sensibiliserade djur ökade frisättningen av dopamin och glutamat i nucleus accumbens och glutamatfrisättningen i VTA (Giorgetti et al., 2001). Studier av effekterna av upprepad läkemedelsexponering på uttrycket av AMPA-receptorsubenheter i VTA har blandats med ökade GluR1-nivåer eller ingen förändring av GluRs (Fitzgerald et al., 1996; Churchill et al., 1999; Bardo et al., 2001; Lu et al., 2002). Å andra sidan har nyare studier visat att upprepad kokain främjar ökad insättning av GluR2-saknade AMPA-receptorer i VTA-dopaminneuroner, vilket leder till det ökade AMPA/NMDA-receptorförhållandet associerat med LTP (Bellone och Lüscher, 2005; Mameli et al., 2007; Argilli et al., 2008). När det gäller NMDA-receptorer förhindrar samtidig administrering av den kompetitiva NMDA-receptorantagonisten 3-(2-karboxi-piperazin-4-yl)-propyl-1-fosfonsyra i VTA med systemiskt kokain eller VTA-amfetamin utvecklingen av beteendesensibilisering (Kalivas och Alesdatter, 1993; Cador et al., 1999). Systemisk injektion av NMDA-antagonister som är selektiva för NMDA-receptorer som innehåller NR2-subenheter förhindrar också utvecklingen av kokainsensibilisering såväl som den kokaininducerade ökningen av AMPA/NMDA-receptorförhållanden som ses i VTA (Schumann et al., 2009). Dessutom är sensibilisering för kokain eller morfin associerad med ökat uttryck av NMDA NR1-subenheter (Fitzgerald et al., 1996; Churchill et al., 1999). Slutligen förhindrar injektion av en icke-selektiv metabotropisk glutamatreceptor (mGluR)-antagonist i VTA amfetaminsensibilisering, medan upprepad administrering av en icke-selektiv mGluR-agonist inducerar sensibilisering för kokain (Kim och Vezina, 1998; Dunn et al., 2005).

Injektioner av AMPA i nucleus accumbens gav större motorisk aktivitet hos kokainsensibiliserade djur jämfört med kontroller, medan injektion av AMPA-antagonisten 2,3-dihydroxi-6-nitro-7-sulfamoyl-benso{f}kinoxalin-2,3- dion blockerade utvecklingen av kokainsensibilisering (Pierce et al., 1996a; Ghasemzadeh et al., 2003). Intra-accumbens administrering av 2-[(1S,2S)-2-karboxicyklopropyl]-3-(9H-xanten-9-yl)-d-alanin (LY341495), en grupp II-mGluR-antagonist, inducerar hyperaktivitet hos amfetaminsensibiliserade råttor men inte hos kontrollråttor (Chi et al., 2006). Upprepad exponering för kokain, följt av utsättning, ökar nivåerna av GluR1- och AMPA-receptorytexpression i nucleus accumbens efter långvarigt uttag, medan upprepad amfetamin inte har någon effekt på AMPA-receptorytexpression (Churchill et al., 1999; Boudreau och Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Boudreau et al., 2009; Ghasemzadeh et al., 2009b; Nelson et al., 2009; Schumann och Yaka, 2009). Å andra sidan har NMDA-receptorsubenheter rapporterats öka eller minska hos sensibiliserade djur, och ytuttrycket är oförändrat (Yamaguchi et al., 2002; Nelson et al., 2009; Schumann och Yaka, 2009). Det är anmärkningsvärt att den långvariga depressionen inducerad av en provokationsinjektion av kokain i sensibiliserade djur som diskuterades i avsnitt IV.A.3 är parallell med en minskning av ytuttrycket av AMPA-receptorer i nucleus accumbens (Thomas et al., 2001; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007), som återgår till det kokaininducerade förbättrade ytuttrycket efter uttag (Ferrario et al., 2010). Sammantaget tyder dessa data på att beteendesensibilisering är associerad med förbättrad glutamatöverföring via AMPA-receptorer i nucleus accumbens som kan reduceras av grupp II-mGluRs. Till stöd för den senare punkten har upprepad kokainadministrering rapporterats minska grupp II-mGluR-funktionen och uttrycket i nucleus accumbens, vilket möjliggör ökad glutamatfrisättning i denna region (Xi et al., 2002; Ghasemzadeh et al., 2009b). Dessutom systemisk administrering av (1R,4R,5S,6R)-4-amino-2-oxabicyklo[3.1.0]hexan-4,6-dikarboxylsyra (LY379268), en grupp II-mGluR-agonist, förhindrar det förstärkta nucleus accumbens glutamatöverflödet som ses som svar på en amfetaminutmaning hos amfetaminsensibiliserade djur såväl som den förbättrade självadministrationen av kokain som ses hos dessa djur (Kim et al., 2005).

Studier av involveringen av mPFC-glutamatreceptorer har visat att förmågan hos grupp II mGluR-agonisten (2R,4R)-4-aminopyrrolidin-2,4-dikarboxylat för att blockera uttrycket av beteendesensibilisering när det injiceras i denna region minskas efter långvarigt uttag från kokain (Xie och Steketee, 2009a). Dessutom förbättrade infusioner av LY341495, en grupp II mGluR-antagonist, mesokortikolimbiskt glutamatöverföring i kontroll men inte kokainsensibiliserade råttor, vilket tyder på att upprepad kokainadministrering minskar tonisk hämning av glutamatöverföring (Xie och Steketee, 2009b). Till stöd för detta kopplar upprepad kokainadministration bort grupp II-mGluR från deras G-proteiner i mPFC (Xi et al., 2002; Bowers et al., 2004). Dessutom reducerade upprepad kokain grupp II mGluR-medierad långtidsdepression i mPFC (Huang et al., 2007b). Sammantaget tyder dessa data på att långvarig kokainsensibilisering är associerad med en minskning av mPFC-grupp II-mGluR-funktionen. Slutligen är långvarigt uttag från upprepad kokain associerat med ökad fosforylering av GluR1-subenheter och ökad synaptisk lokalisering av AMPA- och NMDA-receptorer (Zhang et al., 2007; Ghasemzadeh et al., 2009a). Tillsammans skulle dessa förändringar i metabotropa och jonotropa receptorer förväntas öka excitabiliteten hos mPFC-projektionsneuroner.

Inblandningen av glutamat i andra hjärnregioner som bildar sensibiliseringskretsen har fått begränsad uppmärksamhet. Morfinsensibilisering är associerad med minskat GluR2-uttryck i både amygdala och dorsal hippocampus utan förändringar i GluR1-nivåer i hippocampus (Grignaschi et al., 2004; Sepehrizadeh et al., 2008). Detta kan leda till ökade nivåer av kalciumgenomsläppliga AMPA-receptorer som tros ligga bakom synaptisk plasticitet. Injektion av AMPA i LDT ökar glutamat i VTA, vilket förstärks hos amfetaminsensibiliserade djur (Nelson et al., 2007). Således verkar glutamat, på olika nivåer av de neurala kretsar som beskrivs i avsnitt III, vara involverat i utvecklingen av sensibilisering.

5. Sammanfattning.

Som visas i Fig 2B och sammanfattas i Tabell 1, ger upprepad exponering för missbruk av droger övergående ökningar av somatodendritisk dopaminfrisättning i VTA (Kalivas och Duffy, 1993) som ett resultat av minskad autoreceptorkänslighet (Vit och Wang, 1984; Henry et al., 1989), som kan verka på D1-receptorer för att öka glutamatfrisättningen från mPFC-projicerande neuroner och för att inducera LTP i dopaminneuroner (Kalivas och Duffy, 1995; Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003). Ökningen av frisatt glutamat kan sedan verka på AMPA-receptorer för att främja dopaminfrisättning i nucleus accumbens (Karreman et al., 1996; Ungless et al., 2010). Långvarig, förstärkt nucleus accumbens dopaminfrisättning sker som ett resultat av synaptisk plasticitet på nivån av nucleus accumbens, särskilt via en ökning av kalcium/calmodulin-beroende proteinkinas II-aktivitet (Pierce och Kalivas, 1997b). Förbättrad dopaminfrisättning i nucleus accumbens kan verka på D1-receptorer för att främja beteendesensibilisering (Giorgetti et al., 2001). mPFC-projektionerna till VTA är antingen direkta eller indirekta via glutamatingångar från LDT (Omelchenko och Sesack, 2005, 2007; Nelson et al., 2007). Dessutom, inom mPFC, är D2 och grupp II mGluR-receptorfunktionen reducerad (Beyer och Steketee, 2002; Bowers et al., 2004), vilket möjliggör ökad excitabilitet hos projektionsneuroner. I nucleus accumbens reduceras basala glutamatnivåer, vilket försvagar autoreceptorreglering av frisättning som främjar ökad läkemedelsinducerad glutamatfrisättning från mPFC-neuroner hos sensibiliserade djur (Pierce et al., 1998; Baker et al., 2002; Xi et al., 2002). De minskade basala glutamatnivåerna tros förbättra AMPA-receptorns funktion (Boudreau och Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007). Ökad glutamatfrisättning i nucleus accumbens kan verka på dessa förstärkta AMPA-receptorer för att också främja beteendesensibilisering (Pierce et al., 1996a; Ghasemzadeh et al., 2003). Slutligen, studier som indikerar möjligheten att upprepad kokain producerar en ökning av kalciumgenomsläppliga AMPA-receptorer i hippocampus och amygdala tyder på att neurotransmission inom den mesokortikolimbiska kretsen kan förstärkas ytterligare av glutamatinmatning till VTA och nucleus accumbens från hippocampus respektive amygdala. (Shinonaga et al., 1994; Lodge och Grace, 2008; Sepehrizadeh et al., 2008).

Fig 2. 

Fig 2. 

A, neurokemin och neurofarmakologin hos sensibiliserings- och återställningskretsarna jämfört med normala kretsar. B, sensibilisering är associerad med förbättrad dopaminöverföring från VTA till nucleus accumbens som är ett resultat av minskad D2-autoreceptorfunktion och förbättrad AMPA (A)-receptorfunktion. Förbättrad glutamatöverföring från mPFC till nucleus accumbens och VTA ses också hos sensibiliserade djur och tros delvis vara ett resultat av minskad hämmande modulering producerad av D2-receptorer och grupp II-mGluRs (mG2/3). Dessutom ger minskad funktion av cystin/glutamat-antiportern (X) lägre basala nivåer av glutamat i nucleus accumbens, vilket leder till ökad AMPA-receptorfunktion i denna region. Slutligen skulle reducerade basala nivåer av glutamat producera minskad aktivering av hämmande grupp II-mGluRs i nucleus accumbens som skulle möjliggöra ökad framkallad frisättning av glutamat i denna region (ej illustrerad). Liksom sensibilisering (C) är återinförande också associerat med minskade basala glutamatnivåer i nucleus accumbens och förbättrad AMPA-receptorfunktion i denna region tillsammans med förbättrad läkemedelsframkallad glutamatfrisättning. Det är inte känt om andra läkemedelsinducerade förändringar som ses vid sensibilisering också är uppenbara under återinförandet.

TABELL 1 

Sammanfattning av droginducerade förändringar associerade med beteendesensibilisering och återinförande

Se text för relevanta citat.

B. Återinförande

1. Dopamin.

Studier av dopamins roll för att återställa drogsökande beteende har främst fokuserat på nucleus accumbens och har gett blandade resultat. Således är kokain- eller amfetamin-primerad återinföring associerad med minskad (Neisewander et al., 1996) eller förbättrad (Ranaldi et al., 1999; Di Ciano et al., 2001) frisättning av dopamin i nucleus accumbens. Intra-accumbens injektioner av amfetamin, som skulle öka dopaminfrisättningen, har rapporterats återställa etanolsökande beteende (Samson et al., 1999). Cue-inducerat återinförande av amfetamin- eller etanolsökande beteende är associerat med antingen ingen förändring eller minskad dopaminfrisättning, respektive (Katner och Weiss, 1999; Di Ciano et al., 2001). Både D1- och D2-receptorer i nucleus accumbens verkar spela en roll i återinsättande beteende, även om resultaten inte alltid är konsekventa. Injektion av (R)-(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bensazepin (SCH23390) in i nucleus accumbens minskar kokainförberedd återupptagning av kokainsökning eller kontextförberedd återinsättning av etanolsökning (Anderson et al., 2003; Bachtell et al., 2005; Chaudhri et al., 2009; Madayag et al., 2010). Däremot återställer intra-accumbens SKF81297 kokainsökande beteende (Bachtell et al., 2005; Schmidt et al., 2006). Liknande fynd har rapporterats för D2-receptorer. Således återställer intra-accumbens kinpirol eller 7-hydroxi-2-dipropylaminotetralin kokainsökande beteende, medan etikloprid eller sulpirid förhindrar kokain-primad återinföring (Bachtell et al., 2005; Anderson et al., 2006; Schmidt et al., 2006). Även om data konsekvent tycks visa en allmän roll för nucleus accumbens dopaminreceptorer vid återinförande, ökar skillnaderna när det gäller skalets specifika inblandning (Anderson et al., 2003, 2006; Schmidt et al., 2006) kontra kärnan (McFarland och Kalivas, 2001; Bachtell et al., 2005; Madayag et al., 2010). Således, även om D1-antagonistmikroinjektion i skalet hämmar återinsatt kokainsökning, är liknande behandling in i kärnan ineffektiv.

Förutom nucleus accumbens har vissa rapporter också inblandat andra dopaminsystem i återinsättande beteende. Injektioner av den icke-selektiva dopaminantagonisten flufenazin i den dorsala mPFC förhindrade kokain- eller stressförberedd återinföring, medan injektioner av dopamin återinsatte kokainsökning (McFarland och Kalivas, 2001; McFarland et al., 2004). SCH23390 i den dorsala mPFC blockerar kokain- eller heroin-primerad återinföring av drogsökning och kokain- och stress-primad återinsättning av CPP (Sanchez et al., 2003; Sun och Rebec, 2005; Se, 2009). Intra-mPFC-mikroinjektion av D1-agonisten SKF81297 inducerade återinförande av kokainsökande (Schmidt et al., 2009). Dessutom reducerade intra-mPFC-mikroinjektion av D2-antagonisten etikloprid återinförandet av kokain (Sun och Rebec, 2005). Återinförande av kokainsökande beteende är associerat med ökad kokainmedierad dopaminfrisättning i amygdala (Tran-Nguyen et al., 1998). Injektion av amfetamin i den basolaterala amygdala förbättrade cue-inducerad återinföring, medan SCH23390 levererad till samma region förhindrade cue- och kokain-inducerad återinsättning av kokainsökning (Se et al., 2001; Ledford et al., 2003; Alleweireldt et al., 2006). Sammantaget tyder data på att dopaminstimulering av D1-receptorer (i mPFC, nucleus accumbens skal och amygdala) och D2-receptorer (i nucleus accumbens) kan modulera återinförandet av läkemedelssökande beteende.

2. Glutamat.

Liksom med dopamin fokuserade majoriteten av studier som utfördes på glutamats inblandning i återinförandet av läkemedelssökning på nucleus accumbens. Upprepad exponering för kokain minskar basala glutamatnivåer i nucleus accumbens kärna, som när de återgår till normala nivåer genom förbehandling med N-acetylcystein, förhindrar återupptagande av kokainsökning (Baker et al., 2003). Injektion av (S)-4-karboxifenylglycin, som hämmar cystin/glutamat-antiportern, in i kärnan blockerar verkan av N-acetylcystein (Kau et al., 2008). Kokain-primerad återinföring är associerad med ökad glutamatfrisättning i kärnan av nucleus accumbens som kan förhindras genom inaktivering av den dorsala mPFC (McFarland et al., 2003). Liknande fynd har rapporterats för både heroin och cue-inducerat återinförande av heroinsökande beteende (LaLumiere och Kalivas, 2008). Injektioner av AMPA i kärnan eller skalet av nucleus accumbens kan återställa kokainsökning, en effekt som kan blockeras genom injektion av antisense för GluR1-subenheten i samma regioner (Cornish et al., 1999; Ping et al., 2008). Självadministrering av kokain ger en ökning av ytuttrycket av GluR2-saknade AMPA-receptorer i nucleus accumbens neuroner, som sannolikt producerar ett LTP-tillstånd, vilket visas av fysiologiska studier (Conrad et al., 2008; Mameli et al., 2009; Moussawi et al., 2009). 6-Cyano-7-nitrokinoxalin-2,3-dion (CNQX) i kärnan eller skalet förhindrar kokain-, heroin- eller cue-inducerad återinsättning (Cornish och Kalivas, 2000; Park et al., 2002; Bäckström och Hyytiä, 2007; Famous et al., 2008; LaLumiere och Kalivas, 2008). Avbrott i handeln med GluR2-subenheter till membranet i kärnan eller skalet förhindrar också kokain-primad återinsättning (Famous et al., 2008). Det är anmärkningsvärt att, precis som sensibilisering, reducerar betingade signaler AMPA-receptorytexpression 24 timmar efter exponering för dessa signaler (Conrad et al., 2008). I motsats till de konsekventa fynden angående nucleus accumbens AMPA-receptorer och återinförande, injektion av NMDA-agonisten 1-aminocyklobutan-cis-1,3-dikarboxylsyra i kärnan återställer kokainsökning, medan injektion av 2-amino-5-fosfonovalerinsyra, en NMDA-antagonist, i kärnan eller skalet antingen blockerar, har ingen effekt på eller återställer kokainsökningen (Cornish et al., 1999; Cornish och Kalivas, 2000; Bäckström och Hyytiä, 2007; Famous et al., 2007). Slutligen, injektioner av grupp II mGluR-agonisten LY379268 i nucleus accumbens blockerar 1) kontextinducerad heroinsökning och 2) kokainbaserad drogsökning (Bossert et al., 2006; Peters och Kalivas, 2006). Tillsammans tyder dessa data på att självadministration av kokain minskar basala glutamatnivåer i nucleus accumbens, vilket i sin tur minskar grupp II mGluR-modulering av glutamatfrisättning (Moran et al., 2005), vilket möjliggör ökad frisättning av glutamat och efterföljande stimulering av AMPA-receptorer som främjar återinförande. De minskade basala nivåerna av glutamat kompenseras av ökad respons hos AMPA-receptorer som kan vändas under återinförandet (Conrad et al., 2008; Mameli et al., 2009; Moussawi et al., 2009). Dessa effekter kan förebyggas genom att normalisera basal glutamat, stimulera grupp II mGluR eller blockera AMPA-receptorer (Cornish och Kalivas, 2000; Park et al., 2002; Bossert et al., 2006; Peters och Kalivas, 2006; Bäckström och Hyytiä, 2007; Famous et al., 2008; Kau et al., 2008; LaLumiere och Kalivas, 2008).

Förutom nucleus accumbens har studier visat att blockering av jonotropa receptorer med kynurensyra eller CNQX i VTA blockerar kokaininducerad återinsättning, medan injektioner av LY379268 förhindrade kontextinducerad heroinsökning (Bossert et al., 2004; Sun et al., 2005; Schmidt et al., 2009). CNQX i LDT/PPT har också rapporterats hämma kokainsökande beteende (Schmidt et al., 2009). mGluRl-agonisten (1-dihydro-3,4H-pyrano[2,3-b]kinolin-7-yl)-(cis-4-metoxicyklohexyl)-metanon (JNJ16259685) i den dorsala hippocampus blockerar kontextberoende kokainåterställning (Xie et al., 2010). Däremot stör varken CNQX eller 2-amino-5-fosfonovalerinsyra i den basolaterala amygdala cue-inducerad kokainsökning (Se et al., 2001). Således kan hämning av glutamatöverföring i VTA eller dorsal hippocampus, men inte den basolaterala amygdala, påverka återinsatt läkemedelssökning. Slutligen undertrycker infralimbisk AMPA-administration kokainsökning genom att aktivera en infralimbisk-cortex-till-nucleus-accumbens skalkrets under utrotning (Peters et al., 2008). Detta tyder på att aktivering av denna krets spelar en roll för att lära sig att hämma drogsökande beteende när drogen inte längre är tillgänglig.

3. Sammanfattning

Som ses i Fig 2C och sammanfattas i Tabell 1, involverar återinförandet i första hand ökad glutamatöverföring från den dorsala mPFC till kärnan av nucleus accumbens som är ett resultat av minskade basala nivåer av glutamat i nucleus accumbens som möjliggör minskad autoreceptorkontroll av glutamatfrisättning och därmed ökad läkemedelsinducerad glutamatfrisättning som aktiverar AMPA receptorer (Cornish et al., 1999; Cornish och Kalivas, 2000; Baker et al., 2003; McFarland et al., 2003; Moran et al., 2005; Bäckström och Hyytiä, 2007; Famous et al., 2008; LaLumiere och Kalivas, 2008). Dessa AMPA-receptorer har visat sig ha ökad funktion som reduceras genom exponering för tidigare läkemedelsparade signaler (Conrad et al., 2008). mPFC påverkar också återställning via glutamaterga projektioner till LDT/PPT och VTA som verkar på AMPA-receptorer på båda platserna (Schmidt et al., 2009). Dopaminprojektioner från VTA till nucleus accumbens, mPFC och basolateral amygdala verkar också vara inblandade i återinsättning. Specifikt skulle dopamin som verkar på D1-receptorer kunna stimulera glutamatprojektionsneuroner i amygdala och mPFC (Se et al., 2001; Sun och Rebec, 2005; Alleweireldt et al., 2006; Schmidt et al., 2009; Se, 2009), medan dopamin verkar på både D1- och D2-receptorer i nucleus accumbens skal (Anderson et al., 2003; Bachtell et al., 2005; Anderson et al., 2006; Schmidt et al., 2006) skulle kunna agera tillsammans med AMPA-receptorer för att minska GABAergisk överföring till ventral pallidum, vilket har visat sig vara viktigt vid återinsättning (O'Connor, 2001; Torregrossa et al., 2008).

C. Neurokemiska/neurofarmakologiska samband mellan sensibilisering och återfall

Många likheter noteras i en jämförelse av neurokemin och neurofarmakologin av beteendesensibilisering och återfall. I båda fallen reduceras basala glutamatnivåer i nucleus accumbens (Baker et al., 2002, 2003) men återexponering för läkemedel ökar glutamat i denna region (Pierce et al., 1996a; Moran et al., 2005), som sedan kan verka på AMPA-receptorer för att främja beteendesvaret (Pierce et al., 1996a; Cornish et al., 1999). Både kontingent och icke-kontingent läkemedelsadministrering inducerar LTP i nucleus accumbens neuroner som involverar införande av GluR2-saknade AMPA-receptorer i membranet, vilket tillfälligt kan vändas genom återexponering för läkemedel eller läkemedelsparade signaler (Thomas et al., 2001; Boudreau och Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Conrad et al., 2008; Mameli et al., 2009; Moussawi et al., 2009; Ferrario et al., 2010). Förlust eller minskning av glutamatinmatning från mPFC till nucleus accumbens förhindrar uttryck av sensibilisering och återställande (Pierce et al., 1998; McFarland et al., 2003). Dessutom har mPFC-glutamatprojektioner till VTA via LDT/PPT som verkar på AMPA-receptorer också visat sig vara viktiga för både beteendesvar (Nelson et al., 2007; Schmidt et al., 2009). Även om glutamatsystemens roll i återställning och sensibilisering verkar spegla varandra, gör inte dopaminsystemens roll det. Till exempel är sensibilisering, men inte återinförande, associerad med övergående minskningar av autoreceptorkänslighet i VTA som delvis möjliggör ökad excitabilitet av dopaminneuroner (Vit och Wang, 1984; Henry et al., 1989). Dessa VTA-dopaminsvar på upprepad kokainexponering anses dock vanligtvis ligga bakom initieringen snarare än uttrycket av sensibilisering. Dessutom, även om injektioner av en D1-agonist i mPFC återupprättade kokainsökande beteende, ledde det inte till uttryck för sensibilisering (Beyer och Steketee, 2002; Schmidt et al., 2009). Sammantaget tyder data på att glutamatkretsar är nyckelspelaren för att förena sensibilisering med återfall. Dessutom pekar dessa data på behovet av att använda återinförandemodellen för att verifiera betydelsen av fynd från beteendesensibiliseringsmodellen vid återfall till drogsökning.

V. Sensibiliseringens roll vid återfall av drogsökande beteende

Neurokretsloppet som ligger till grund för beteendesensibilisering och återfall till läkemedelssökande beteende är liknande, liksom de neurokemiska och neurofarmakologiska mekanismerna. Studier har dock varit mindre övertygande om att beteendesensibilisering spelar en roll vid återinförande. Sålunda har droger som kan återinföra drogsökning hos djur som släckts från kokain-självadministrering också visat sig ge en sensibiliserad beteenderespons hos samma djur, medan droger som inte framkallar återinsättning inte ger sensibilisering (De Vries et al., 1998b, 2002). Andra studier har jämfört effekten på återinförandet av självadministrering av läkemedel med kort tillgång mot lång tillgång med blandade resultat (Ferrario et al., 2005; Ahmed och Cador, 2006; Knackstedt och Kalivas, 2007; Lenoir och Ahmed, 2007). Djur med lång tillgång eskalerar därför sitt intag av kokain och uppvisar ett mer robust återställande svar jämfört med djur med kort tillgång, men skillnader i beteendesensibilisering är inte alltid uppenbara. Det är möjligt att bristen på skillnad i beteendesensibilisering kan bero på en takeffekt. Användning av en träningsregim som minimerar mängden läkemedelsexponering innan man testar för sensibilisering eller återinförande skulle antagligen göra det möjligt för en att avgöra om sensibilisering spelar en roll vid återinförande. I detta avseende har en tidigare studie visat att amfetamin som tidigare administrerats av experimentledaren och som producerade beteendesensibilisering inte bara förstärkte de förstärkande effekterna av kokain utan också återinförandet av AMPA (intra-accumbens) (Suto et al., 2004). I samma studie visades det att det inte längre var uppenbara skillnader mellan amfetaminpresensibiliserade djur och kontroller med förlängt uttag från kokain självadministration. Sammantaget tyder dessa data på att försensibiliserade individer [sådan försensibilisering kan uppstå som ett resultat av genetik eller exponering för miljöstressorer (Altman et al., 1996) eller med en begränsad historia av droganvändning] skulle vara mer sårbara för återfall till drogsökning. Sensibilisering kommer därför sannolikt att spela en roll vid återinträde i de tidiga stadierna av missbruk. Med mer långvarig drogexponering, oavsett om paradigmet med kort eller lång tillgång används, kan andra faktorer, såsom interoceptiva stimuli av kokain som blir diskriminerande stimuli, underlätta återinförandebeteende utöver det som produceras av sensibilisering (Keiflin et al., 2008).

VI. Terapeutiska konsekvenser

Den här översikten diskuterar forskningsinsatser som har avslöjat en neurokrets som tycks ligga bakom beteendesensibilisering och återinförande av drogsökande beteende, åtminstone i gnagarmodeller. Dessutom överensstämmer nyligen granskade bilddata i humanstudier, även om de är begränsade, till stor del med djurforskningen (Koob och Volkow, 2010). Således aktiverar metylfenidat-inducerat begär som uppstår hos kokainmissbrukare i närvaro av signaler, prefrontala kortikala regioner, inklusive de orbitala och mediala prefrontala cortexerna (Volkow et al., 2005). Dessutom har avbildningsforskning visat att signaler aktiverar både hippocampus och amygdala hos erfarna droganvändare (Grant et al., 1996; Childress et al., 1999; Kilts et al., 2001; Volkow et al., 2004). Med tanke på vikten av förändringar av glutamatsystem i sensibilisering och återinförande av beteenden (se ovan), väntar ytterligare utforskning av neurokretslopp som ligger till grund för återfall hos mänskliga drogmissbrukare utveckling av lämpliga ligander för glutamatsystemen (Koob och Volkow, 2010).

Även om beteendestudier inte har fastställt någon roll för sensibilisering i återfall till drogsökande beteende, har experiment visat en anmärkningsvärd överlappning i neurokretsloppet. Genom att tillhandahålla mer effektiv experimentell genomströmning kan sensibilisering tjäna som en användbar modell för att bestämma mekanismerna genom vilka upprepad läkemedelsexponering förändrar hjärnans funktion för att förbättra beteendemässiga svar på missbruksdroger. Positiva resultat för dessa studier skulle sedan bekräftas i mer tidskrävande och tekniskt utmanande återinställningsstudier. Som ett exempel avslöjade sensibiliseringsstudier ett underskott i basala glutamatnivåer i nucleus accumbens som bekräftades hos djur med en historia av självadministrering av kokain. Detta ledde till experiment som visar att återställande av basala glutamatnivåer i nucleus accumbens kan minska återfall till läkemedelssökande beteende hos djurmodeller och människor (Baker et al., 2003; Mardikian et al., 2007; Zhou och Kalivas, 2008; Knackstedt et al., 2009, 2010; Sari et al., 2009). Denna typ av progression från studier med beteendesensibilisering till validering med hjälp av modeller för återupprättad läkemedelssökning och till kliniska prövningar är särskilt användbar att överväga för potentiella farmakoterapeutiska mål identifierade från genomiska och proteomiska screeningar, som inte ger a priori bevis för involvering av en droginducerad förändring i missbruk.

Erkännanden

Detta arbete stöddes av National Institutes of Health National Institute on Drug Abuse [Grant DA023215] (till JDS) [Grants DA015369, DA012513, DA003906] (till PWK).

Författarskap Bidrag

Skrev eller bidrog till skrivandet av manuskriptet: Steketee och Kalivas.

fotnoter

  • Den här artikeln finns tillgänglig online på http://pharmrev.aspetjournals.org.

    doi: 10.1124 / pr.109.001933.

  • ↵1 Förkortningar:

    • AMPA
    • α-amino-3-hydroxyl-5-metyl-4-isoxazol-propionat
    • CNQX
    • 6-cyano-7-nitrokinoxalin-2,3-dion
    • CPP
    • konditionerad platspreferens
    • CRF
    • kortikotropinfrigörande faktor
    • GluR
    • glutamatreceptor
    • JNJ16259685
    • (3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b] kinolin-7-yl)-(cis-4-metoxicyklohexyl)-metanon
    • LDT
    • laterodorsal tegmentum
    • LTP
    • långsiktig potentiering
    • LY341495
    • 2-[(1S,2S)-2-karboxicyklopropyl]-3-(9H-xanten-9-yl)-d-alanin
    • LY379268
    • (1R,4R,5S,6R)-4-amino-2-oxabicyklo[3.1.0]hexan-4,6-dikarboxylsyra
    • mGluR
    • metabotrop glutamatreceptor
    • mPFC
    • medial prefrontal cortex
    • NMDA
    • Nmetyl-D-aspartat
    • PPT
    • pedunculopontine tegmentum
    • PVN
    • paraventrikulär kärna
    • SCH23390
    • (R)-(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bensazepin
    • SKF 81297
    • (±)-6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bensazepinhydrobromid
    • SKF38393
    • 2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxi-l-fenyl-1H-3-bensazepin
    • SKF82958
    • (±)-6-chloro-7,8-dihydroxy-3-allyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-bensazepin
    • VTA
    • ventralt tegmentalt område.

Referensprojekt

  1. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Cador M

    (2006) Dissociation av psykomotorisk sensibilisering från tvångsmässig kokainkonsumtion. Neuropsychopharmacology 31: 563-571.

  2. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Walker JR,
    3. Koob GF

    (2000) Ständig ökning av motivationen att ta heroin hos råttor med en historia av drogupptrappning. Neuropsychopharmacology 22: 413-421.

  3. ↵
    1. Aked J,
    2. Coizet V,
    3. Clark D,
    4. Overton PG

    (2005) Lokal injektion av en glutamatupptagshämmare i det ventrala tegmentala området producerar sensibilisering för beteendeeffekterna av d-amfetamin. Neuroscience 134: 361-367.

  4. ↵
    1. Alleweireldt AT,
    2. Hobbs RJ,
    3. Taylor AR,
    4. Neisewander JL

    (2006) Effekter av SCH-23390 infunderad i amygdala eller intilliggande cortex och basala ganglier på kokainsökning och självadministration hos råttor. Neuropsychopharmacology 31: 363-374.

  5. ↵
    1. Altman J,
    2. Everitt BJ,
    3. Glautier S,
    4. Markou A,
    5. Nutt D,
    6. Oretti R,
    7. Philips GD,
    8. Robbins TW

    (1996) De biologiska, sociala och kliniska grunderna för drogberoende: kommentarer och debatt. Psykofarmakologi (Berl) 125: 285-345.

  6. ↵
    1. Anagnostaras SG,
    2. Robinson TE

    (1996) Sensibilisering för de psykomotoriska stimulerande effekterna av amfetamin: modulering genom associativ inlärning. Behav Neurosci 110: 1397-1414.

  7. ↵
    1. Andersson SM,
    2. Bari AA,
    3. Pierce RC

    (2003) Administrering av den D1-liknande dopaminreceptorantagonisten SCH-23390 i det mediala nucleus accumbens skal försvagar kokain-priming-inducerad återupprättande av drogsökande beteende hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 168: 132-138.

  8. ↵
    1. Andersson SM,
    2. Schmidt HD,
    3. Pierce RC

    (2006) Administrering av D2-dopaminreceptorantagonisten sulpirid i skalet, men inte kärnan, av nucleus accumbens dämpar kokainpriming-inducerad återupptagning av drogsökning. Neuropsychopharmacology 31: 1452-1461.

  9. ↵
    1. Argilli E,
    2. Sibley DR,
    3. Malenka RC,
    4. Englands premiärminister,
    5. Bonci A

    (2008) Mekanism och tidsförlopp för kokain-inducerad långsiktig potentiering i det ventrala tegmentala området. J Neurosci 28: 9092-9100.

  10. ↵
    1. Bachtell RK,
    2. Whisler K,
    3. Karanian D,
    4. Själv DW

    (2005) Effekter av intra-nucleus accumbens skaladministrering av dopaminagonister och -antagonister på kokaintagande och kokainsökande beteenden hos råtta. Psykofarmakologi (Berl) 183: 41-53.

  11. ↵
    1. Bäckström P,
    2. Hyytiä P

    (2007) Involvering av AMPA/kainat-, NMDA- och mGlu5-receptorer i kärnan i nucleus accumbens i cue-inducerad återinsättning av kokainsökning hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 192: 571-580.

  12. ↵
    1. Baker DA,
    2. McFarland K,
    3. Lake RW,
    4. Shen H,
    5. Tang XC,
    6. Toda S,
    7. Kalivas PW

    (2003) Neuroadaptations vid cystin-glutamatutbyte ligger till grund för kokainreaktion. Nat Neurosci 6: 743-749.

  13. ↵
    1. Baker DA,
    2. Shen H,
    3. Kalivas PW

    (2002) Cystin/glutamatutbyte fungerar som källan för extracellulärt glutamat: modifieringar genom upprepad kokainadministrering. Aminosyror 23: 161-162.

  14. ↵
    1. Bardo MT,
    2. Robinet PM,
    3. Mattingly BA,
    4. Margulies JE

    (2001) Effekt av 6-hydroxidopamin eller upprepad amfetaminbehandling på mesencefaliska mRNA-nivåer för AMPA-glutamatreceptorsubenheter i råtta. Neurosci Lett 302: 133-136.

  15. ↵
    1. Beckstead MJ,
    2. Gantz SC,
    3. Ford CP,
    4. Stenzel-Poore MP,
    5. Phillips PE,
    6. Mark GP,
    7. Williams JT

    (2009) CRF-förbättring av GIRK-kanalmedierad överföring i dopaminneuroner. Neuropsychopharmacology 34: 1926-1935.

  16. ↵
    1. Bellone C,
    2. Lüscher C

    (2005) mGluRs inducerar en långvarig depression i det ventrala tegmentala området som involverar ett byte av underenhetssammansättningen av AMPA-receptorer. Eur J Neurosci 21: 1280-1288.

  17. ↵
    1. Benwell JAG,
    2. Balfour DJ

    (1992) Effekterna av akut och upprepad nikotinbehandling på nucleus accumbens dopamin och rörelseaktivitet. Br J Pharmacol 105: 849-856.

  18. ↵
    1. Beyer CE,
    2. Stafford D,
    3. LeSage MG,
    4. Glowa JR,
    5. Steketee JD

    (2001) Upprepad exponering för inhalerad toluen inducerar beteendemässig och neurokemisk korssensibilisering mot kokain hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 154: 198-204.

  19. ↵
    1. Beyer CE,
    2. Steketee JD

    (2002) Kokainsensibilisering: modulering av dopamin D2-receptorer. Cereb Cortex 12: 526-535.

  20. ↵
    1. Biala G,
    2. Budzynska B

    (2006) Återinförande av nikotinkonditionerad platspreferens genom läkemedelspriming: effekter av kalciumkanalantagonister. Eur J Pharmacol 537: 85-93.

  21. ↵
    1. Boileau I,
    2. Dagher A,
    3. Leyton M,
    4. Gunn RN,
    5. Baker GB,
    6. Diksic M,
    7. Benkelfat C

    (2006) Modellering av sensibilisering för stimulantia hos människor: en [11C]rakloprid/positronemissionstomografistudie hos friska män. Arch Gen Psychiatry 63: 1386-1395.

  22. ↵
    1. Borgland SL,
    2. Malenka RC,
    3. Bonci A

    (2004) Akut och kronisk kokaininducerad potentiering av synaptisk styrka i det ventrala tegmentala området: elektrofysiologiska och beteendemässiga korrelationer hos enskilda råttor. J Neurosci 24: 7482-7490.

  23. ↵
    1. Bossert JM,
    2. Liu SY,
    3. Lu L,
    4. Shaham Y

    (2004) En roll för glutamat i ventralt tegmentalt område i kontextuellt cue-inducerat återfall till heroinsökning. J Neurosci 24: 10726-10730.

  24. ↵
    1. Bossert JM,
    2. Poles GC,
    3. Sheffler-Collins SI,
    4. Ghitza UE

    (2006) mGluR2/3-agonisten LY379268 dämpar kontext- och diskret cue-inducerad återinsättning av sackarossökning men inte sackaros-självadministrering hos råttor. Behav Brain Res 173: 148-152.

  25. ↵
    1. Boudreau AC,
    2. Ferrario CR,
    3. Glucksman MJ,
    4. Wolf ME

    (2009) Signalvägsanpassningar och nya proteinkinas A-substrat relaterade till beteendesensibilisering mot kokain. J Neurochem 110: 363-377.

  26. ↵
    1. Boudreau AC,
    2. Reimers JM,
    3. Milovanovic M,
    4. Wolf ME

    (2007) Cellytans AMPA-receptorer i råttans nucleus accumbens ökar under kokainavvänjning men internaliseras efter kokainutmaning i samband med förändrad aktivering av mitogenaktiverade proteinkinaser. J Neurosci 27: 10621-10635.

  27. ↵
    1. Boudreau AC,
    2. Wolf ME

    (2005) Beteendesensibilisering mot kokain är associerad med ökad AMPA-receptorytexpression i nucleus accumbens. J Neurosci 25: 9144-9151.

  28. ↵
    1. Bowers MS,
    2. McFarland K,
    3. Lake RW,
    4. Peterson YK,
    5. Lapish CC,
    6. Gregory ML,
    7. Lanier SM,
    8. Kalivas PW

    (2004) Aktivator av G-proteinsignalering 3: en portvakt för kokainsensibilisering och drogsökning. Neuron 42: 269-281.

  29. ↵
    1. Bradberry CW

    (2007) Kokainsensibilisering och dopaminförmedling av signaleffekter hos gnagare, apor och människor: områden av överenskommelse, oenighet och konsekvenser för beroende. Psykofarmakologi (Berl) 191: 705-717.

  30. ↵
    1. Brodie MS

    (2002) Ökad etanolexcitation av dopaminerga neuroner i det ventrala tegmentala området efter kronisk etanolbehandling. Alkoholklin Exp Exp 26: 1024-1030.

  31. ↵
    1. Cadoni C,
    2. Pisanu A,
    3. Solinas M,
    4. Acquas E,
    5. Di Chiara G

    (2001) Beteendesensibilisering efter upprepad exponering för Delta 9-tetrahydrocannabinol och korssensibilisering med morfin. Psykofarmakologi (Berl) 158: 259-266.

  32. ↵
    1. Cador M,
    2. Bjijou Y,
    3. Cailhol S,
    4. Stinus L

    (1999) D-amfetamin-inducerad beteendesensibilisering: Implikation av en glutamaterg medial prefrontal cortex-ventral tegmental innervation. Neuroscience 94: 705-721.

  33. ↵
    1. Capriles N,
    2. Rodaros D,
    3. Sorge RE,
    4. Stewart J

    (2003) En roll för prefrontal cortex vid stress- och kokaininducerad återinställning av kokain som söker hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 168: 66-74.

  34. ↵
    1. Chaudhri N,
    2. Sahuque LL,
    3. Cone JJ,
    4. Janak PH

    (2008) Återställt etanolsökande hos råttor moduleras av miljökontext och kräver kärnan i kärnan. Eur J Neurosci 28: 2288-2298.

  35. ↵
    1. Chaudhri N,
    2. Sahuque LL,
    3. Janak PH

    (2009) Etanolsökning utlöst av miljökontext dämpas genom att blockera dopamin D1-receptorer i kärnan i nucleus accumbens och skal hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 207: 303-314.

  36. ↵
    1. Chefer VI,
    2. Morón JA,
    3. Hopp B,
    4. Rea W,
    5. Shipenberg TS

    (2000) Kappa-opioidreceptoraktivering förhindrar förändringar i mesokortikal dopaminneurotransmission som uppstår under avhållsamhet från kokain. Neuroscience 101: 619-627.

  37. ↵
    1. Chen BT,
    2. Bowers MS,
    3. Martin M,
    4. Hopf FW,
    5. Guillory AM,
    6. Carelli RM,
    7. Chou JK,
    8. Bonci A

    (2008) Kokain men inte naturlig belöning självadministration eller passiv kokaininfusion producerar ihållande LTP i VTA. Neuron 59: 288-297.

  38. ↵
    1. Chi H,
    2. Jang JK,
    3. Kim JH,
    4. Vezina P

    (2006) Blockad av grupp II-metabotropa glutamatreceptorer i nucleus accumbens producerar hyperrörelse hos råttor som tidigare exponerats för amfetamin. Neuro 51: 986-992.

  39. ↵
    1. Chiamulera C,
    2. Borgo C,
    3. Falchetto S,
    4. Valerio E,
    5. Tessari M

    (1996) Nikotinåterinförande av självadministration av nikotin efter långvarig utrotning. Psykofarmakologi (Berl) 127: 102-107.

  40. ↵
    1. Childress AR,
    2. Mozley PD,
    3. McElgin W,
    4. Fitzgerald J,
    5. Reivich M,
    6. O'Brien CP

    (1999) Limbisk aktivering under cue-inducerad kokainbehov. Am J Psykiatri 156: 11-18.

  41. ↵
    1. Churchill L,
    2. Swanson CJ,
    3. Urbina M,
    4. Kalivas PW

    (1999) Upprepad kokain förändrar glutamatreceptorsubenhetsnivåerna i nucleus accumbens och det ventrala tegmentala området hos råttor som utvecklar beteendesensibilisering. J Neurochem 72: 2397-2403.

  42. ↵
    1. Conrad KL,
    2. Tseng KY,
    3. Uejima JL,
    4. Reimers JM,
    5. Heng LJ,
    6. Shaham Y,
    7. Marinelli M,
    8. Wolf ME

    (2008) Bildning av accumbens GluR2-saknade AMPA-receptorer förmedlar inkubation av kokainbegär. Natur 454: 118-121.

  43. ↵
    1. Cornish JL,
    2. Duffy P,
    3. Kalivas PW

    (1999) En roll för nucleus accumbens glutamatöverföring i återfallet till kokainsökande beteende. Neuroscience 93: 1359-1367.

  44. ↵
    1. Cornish JL,
    2. Kalivas PW

    (2000) Glutamatöverföring i kärnan accumbens medierar återfall i kokainberoende. J Neurosci 20: RC89.

  45. ↵
    1. Cox SM,
    2. Benkelfat C,
    3. Dagher A,
    4. Delaney JS,
    5. Durand F,
    6. McKenzie SA,
    7. Kolivakis T,
    8. Casey KF,
    9. Leyton M

    (2009) Striatala dopaminsvar på intranasal självadministration av kokain hos människor. Biolpsykiatri 65: 846-850.

  46. ↵
    1. Crombag HS,
    2. Grimm JW,
    3. Shaham Y

    (2002) Effekt av dopaminreceptorantagonister på förnyelse av kokainsökning genom återexponering för drogrelaterade kontextuella signaler. Neuropsychopharmacology 27: 1006-1015.

  47. ↵
    1. Cunningham CL,
    2. Noble D

    (1992) Betingad aktivering inducerad av etanol: roll i sensibilisering och betingad platspreferens. Pharmacol Biochem Behav 43: 307-313.

  48. ↵
    1. De Vries TJ,
    2. Kylar AR,
    3. Shipenberg TS

    (1998a) Infusion av en D-1-receptoragonist i nucleus accumbens förstärker kokaininducerad beteendesensibilisering. Neuroreport 9: 1763-1768.

  49. ↵
    1. De Vries TJ,
    2. Schoffelmeer AN,
    3. Binnekade R,
    4. Mulder AH,
    5. Vanderschuren LJ

    (1998b) Narkotikainducerat återinförande av heroin- och kokainsökande beteende efter långvarig utrotning associeras med uttryck för beteendesensibilisering. Eur J Neurosci 10: 3565-3571.

  50. ↵
    1. De Vries TJ,
    2. Schoffelmeer AN,
    3. Binnekade R,
    4. Raasø H,
    5. Vanderschuren LJ

    (2002) Återfall till kokain- och heroinsökande beteende medierat av dopamin D2-receptorer är tidsberoende och associerat med beteendesensibilisering. Neuropsychopharmacology 26: 18-26.

  51. ↵
    1. de Wit H,
    2. Stewart J

    (1981) Återinförande av kokainförstärkt svarande i råttan. Psykofarmakologi (Berl) 75: 134-143.

  52. ↵
    1. de Wit H,
    2. Stewart J

    (1983) Drogåterinsättning av heroinförstärkt svar hos råtta. Psykofarmakologi (Berl) 79: 29-31.

  53. ↵
    1. Degoulet M,
    2. Rouillon C,
    3. Rostain JC,
    4. David HN,
    5. Abraini JH

    (2008) Modulering av den dorsala, men inte den ventrala, hippocampus av uttrycket av beteendesensibilisering mot amfetamin. Int J Neuropsychopharmacol 11: 497-508.

  54. ↵
    1. Di Ciano P,
    2. Blaha CD,
    3. Phillips AG

    (2001) Förändringar i dopaminutflöde associerat med utrotning, CS-inducerad och d-amfetamin-inducerad återupprättande av drogsökande beteende av råttor. Behav Brain Res 120: 147-158.

  55. ↵
    1. Gör Ribeiro Couto B,
    2. Aguilar MA,
    3. Rodríguez-Arias M,
    4. Miñarro J

    (2005) Korsåterställning av kokain och amfetamin av morfininducerad platspreferens hos möss. Behav Pharmacol 16: 253-259.

  56. ↵
    1. Dunn JM,
    2. Inderwies BR,
    3. Licata SC,
    4. Pierce RC

    (2005) Upprepad administrering av AMPA eller en metabotropisk glutamatreceptoragonist i råttans ventrala tegmentala område förstärker den efterföljande beteendehyperaktiviteten inducerad av kokain. Psykofarmakologi (Berl) 179: 172-180.

  57. ↵
    1. Epstein DH,
    2. Preston KL,
    3. Stewart J,
    4. Shaham Y

    (2006) Mot en modell för drogåterfall: en bedömning av giltigheten av återinförandeproceduren. Psykofarmakologi (Berl) 189: 1-16.

  58. ↵
    1. Berömda KR,
    2. Kumaresan V,
    3. Sadri-Vakili G,
    4. Schmidt HD,
    5. Mierke DF,
    6. Cha JH,
    7. Pierce RC

    (2008) Fosforyleringsberoende handel med GluR2-innehållande AMPA-receptorer i nucleus accumbens spelar en avgörande roll i återinförandet av kokainsökning. J Neurosci 28: 11061-11070.

  59. ↵
    1. Berömda KR,
    2. Schmidt HD,
    3. Pierce RC

    (2007) När NMDA-receptorantagonisten AP-5 administreras i kärnan eller skalet i nucleus accumbens återställer det kokainsökande beteende hos råttan. Neurosci Lett 420: 169-173.

  60. ↵
    1. Ferrario CR,
    2. Gorny G,
    3. Crombag HS,
    4. Li Y,
    5. Kolb B,
    6. Robinson TE

    (2005) Neurala och beteendemässiga plasticitet i samband med övergången från kontrollerad till eskalerad kokainanvändning. Biolpsykiatri 58: 751-759.

  61. ↵
    1. Ferrario CR,
    2. Li X,
    3. Wang X,
    4. Reimers JM,
    5. Uejima JL,
    6. Wolf ME

    (2010) Rollen av glutamatreceptoromfördelning i rörelsesensibilisering mot kokain. Neuropsychopharmacology 35: 818-833.

  62. ↵
    1. Fitzgerald LW,
    2. Ortiz J,
    3. Hamedani AG,
    4. Nestler EJ

    (1996) Droger för missbruk och stress ökar uttrycket av GluR1- och NMDAR1-glutamatreceptorsubenheter i råttans ventrala tegmenta-område: vanliga anpassningar bland korsensibiliserande medel. J Neurosci 16: 274-282.

  63. ↵
    1. Fletcher PJ,
    2. Robinson SR,
    3. Slippoy DL

    (2001) Förexponering för (±)3,4-metylendioxi-metamfetamin (MDMA) underlättar förvärv av intravenös kokain-självadministrering. Neuropsychopharmacology 25: 195-203.

  64. ↵
    1. Fuchs RA,
    2. Branham RK,
    3. Se RE

    (2006) Olika neurala substrat förmedlar kokainsökning efter abstinens kontra extinktionsträning: en kritisk roll för dorsolateral caudate-putamen. J Neurosci 26: 3584-3588.

  65. ↵
    1. Fuchs RA,
    2. Eaddy JL,
    3. Su ZI,
    4. Bell GH

    (2007) Interaktioner av den basolaterala amygdalaen med dorsal hippocampus och dorsomedial prefrontal cortex reglerar läkemedelskontextinducerad återinställning av kokainsökande hos råttor. Eur J Neurosci 26: 487-498.

  66. ↵
    1. Fuchs RA,
    2. Evans KA,
    3. Ledford CC,
    4. Parker MP,
    5. Fall JM,
    6. Mehta RH,
    7. Se RE

    (2005) Rollen av dorsomedial prefrontal cortex, basolateral amygdala och dorsal hippocampus vid kontextuell återinställning av kokain som söker hos råttor. Neuropsychopharmacology 30: 296-309.

  67. ↵
    1. Fuchs RA,
    2. Evans KA,
    3. Parker MC,
    4. Se RE

    (2004) Differentiell involvering av kärn- och skalsubregionerna i nucleus accumbens i konditionerad cue-inducerad återinsättning av kokainsökning hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 176: 459-465.

  68. ↵
    1. Fuchs RA,
    2. Se RE

    (2002) Basolateral amygdala-inaktivering avskaffar betingad stimulans och heroin-inducerad återupprättande av släckt heroinsökande beteende hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 160: 425-433.

  69. ↵
    1. Ghasemzadeh MB,
    2. Permenter LK,
    3. Lake R,
    4. Worley PF,
    5. Kalivas PW

    (2003) Homer1-proteiner och AMPA-receptorer modulerar kokaininducerad beteendeplasticitet. Eur J Neurosci 18: 1645-1651.

  70. ↵
    1. Ghasemzadeh MB,
    2. Vasudevan P,
    3. Mueller C

    (2009a) Lokomotorisk sensibilisering för kokain är associerad med distinkt mönster av glutamatreceptorhandel till den postsynaptiska tätheten i prefrontal cortex: tidiga kontra sena abstinenseffekter. Pharmacol Biochem Behav 92: 383-392.

  71. ↵
    1. Ghasemzadeh MB,
    2. Windham LK,
    3. Lake RW,
    4. Acker CJ,
    5. Kalivas PW

    (2009b) Kokain aktiverar Homer1 omedelbar tidig gentranskription i den mesokortikolimbiska kretsen: differentiell reglering av dopamin- och glutamatsignalering. Synapsen 63: 42-53.

  72. ↵
    1. Giorgetti M,
    2. Hotsenpiller G,
    3. Avdelning P,
    4. Teppen T,
    5. Wolf ME

    (2001) Amfetamininducerad plasticitet av AMPA-receptorer i det ventrala tegmentala området: effekter på extracellulära nivåer av dopamin och glutamat i fritt rörliga råttor. J Neurosci 21: 6362-6369.

  73. ↵
    1. Grant S,
    2. London ED,
    3. Newlin DB,
    4. Villemagne VL,
    5. Liu X,
    6. Contoreggi C,
    7. Phillips RL,
    8. Kimes AS,
    9. Margolin A

    (1996) Aktivering av minneskretsar under cue-framkallad kokainbehov. Proc Natl Acad Sci USA 93: 12040-12045.

  74. ↵
    1. Grignaschi G,
    2. Burbassi S,
    3. Zennaro E,
    4. Bendotti C,
    5. Cervo L

    (2004) En enda hög dos kokain inducerar beteendesensibilisering och modifierar mRNA som kodar för GluR1 och GAP-43 hos råttor. Eur J Neurosci 20: 2833-2837.

  75. ↵
    1. Hahn J,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2009) Kroniskt kokain förbättrar kortikotropinfrisättande faktorberoende potentiering av excitatorisk överföring i ventrala tegmentala dopaminneuroner. J Neurosci 29: 6535-6544.

  76. ↵
    1. Hamlin AS,
    2. Clemens KJ,
    3. Choi EA,
    4. McNally GP

    (2009) Paraventrikulär thalamus förmedlar kontextinducerad återupprättande (förnyelse) av släckt belöningssökande. Eur J Neurosci 29: 802-812.

  77. ↵
    1. Henry DJ,
    2. Greene MA,
    3. Vit FJ

    (1989) Elektrofysiologiska effekter av kokain i mesoaccumbens dopaminsystem: upprepad administrering. J Pharmacol Exp Ther 251: 833-839.

  78. ↵
    1. Henry DJ,
    2. Vit FJ

    (1991) Upprepad kokainadministrering orsakar ihållande förbättring av D1-dopaminreceptorkänsligheten i råttkärnan. J Pharmacol Exp Ther 258: 882-890.

  79. ↵
    1. Krokar MS,
    2. Duffy P,
    3. Striplin C,
    4. Kalivas PW

    (1994) Beteendemässig och neurokemisk sensibilisering efter självadministrering av kokain. Psykofarmakologi (Berl) 115: 265-272.

  80. ↵
    1. Horger BA,
    2. Giles MK,
    3. Schenk S

    (1992) Pexxponering för amfetamin och nikotin predisponerar råttor för att själv administrera en låg dos kokain. Psykofarmakologi (Berl) 107: 271-276.

  81. ↵
    1. Hotsenpiller G,
    2. Wolf ME

    (2002) Extracellulära glutamatnivåer i prefrontal cortex under uttrycket av associativa svar på kokainrelaterade stimuli. Neuro 43: 1218-1229.

  82. ↵
    1. Huang CC,
    2. Lin HJ,
    3. Hsu KS

    (2007a) Upprepad kokainadministration främjar långsiktig potentieringsinduktion i mediala prefrontala cortex hos råtta. Cereb Cortex 17: 1877-1888.

  83. ↵
    1. Huang CC,
    2. Yang PC,
    3. Lin HJ,
    4. Hsu KS

    (2007b) Upprepad kokainadministration försämrar grupp II-metabotropisk glutamatreceptormedierad långtidsdepression i mediala prefrontal cortex hos råtta. J Neurosci 27: 2958-2968.

  84. ↵
    1. Itzhak Y,
    2. Martin JL

    (1999) Effekter av kokain, nikotin, dizociplin och alkohol på möss rörelseaktivitet: korssensibilisering av kokain-alkohol involverar uppreglering av striatala dopamintransportörbindningsställen. Brain Research 818: 204-211.

  85. ↵
    1. Johnson DW,
    2. Glick SD

    (1993) Dopaminfrisättning och metabolism i nucleus accumbens och striatum hos morfintoleranta och icke-toleranta råttor. Pharmacol Biochem Behav 46: 341-347.

  86. ↵
    1. Joyce EM,
    2. Iversen SD

    (1979) Effekten av morfin som appliceras lokalt på mesencefaliska dopamincellkroppar på spontan motorisk aktivitet hos råtta. Neurosci Lett 14: 207-212.

  87. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Weber B

    (1988) Amfetamininjektion i det ventrala mesencephalonet gör råttor sensibiliserar för perifert amfetamin och kokain. J Pharmacol Exp Ther 245: 1095-1102.

  88. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Alesdatter JE

    (1993) Involvering av N-metyl-D-aspartatreceptorstimulering i det ventrala tegmentala området och amygdala i beteendesensibilisering för kokain. J Pharmacol Exp Ther 267: 486-495.

  89. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1990) Effekt av akut och daglig kokainbehandling på extracellulär dopamin i nucleus accumbens. Synapsen 5: 48-58.

  90. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1993) Tidsförlopp för extracellulär dopamin och beteendesensibilisering mot kokain. II. Dopamin perikarya. J Neurosci 13: 276-284.

  91. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1995) D1 receptorer modulerar glutamatöverföring i det ventrala tegmentala området. J Neurosci 15: 5379-5388.

  92. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1998) Upprepad kokainadministrering förändrar extracellulärt glutamat i det ventrala tegmentala området. J Neurochem 70: 1497-1502.

  93. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. McFarland K

    (2003) Hjärnkretsar och återupprättandet av kokainsökande beteende. Psykofarmakologi (Berl) 168: 44-56.

  94. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Stewart J

    (1991) Dopaminöverföring vid initiering och expression av läkemedels- och stressinducerad sensibilisering av motoraktivitet. Brain Res Rev 16: 223-244.

  95. ↵
    1. Kantak KM,
    2. Svart Y,
    3. Valencia E,
    4. Green-Jordan K,
    5. Eichenbaum HB

    (2002) Dissocierbara effekter av lidokaininaktivering av rostral och caudal basolateral amygdala vid underhåll och återinförande av kokainsökande beteende hos råttor. J Neurosci 22: 1126-1136.

  96. ↵
    1. Karreman M,
    2. Westerink BH,
    3. Moghaddam B

    (1996) Excitatoriska aminosyrareceptorer i det ventrala tegmentala området reglerar dopaminfrisättning i det ventrala striatum. J Neurochem 67: 601-607.

  97. ↵
    1. Katner SN,
    2. Weiss F

    (1999) Etanol-associerade luktstimuli återställer etanolsökande beteende efter utrotning och modifierar extracellulära dopaminnivåer i nucleus accumbens. Alkoholklin Exp Exp 23: 1751-1760.

  98. ↵
    1. Kau KS,
    2. Madayag A,
    3. Mantsch JR,
    4. Grier MD,
    5. Abdulhameed O,
    6. Baker DA

    (2008) Avtrubbad cystin-glutamat-antiporterfunktion i nucleus accumbens främjar kokaininducerad drogsökning. Neuroscience 155: 530-537.

  99. ↵
    1. Keiflin R,
    2. Isingrini E,
    3. Cador M

    (2008) Kokaininducerad återinsättning hos råttor: bevis för en kritisk roll för kokainstimulansegenskaper. Psykofarmakologi (Berl) 197: 649-660.

  100. ↵
    1. Kilts CD,
    2. Schweitzer JB,
    3. Quinn CK,
    4. Brutto RE,
    5. Faber TL,
    6. Muhammad F,
    7. Ely TD,
    8. Hoffman JM,
    9. Drexler KP

    (2001) Neural aktivitet relaterad till drogbegär i kokainberoende. Arch Gen Psychiatry 58: 334-341.

  101. ↵
    1. Kim JH,
    2. Austin JD,
    3. Tanabe L,
    4. Creekmore E,
    5. Vezina P

    (2005) Aktivering av grupp II-mGlu-receptorer blockerar det förbättrade läkemedelsintaget som inducerats av tidigare exponering för amfetamin. Eur J Neurosci 21: 295-300.

  102. ↵
    1. Kim JH,
    2. Vezina P

    (1998) Metabotropa glutamatreceptorer är nödvändiga för sensibilisering av amfetamin. Neuroreport 9: 403-406.

  103. ↵
    1. Kita H,
    2. Kitai ST

    (1990) Amygdaloidprojektioner till frontal cortex och striatum hos råttan. J Comp Neurol 298: 40-49.

  104. ↵
    1. Knackstedt LA,
    2. Kalivas PW

    (2007) Utvidgad tillgång till självständig administration av kokain förbättrar läkemedelsprimerad återinställning men inte beteendessensibilisering. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103-1109.

  105. ↵
    1. Knackstedt LA,
    2. LaRowe S,
    3. Mardikian P,
    4. Malcolm R,
    5. Upadhyaya H,
    6. Hedden S,
    7. Markou A,
    8. Kalivas PW

    (2009) Rollen av cystin-glutamatutbyte i nikotinberoende hos råttor och människor. Biolpsykiatri 65: 841-845.

  106. ↵
    1. Knackstedt LA,
    2. Melendez RI,
    3. Kalivas PW

    (2010) Ceftriaxon återställer glutamathomeostas och förhindrar återfall till kokainsökning. Biolpsykiatri 67: 81-84.

  107. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurokretsen av missbruk. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  108. ↵
    1. Kourrich S,
    2. Rothwell PE,
    3. Klug JR,
    4. Thomas MJ

    (2007) Kokainerfarenhet kontrollerar dubbelriktad synaptisk plasticitet i nucleus accumbens. J Neurosci 27: 7921-7928.

  109. ↵
    1. Kruzich PJ,
    2. Se RE

    (2001) Differentiella bidrag från basolaterala och centrala amygdala i förvärvet och uttrycket av betingat återfall till kokainsökande beteende. J Neurosci 21: RC155.

  110. ↵
    1. LaLumiere RT,
    2. Kalivas PW

    (2008) Glutamatfrisättning i kärnan accumbens kärna är nödvändigt för heroin söker. J Neurosci 28: 3170-3177.

  111. ↵
    1. Ledford CC,
    2. Fuchs RA,
    3. Se RE

    (2003) Potentierat återinförande av kokainsökande beteende efter D-amfetamininfusion i basolateral amygdala. Neuropsychopharmacology 28: 1721-1729.

  112. ↵
    1. Leith NJ,
    2. Kuczenski R

    (1982) Två dissocierbara komponenter av beteendesensibilisering efter upprepad amfetaminadministrering. Psykofarmakologi (Berl) 76: 310-315.

  113. ↵
    1. Lenoir M,
    2. Ahmed SH

    (2007) Heroin-inducerad återinsättning är specifik för tvångsmässigt heroinbruk och kan skiljas från heroinbelöning och sensibilisering. Neuropsychopharmacology 32: 616-624.

  114. ↵
    1. Lett BT

    (1989) Upprepade exponeringar intensifieras snarare än att minska de givande effekterna av amfetamin, morfin och kokain. Psykofarmakologi (Berl) 98: 357-362.

  115. ↵
    1. Li SM,
    2. Ren YH,
    3. Zheng JW

    (2002) Effekt av 7-nitroindazol på läkemedels-priming återinförande av D-metamfetamin-inducerad betingad platspreferens. Eur J Pharmacol 443: 205-206.

  116. ↵
    1. Li Y,
    2. Hu XT,
    3. Berney TG,
    4. Vartanian AJ,
    5. Stine CD,
    6. Wolf ME,
    7. Vit FJ

    (1999) Både glutamatreceptorantagonister och prefrontala cortexlesioner förhindrar induktion av kokainsensibilisering och associerade neuroanpassningar. Synapsen 34: 169-180.

  117. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    (2008) Amfetaminaktivering av hippocampus drift av mesolimbiska dopaminneuroner: en mekanism för beteendesensibilisering. J Neurosci 28: 7876-7882.

  118. ↵
    1. Lu W,
    2. Monteggia LM,
    3. Wolf ME

    (2002) Upprepad administrering av amfetamin eller kokain förändrar inte uttrycket av AMPA-receptorsubenhet i råttans mitthjärna. Neuropsychopharmacology 26: 1-13.

  119. ↵
    1. Madayag A,
    2. Kau KS,
    3. Lobner D,
    4. Mantsch JR,
    5. Wisniewski S,
    6. Baker DA

    (2010) Läkemedelsinducerad plasticitet som bidrar till ökad återfallskänslighet: neurokemiska förändringar och förstärkt återinförande hos råttor med högt intag. J Neurosci 30: 210-217.

  120. ↵
    1. Madayag A,
    2. Lobner D,
    3. Kau KS,
    4. Mantsch JR,
    5. Abdulhameed O,
    6. Hör M,
    7. Grier MD,
    8. Baker DA

    (2007) Upprepad administrering av N-acetylcystein förändrar plasticitetsberoende effekter av kokain. J Neurosci 27: 13968-13976.

  121. ↵
    1. Mameli M,
    2. Balland B,
    3. Luján R,
    4. Lüscher C

    (2007) Snabb syntes och synaptisk insättning av GluR2 för mGluR-LTD i det ventrala tegmentala området. Vetenskap 317: 530-533.

  122. ↵
    1. Mameli M,
    2. Halbout B,
    3. Creton C,
    4. Engblom D,
    5. Parkitna JR,
    6. Spanagel R,
    7. Lüscher C

    (2009) Kokainframkallad synaptisk plasticitet: uthållighet i VTA utlöser anpassningar i NAc. Nat Neurosci 12: 1036-1041.

  123. ↵
    1. Mardikian PN,
    2. LaRowe SD,
    3. Hedden S,
    4. Kalivas PW,
    5. Malcolm RJ

    (2007) En öppen studie av N-acetylcystein för behandling av kokainberoende: en pilotstudie. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri 31: 389-394.

  124. ↵
    1. Marinelli M,
    2. Le Moal M,
    3. Piazza PV

    (1998) Sensibilisering för de motoriska effekterna av betingade infusioner av heroin men inte av kappaagonisten RU 51599. Psykofarmakologi (Berl) 139: 281-285.

  125. ↵
    1. Mattson BJ,
    2. Koya E,
    3. Simmons DE,
    4. Mitchell TB,
    5. Berkow A,
    6. Crombag HS,
    7. Hoppas BT

    (2008) Kontextspecifik sensibilisering av kokaininducerad rörelseaktivitet och associerade neuronala ensembler i råtta nucleus accumbens. Eur J Neurosci 27: 202-212.

  126. ↵
    1. McFarland K,
    2. Davidge SB,
    3. Lapish CC,
    4. Kalivas PW

    (2004) Limbiska och motoriska kretsar som ligger bakom fotchock-inducerad återupprättande av kokainsökande beteende. J Neurosci 24: 1551-1560.

  127. ↵
    1. McFarland K,
    2. Kalivas PW

    (2001) Kretsen medierar kokaininducerad återinställning av läkemedelssökande beteende. J Neurosci 21: 8655-8663.

  128. ↵
    1. McFarland K,
    2. Lapish CC,
    3. Kalivas PW

    (2003) Prefrontal glutamatfrigöring i kärnan i kärnan accumbens medierar kokaininducerad återinställning av läkemedelssökande beteende. J Neurosci 23: 3531-3537.

  129. ↵
    1. McLaughlin J,
    2. Se RE

    (2003) Selektiv inaktivering av dorsomedial prefrontal cortex och den basolaterala amygdalen dämpar konditionering av koksin-sökande beteende hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 168: 57-65.

  130. ↵
    1. Meil WM,
    2. Se RE

    (1996) Conditioned cued recovery of responsing efter långvarigt tillbakadragande från självadministrerad kokain hos råttor: en djurmodell av återfall. Behav Pharmacol 7: 754-763.

  131. ↵
    1. Meil WM,
    2. Se RE

    (1997) Lesioner av den basolaterala amygdala avskaffar förmågan hos drogassocierade signaler att återupprätta svar under tillbakadragande från självadministrerad kokain. Behav Brain Res 87: 139-148.

  132. ↵
    1. Mendrek A,
    2. Blaha CD,
    3. Phillips AG

    (1998) Förexponering av råttor till amfetamin känner igen egen administrering av detta läkemedel under ett progressivt förhållande schema. Psykofarmakologi (Berl) 135: 416-422.

  133. ↵
    1. Mickiewicz AL,
    2. Dallimore JE,
    3. Napier TC

    (2009) Den ventrala pallidum är kritiskt involverad i utvecklingen och uttrycket av morfininducerad sensibilisering. Neuropsychopharmacology 34: 874-886.

  134. ↵
    1. Moga MM,
    2. Weis RP,
    3. Moore RY

    (1995) Efferenta projektioner av den paraventrikulära talamuskärnan hos råtta. J Comp Neurol 359: 221-238.

  135. ↵
    1. Moran MM,
    2. McFarland K,
    3. Melendez RI,
    4. Kalivas PW,
    5. Sjöman JK

    (2005) Cystin / glutamatutbyte reglerar metabotropisk glutamatreceptor-presynaptisk hämning av excitatorisk överföring och sårbarhet för kokain sökande. J Neurosci 25: 6389-6393.

  136. ↵
    1. Morgan D,
    2. Liu Y,
    3. Roberts DC

    (2006) Snabb och ihållande sensibilisering för de förstärkande effekterna av kokain. Neuropsychopharmacology 31: 121-128.

  137. ↵
    1. Morgan D,
    2. Roberts DC

    (2004) Sensibilisering för de förstärkande effekterna av kokain efter binge-abstinent självadministration. Neurosci Biobehav Rev 27: 803-812.

  138. ↵
    1. Moro H,
    2. Sato H,
    3. Ida jag,
    4. Oshima A,
    5. Sakurai N,
    6. Shihara N,
    7. Horikawa Y,
    8. Mikuni M

    (2007) Effekter av SKF-38393, en dopamin D1-receptoragonist på uttryck av amfetamininducerad beteendesensibilisering och uttryck av omedelbar tidig genbåge i prefrontal cortex hos råttor. Pharmacol Biochem Behav 87: 56-64.

  139. ↵
    1. Moussawi K,
    2. Pacchioni A,
    3. Moran M,
    4. Olive MF,
    5. Gass JT,
    6. Lavin A,
    7. Kalivas PW

    (2009) N-acetylcystein vänder kokain-inducerad metaplasticitet. Nat Neurosci 12: 182-189.

  140. ↵
    1. Mueller D,
    2. Stewart J

    (2000) Kokain-inducerad betingad platspreferens: återinförande genom att förbereda injektioner av kokain efter utrotning. Behav Brain Res 115: 39-47.

  141. ↵
    1. Neisewander JL,
    2. Baker DA,
    3. Fuchs RA,
    4. Tran-Nguyen LT,
    5. Palmer A,
    6. Marshall JF

    (2000) Fos-proteinuttryck och kokainsökande beteende hos råttor efter exponering för en kokain-självadministrerande miljö. J Neurosci 20: 798-805.

  142. ↵
    1. Neisewander JL,
    2. O'Dell LE,
    3. Tran-Nguyen LT,
    4. Castañeda E,
    5. Fuchs RA

    (1996) Dopaminspill i nucleus accumbens under utrotning och återinförande av självadministration av kokain. Neuropsychopharmacology 15: 506-514.

  143. ↵
    1. Nelson CL,
    2. Milovanovic M,
    3. Vätter JB,
    4. Ford KA,
    5. Wolf ME

    (2009) Beteendesensibilisering mot amfetamin åtföljs inte av förändringar i glutamatreceptorytexpression i råttans nucleus accumbens. J Neurochem 109: 35-51.

  144. ↵
    1. Nelson CL,
    2. Vätter JB,
    3. Milovanovic M,
    4. Wolf ME

    (2007) Laterodorsal tegmentum bidrar till beteendesensibilisering mot amfetamin. Neuroscience 146: 41-49.

  145. ↵
    1. Nisell M,
    2. Nomikos GG,
    3. Hertel P,
    4. Panagis G,
    5. Svensson TH

    (1996) Tillståndsoberoende sensibilisering av rörelsestimulering och mesokortikal dopaminfrisättning efter kronisk nikotinbehandling hos råtta. Synapsen 22: 369-381.

  146. ↵
    1. O'Brien CP

    (1997) En rad forskningsbaserade farmakoterapier för beroende. Vetenskap 278: 66-70.

  147. ↵
    1. O'Connor WT

    (2001) Funktionell neuroanatomi av den ventrala striopallidala GABA-vägen. Nya ingripanden vid behandling av schizofreni. J Neurosci Metoder 109: 31-39.

  148. ↵
    1. Oades RD,
    2. Halliday GM

    (1987) Ventral tegmental (A10) system: neurobiologi. 1. Anatomi och anslutning. Brain Res 434: 117-165.

  149. ↵
    1. Omelchenko N,
    2. Sesack SR

    (2005) Laterodorsala tegmentala projektioner till identifierade cellpopulationer i det ventrala tegmentala området hos råtta. J Comp Neurol 483: 217-235.

  150. ↵
    1. Omelchenko N,
    2. Sesack SR

    (2007) Glutamatsynaptiska ingångar till nervceller i ventralt tegmentalt område hos råttan härrör främst från subkortikala källor. Neuroscience 146: 1259-1274.

  151. ↵
    1. Park WK,
    2. Bari AA,
    3. Jey AR,
    4. Andersson SM,
    5. Spealman RD,
    6. Rowlett JK,
    7. Pierce RC

    (2002) Kokain som administreras i det mediala prefrontala cortex återställer kokain-sökande beteende genom att öka AMPA-receptormedierad glutamatöverföring i nucleus accumbens. J Neurosci 22: 2916-2925.

  152. ↵
    1. Parker LA,
    2. Mcdonald RV

    (2000) Återinförande av både en betingad platspreferens och en betingad platsaversion med drogprimer. Pharmacol Biochem Behav 66: 559-561.

  153. ↵
    1. Parsons LH,
    2. Rättvisa jb jr

    (1993) Sensibilisering av serotonin och dopamin i nucleus accumbens, ventrala tegmentala området och dorsal raphe nucleus efter upprepad kokainadministrering. J Neurochem 61: 1611-1619.

  154. ↵
    1. Paulson PE,
    2. Camp DM,
    3. Robinson TE

    (1991) Tidsförlopp för övergående beteendedepression och ihållande beteendesensibilisering i relation till regionala hjärnmonoaminkoncentrationer under amfetaminabstinens hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 103: 480-492.

  155. ↵
    1. Peleg-Raibstein D,
    2. Feldon J

    (2008) Effekter av tillbakadragande från en eskalerande dos av amfetamin på betingad rädsla och dopaminsvar i den mediala prefrontala cortexen. Behav Brain Res 186: 12-22.

  156. ↵
    1. Peters J,
    2. Kalivas PW

    (2006) Grupp II metabotropisk glutamatreceptoragonist, LY379268, hämmar både kokain- och livsmedelsökande beteende hos råttor. Psychopharmacology 186: 143-149.

  157. ↵
    1. Peters J,
    2. LaLumiere RT,
    3. Kalivas PW

    (2008) Infralimbisk prefrontal cortex är ansvarig för att hämma kokainsökning hos släckta råttor. J Neurosci 28: 6046-6053.

  158. ↵
    1. Peterson JD,
    2. Wolf ME,
    3. Vit FJ

    (2000) Förändrad lyhördhet hos mediala prefrontala cortexneuroner för glutamat och dopamin efter tillbakadragande från upprepad amfetaminbehandling. Synapsen 36: 342-344.

  159. ↵
    1. Phillips AG,
    2. Di Ciano P

    (1996) Beteendesensibilisering induceras genom intravenös självadministrering av kokain av råttor. Psykofarmakologi (Berl) 124: 279-281.

  160. ↵
    1. Piazza PV,
    2. Deminiere JM,
    3. le Moal M,
    4. Simon H

    (1990) Stress- och farmakologiskt inducerad beteendssensibilisering ökar sårbarheten för förvärv av amfetamin självadministration. Brain Res 514: 22-26.

  161. ↵
    1. Pierce RC,
    2. Bell K,
    3. Duffy P,
    4. Kalivas PW

    (1996a) Upprepad kokain förstärker excitatorisk aminosyraöverföring i nucleus accumbens endast hos råttor som har utvecklat beteendesensibilisering. J Neurosci 16: 1550-1560.

  162. ↵
    1. Pierce RC,
    2. Född B,
    3. Adams M,
    4. Kalivas PW

    (1996b) Upprepad intraventral tegmental administration av SKF-38393 inducerar beteendemässig och neurokemisk sensibilisering för en efterföljande kokainutmaning. J Pharmacol Exp Ther 278: 384-392.

  163. ↵
    1. Pierce RC,
    2. Kalivas PW

    (1997a) En kretsmodell av uttrycket av beteendesensibilisering mot amfetaminliknande psykostimulanter. Brain Res Rev 25: 192-216.

  164. ↵
    1. Pierce RC,
    2. Kalivas PW

    (1997b) Upprepad kokain modifierar mekanismen genom vilken amfetamin frisätter dopamin. J Neurosci 17: 3254-3261.

  165. ↵
    1. Pierce RC,
    2. Reeder DC,
    3. Hicks J,
    4. Morgan ZR,
    5. Kalivas PW

    (1998) Ibotensyralesioner i den dorsala prefrontala cortex stör uttrycket av beteendesensibilisering mot kokain. Neuroscience 82: 1103-1114.

  166. ↵
    1. Ping A,
    2. Xi J,
    3. Prasad BM,
    4. Wang MH,
    5. Kruzich PJ

    (2008) Bidrag från nucleus accumbens kärna och skal GluR1 innehållande AMPA-receptorer i AMPA- och kokain-primad återinförande av kokainsökande beteende. Brain Res 1215: 173-182.

  167. ↵
    1. Post RM,
    2. Contel NR

    (1983) Människo- och djurstudier av kokain: implikationer för utvecklingen av beteendepatologi, i Stimulans: Neurochemical, Behavioral, and Clinical Perspectives (Creese I ed) s 169–203, Raven Press, New York.

  168. ↵
    1. Post RM,
    2. Weiss SR,
    3. Pert A

    (1992) Sensibilisering och tändande effekter av kronisk kokainadministration, i Cocaine: Pharmacology, Physiology and Clinical Strategies (Lakoski JM, Galloway MP, White FJ eds) s 115–161, CRC Press, Ann Arbor, MI.

  169. ↵
    1. Ranaldi R,
    2. Pocock D,
    3. Zereik R,
    4. Wise RA

    (1999) Dopaminfluktuationer i nucleus accumbens under underhåll, utrotning och återinförande av intravenös D-amfetamin-självadministrering. J Neurosci 19: 4102-4109.

  170. ↵
    1. Reid MS,
    2. Berger SP

    (1996) Bevis för sensibilisering av kokain-inducerad nucleus accumbens glutamatfrisättning. Neuroreport 7: 1325-1329.

  171. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Becker JB

    (1986) Varaktiga förändringar i hjärnan och beteendet som produceras genom kronisk amfetaminadministration: en genomgång och utvärdering av djurmodeller av amfetaminpsykos. Brain Res 396: 157-198.

  172. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (2003) Beroende. Annu Rev Psychol 54: 25-53.

  173. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (2008) Recension. Incitamentsensibiliseringsteorin om missbruk: några aktuella frågor. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3137-3146.

  174. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Jurson PA,
    3. Bennett JA,
    4. Bentgen KM

    (1988) Ihållande sensibilisering av dopaminneurotransmission i ventral striatum (nucleus accumbens) producerad av tidigare erfarenhet av (+)-amfetamin: en mikrodialysstudie i fritt rörliga råttor. Brain Res 462: 211-222.

  175. ↵
    1. Rogers JL,
    2. Ghee S,
    3. Se RE

    (2008) Neuralkretsarna som ligger bakom återinförande av heroinsökande beteende i en djurmodell av återfall. Neuroscience 151: 579-588.

  176. ↵
    1. Saal D,
    2. Dong Y,
    3. Bonci A,
    4. Malenka RC

    (2003) Missbruksdroger och stress utlöser en vanlig synaptisk anpassning i dopaminneuroner. Neuron 37: 577-582.

  177. ↵
    1. Simson HH,
    2. Chappell A,
    3. Slawicki C,
    4. Hodge C

    (1999) Effekterna av mikroinjektion av d-amfetamin i n. accumbens under den sena underhållsfasen av en etanolkonsumtionsperiod. Pharmacol Biochem Behav 63: 159-165.

  178. ↵
    1. Sanchez CJ,
    2. Bailie TM,
    3. Wu WR,
    4. Li N,
    5. Sorg BA

    (2003) Manipulering av dopamin d1-liknande receptoraktivering i råttans mediala prefrontala cortex förändrar stress- och kokaininducerad återupprättande av betingat platspreferensbeteende. Neuroscience 119: 497-505.

  179. ↵
    1. Sari Y,
    2. Smith KD,
    3. Ali PK,
    4. Rebec GV

    (2009) Uppreglering av GLT1 dämpar cue-inducerat återinförande av kokainsökande beteende hos råttor. J Neurosci 29: 9239-9243.

  180. ↵
    1. Schilström B,
    2. Yaka R,
    3. Argilli E,
    4. Suvarna N,
    5. Schumann J,
    6. Chen BT,
    7. Carman M,
    8. Singh V,
    9. Mailliard WS,
    10. Ron D,
    11. et al,

    . (2006) Kokain förbättrar NMDA-receptormedierade strömmar i ventrala tegmentala celler via dopamin D5-receptorberoende omfördelning av NMDA-receptorer. J Neurosci 26: 8549-8558.

  181. ↵
    1. Schmidt HD,
    2. Andersson SM,
    3. Pierce RC

    (2006) Stimulering av D1-liknande eller D2-dopaminreceptorer i skalet, men inte kärnan, av nucleus accumbens återställer kokainsökande beteende hos råttan. Eur J Neurosci 23: 219-228.

  182. ↵
    1. Schmidt HD,
    2. Berömda KR,
    3. Pierce RC

    (2009) Den limbiska kretsen bakom kokainsökningen omfattar PPTg/LDT. Eur J Neurosci 30: 1358-1369.

  183. ↵
    1. Schumann J,
    2. Matzner H,
    3. Michaeli A,
    4. Yaka R

    (2009) NR2A/B-innehållande NMDA-receptorer förmedlar kokaininducerad synaptisk plasticitet i VTA och psykomotorisk sensibilisering av kokain. Neurosci Lett 461: 159-162.

  184. ↵
    1. Schumann J,
    2. Yaka R

    (2009) Långvarigt uttag från upprepad icke-kontingent kokainexponering ökar NMDA-receptoruttryck och ERK-aktivitet i nucleus accumbens. J Neurosci 29: 6955-6963.

  185. ↵
    1. Se RE

    (2009) Dopamin D1-receptorantagonism i den prelimbiska cortex blockerar återinförandet av heroinsökning i en djurmodell av återfall. Int J Neuropsychopharmacol 12: 431-436.

  186. ↵
    1. Se RE,
    2. Kruzich PJ,
    3. Grimm JW

    (2001) Dopamin, men inte glutamat, receptorblockad i den basolaterala amygdala dämpar betingad belöning i en råttmodell av återfall till kokainsökande beteende. Psykofarmakologi (Berl) 154: 301-310.

  187. ↵
    1. Sepehrizadeh Z,
    2. Bahrololoumi Shapourabadi M,
    3. Ahmadi S,
    4. Hashemi Bozchlou S,
    5. Zarrindast MR,
    6. Sahebgharani M

    (2008) Minskad AMPA GluR2, men inte GluR3, mRNA uttryck i råtta amygdala och dorsal hippocampus efter morfininducerad beteendesensibilisering. Clin Exp Pharmacol Physiol 35: 1321-1330.

  188. ↵
    1. Shaham Y,
    2. Erb S,
    3. Stewart J

    (2000a) Stressinducerat återfall till heroin och kokainsökning hos råttor: en recension. Brain Res Rev 33: 13-33.

  189. ↵
    1. Shaham Y,
    2. Highfield D,
    3. Delfs J,
    4. Leung S,
    5. Stewart J

    (2000b) Klonidin blockerar stressinducerad återinsättning av heroinsökning hos råttor: en effekt oberoende av locus coeruleus noradrenerga neuroner. Eur J Neurosci 12: 292-302.

  190. ↵
    1. Shaham Y,
    2. Stewart J

    (1995) Stress återinsätter heroinsökande hos drogfria djur: en effekt som efterliknar heroin, inte abstinens. Psykofarmakologi (Berl) 119: 334-341.

  191. ↵
    1. Shalev U,
    2. Grimm JW,
    3. Shaham Y

    (2002) Neurobiologi av återfall till heroin och kokainsökning: en recension. Pharmacol Rev 54: 1-42.

  192. ↵
    1. Shinonaga Y,
    2. Takada M,
    3. Mizuno N

    (1994) Topografisk organisation av kollaterala projektioner från den basolaterala amygdaloidkärnan till både den prefrontala cortexen och nucleus accumbens hos råttan. Neuroscience 58: 389-397.

  193. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. LeFevour A,
    3. Heidbreder C

    (1996) K-opioidreceptoragonister förhindrar sensibilisering för de betingade givande effekterna av kokain. J Pharmacol Exp Ther 276: 545-554.

  194. ↵
    1. Shoaib M,
    2. Benwell JAG,
    3. Akbar MT,
    4. Stolerman IP,
    5. Balfour DJ

    (1994) Beteendemässiga och neurokemiska anpassningar till nikotin hos råttor: påverkan av NMDA-antagonister. Br J Pharmacol 111: 1073-1080.

  195. ↵
    1. Sorg BA,
    2. Davidson DL,
    3. Kalivas PW,
    4. Prasad BM

    (1997) Upprepad daglig kokain förändrar efterföljande kokain-inducerad ökning av extracellulär dopamin i den mediala prefrontala cortexen. J Pharmacol Exp Ther 281: 54-61.

  196. ↵
    1. Sorg BA,
    2. Li N,
    3. Wu WR

    (2001) Dopamin D1-receptoraktivering i den mediala prefrontala cortex förhindrar uttrycket av kokainsensibilisering. J Pharmacol Exp Ther 297: 501-508.

  197. ↵
    1. Steketee JD

    (1998) Injektion av SCH 23390 i det ventrala tegmentala området blockerar utvecklingen av neurokemisk men inte beteendesensibilisering mot kokain. Behav Pharmacol 9: 69-76.

  198. ↵
    1. Steketee JD,
    2. Walsh TJ

    (2005) Upprepade injektioner av sulpirid i den mediala prefrontala cortex inducerar sensibilisering för kokain hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 179: 753-760.

  199. ↵
    1. Stephans SE,
    2. Yamamoto BY

    (1995) Effekt av upprepade metamfetaminadministrationer på dopamin- och glutamatutflöde i prefrontal cortex hos råtta. Brain Res 700: 99-106.

  200. ↵
    1. Stewart J

    (1984) Återinförande av heroin- och kokain-självadministreringsbeteende hos råtta genom intracerebral applicering av morfin i det ventrala tegmentala området. Pharmacol Biochem Behav 20: 917-923.

  201. ↵
    1. Stewart J,
    2. Vezina P

    (1989) Mikroinjektioner av Sch-23390 i det ventrala tegmentala området och substantia nigra pars reticulata dämpar utvecklingen av sensibilisering för de rörelseaktiverande effekterna av systemiskt amfetamin. Brain Res 495: 401-406.

  202. ↵
    1. Sun W,
    2. Akins CK,
    3. Mattingly AE,
    4. Rebec GV

    (2005) Jonotropa glutamatreceptorer i det ventrala tegmentala området reglerar kokainsökande beteende hos råttor. Neuropsychopharmacology 30: 2073-2081.

  203. ↵
    1. Sun W,
    2. Rebec GV

    (2003) Lidokain-inaktivering av ventral subiculum dämpar kokainsökande beteende hos råttor. J Neurosci 23: 10258-10264.

  204. ↵
    1. Sun W,
    2. Rebec GV

    (2005) Rollen hos prefrontala cortex D1-liknande och D2-liknande receptorer i kokain-sökande beteende hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 177: 315-323.

  205. ↵
    1. Suto N,
    2. Austin JD,
    3. Tanabe LM,
    4. Kramer MK,
    5. Wright DA,
    6. Vezina P

    (2002) Tidigare exponering för VTA-amfetamin förbättrar självadministrering av kokain under ett progressivt kvotschema på ett D1-dopaminreceptorberoende sätt. Neuropsychopharmacology 27: 970-979.

  206. ↵
    1. Suto N,
    2. Tanabe LM,
    3. Austin JD,
    4. Creekmore E,
    5. Pham CT,
    6. Vezina P

    (2004) Tidigare exponering för psykostimulantia förbättrar återinförandet av kokainsökning av nucleus accumbens AMPA. Neuropsychopharmacology 29: 2149-2159.

  207. ↵
    1. Takada M,
    2. Campbell KJ,
    3. Moriizumi T,
    4. Hattori T

    (1990) Om ursprunget till den dopaminerga innerveringen av den paraventrikulära talamuskärnan. Neurosci Lett 115: 33-36.

  208. ↵
    1. Tanabe LM,
    2. Suto N,
    3. Creekmore E,
    4. Steinmiller CL,
    5. Vezina P

    (2004) Blockad av D2-dopaminreceptorer i VTA inducerar en långvarig förbättring av de rörelseaktiverande effekterna av amfetamin. Behav Pharmacol 15: 387-395.

  209. ↵
    1. Tecuapetla F,
    2. Patel JC,
    3. Xenias H,
    4. engelska D,
    5. Tadros I,
    6. Shah F,
    7. Berlin J,
    8. Deisseroth K,
    9. Rice ME,
    10. Tepper JM,
    11. et al,

    . (2010) Glutamatergisk signalering av mesolimbiska dopaminneuroner i nucleus accumbens. J Neurosci 30: 7105-7110.

  210. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Beurrier C,
    3. Bonci A,
    4. Malenka RC

    (2001) Långvarig depression i nucleus accumbens: ett neuralt korrelat av beteendesensibilisering mot kokain. Nat Neurosci 4: 1217-1223.

  211. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplasticitet i mesolimbic dopaminsystemet och kokainberoende. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  212. ↵
    1. Torregrossa MM,
    2. Tang XC,
    3. Kalivas PW

    (2008) Den glutamatergiska projiceringen från den prefrontala cortex till nucleus accumbens-kärnan krävs för kokaininducerade minskningar i ventral pallidal GABA. Neurosci Lett 438: 142-145.

  213. ↵
    1. Tran-Nguyen LT,
    2. Fuchs RA,
    3. Coffey GP,
    4. Baker DA,
    5. O'Dell LE,
    6. Neisewander JL

    (1998) Tidsberoende förändringar i kokainsökande beteende och extracellulära dopaminnivåer i amygdala under kokainabstinens. Neuropsychopharmacology 19: 48-59.

  214. ↵
    1. Tzschentke TM,
    2. Schmidt WJ

    (1998) Diskreta kinolinsyralesioner i råttans prelimbiska mediala prefrontala cortex påverkar kokain- och MK-801-, men inte morfin- och amfetamininducerad belöning och psykomotorisk aktivering mätt med platspreferenskonditioneringsparadigmet. Behav Brain Res 97: 115-127.

  215. ↵
    1. Tzschentke TM,
    2. Schmidt WJ

    (2000) Differentiella effekter av diskreta subområdesspecifika lesioner av råttans mediala prefrontala cortex på amfetamin- och kokain-inducerad beteendesensibilisering. Cereb Cortex 10: 488-498.

  216. ↵
    1. Ungless MA,
    2. Argilli E,
    3. Bonci A

    (2010) Effekter av stress och aversion på dopaminneuroner: konsekvenser för beroende. Neurosci Biobehav Rev 35: 151-156.

  217. ↵
    1. Ungless MA,
    2. Whistler JL,
    3. Malenka RC,
    4. Bonci A

    (2001) Enstaka kokainexponering in vivo inducerar långsiktig potentiering i dopaminneuroner. Natur 411: 583-587.

  218. ↵
    1. Van Bockstaele EJ,
    2. Pickel VM

    (1995) GABA-innehållande neuroner i det ventrala tegmentala området projekterar till kärnan i råtthjärnan. Brain Res 682: 215-221.

  219. ↵
    1. Vanderschuren LJ,
    2. Kalivas PW

    (2000) Förändringar i dopaminerg och glutamatergisk överföring vid induktion och expression av beteendessensibilisering: en kritisk granskning av prekliniska studier. Psykofarmakologi (Berl) 151: 99-120.

  220. ↵
    1. Vezina P

    (1996) D1 Dopaminreceptoraktivering är nödvändig för induktion av sensibilisering av amfetamin i det ventrala tegmentala området. J Neurosci 16: 2411-2420.

  221. ↵
    1. Vezina P

    (2004) Sensibilisering av mellanhjärnans dopaminneuronreaktivitet och självadministration av psykomotoriska stimulerande läkemedel. Neurosci Biobehav Rev 27: 827-839.

  222. ↵
    1. Vezina P,
    2. Giovino AA,
    3. Wise RA,
    4. Stewart J

    (1989) Miljöspecifik korssensibilisering mellan de rörelseaktiverande effekterna av morfin och amfetamin. Pharmacol Biochem Behav 32: 581-584.

  223. ↵
    1. Vezina P,
    2. Kalivas PW,
    3. Stewart J

    (1987) Sensibilisering inträffar för de rörelseeffekter av morfin och den specifika mu-opioidreceptoragonisten, DAGO, som administreras upprepade gånger till det ventrala tegmentala området men inte till nucleus accumbens. Brain Res 417: 51-58.

  224. ↵
    1. Vezina P,
    2. Leyton M

    (2009) Betingade signaler och uttryck för stimulerande sensibilisering hos djur och människor. Neuro 56 (Suppl 1):160–168.

  225. ↵
    1. Vezina P,
    2. Lorrain DS,
    3. Arnold GM,
    4. Austin JD,
    5. Suto N

    (2002) Sensibilisering av mellanhjärnans dopaminneuronreaktivitet främjar jakten på amfetamin. J Neurosci 22: 4654-4662.

  226. ↵
    1. Vezina P,
    2. Stewart J

    (1990) Amfetamin som administreras till det ventrala tegmentala området men inte till nucleus accumbens gör råttor sensibiliserar för systemiskt morfin: brist på betingade effekter. Brain Res 516: 99-106.

  227. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ

    (2004) Den beroende mänskliga hjärnan sett i ljuset av avbildningsstudier: hjärnkretsar och behandlingsstrategier. Neuro 47 (Suppl 1):3–13.

  228. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Maj,
    4. Fowler JS,
    5. Wong C,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R,
    8. Swanson JM,
    9. Kalivas P

    (2005) Aktivering av orbital och medial prefrontal cortex av metylfenidat i kokainberoende försökspersoner men inte i kontroller: relevans för beroende. J Neurosci 25: 3932-3939.

  229. ↵
    1. Wang B,
    2. Luo F,
    3. Zhang WT,
    4. Han JS

    (2000) Stress eller drogpriming inducerar återställande av släckt betingad platspreferens. Neuroreport 11: 2781-2784.

  230. ↵
    1. Wang B,
    2. Shaham Y,
    3. Zitzman D,
    4. Azari S,
    5. Wise RA,
    6. Du ZB

    (2005) Kokainerfarenhet etablerar kontroll av mellanhjärnans glutamat och dopamin genom kortikotropinfrisättande faktor: en roll i stressinducerat återfall till drogsökning. J Neurosci 25: 5389-5396.

  231. ↵
    1. Wang YC,
    2. Hsiao S

    (2003) Amfetaminsensibilisering: icke-associativa och associativa komponenter. Behav Neurosci 117: 961-969.

  232. ↵
    1. Vit FJ,
    2. Wang RY

    (1984) Elektrofysiologiska bevis för A10 dopamin autoreceptorsubsensitivitet efter kronisk d-amfetaminbehandling. Brain Res 309: 283-292.

  233. ↵
    1. Vit FJ,
    2. Hu HT,
    3. Henry DJ,
    4. Zhang XF

    (1995a) Neurofysiologiska förändringar i det mesokortikolimbiska dopaminsystemet med upprepad kokainadministrering, i The Neurobiology of Cocaine: Cellular and Molecular Mechanisms (Hammer RP Jr. ed) pp 99–119, CRC Press, New York.

  234. ↵
    1. Vit FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

    (1995b) Upprepad administrering av kokain eller amfetamin förändrar neuronala svar på glutamat i mesoaccumbens dopaminsystem. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

  235. ↵
    1. Williams JM,
    2. Steketee JD

    (2004) Kokain ökar medialt prefrontalt kortikalt glutamatspill hos kokainsensibiliserade råttor: en tidskursstudie. Eur J Neurosci 20: 1639-1646.

  236. ↵
    1. Williams JM,
    2. Steketee JD

    (2005) Tidsberoende effekter av upprepad kokainadministration på dopaminöverföring i den mediala prefrontala cortex. Neuro 48: 51-61.

  237. ↵
    1. Wolf ME,
    2. Dahlin SL,
    3. Hu XT,
    4. Xue CJ,
    5. Vit K

    (1995) Effekter av lesioner av prefrontal cortex, amygdala eller fornix på beteendesensibilisering mot amfetamin: jämförelse med N-metyl-d-aspartat-antagonister. Neuroscience 69: 417-439.

  238. ↵
    1. Wolf ME,
    2. Xue CJ

    (1998) Amfetamin- och D1-dopaminreceptoragonister producerar tvåfasiska effekter på glutamatutflöde i ventralt tegmentområde hos råtta: modifiering genom upprepad amfetaminadministrering. J Neurochem 70: 198-209.

  239. ↵
    1. Wolf ME,
    2. Xue CJ

    (1999) Amfetamininducerat glutamatutflöde i det ventrala tegmentala området hos råtta förhindras av MK-801, SCH 23390 och ibotensyraskador i den prefrontala cortexen. J Neurochem 73: 1529-1538.

  240. ↵
    1. Wu WR,
    2. Li N,
    3. Sorg BA

    (2003) Förlängda effekter av upprepad kokain på medial prefrontal cortex-dopaminsvar på kokain och en stressande rovluktutmaning hos råttor. Brain Res 991: 232-239.

  241. ↵
    1. Xi ZX,
    2. Ramamoorthy S,
    3. Baker DA,
    4. Shen H,
    5. Samuvel DJ,
    6. Kalivas PW

    (2002) Modulering av grupp II-metabotropisk glutamatreceptorsignalering av kronisk kokain. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615.

  242. ↵
    1. Xie X,
    2. Ramirez DR,
    3. Lasseter HC,
    4. Fuchs RA

    (2010) Effekter av mGluR1-antagonism i dorsal hippocampus på drogkontextinducerad återupprättande av kokainsökande beteende hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 208: 1-11.

  243. ↵
    1. Xie X,
    2. Steketee JD

    (2009a) Effekter av upprepad exponering för kokain på grupp II-metabotropisk glutamatreceptorfunktion i råttans mediala prefrontala cortex: beteende- och neurokemiska studier. Psykofarmakologi (Berl) 203: 501-510.

  244. ↵
    1. Xie X,
    2. Steketee JD

    (2009b) Effekter av upprepad exponering för kokain på grupp II-metabotropisk glutamatreceptorfunktion i råttans mediala prefrontala cortex: beteende- och neurokemiska studier. Psykofarmakologi (Berl) 203: 501-510.

  245. ↵
    1. Yamaguchi M,
    2. Suzuki T,
    3. Abe S,
    4. Hori T,
    5. Kurita H,
    6. Asada T,
    7. Okado N,
    8. Arai H

    (2002) Upprepad kokainadministration påverkar differentiellt NMDA-receptorsubenhet (NR1, NR2A-C) mRNA i råtthjärna. Synapsen 46: 157-169.

  246. ↵
    1. Ung CD,
    2. Deutch AY

    (1998) Effekterna av thalamiska paraventrikulära nukleusskador på kokaininducerad rörelseaktivitet och sensibilisering. Pharmacol Biochem Behav 60: 753-758.

  247. ↵
    1. Zapata A,
    2. Chefer VI,
    3. Ator R,
    4. Shippenberg TS,
    5. Rocha BA

    (2003) Beteendesensibilisering och förbättrat dopaminsvar i nucleus accumbens efter intravenös kokain-självadministrering hos möss. Eur J Neurosci 17: 590-596.

  248. ↵
    1. Zapata A,
    2. Gonzales RA,
    3. Shipenberg TS

    (2006) Upprepad etanolförgiftning inducerar beteendesensibilisering i frånvaro av ett sensibiliserat accumbens-dopaminsvar i C57BL/6J- och DBA/2J-möss. Neuropsychopharmacology 31: 396-405.

  249. ↵
    1. Zhang X,
    2. Lee TH,
    3. Davidson C,
    4. Lazarus C,
    5. Wetsel WC,
    6. Ellinwood EH

    (2007) Återföring av kokain-inducerad beteendesensibilisering och associerad fosforylering av NR2B- och GluR1-subenheterna av NMDA- och AMPA-receptorerna. Neuropsychopharmacology 32: 377-387.

  250. ↵
    1. Zhang XF,
    2. Hu XT,
    3. Vit FJ,
    4. Wolf ME

    (1997) Ökad känslighet hos dopaminneuroner i ventralt tegmentalt område för glutamat efter upprepad administrering av kokain eller amfetamin är övergående och involverar selektivt AMPA-receptorer. J Pharmacol Exp Ther 281: 699-706.

  251. ↵
    1. Zhou W,
    2. Kalivas PW

    (2008) N-acetylcystein minskar utrotningssvar och inducerar bestående minskningar av cue- och heroin-inducerad drogsökning. Biolpsykiatri 63: 338-340.

 

Artiklar som citerar denna artikel

  • Stimulerande behandling för uppmärksamhetsstörning med hyperaktivitet och risk för att utveckla missbruksstörning Br. J. Psykiatri 1 augusti 2013 203:112-119
  • Lokomotorisk sensibilisering för etanol försämrar NMDA-receptorberoende synaptisk plasticitet i nucleus accumbens och ökar etanols självadministration J. Neurosci. 13 mars 2013 33:4834-4842
  • Undersökning av de neuroanatomiska substraten för belöningssökande efter utdragen abstinens hos möss J. Physiol. Maj 15, 2012 590: 2427-2442