Glutamatergisk synaptisk plasticitet i mesocorticolimbic systemet i beroende (2015)

Synaptisk plasticitet i det ventrala tegmentala området (VTA)

Förändringar i synaptisk överföring sker redan efter den första exponeringen för ett beroendeframkallande läkemedel. En enda in vivo- exponering för ett beroendeframkallande läkemedel inducerar en ökning av synaptisk hållfasthet vid glutamatergiska synapser på DA-neuroner i VTA. En enda icke-kontingent injektion av kokain administrerades in vivo- till möss och råttor och 24 h senare upptogs excitatoriska postsynaptiska strömmar (EPSC) i dopaminerga neuroner i mellanhålskivor av dessa djur för att övervaka förändringar i synaptisk hållfasthet (Ungless et al., 2001). Förhållandet mellan AMPAR- och NMDAR-medierade EPSC (AMPAR / NMDAR-förhållande) i VTA DA-neuroner ökade signifikant. Denna ökning kan spegla en ökning av AMPAR-strömmar eller en minskning av NMDAR-strömmar eller en kombination av båda. Faktum är att ökade AMPAR-strömmar och minskade NMDAR-strömmar uppträder både och orsakar det ökade AMPAR / NMDAR-förhållandet efter exponering för ett beroendeframkallande läkemedel. Ungless et al. (2001) visade att AMPAR-överföring förstärktes vid glutamatergiska synapser på DA-neuroner i VTA, eftersom både amplituden och frekvensen för AMPAR-medierade miniatyr-EPSC (mEPSC) ökades signifikant efter in vivo- exponering för kokain. Detta stöddes ytterligare av upptäckten att exogent applicerade AMPA till VTA DA-neuroner ledde till större AMPA-inducerade strömmar i skivor från möss som hade fått en kokaininjektion än i skivor från möss som injicerades med saltlösning. Viktigt var att den kokaininducerade långsiktiga potenti-seringen av AMPAR-medierade strömmar visades vara specifik för DA-neuroner i VTA, eftersom ingen potentiering hittades i hippocampus eller i GABA-neuroner i VTA. Kokaininducerad ökning i AMPAR / NMDAR-förhållandet inträffade inte när kokain administrerades tillsammans med en NMDAR-antagonist, vilket visar att ökningen i AMPAR / NMDAR-förhållandet beror på NMDAR-aktivering. Således inducerar en enda exponering för kokain synaptisk plasticitet vid excitatoriska synapser på VTA DA-neuroner som liknar NMDAR-beroende långsiktig potentiering (LTP). I linje med detta innefattar läkemedelsinducerad synaptisk plasticitet följande LTP, vilket tyder på att dessa två typer av plasticitet delar underliggande mekanismer (Ungless et al., 2001; Liu et al., 2005; Argilli et al., 2008; Luu och Malenka, 2008).

Efter upptäckten av in vivo- kokaininducerad plasticitet, undersöktes huruvida andra droger av missbruk framkallar samma förändringar i excitatorisk överföring i VTA. Från vitro studier var det redan känt att applicering av till och med en låg dos nikotin inducerar LTP vid excitatoriska synapser på VTA DA neuroner (Mansvelder och McGehee, 2000), stödja denna idé. Faktum är att alla beroendeframkallande läkemedel som testats hittills (bland annat morfin, nikotin, bensodiazepiner och etanol) inducerar en potentiering av AMPAR-överföring i VTA DA-neuroner 24 h efter in vivo- administrering av en enstaka dos (Saal et al., 2003; Tan et al., 2010). AMPAR / NMDAR-förhållandena ökade inte efter in vivo- administrering av icke-beroendeframkallande psykoaktiva läkemedel fluoxetin och karbamazepin (Saal et al., 2003). Det faktum att olika läkemedelsklasser med olika molekylära verkningsmekanismer inducerar en liknande typ av synaptisk plasticitet i VTA DA-neuroner var en första indikation på att denna form av synaptisk plasticitet kan relateras till de beroendeframkallande egenskaperna hos dessa läkemedel.

Ytterligare undersökning av mekanismerna som ligger bakom de ökade AMPAR / NMDAR-förhållandena visade att NMDAR-aktivering som erfordras för den läkemedelsinducerad synaptisk plasticitet uppträder genom stimulering av DA D₅ receptorer, eftersom ingen kokaininducerad förstärkning hittades efter applicering av en D₁/D₅ receptorantagonisten eller i D₅ receptor-knockout-möss (Argilli et al., 2008). Nikotininducerad synaptisk plasticitet vitro beror också på DA D₅ receptorer (Mao et al., 2011). Den förbättrade AMPAR-överföringen orsakas av införandet av GluA2-sakande AMPARs i synaps-efterföljande in vivo- exponering för beroendeframkallande läkemedel (Bellone och Lüscher, 2006; Argilli et al., 2008). Tidigt arbete av Fitzgerald et al. (1996) gav redan en indikation på att läkemedelsinducerad plasticitet vid glutamatergiska synapser på DA-neuroner i VTA involverade en växel till GluA2-saknade AMPAR. Uttryck av GluA1-subenheter, men inte GluA2-subenheter, ökades i VTA DA-neuroner efter exponering för kokain (Fitzgerald et al., 1996). För att hitta mer direkt bevis på en växling till GluA2-saknas AMPAR, Bellone och Lüscher (2006) utnyttjade de distinkta biofysiska egenskaperna hos GluA2-sakna AMPAR. GluA2-bristande AMPAR är Ca²⁺-permeabel, har större konduktans, är inåtriktande och blockeras av polyaminer (Washburn och Dingledine, 1996; Isaac et al., 2007). Riktningen av AMPAR-medierade EPSC ökade efter kokainadministration och administrering av Joro-spindeltoxin (JST) delvis blockerade AMPAR-medierade EPSC i kokainbehandlade möss, vilket bekräftar införandet av GluA2-bristande AMPAR (Bellone och Lüscher, 2006). Dessa receptorer kunde införas ovanpå den existerande poolen av GluA2-innehållande AMPAR eller de kunde ersätta GluA2-innehållande receptorer, varvid det totala antalet AMPARs vid synaps var konstant. Immunogold-märkning av GluA2-subenheter visade att den cytoplasmatiska poolen av GluA2-innehållande AMPARs förstärktes efter exponering för kokain, medan GluA2-märkning vid synaps minskades (Mameli et al., 2007). Således orsakar exponering för beroendeframkallande läkemedel en utbyte av GluA2-innehållande för GluA2-bristande AMPAR, vilket förstärker AMPAR-överföring på grund av den högre enkanalledningen av de GluA2-bristande AMPAR-erna.

Ursprungligen genomfördes studier som rapporterade en läkemedelsinducerad förstärkning av AMPAR-medierad överföring i VTA DA-neuroner, utfördes 24 h efter läkemedelsadministration, men vad är den aktuella tidskursen av synapsstärkande efter exponering av läkemedel? Argilli et al. (2008) fann att synaptisk plasticitet uppträdde snabbare efter administrering, eftersom AMPAR-potentiering befanns vara närvarande inom 3 h (Argilli et al., 2008). Kokaininducerad synaptisk plasticitet är övergående eftersom synaptisk potentiering fortfarande observerades efter 5-dagar, men inte efter 10-dagar (Ungless et al., 2001). Eftersom transmissionen vid glutamatergiska synapser på VTA DA-neuroner normaliseras efter ungefär en vecka måste en process som motverkar de läkemedelsinducerade förändringarna vara involverad. Intressant är att kokaininducerad synaptisk plasticitet reverseras genom aktivering av mGluR1-receptorer i VTA. Mer specifikt har intraperitoneal injektion av en positiv modulator av mGluR1-omvänd kokaininducerad AMPAR-subenhetsfördelning (Bellone och Lüscher, 2006). Lokal störning av mGluR1-funktionen i neuroner hos VTA å andra sidan förlängde kokainframkallad potentiering i VTA (Mameli et al., 2009). Följaktligen normaliseras glutamatergisk synaptisk överföring normaliserad av mGluR-beroende LTD, som består av en ersättning av GluA2-sakande AMPAR med lägre GluA2-innehållande AMPAR (Mameli et al., 2007).

Hittills har förbättrad AMPAR-överföring diskuterats som en orsak till de ökade AMPAR / NMDAR-förhållandena som induceras av in vivo- drogexponering. Införandet av de GluA2-saknade AMPAR-värdena skulle emellertid faktiskt minska AMPAR / NMDAR-förhållandet vid + 40 mV, eftersom GluA2-bristande AMPARs uppträder dåligt vid positiva membranpotentialer på grund av polyaminblock. Därför måste de ökade AMPAR / NMDAR-förhållandena delvis orsakas av en minskning av NMDAR-strömmar. Faktum är att ökade AMPAR / NMDAR-förhållanden också visade sig bero på en minskning av NMDAR-överföring (Mameli et al., 2011). Denna minskning härrör från en NMDAR-underenhetskompositionsomkopplare. GluN2B till GluN2A-förhållandena ökar efter exponering för kokain (Yuan et al., 2013). Vidare innehåller GluN3A-innehållande NMDAR, som har mycket låg Ca²⁺ permeabilitet, sätts in i synaps efter kokainexponering (Yuan et al., 2013). Tillsammans föreslår dessa resultat att kokain driver synaptisk införing av tri-heteromera GluN1 / GluN2B / GluN3A-innehållande NMDAR som ersätter GluN1 / GluN2As och GluN1 / GluN2A / GluN2Bs. Både kokaininducerade förändringar i AMPAR-överföring och kokaininducerade förändringar i NMDAR-överföring befanns vara beroende av införande av GluN3A-innehållande NMDAR, eftersom ingen kokaininducerad plasticitet var närvarande i GluN3A knockout-möss eller efter injektion av en adenoassocierad virus vektor som uttrycker ett anti-GluN3A kort hårnål RNA (Yuan et al., 2013). Slutligen omvandlades mGluR1-aktivering, som reverserar kokaininducerad AMPAR-subenhetens omfördelning, också omfördelning av NMDAR-subenhet (Yuan et al., 2013). Sålunda tycks den synaptiska införandet av GluN3A-innehållande AMPAR vara avgörande för uttrycket av kokaininducerad plasticitet.

Förutom glutamatergiska ingångar, får VTA DA-neuroner också GABAergic-ingångar, från lokala internuroner och från prognoser från NAc och ventral pallidum (VP; Kalivas et al., 1993; Steffensen et al., 1998). Dessa hämmande synapser på VTA DA-neuroner genomgår även synaptisk plasticitet efter exponering för beroendeframkallande läkemedel. Morfin, kokain och nikotin har alla visat sig försvåra långsiktig potentiering av GABAerga synapser på VTA DA-neuroner, om än med olika tidskurser (Niehaus et al., 2010). Å andra sidan förstärks GABAergic-ingångarna till hämmande internuroner i VTA efter in vivo- exponering för läkemedel, varigenom DA neuroner desinficeras (Tan et al., 2010; Bocklisch et al., 2013). Tillsammans kommer det ökade AMPAR / NMDAR-förhållandet vid glutamatergiska synapser på VTA DA-neuroner, förlusten av LTP av GABAerga synapser på VTA DA-neuroner och disinhibition av VTA DA-neuroner genom förstärkning av GABAerga synapser på VTA-interneuroner sannolikt att öka excitabiliteten hos VTA DA neuroner. När det gäller nikotin minskas GABAergic-inmatningen på VTA DA-neuroner ytterligare genom desensibilisering av nikotinacetylkolinreceptorer (nAChR) på GABAerga neuroner (Mansvelder et al., 2002). Eftersom aktivering av nAChR depolariserar GABAerga neuroner leder denna desensibilisering till en depression av GABAergic transmission. Denna effekt är störst i delmängden av GABAergic neuroner som normalt upphetsas av endogen kolinerg transmission. Depression av GABAergic ingångar på grund av nAChR desensibilisering kan bidra till en ökning av VTA DA neuron excitability, även om mer komplexa interaktioner mellan GABA och DA neuron aktivitet verkar spela en roll (Tolu et al., 2013).

Droginducerad synaptisk plasticitet i VTA uppträder inte globalt, vilket påverkar alla VTA DA-neuroner lika. Nya fynd har visat att läkemedel differentiellt påverkar olika subpopulationer av VTA DA neuroner med prognoser till olika målområden (Lammel et al., 2013). En enda injektion av kokain selektivt modifierade glutamatergiska synapser på DA neuroner som projicerar till NAc-skalet men inte synapser på DA neuroner som projicerar till mPFC (Lammel et al., 2011). Excitatoriska synapser på DA neuroner som projicerar till mPFC ändrades dock av en aversiv stimulans, vilket tyder på att belöning och aversiva stimuli påverkar olika DA neuron subpopulations i VTA. DA-neuronerna som projicerar på NAc-skalet, vilka påverkas av droger, mottar deras inmatning från den laterodorsala tegmentum, medan DA-neuronerna som projicerar till mPFC, som påverkas av aversiva stimuli, mottar deras inmatning från laterala habenula (Lammel et al ., 2012).

Single in vivo- exponeringar mot missbruksmissbruk orsaka synaptiska förändringar som fortfarande finns kvar långt efter att drogerna har rensats från kroppen, åtminstone 5 dagar. Men detta är för kortlivat för att förklara de långvariga beteendeeffekterna som ses i missbruk. Even efter upprepad kokainadministration (sju dagliga injektioner) är den kokaininducerade ökningen i AMPAR / NMDAR-förhållandet i VTA DA-neuroner övergående och kan inte längre observeras tio dagar efter att cocainadministrationen upphört, precis som den synaptiska potentialen inducerades av en enda injektion (Borgland et al., 2004). I alla dessa studier användes emellertid icke-bindande läkemedelsadministration. Effekten av självadministrering av beroendeframkallande läkemedel är längre bestående än effekten av icke-bestående läkemedelsadministration. Efter 3-månader av abstinens från kokain-självadministration var kokaininducerad synaptisk potentiering fortfarande närvarande i VTA DA-neuroner hos råttor (Chen et al., 2008). Denna persistens av läkemedelsinducerad synaptisk potentiering i VTA-neuroner efter självbehandling av läkemedel tyder på att detta fenomen kan vara en grundläggande faktor som driver utvecklingen av beroendeframkallande beteende.

Vad är de direkta beteendeförändringar som induceras av läkemedelsinducerad synaptisk plasticitet i VTA? Möss med en genetisk deletion av GluA1-subenheten eller GluN1-subenheten selektivt i DA-neuroner saknade läkemedelsinducerad plasticitet i VTA DA-neuroner, men kokain framkallade fortfarande normala konditionerade ställföreträdande (CPP) och beteendessensibilisering hos dessa möss (Engblom et al., 2008). I en annan studie visade möss som saknade GluN1-subenheten exklusivt i DA-neuroner också normal beteendssensibilisering, men CPP avskaffades i dessa möss (Zweifel et al., 2008), i motsats till resultaten från Engblom et al. (2008). Denna skillnad mellan studierna kan orsakas av skillnader i CPP-protokoll. Sammantaget är bevis på att den läkemedelsinducerad synaptisk plasticitet i VTA DA-neuroner medierar kortvariga beteendeeffekter av läkemedelsexponering mycket begränsad. Den läkemedelsinducerade synaptiska plasticiteten i VTA DA-neuroner kan emellertid vara ett viktigt första steg för sena stadium beroendeframkallande beteenden. I möss som saknade GluN1 i DA-neuroner avskaffades återinförandet av läkemedelssökande beteende i CPP (Engblom et al., 2008). Vidare uppträder inte den fördröjda förbättringen av beteendessensibilisering som uppträder efter långvarig kokainuttagning i GluN1 knockout-möss (Zweifel et al., 2008). Dessa förändringar i senstadiet är förmodligen inte direkta följder av den synaptiska plasticiteten i VTA, men är troligtvis orsakade av synaptiska förändringar i andra hjärnområden som utlöses av den synaptiska plasticiteten i VTA. Läkemedelsinducerad synaptisk plasticitet i VTA leder till efterföljande synaptisk plasticitet i andra hjärnområden, vilket är viktigare för de beteendeförändringar som ses i beroende än den synaptiska plasticiteten i själva VTA (se nedan). I VTA förändrar missbruksmissbruk reglerna för aktivitetsberoende plasticitet och möjliggör därigenom efterföljande nedströmsändringar genom de mesokortikolimbiska kretsarna (Creed och Lüscher, 2013). TDessa förändringar i nedströms hjärnregioner, i synnerhet i NAc och PFC, anses sedan vara förknippade med de långvariga beteendeavvikelser som ses i beroende.

Kapaciteten hos läkemedelsinducerad synaptisk plasticitet i VTA för att invertera reglerna för aktivitetsberoende plasticitet är beroende av omfördelningen av AMPAR- och NMDAR-subenheter (Yuan et al., 2013). Normalt är LTP NMDAR-beroende och induceras när presynaptisk glutamatfrisättning sammanfaller med depolarisering av det postsynaptiska membranet, eftersom Mg²⁺-block av NMDAR är lättad vid depolariserade membranpotentialer, vilket möjliggör Ca²⁺ inträde. Emellertid inducerar kokain en växlare av NMDAR-subenhetskomposition, vilket skapar NMDAR som har mycket låg Ca²⁺ permeabilitet (Yuan et al., 2013). Därför inducerar aktivering av NMDAR inte längre LTP. Å andra sidan driver kokain den synaptiska införandet av GluA2-bristande AMPAR, vilka är Ca²⁺-genomtränglig. Efter kokainexponering kan därför en form av LTP induceras i VTA-neuroner som är beroende av kalciumintag via AMPAR och är oberoende av NMDAR (Mameli et al., 2011). GluA2-bristande AMPARs uppträder emellertid dåligt vid positiva membranpotentialer, på grund av polyaminblock vid positiva membranpotentialer. Ju större hyperpolarisationen är, desto lättare GluA2-saknar AMPARs utför kalcium. Därför orsakar kokain reglerna för aktivitetsberoende synaptisk potentiering att förändras, eftersom induktionen av LTP nu kräver en parning av presynaptisk aktivitet med hyperpolarisation av den postsynaptiska cellen istället för depolarisering (Mameli et al., 2011). Huruvida detta gäller för alla droger av missbruk kvarstår att testas.

Som nämnts ovan utlöser glutamatergisk synaptisk plasticitet i VTA efterföljande synaptisk plasticitet i andra delar av det mesokortikolimbiska systemet. Synaptiska förändringar sker först i VTA före synaptisk plasticitet i andra områden av mesocorticolimbic systemet. Dessutom sker förändringar i VTA efter en enda exponering, medan plasticitet i nedströms områden i allmänhet kräver flera läkemedelsexponeringar (Kourrich et al., 2007), även om det måste noteras att Mato et al. (2004) visade att hos möss en singel in vivo- administrering av THC förändrad synaptisk plasticitet i NAc (Mato et al., 2004). Dessutom uppstår kokainframkallad synaptisk plasticitet i NAc endast om den synaptiska plasticiteten i VTA är persistent (Mameli et al., 2009). Återföring av synaptisk plasticitet i VTA genom intraperitoneal injektion av en positiv modulator av mGluR1 hindrade synaptisk plasticitet i NAc (Mameli et al., 2009). Å andra sidan, efter lokal störning av mGluR1-funktionen i VTA-neuroner, vilket förlänger läkemedelsframkallad potentiering i VTA, var en enda injektion av kokain tillräcklig för att inducera synaptisk plasticitet i NAc, vilket normalt inte är fallet. Dessa fynd tyder på en hierarkisk organisation av läkemedelsinducerad synaptisk plasticitet, med VTA som första stationen av plasticitet, följt av glutamatergisk synaptisk plasticitet i nedströms områden av mesokortikolimbiska systemet. Mekanismer som ligger till grund för dessa senare stadium av plasticitet diskuteras i följande avsnitt.

Droginducerad synaptisk plasticitet i kärnan accumbens

De huvudsakliga neuronerna i NAc, GABAergic medium spiny neurons (MSN), mottar glutamatergiska ingångar från kortikala och limbiska hjärnregioner, inklusive PFC och amygdala (Groenewegen et al., 1999). Resultat från flera studier visar att glutamatergisk överföring i NAc spelar en viktig roll i läkemedelssökande. Mikroinjektion av AMPA i NAc framkallar signifikant återinförande av kokainsökande beteende, medan mikroinjektion av en AMPAR-antagonist i NAc förhindrar återinförande av kokainsökning (Cornish och Kalivas, 2000; Ping et al., 2008). Dessutom bedöms aktiviteten inom NAc att mediera beteendessensibilisering (Koya et al., 2009, 2012). Eftersom glutamatergisk signalering i NAc spelar en viktig roll i beroendeframkallande är synaptisk plasticitet vid glutamatergiska synapser på NAc MSNs sannolikt att vara involverad i missbruk.

I motsats till VTA är en enda kokaininjektion inte tillräcklig för att inducera synaptisk plasticitet i NAc (Kourrich et al., 2007). Endast efter upprepad behandling med kokain sker förändringar i synaptisk styrka vid glutamatergiska synapser på NAc MSN. Riktningen för denna synaptiska plasticitet är beroende av varaktigheten av läkemedelsuttag (Kourrich et al., 2007). Kourrich et al. (2007) administrerade fem en gång dagligen kokaininjektioner till hanmöss och bedömde AMPAR / NMDAR-förhållandet i NAc-skalneuroner både 24 h och 10-14 dagar efter den sista injektionen. Under tidig uttagning, 24 h efter den sista injektionen, hittades en signifikant minskning av AMPAR / NMDAR-förhållanden i NAc-skalneuroner av kokainbehandlade möss. Efter en drogfri period av 10-14-dagar ökade AMPAR / NMDAR-förhållandena i NAc-skalneuroner. Vidare ledde en enda läkemedelsreexponering till en minskning av AMPAR / NMDAR-förhållandena 1 dagen senare, vilket plötsligt reverserade den synaptiska potentialen. Synaptisk depression efter ytterligare kokainexponering efter en läkemedelsfri period beskrivs också i tidigare studier (Thomas et al., 2001; Brebner et al., 2005). Thomas et al. (2001) visade vidare att minskningen i AMPAR / NMDAR-förhållandet återspeglar en minskning av AMPAR-överföring.

För att bestämma orsaken till ökade AMPAR / NMDAR-förhållanden i NAc-skalneuroner efter långvarig återtagning, Kourrich et al. (2007) inspelade AMPAR-medierade mEPSCs. Amplituden och frekvensen för AMPAR-medierade mEPSCs ökade signifikant hos kokainbehandlade möss (Kourrich et al., 2007), vilket föreslår en förstärkning av AMPAR-medierad synaptisk överföring efter långvarig återtagning. Dessa resultat matchar resultaten av Boudreau och Wolf (Boudreau och Wolf, 2005), som fann ökad cellytaxpression av AMPAR-subenheter i NAc hos råttor efter 21-dagars uttag. Fastän de exakta mekanismerna som ligger till grund för denna läkemedelsinducerad synaptisk potensiering i NAc-skalet efter långvarig återtagning är okända är det känt att den synaptiska potentieringen är beroende av aktivering av den extracellulära signalreglerade kinas-ERK-vägen genom ERK-fosforylering (Pascoli et al., 2012). Den ökade frekvensen av AMPAR mEPSCs, i kombination med det konstaterande att parningspulsförhållandet (ett mått för presynaptisk funktion) var oförändrad, antyder att upprepad exponering för kokain kan leda till bildandet av nya synapser på NAc MSN. Detta stöds av upptäckten att antalet dendritiska ryggrad på NAc MSNs ökades efter upprepad exponering för kokain, amfetamin och nikotin (Robinson och Kolb, 2004). Således uppvisar upprepad kokainexponering synaptisk potentiering i NAc-skalet som utvecklas under drogavdrag, möjligen på grund av bildandet av nya synapser, vilket följs av en abrupt synaptisk depression vid en enda återexponering. Både efter långvarig tillbakadragning och efter en enda återexponering av läkemedel var NMDAR-överföringen oförändrad (Kourrich et al., 2007). Vidare hittades inga bevis för förändring i närvaro av GluA2-bristande AMPAR vid synaps, eftersom korrigeringsindex för AMPAR-medierade EPSC var oförändrat hos kokainbehandlade möss efter långvarig återtagning och efter ytterligare kokainexponering.

Dessa studier använde icke-kontingent läkemedelsadministration för att framkalla synaptisk plasticitet. Efter kokain-självadministration hittades synaptisk depression av excitatorisk överföring i NAc-skalet under tidigt tillbakadragande från kokain (Schramm-Sapyta et al., 2006), som följdes av ökad AMPAR-överföring efter långvarig återtagning (Conrad et al., 2008). I motsats till resultaten från Kourrich et al. (2007), denna ökning visade sig bero på synaptisk införing av GluA2-saknade AMPAR. Bot-yta och intracellulära GluA1-nivåer ökade signifikant i NAc efter 45-dagars uttag, och inåtriktad rening av AMPAR-medierade EPSC ökade signifikant i NAc-kärnan hos kokainbehandlade råttor (Conrad et al., 2008). GluA2-nivåerna ändrades inte, vilket tyder på att GluA2-bristande AMPAR sätts in på toppen av den befintliga poolen av GluA2-innehållande AMPAR. Sedan Kourrich et al., Utvärderas synaptiska förändringar efter 10-14-dygns uttag, medan Conrad et al. kontrollerade synaptiska förändringar efter 42-47-dygns uttag, är det möjligt att den synaptiska införandet av GluA2-bristande AMPARs i NAc endast inträffar efter en långvarig återtagningsperiod. Detta är i överensstämmelse med konstaterandet att NAc GluA1-nivåerna endast ökade något efter 21-dagars uttag, vilket indikerar att GluA1-nivåerna ökar successivt efter uttagning (Conrad et al., 2008). Studien av Mameli et al. (2009) stöder tanken att GluA2-bristande AMPAR sätts in i synapser efter förlängd uttag från upprepad kokainexponering. Ett ökat rektifieringsindex återfanns i NAc-MSN efter 35-dagars tillbakadragning efter både icke-bestående kokainadministration och självadministrering av kokain (Mameli et al., 2009). Sålunda förändras synaptiska AMPAR-subenhetsnivåer i NAc-MSNs i flera veckor efter kokainexponering.

Både Thomas et al. (2001) och Kourrich et al. (2007) fann en signifikant minskning av AMPAR / NMDAR-förhållandena i NAc-skalneuroner hos kokainbehandlade möss under tidigt uttag, vilket tillskrivas en minskning av AMPAR-överföring (Thomas et al., 2001). Ett minskat AMPAR / NMDAR-förhållande kan emellertid även orsakas av generering av tysta synapser. Tysta synapser är glutamatergiska synapser som innehåller NMDAR, men inga funktionella AMPAR (Isaac et al., 1995). Thomas et al. (2001) hittade inga kokaininducerade förändringar i NMDAR-överföring, men detta utesluter inte möjligheten att antalet tysta synapser ökar genom kokainexponering. Efter upprepad icke-bestående kokainexponering ökades antalet tysta synapser i NAc-skal MSNs (Huang et al., 2009). Dessa nya tysta synapser genererades gradvis under kokainexponering, vilket gav en signifikant ökning av andelen tysta synapser från den tredje dagen av kokainbehandling. Kokaininducerad generation av tysta synapser medierades genom membraninsättning av nya GluN2B-innehållande NMDAR (Huang et al., 2009). Yta och totala nivåer av GluN2B, men inte GluN2A, ökades, kombinerat med en ökad ytnivå av obligatoriska GluN1-subenheter. Vidare, efter selektivt inhibering av GluN2B-innehållande NMDAR, kunde ingen ökning av tysta synapser detekteras. Under borttagning sjönk antalet tysta synapser igen (Huang et al., 2009). Detta betyder dock inte nödvändigtvis att de genererade synapserna försvunnit igen. Det kan också innebära att nybildade tysta synapser var osiläkrade genom synaptisk införing av (GluA2-saknande) AMPAR. Detta kan vara en av mekanismerna bakom det ökade cellytuttrycket av AMPAR-subenheter och det ökade AMPAR / NMDAR-förhållandet i NAc-skalneuroner efter långvarig återtagning. Således kan de observerade förändringarna i AMPAR / NMDAR-förhållandet och de observerade förändringarna i antalet tysta synapser gå hand i hand. Vidare kan genereringen av tysta synapser underlätta efterföljande synaptisk plasticitet.

Den beteendemässiga relevansen av minskningar i AMPAR / NMDAR-förhållanden under tidig avstängning är ännu inte klart. Det har föreslagits att den läkemedelsinducerad synaptisk depression kan orsaka NAc-skalneuroner att vara mindre känsliga för naturliga givande stimuli, vilket kan resultera i känslor av anhedonia och dysfori (Van den Oever et al., 2012). Detta kan öka läkemedelsbehovet. Den beteendemässiga konsekvensen av synaptisk depression efter en enda återexponering av läkemedel anses vara det akuta uttrycket av beteendssensibilisering (Brebner et al., 2005). Blockering av induktionen av synaptisk depression genom intra-NAc-infusion av en membranpermeabel peptid som förstyrrar endocytos av GluA2 hindrade ökad lokomotorisk aktivitet inducerad genom återexponering av amfetamin.

Den gradvisa förstärkningen av AMPAR-överföring under långvarig tillbakadragande kan medföra "inkubation av läkemedelsbehov", fenomenet som cue-inducerat begär och läkemedelssökande ökar progressivt under de första månaderna efter återkallande från missbrukade droger (Grimm et al., 2001). Potentiering av AMPAR-överföring ökar responsen hos NAc MSNS till läkemedelsrelaterade signaler, vilket leder till ökad cueinducerad läkemedelsbehov och läkemedelssökning. Cue-inducerad kokainsökning efter långvarig återkallelse från kokain självadministration minskade genom injicering av en selektiv blockerare av GluA2-sakande AMPARs i NAc (Conrad et al., 2008). Vidare har internalisering av GluA2-saknad AMPAR vid amygdala-till-NAc-synapser genom in vivo- optogenisk stimulering efter långvarig tillbakadragning minskad inkubation av kokainbehov (Lee et al., 2013). Effekten av denna internalisering var återavstängningen av några av de osilvsatta synapserna, vilket tyder på att mognad av tysta synapser också bidrar till inkubation av kokainbehov.

De beskrivna läkemedelsinducerade synaptiska förändringarna i NAc ledde Bellone och Lüscher (2012) och Dong och Nestler (2014) för att föreslå en hypotes av föryngring av synaptisk överföring under kokainmissbruk, vilket skapar typer av synapser som normalt förknippas med tidig hjärnans utveckling (Bellone och Lüscher, 2012; Dong och Nestler, 2014). Exempel är genereringen av tysta synapser och den synaptiska införandet av GluA2-saknade AMPAR. Exponering för kokain återupptar en kritisk period av synapsutveckling i det mesokortikolimbiska systemet. Yngre synapser har högre förmåga att genomgå långvariga erfarenhetsberoende plastförändringar. Detta förmodas förklara hur droger kan framkalla sådana starka och ovanligt långvariga plastförändringar, vilket leder till lika starka och hållbara läkemedelsrelaterade minnen (Dong och Nestler, 2014). Föryngringshypotesen sträcker sig också till synaptiska förändringar i VTA, såsom återuppkomsten av GluN3A-innehållande NMDAR. Att yngre synapser har högre förmåga att genomgå erfarenhetsberoende plastförändringar kan också förklara varför yngre människor är mer utsatta för missbruk.

Glutamatergisk synaptisk plasticitet uppträder inte bara under exponering och uttag av läkemedel. Det uppträder också under cue-inducerad återfall till läkemedelssökning. Presentationen av kokainrelaterade signaler i frånvaro av kokain visade sig framkalla snabba ökningar i både dendritisk ryggradsstorlek och AMPAR / NMDAR-förhållandet i NAc-kärnan hos råttor som hade en historia av kokain självadministration (Gipson et al. , 2013). Dessa ökningar var redan närvarande 15 min efter presentationen av den kokainrelaterade cue och ökningen av AMPAR / NMDAR-förhållandet och ryggradsdiametern vid 15 min var positivt korrelerad med intensiteten av läkemedelssökande. Detta tyder på att den snabba cue-inducerade synaptiska potentialen i NAc-kärnan MSN kan vara en mekanism som utlöser återfall. Två timmar efter initiering av cue-inducerad återinställning hade dendritisk ryggradsstorlek och AMPAR / NMDAR-förhållandet återgått till pre-återfallsnivåer. Aktiviteten i den prelimbiska cortexen (PL), en subregion av medial PFC (mPFC) som sänder glutamatergiska utsprång till NAc-kärnan, visade sig vara väsentligt involverad, eftersom mikroinjektion av GABAR-agonister i PL hindrade både cue-inducerade synaptiska förändringar och läkemedelssökning (Gipson et al., 2013). Huruvida cue-inducerad aktivitet av glutamatergiska PL-till-NAc-synapser är tillräcklig för att utlösa verkligt återfall, eller huruvida cue-inducerad synaptisk förändring är nödvändig också för återfall återstår att bestämmas. Emellertid argumenterar en nyligen genomförd studie för ett orsakssamband mellan kokaininducerad plasticitet av glutamatergiska mPFC-till-NAc-synapser och återfall (Pascoli et al., 2014).

Effekten av kueinducerad aktivitet vid glutamatergiska PL-till-NAc-synapser förbättras genom reduktionen av basala extracellulära glutamatnivåer i NAc associerad med uttag från beroendeframkallande läkemedel (Gipson et al., 2014). Basala extracellulära glutamatnivåer i NAc reduceras efter både kontingent och icke-bestående kokain- och nikotinexponering på grund av nedreglerad aktivitet hos glialcystin-glutamatväxlaren, som transporterar glutamat till det extracellulära utrymmet (Kalivas, 2009). Detta leder till minskad glutamatton på presynaptiska hämmande mGluR2- och mGluR3-receptorer, som i sin tur minskar hämningen av presynaptisk glutamatfrisättning (Gipson et al., 2014). Detta leder till en ökad synaptisk frisättning av glutamat som svar på läkemedelsrelaterade signaler. Vidare avlägsnas det frigjorda glutamatet inte effektivt från synapset, eftersom uttrycket av glialglutamattransportören 1 (GLT-1), som medger glutamatupptagning, minskar efter exponering för läkemedel (Knackstedt et al., 2010; Shen et al., 2014). Således ger läkemedelsrelaterade signaler upphov till överdrivna mängder glutamat i NAc-glutamatergiska synapser, vilket kan förklara varför dessa signaler kan ha en så stark beteendeeffekt.

Förutom att direkt modifiera synaptisk styrka i NAc, menar man också att missbruk av droger förändrar kapaciteten hos NAc-synapser för att genomgå en efterföljande synaptisk plasticitet. Kokainmissbruk är associerad med en försämring av NMDAR-beroende LTP och LTD vid glutamatergiska synapser i NAc-kärnan (Martin et al., 2006; Moussawi et al., 2009; Kasanetz et al., 2010). LTD försämrades i NAc-kärnan, men inte i NAc-skalet, efter 21-dagar av abstinens hos råttor som hade self-administrerad kokain (Martin et al., 2006). Läkemedelsinducerad nedsatt synaptisk plasticitet kan bidra till ostridig, kompulsiv beteende som är karakteristiska för missbruk och kan förklara läkemedelsförbrukningen trots negativa hälsoeffekter hos människor. Relevansen av försämrad NMDAR-beroende LTD med avseende på kokainmissbruk betonades av upptäckten att endast kokain självadministrerande råttor som utvecklade beroendeframkallande beteenden visade ständigt försämrad LTD medan LTD återhämtades hos djur som upprätthöll ett kontrollerat läkemedelsintag (Kasanetz et al., 2010). Liknande resultat erhölls efter självadministrering av etanol. NMDAR-beroende LTD var signifikant försämrad efter långvarig tillbakadragning i etanol-sensibiliserade möss men inte i etanolbehandlade möss som misslyckades med att utveckla denna beteendemässiga anpassning (Abrahao et al., 2013). D-serin, en koagagonist av NMDAR, kan spela en roll i det läkemedelsinducerade försämringen i NMDAR-beroende synaptisk plasticitet (D'Ascenzo et al., 2014). D-serin är avgörande för NMDAR-beroende LTP och LTD i NAc-kärnan och D-serinhalterna reduceras i NAc-kärnan hos kokainbehandlade råttor (Curcio et al., 2013). I skivor från kokainbehandlade råttor, perfusion med D-serin helt återställd LTP och LTD induktion. Kokaininducerade underskott i NMDAR-beroende synaptisk plasticitet i NAc beror således, åtminstone delvis, på reducerade D-serinnivåer.

Liksom i VTA finns det några bevis på att droger inte bara orsakar globala synaptiska förändringar i NAc, utan kan också på olika sätt påverka olika subpopulationer av MSN (Wolf och Ferrario, 2010; Creed och Lüscher, 2013). Synaptisk potentiering i NAc-skalet som utvecklas under drogavdragning antas selektivt inträffa vid synapser på D1-receptoruttryckande MSN, och inte vid synapser på D2-receptoruttryckande MSN (Pascoli et al., 2012). Nyligen har det visat sig att denna synaptiska potentiering vid synapser på D1-receptoruttryckande MSNs är beroende av bildningen av D1R / GluN1-komplex (Cahill et al., 2014). Blockering av D1R / GluN1-förening, samtidigt som man behåller individuell D1R- och NMDAR-beroende signalering, förhindrade ERK-aktivering, vilket krävs för synaptisk potentiering.

Synaptisk plasticitet i medial prefrontal cortex

Ett annat huvudmål för DA-projektioner med ursprung i VTA är medial prefrontal cortex (mPFC). De pyramidala neuronerna i mPFC mottar glutamatergiska projicer från många olika hjärnområden, däribland den basolaterala kärnan i amygdalaen (BLA), och skickar glutamatergiska projicer till VTA, NAc och tillbaka till BLA (Gabbott et al., 2005; Hoover och Vertes, 2007; Van den Oever et al., 2010). Addiction är associerad med minskad basal PFC-neuronaktivitet eller "hypofrontalitet" (Volkow et al., 2003), som också kan ses hos råttor efter upprepad kokain självadministration (Sun och Rebec, 2006). MPFC kan delas in i en dorsal (inklusive PL) och en ventral del (inklusive infralimbic cortex) som har olika anatomiska och funktionella egenskaper (Van den Oever et al., 2012). Anatomiskt anses dorsalt mPFC huvudsakligen innehålla NAc-kärnan, medan den ventrala mPFC sänder utskjutningar till NAc-skalet (Heidbreder och Groenewegen, 2003). Dorsal och ventral mPFC är också tänkt att spela olika roller i beroende. Aktivitet i dorsalt mPFC är tänkt att initiera läkemedelssökning och är avgörande för cue-inducerat återfall till läkemedelssökning (Gipson et al., 2013b). Å andra sidan kan aktivitet i ventral mPFC undertrycka läkemedelssökande svar (Peters et al., 2008; LaLumiere et al., 2012). Som en helhet anses mPFC därför spela en viktig roll vid kontrollen av återfallsbeteende.

Endast få studier som undersökt läkemedelsframkallad synaptisk plasticitet i mPFC har utförts. Därför har vi endast begränsad kunskap om rollen av läkemedelsinducerad synaptisk plasticitet i mPFC. In vitro studier har visat att nikotin kan öka tröskelvärdet för induktion av spik-timingberoende potentiering vid glutamatergiska synapser på mus-mPFC-skikt V-pyramidala neuroner genom att förbättra GABAergiska ingångar till dessa neuroner (Couey et al., 2007). Däremot underlättades induktion av LTP vid excitatoriska synap på råttmPFC-skikt V-pyramidala neuroner på grund av minskad GABA-ingång (Lu et al., I en motsats till att 5 dagar efter avdrag från upprepad icke-bestående kokainexponering) 2010). Detta medierades av en hjärnavledd neurotrofisk faktor (BDNF) -inducerad reduktion av ytuttryck av GABA_A receptorer i mPFC, vilket leder till undertryckande av GABAergisk inhibering. Även om beteendets relevans för denna förbättrade plasticitet inte undersöktes i stor utsträckning, finns det några indirekta bevis för att lätthet av LTP-induktion i mPFC kan bidra till beteendessensibilisering efter kokainuttagning (Lu et al., 2010).

Trots minskningen av mPFC LTP genom akut applicering av nikotin underlättas induktion av synaptisk potentiering i mPFC genom nikotinuttag, liknande kokain. Under och omedelbart följande in vivo- nikotinbehandling, glutamatergisk synaptisk potentiering reducerades i mPFC hos adolescenta råttor medan denna LTP ökade signifikant i mPFC hos vuxna råttor 5 veckor efter att ha fått nikotinbehandling under ungdomar (Goriounova och Mansvelder, 2012). Tvåriktiga effekter av nikotinexponering under tonåren vid synaptisk potentiering är sannolikt medierad av tvåvägsförändringar i synaptiska nivåer av den inhiberande metabotropa glutamatreceptorn 2 (mGluR2). Efter nikotinexponering under tonåren ökade proteinhalterna av mGluR2 i synneriska membran med råttmPFCs på den första dagen av uttag, men minskade 5-veckor efter nikotinexponering (Counotte et al., 2011). Med användning av mGluR2-agonister kan nikotininducerad förstärkning av synaptisk potensiering blockeras, medan mGluR2-antagonister underlättar synaptisk potentiering (Goriounova och Mansvelder, 2012).

Det kortsiktiga blocket av LTP-induktion sannolikt också kommer att orsakas av en övergående ökning av uttrycket av nAChR som innehåller a4- och X2-subenheter i mPFC akut efter nikotinexponering under ungdomar, vilket är mekanismen bakom den förbättrade GABAergiska inhiberingen som orsakar detta block av LTP (Counotte et al., 2012). Intressant var ökningen av uttrycket av nAChR innehållande a4 och X2-subenheter i råttmPFC endast efter nikotinexponering under ungdomar och inte efter nikotinexponering under vuxen ålder (Counotte et al., 2012). På samma sätt studerades Goriounova och Mansvelder (2012) visade en skillnad mellan effekterna av nikotinexponering under tonåren och under vuxenlivet. Nikotin exponering under vuxen ålder ledde inte till varaktiga förändringar i LTP. I linje med detta leder yngre nikotinexponering, men inte postadolescent nikotinexponering, till minskad kollisionsprestanda och inkrementer i impulsiv verkan 5 veckor efter behandling hos råtta (Counotte et al., 2009, 2011). Nikotin exponering under ungdomar framkallar en bestående minskning av synaptiska mGluR2 nivåer och förbättring av tidsberoende beroende långsiktig potentiering i råttmPFC som kan orsaka kognitiva underskott under vuxen ålder. Sammantaget indikerar dessa studier att ungdomar är en kritisk period av sårbarhet för långtidseffekter av nikotin på PFC.

Efter långvarig återtagning sågs förändringar i fördelning av glutamatreceptorunderenhet i flera studier. Exempelvis rapporterades ökat uttryck av GluA2 / 3, GluA4 och GluN2B i mPFC efter 2-veckor av abstinens från binge-kokain självadministrering (Tang et al., 2004). Emellertid hittades ingen långsiktig effekt på det synaptiska membranuttrycket av glutamatreceptor-subenheter i mPFC efter heroin-självadministrering (Van den Oever et al., 2008). Det är möjligt att förändringar i substitutionsfördelning av glutamatreceptor efter långvarig återtagning uppstår endast efter förlängd tillgång till droger. Detta stöds av studien av Ben-Shahar et al. (2009), som återigen fann ökat GluN2B-uttryck efter 2-veckor av abstinens, men endast hos råttor som hade haft ökad daglig tillgång till kokain (Ben-Shahar et al., 2009).

Eftersom mPFC menas att spela en viktig roll vid cue-inducerad återfall till läkemedelssökning, undersöktes också huruvida synaptisk plasticitet förekommer i mPFC vid det ögonblick som cue-inducerad återfall till läkemedelssökning. Reexponering för heroinrelaterade signaler efter 3-veckor avhållande från självhantering av heroin inducerade snabb synaptisk depression hos råttor mPFC (Van den Oever et al., 2008). Det synaptiska membranuttrycket av AMPAR-subenheterna GluA2 och GluA3 i mPFC reducerades och uttrycket av klathrinbeläggningsprotein AP2m1, som är involverat i clathrinberoende endocytos, ökades. Detta föreslår att återexponeringen för heroinrelaterade signaler inducerad clathrinmedierad endocytos av GluA2 / GluA3 AMPARs. Vidare hittades ett minskat AMPAR / NMDAR-förhållande och ett ökat rektifieringsindex i mPFC-pyramidala neuroner, vilket bekräftar förekomsten av endocytos av GluA2-innehållande AMPAR. I dessa bedömningar gjordes inte dissociationer mellan dorsal och ventral mPFC. Därför är det inte känt huruvida den cue-inducerad synaptisk depression uppträder i hela mPFC eller endast i en av subregionerna. Beteendeeffekten av blockering av cue-inducerad endocytos av GluA2-innehållande AMPAR utvärderades emellertid separat för båda mPFC-subregionerna. Intressant var att blockering av GluA2-endocytos specifikt i det ventrala mPFC-dämpade cue-inducerade återfallet mot heroinsökande, medan blockering av GluA2-endocytos i dorsalt mPFC inte (Van den Oever et al., 2008). Detta tyder på att den snabba endocytosen av GluA2-containg AMPARs och den resulterande synaptiska depressionen i ventral mPFC är avgörande för cue-inducerad återfall till heroinsökning. Detta passar med tanken att den ventrale mPFC utövar hämmande kontroll över läkemedelssökande. Sammantaget kan man hypotesera att cue-inducerad synaptisk depression i det ventrala mPFCet underlättar hämmande kontroll över läkemedelssökande, vilket meditera återfall till heroinsökande.

1. Abrahao KP, Ariwodola OJ, Butler TR, Rau AR, Skelly MJ, Carter E., et al. . (2013). Lokomotorisk sensibilisering för etanol försämrar NMDA-receptorberoende synaptisk plasticitet i nukleär accumbens och ökar självständig administrering av etanol. J. Neurosci. 33, 4834-4842. 10.1523 / JNEUROSCI.5839-11.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
2. American Psychiatric Association (2013). Diagnostisk och statistisk handbok för psykiska störningar: DSM-V. 5th Edn., Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
3. Argilli E., Sibley DR, Malenka RC, England PM, Bonci A. (2008). Mekanism och tidskurs av kokaininducerad långsiktig potentiering i Ventral Tegmental-området. J. Neurosci. 28, 9092-9100. 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
4. Bellone C., Lüscher C. (2006). Kokainutlösad AMPA-receptoromfördelning reverseras in vivo genom mGluR-beroende långsiktig depression. Nat. Neurosci. 9, 636-641. 10.1038 / nn1682 [PubMed] [Cross Ref]
5. Bellone C., Lüscher C. (2012). Läkemedelsframkallad plasticitet: återvänder vanedannande läkemedel en kritisk period av postnatal synaptisk utveckling? Främre. Mol. Neurosci. 5: 75. 10.3389 / fnmol.2012.00075 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
6. Ben-Shahar O., Obara I., Ary AW, Ma N., Mangiardi MA, Medina RL, et al. . (2009). Utökad daglig tillgång till kokain resulterar i tydliga förändringar i Homer 1b / c- och NMDA-receptorunderenhetsexpression inom den mediala prefrontala cortexen. Synapse 63, 598-609. 10.1002 / syn.20640 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
7. Bocklisch C., Pascoli V., Wong JCY, House DRC, Yvon C., de Roo M., et al. . (2013). Kokain desinficerar dopaminneuroner genom förstärkning av GABA-överföring i det ventrala tegmentalområdet. Vetenskap 341, 1521-1525. 10.1126 / science.1237059 [PubMed] [Cross Ref]
8. Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. (2004). Akut och kronisk kokaininducerad förstärkning av synaptisk styrka i det ventrala tegmentala området: elektrofysiologiska och beteendekorrelater i enskilda råttor. J. Neurosci. 24, 7482-7490. 10.1523 / jneurosci.1312-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
9. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Behavioral sensibilisering mot kokain är associerad med ökat AMPA-receptor ytauttryck i kärnan accumbens. J. Neurosci. 25, 9144-9151. 10.1523 / jneurosci.2252-05.2005 [PubMed] [Cross Ref]
10. Brebner K., Wong TP, Liu L., Liu Y., Campsall P., Gray S., et al. . (2005). Nucleus accumbens långsiktig depression och uttrycket av beteende sensibilisering. Vetenskap 310, 1340-1343. 10.1126 / science.1116894 [PubMed] [Cross Ref]
11. Cahill E., Pascoli V., Trifilieff P., Savoldi D., Kappes V., Luscher C., et al. . (2014). D1R / GluN1-komplex i striatumen integrerar dopamin och glutamatsignalering för att kontrollera synaptisk plasticitet och kokaininducerad respons. Mol. Psykiatri 19, 1295-1304. 10.1038 / mp.2014.73 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
12. Chen BT, Bowers MS, Martin M., Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, et al. . (2008). Kokain men inte naturlig belöning självadministration eller passiv kokaininfusion producerar bestående LTP i VTA. Neuron 59, 288-297. 10.1016 / j.neuron.2008.05.024 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
13. Conde V., Vollmann H., Taubert M., Sehm B., Cohen LG, Villringer A., ​​et al. . (2013). Återvänt timingberoende associativ plasticitet i den mänskliga hjärnan genom interhemisfäriska interaktioner. J. Neurophysiol. 109, 2260-2271. 10.1152 / jn.01004.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
14. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J., Shaham Y., et al. . (2008). Bildning av accumulationer GluR2-bristande AMPA-receptorer medierar inkubation av kokainbehov. Natur 454, 118-121. 10.1038 / nature06995 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
15. Cornish JL, Kalivas PW (2000). Glutamatöverföring i kärnan accumbens medierar återfall i kokainberoende. J. Neurosci. 20, 1-5. [PubMed]
16. Couey JJ, Meredith RM, Spijker S., Poorthuis RB, Smit AB, Brusselse AB, et al. . (2007). Distribuerade nätverksåtgärder av nikotin ökar tröskeln för spik-timingberoende plasticitet i prefrontal cortex. Neuron 54, 73-87. 10.1016 / j.neuron.2007.03.006 [PubMed] [Cross Ref]
17. Counotte DS, Goriounova NA, Li KW, Loos M., van der Schors RC, Schetters D., et al. . (2011). Varaktiga synaptiska förändringar ligger till grund för uppmärksamhetsunderskott som orsakas av nikotinexponering under tonåren. Nat. Neurosci. 14, 417-419. 10.1038 / nn.2770 [PubMed] [Cross Ref]
18. Counotte DS, Goriounova NA, Moretti M., Smoluch MT, Irth H., Clementi F., et al. . (2012). Adolescent nikotinexponering ökar transienta nikotinreceptorer med hög affinitet och modulerar hämmande synaptisk överföring i råttmedial prefrontal cortex. FASEB J. 26, 1810-1820. 10.1096 / fj.11-198994 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
19. Counotte DS, Spijker S., Van de Burgwal LH, Hogenboom F., Schoffelmeer ANM, De Vries TJ et al. . (2009). Långvariga kognitiva underskott som härrör från ungdomlig nikotinexponering hos råttor. Neuropsykofarmakologi 34, 299-306. 10.1038 / npp.2008.96 [PubMed] [Cross Ref]
20. Creed MC, Lüscher C. (2013). Drogframkallad synaptisk plasticitet: bortom metaplasticitet. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 553-558. 10.1016 / j.conb.2013.03.005 [PubMed] [Cross Ref]
21. Curcio L., Podda MV, Leone L., Piacentini R., Mastrodonato A., Cappelletti P., et al. . (2013). Minskade D-serinnivåer i kärnans accumbens av kokainbehandlade råttor hindrar induktionen av NMDA-receptorberoende synaptisk plasticitet. Brain 136, 1216-1230. 10.1093 / hjärna / awt036 [PubMed] [Cross Ref]
22. D'Ascenzo M., Podda MV, Grassi C. (2014). D-serins roll som co-agonist för NMDA-receptorer i kärnan accumbens: relevans för kokainberoende. Främre. Synaptisk Neurosci. 6: 16. 10.3389 / fnsyn.2014.00016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
23. De Beaumont L., Tremblay S., Poirier J., Lassonde M., Théoret H. (2012). Ändrad dubbelriktad plastiskhet och minskad implicit motorlärning hos hjärtsjukdomar. Cereb. Cortex 22, 112-121. 10.1093 / cercor / bhr096 [PubMed] [Cross Ref]
24. Di Chiara G., Imperato A. (1988). Läkemedel som missbrukas av människor ökar företrädesvis synaptiska dopaminkoncentrationer i mesolimbic-systemet med fritt rörliga råttor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 5274-5278. 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
25. Dong Y., Nestler EJ (2014). Den neurala föryngring hypotesen av kokainberoende. Trends Pharmacol. Sci. 35, 374-383. 10.1016 / j.tips.2014.05.005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
26. ECNN (2013). European Drug Report 2013. Finns online på: http://www.emcdda.europa.eu/attachements.cfm/att_213154_EN_TDAT13001ENN1.pdf.
27. Engblom D., Bilbao A., Sanchis-Segura C., Dahan L., Perreau-Lenz S., Balland B., et al. . (2008). Glutamatreceptorer på dopaminneuroner kontrollerar persistensen av kokainsökande. Neuron 59, 497-508. 10.1016 / j.neuron.2008.07.010 [PubMed] [Cross Ref]
28. Fitzgerald LW, Ortiz J., Hamedani AG, Nestler EJ (1996). Narkotika av missbruk och stress ökar uttrycket av GluR1 och NMDAR1 glutamatreceptor-subenheter i råtta ventral tegmental-området: vanliga anpassningar mellan kors-sensibiliserande medel. J. Neurosci. 16, 274-282. [PubMed]
29. Gabbott PL, Warner TA, Jays PRL, Salway P., Busby SJ (2005). Prefrontal cortex i råttan: prognoser till subkortiska autonoma, motoriska och limbiska centra. J. Comp. Neurol. 492, 145-177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Cross Ref]
30. Gipson CD, Kupchik YM, Kalivas PW (2014). Snabb, övergående synaptisk plasticitet i beroende. Neuropharmacology 76 (Pt. B), 276-286. 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.032 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
31. Gipson CD, Kupchik YM, Shen H., Reissner KJ, Thomas CA, Kalivas PW (2013a). Återfall inducerad av indikatorer som förutsäger kokain beror på snabb, övergående synaptisk potentiering. Neuron 77, 867-872. 10.1016 / j.neuron.2013.01.005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
32. Gipson CD, Reissner KJ, Kupchik YM, Smith ACW, Stankeviciute N., Hensley-Simon ME, et al. . (2013b). Återinförandet av nikotinsökande medieras av glutamatergisk plasticitet. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 9124-9129. 10.1073 / pnas.1220591110 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
33. Goriounova NA, Mansvelder HD (2012). Nikotin exponering under ungdomar leder till korta och långsiktiga förändringar i spik-timingberoende plasticitet i råtta prefrontal cortex. J. Neurosci. 32, 10484-10493. 10.1523 / JNEUROSCI.5502-11.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
34. Grimm JW, Hopp BT, Wise RA, Shaham Y. (2001). Neuroadaptation. Inkubation av kokainbehov efter tillbakadragande. Natur 412, 141-142. 10.1038 / 35084134 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
35. Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV, Voorn P. (1999). Konvergens och segregering av ventrala striatala ingångar och utgångar. Ann. NY Acad. Sci. 877, 49-63. 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09260.x [PubMed] [Cross Ref]
36. Grundey J., Thirugnanasambandam N., Kaminsky K., Drees A., Skwirba AC, Lang N., et al. . (2012). Neuroplasticitet hos cigarettrökare förändras under återtagning och återställes delvis genom nikotinutställning. J. Neurosci. 32, 4156-4162. 10.1523 / JNEUROSCI.3660-11.2012 [PubMed] [Cross Ref]
37. Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). Den mediala prefrontala cortexen i råttan: Bevis för en dorso-ventral skillnad baserad på funktionella och anatomiska egenskaper. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 555-579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Cross Ref]
38. Hoover W., Vertes R. (2007). Anatomisk analys av afferenta utsprång på medial prefrontal cortex i råttan. Brain Struct. Funkt. 212, 149-179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Cross Ref]
39. Huang YH, Lin Y., Mu P., Lee BR, Brown TE, Wayman G., et al. . (2009). In vivo kokain erfarenhet genererar tysta synapser. Neuron 63, 40-47. 10.1016 / j.neuron.2009.06.007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
40. Isaac JTR, Ashby MC, McBain CJ (2007). GluR2-subenhetens roll i AMPA-receptorfunktionen och synaptisk plasticitet. Neuron 54, 859-871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Cross Ref]
41. Isaac JT, Nicoll RA, Malenka RC (1995). Bevis för tysta synapser: konsekvenser för uttryck av LTP. Neuron 15, 427-434. 10.1016 / 0896-6273 (95) 90046-2 [PubMed] [Cross Ref]
42. Johnson SW, North RA (1992). Opioider exciterar dopaminneuroner genom hyperpolarisering av lokala interneuroner. J. Neurosci. 12, 483-488. [PubMed]
43. Kalivas PW (2009). Glutamathemostosthypotesen om missbruk. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Cross Ref]
44. Kalivas PW, Churchill L., Klitenick MA (1993). GABA och enkephalinprojektion från kärnan accumbens och ventral pallidum till ventral tegmentalområdet. Neurovetenskap 57, 1047-1060. 10.1016 / 0306-4522 (93) 90048-k [PubMed] [Cross Ref]
45. Kasanetz F., Deroche-Gamonet V., Berson N., Balado E., Lafourcade M., Manzoni O., et al. . (2010). Övergång till missbruk är förknippad med en bestående försämring i synaptisk plasticitet. Vetenskap 328, 1709-1712. 10.1126 / science.1187801 [PubMed] [Cross Ref]
46. Knackstedt LA, Melendez RI, Kalivas PW (2010). Ceftriaxon återställer glutamathemostas och förhindrar återfall till kokainsökning. Biol. Psykiatri 67, 81-84. 10.1016 / j.biopsych.2009.07.018 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
47. Koch G., Ponzo V., Di Lorenzo F., Caltagirone C., Veniero D. (2013). Hebbiska och anti-hebbian spik-timing-beroende plasticitet av mänskliga kortikortikala samband. J. Neurosci. 33, 9725-9733. 10.1523 / JNEUROSCI.4988-12.2013 [PubMed] [Cross Ref]
48. Kourrich S., Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokainerfarenhet kontrollerar dubbelriktad synaptisk plastisitet i kärnans accumbens. J. Neurosci. 27, 7921-7928. 10.1523 / jneurosci.1859-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
49. Koya E., Cruz FC, Ator R., Golden SA, Hoffman AF, Lupica CR, et al. . (2012). Tysta synapser i selektivt aktiverad kärna accumbens neuroner efter kokain sensibilisering. Nat. Neurosci. 15, 1556-1562. 10.1038 / nn.3232 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
50. Koya E., Golden SA, Harvey BK, Guez-Barber DH, Berkow A., Simmons DE, et al. . (2009). Målad störning av kokainaktiverade kärnor accumbens neuroner förhindrar kontextspecifik sensibilisering. Nat. Neurosci. 12, 1069-1073. 10.1038 / nn.2364 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
51. Kreple CJ, Lu Y., Taugher RJ, Schwager-Gutman AL, Du J., Stump M., et al. . (2014). Acid-sensing jonkanaler bidrar till synaptisk överföring och hämmar kokain-framkallad plasticitet. Nat. Neurosci. 17, 1083-1091. 10.1038 / nn.3750 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
52. LaLumiere RT, Smith KC, Kalivas PW (2012). Neurala kretskonkurrens i kokain-sökande: roller av infralimbic cortex och nucleus accumbens skal. Eur. J. Neurosci. 35, 614-622. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07991.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
53. Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC (2011). Projektionsspecifik modulering av synap av dopaminneuron genom aversiv och givande stimuli. Neuron 70, 855-862. 10.1016 / j.neuron.2011.03.025 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
54. Lammel S., Lim BK, Malenka RC (2013). Belöning och aversion i ett heterogent midhjärndopaminsystem. Neuropharmacology 76, 351-359. 10.1016 / j.neuropharm.2013.03.019 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
55. Lammel S., Lim BK, Ran C., Huang KW, Betley MJ, Tye KM, et al. . (2012). Inputspecifik kontroll av belöning och aversion i det ventrala tegmentalområdet. Natur 491, 212-217. 10.1038 / nature11527 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
56. LaRowe SD, Myrick H., Hedden S., Mardikian PN, Saladin M., McRae A., et al. . (2007). Är kokainbegäran reducerad med N-acetylcystein? Am. J. Psychiatry 164, 1115-1117. 10.1176 / ajp.2007.164.7.1115 [PubMed] [Cross Ref]
57. Lecca S., Meye FJ, Mameli M. (2014). Den laterala habenula i beroende och depression: en anatomisk, synaptisk och beteendeöversikt. Eur. J. Neurosci. 39, 1170-1178. 10.1111 / ejn.12480 [PubMed] [Cross Ref]
58. Lee BR, Ma Y.YY, Huang YH, Wang X., Otaka M., Ishikawa M., et al. . (2013). Mognad av tysta synapser i amygdala-accumbens projicering bidrar till inkubation av kokainbehov. Nat. Neurosci. 16, 1644-1651. 10.1038 / nn.3533 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
59. Liu Q.-S., Pu L., Poo M.-M. (2005). Upprepad kokainexponering in vivo underlättar LTP-induktion i dopaminneuron i midhjärnan. Natur 437, 1027-1031. 10.1038 / nature04050 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
60. Lu H., Cheng P. -L., Lim BK, Khoshnevisrad N., Poo M.-M. (2010). Förhöjd BDNF efter kokainuttagning underlättar LTP i medial prefrontal cortex genom att undertrycka GABA-inhibering. Neuron 67, 821-833. 10.1016 / j.neuron.2010.08.012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
61. Lu M.-K., Tsai C.-H., Ziemann U. (2012). Cerebellum mot motorisk cortex-kopplad associativ stimulering inducerar dubbelriktad STDP-liknande plasticitet i humant motorcortex. Främre. Brum. Neurosci. 6: 260. 10.3389 / fnhum.2012.00260 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
62. Lüscher C. (2013). Drogframkallad synaptisk plasticitet som orsakar beroendeframkallande beteende. J. Neurosci. 33, 17641-17646. 10.1523 / JNEUROSCI.3406-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
63. Lüscher C., Malenka RC (2011). Läkemedelsframkallad synaptisk plasticitet i beroende: från molekylära förändringar till kretsreformering. Neuron 69, 650-663. 10.1016 / j.neuron.2011.01.017 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
64. Luu P., Malenka RC (2008). Spike-timingberoende långsiktig potentiering i dopaminceller från Ventral Tegmental-området kräver PKC. J. Neurophysiol. 100, 533-538. 10.1152 / jn.01384.2007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
65. Mameli M., Balland B., Luján R., Lüscher C. (2007). Snabbsyntes och synaptisk införing av GluR2 för mGluR-LTD i det ventrala tegmentala området. Vetenskap 317, 530-533. 10.1126 / science.1142365 [PubMed] [Cross Ref]
66. Mameli M., Bellone C., Brown MTC, Lüscher C. (2011). Kokaininverts regler för synaptisk plasticitet av glutamatöverföring i det ventrala tegmentalområdet. Nat. Neurosci. 14, 414-416. 10.1038 / nn.2763 [PubMed] [Cross Ref]
67. Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R., et al. . (2009). Kokain-framkallad synaptisk plasticitet: Persistens i VTA utlöser anpassningar i NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036-1041. 10.1038 / nn.2367 [PubMed] [Cross Ref]
68. Mansvelder HD, Keath JR, McGehee DS (2002). Synaptiska mekanismer ligger till grund för nikotininducerad excitabilitet hos hjärnbelöningsområden. Neuron 33, 905-919. 10.1016 / s0896-6273 (02) 00625-6 [PubMed] [Cross Ref]
69. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Långtidsförstärkning av excitatoriska ingrepp till hjärnans belöningsområden med nikotin. Neuron 27, 349-357. 10.1016 / s0896-6273 (00) 00042-8 [PubMed] [Cross Ref]
70. Mao D., Gallagher K., McGehee DS (2011). Nikotinförstärkning av excitatoriska ingångar till ventral-tegmental area-dopaminneuroner. J. Neurosci. 31, 6710-6720. 10.1523 / JNEUROSCI.5671-10.2011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
71. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S., Kalivas PW, Malcolm RJ (2007). En öppen test av N-acetylcystein för behandling av kokainberoende: en pilotstudie. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psykiatri 31, 389-394. 10.1016 / j.pnpbp.2006.10.001 [PubMed] [Cross Ref]
72. Maroteaux M., Mameli M. (2012). Kokain framkallar projektionsspecifik synaptisk plasticitet av laterala habenula neuroner. J. Neurosci. 32, 12641-12646. 10.1523 / JNEUROSCI.2405-12.2012 [PubMed] [Cross Ref]
73. Martin M., Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A. (2006). Kokain självadministration avskaffar selektivt LTD i kärnan av kärnan accumbens. Nat. Neurosci. 9, 868-869. 10.1038 / nn1713 [PubMed] [Cross Ref]
74. Maskos U., Molles BE, Pons S., Besson M., Guiard BP, Guilloux JP, et al. . (2005). Nikotinförstärkning och kognition återställd genom målinriktat uttryck av nikotinreceptorer. Natur 436, 103-107. 10.1038 / nature03694 [PubMed] [Cross Ref]
75. Mato S., Chevaleyre V., Robbe D., Pazos A., Castillo PE, Manzoni OJ (2004). En enda in vivo-exponering för delta 9THC blockerar endocannabinoid-medierad synaptisk plasticitet. Nat. Neurosci. 7, 585-586. 10.1038 / nn1251 [PubMed] [Cross Ref]
76. Moussawi K., Pacchioni A., Moran M., Olive MF, Gass JT, Lavin A., et al. . (2009). N-acetylcystein omvandlar kokaininducerad metaplasticitet. Nat. Neurosci. 12, 182-189. 10.1038 / nn.2250 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
77. Niehaus JL, Murali M., Kauer JA (2010). Läkemedel av missbruk och stress försämrar LTP vid hämmande synapser i det ventrala tegmentala området. Eur. J. Neurosci. 32, 108-117. 10.1111 / j.1460-9568.2010.07256.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
78. Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Kontrastande former av kokain-framkallade plasticitetskontrollkomponenter av återfall. Natur 509, 459-464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Cross Ref]
79. Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Återföring av kokainframkallad synaptisk potentiering återställer läkemedelsinducerat adaptivt beteende. Natur 481, 71-75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Cross Ref]
80. Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Infralimbisk prefrontal cortex är ansvarig för att hämma kokain som söker i släckta råttor. J. Neurosci. 28, 6046-6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
81. Ping A., Xi J., Prasad BM, Wang MH, Kruzich PJ (2008). Bidrag från kärnan accumbens kärna och skal GluR1 innehållande AMPA receptorer i AMPA-och kokain-primed återinförande av kokain-sökande beteende. Brain Res. 1215, 173-182. 10.1016 / j.brainres.2008.03.088 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
82. Robinson TE, Kolb B. (2004). Strukturell plasticitet i samband med exponering för missbruk. Neuropharmacology 47 (Suppl. 1), 33-46. 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025 [PubMed] [Cross Ref]
83. Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC (2003). Narkotika av missbruk och stress utlöser en vanlig synaptisk anpassning i dopaminneuroner. Neuron 37, 577-582. 10.1016 / s0896-6273 (03) 00021-7 [PubMed] [Cross Ref]
84. Schramm-Sapyta NL, Olsen CM, Winder DG (2006). Kokain självadministration minskar excitatoriska svar i muskelkärnan accumbens skal. Neuropsykofarmakologi 31, 1444-1451. 10.1038 / sj.npp.1300918 [PubMed] [Cross Ref]
85. Schultz W. (1998). Prediktiv belöningssignal för dopaminneuroner. J. Neurophysiol. 80, 1-27. [PubMed]
86. Shen H.W., Scofield MD, Boger H., Hensley M., Kalivas PW (2014). Synaptisk glutamatutsläpp på grund av nedsatt glutamatupptagning medierar heroinreaktion. J. Neurosci. 34, 5649-5657. 10.1523 / JNEUROSCI.4564-13.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
87. Stefan K., Kunesch E., Benecke R., Cohen LG, Classen J. (2002). Mekanismer för förbättring av humant motorisk cortex excitabilitet inducerad av interventionell parad associativ stimulering. J. Physiol. 543, 699-708. 10.1113 / jphysiol.2002.023317 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
88. Stefan K., Kunesch E., Cohen LG, Benecke R., Classen J. (2000). Induktion av plasticitet i den humana motorcortexen genom parad associativ stimulering. Brain 123, 572-584. 10.1093 / hjärna / 123.3.572 [PubMed] [Cross Ref]
89. Steffensen SC, Svingos AL, Pickel VM, Henriksen SJ (1998). Elektrofysiologisk karakterisering av GABAerga neuroner i det ventrala tegmentala området. J. Neurosci. 18, 8003-8015. [PubMed]
90. Sun W., Rebec GV (2006). Upprepad kokain självadministration förändrar behandling av kokainrelaterad information i råtta prefrontal cortex. J. Neurosci. 26, 8004-8008. 10.1523 / jneurosci.1413-06.2006 [PubMed] [Cross Ref]
91. Swanson LW (1982). Projektionerna i det ventrala tegmentala området och angränsande områden: en kombinerad fluorescerande retrogradspårare och immunofluorescensstudie i råttan. Brain Res. Tjur. 9, 321-353. 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9 [PubMed] [Cross Ref]
92. Szabo B., Siemes S., Wallmichrath I. (2002). Inhibering av GABAergic neurotransmission i det ventrala tegmentala området med cannabinoider. Eur. J. Neurosci. 15, 2057-2061. 10.1046 / j.1460-9568.2002.02041.x [PubMed] [Cross Ref]
93. Tan KR, Brown M., Labouèbe G., Yvon C., Creton C., Fritschy J.-M., et al. . (2010). Neurala baser för beroendeframkallande egenskaper hos bensodiazepiner. Natur 463, 769-774. 10.1038 / nature08758 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
94. Tang W., Wesley M., Freeman WM, Liang B., Hemby SE (2004). Förändringar i jonotropa glutamatreceptor-subenheter under binge-kokain-självadministrering och tillbakadragande hos råtta. J. Neurochem. 89, 1021-1033. 10.1111 / j.1471-4159.2004.02392.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
95. Testa-Silva G., Verhoog MB, Goriounova NA, Loebel A., Hjorth J., Baayen JC, et al. . (2010). Mänskliga synapser visar ett stort temporalt fönster för spik-timingberoende plasticitet. Främre. Synaptisk Neurosci. 2: 12. 10.3389 / fnsyn.2010.00012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
96. Testa-Silva G., Verhoog MB, Linaro D., de Kock CP, Baayen JC, Meredith RM, et al. . (2014). Synaptisk kommunikation med hög bandbredd och frekvensspårning i human neocortex. PLoS Biol. 12: e1002007. 10.1371 / journal.pbio.1002007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
97. Thabit MN, Ueki Y., Koganemaru S., Fawi G., Fukuyama H., Mima T. (2010). Förflyttningsrelaterad kortikal stimulering kan inducera mänsklig motor plasticitet. J. Neurosci. 30, 11529-11536. 10.1523 / JNEUROSCI.1829-10.2010 [PubMed] [Cross Ref]
98. Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Långsiktig depression i kärnan accumbens: ett neuralt korrelat av beteendets sensibilisering mot kokain. Nat. Neurosci. 4, 1217-1223. 10.1038 / nn757 [PubMed] [Cross Ref]
99. Tolu S., Eddine R., Marti F., David V., Graupner M., Pons S., et al. . (2013). Samaktivering av VTA DA- och GABA-neuroner medierar nikotinförstärkning. Mol. Psykiatri 18, 382-393. 10.1038 / mp.2012.83 [PubMed] [Cross Ref]
100. Unglösa MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). Enkeltkokainexponering in vivo inducerar långsiktig potentiering i dopaminneuroner. Natur 411, 583-587. 10.1038 / 35079077 [PubMed] [Cross Ref]
101. FN: s kontor för narkotika och brottslighet (2014). World Drug Report 2014. Herndon, VA: Förenta nationernas publikation.
102. Van den Oever MC, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Binnekade R., Schoffelmeer ANM, et al. . (2008). Preplastisk cortex AMPA-receptorplasticitet är avgörande för cue-inducerad återfall till heroin-sökande. Nat. Neurosci. 11, 1053-1058. 10.1038 / nn.2165 [PubMed] [Cross Ref]
103. Van den Oever MC, Lubbers BR, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Loos M., et al. . (2010). Extracellulär matrisplasticitet och GABAergisk inhibering av prefrontala cortexpyramidala celler underlättar återfall till heroinsökning. Neuropsykofarmakologi 35, 2120-2133. 10.1038 / npp.2010.90 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
104. Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB (2012). "Synaptisk patologi av narkotikamissbruk" i Synaptic Plasticity Advances i Experimental Medicine and Biology, eds Kreutz MR, Sala C., redaktörer. (Wien: Springer Vienna;), 469-491.
105. Verhoog MB, Goriounova NA, Obermayer J., Stroeder J., Hjorth JJJ, Testa-Silva G., et al. . (2013). Mekanismer som ligger bakom reglerna för associativ plasticitet vid vuxna humana neokortiska synapser. J. Neurosci. 33, 17197-17208. 10.1523 / jneurosci.3158-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
106. Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. (2003). Den beroende av mänskliga hjärnan: insikter från bildbehandlingar. J. Clin. Investera. 111, 1444-1451. 10.1172 / jci200318533 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
107. Volkow N., Li T.-K. (2005). Neuroscience av missbruk. Nat. Neurosci. 8, 1429-1430. 10.1038 / nn1105-1429 [PubMed] [Cross Ref]
108. Washburn MS, Dingledine R. (1996). Block av alfa-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyra (AMPA) -receptorer av polyaminer och polyamin-toxiner. J. Pharmacol. Exp. Ther. 278, 669-678. [PubMed]
109. Williams JM, Galli A. (2006). Dopamintransportören: En vaksam gränskontroll för psykostimulerande åtgärder. Väskor. Exp. Pharmacol. 175, 215-232. 10.1007 / 3-540-29784-7_11 [PubMed] [Cross Ref]
110. Wise RA (2004). Dopamin, lärande och motivation. Nat. Rev. Neurosci. 5, 483-494. 10.1038 / nrn1406 [PubMed] [Cross Ref]
111. Wolf ME, Ferrario CR (2010). AMPA-receptorplasticitet i kärnan accumbens efter upprepad exponering för kokain. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 185-211. 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
112. Wolf ME, Tseng KY (2012). Calcium-permeabla AMPA-receptorer i VTA och kärnan accumbens efter kokainexponering: när, hur och varför? Främre. Mol. Neurosci. 5: 72. 10.3389 / fnmol.2012.00072 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
113. Wolters A., Sandbrink F., Schlottmann A., Kunesch E., Stefan K., Cohen LG, et al. . (2003). En temporärt asymmetrisk hebreeisk regel som reglerar plasticitet i den mänskliga motorcortexen. J. Neurophysiol. 89, 2339-2345. 10.1152 / jn.00900.2002 [PubMed] [Cross Ref]
114. Wolters A., Schmidt A., Schramm A., Zeller D., Naumann M., Kunesch E., et al. . (2005). Timningsberoende plasticitet i human primär somatosensory cortex. J. Physiol. 565, 1039-1052. 10.1113 / jphysiol.2005.084954 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
115. Världshälsoorganisationen (2008). Den globala sjukdomsbördan: 2004 Update. Genève: Världshälsoorganisationen Press.
116. Yuan T., Mameli M., O 'Connor EC, Dey PN, Verpelli C., Sala C., et al. . (2013). Uttryck av kokainframkallad synaptisk plasticitet av GluN3A-innehållande NMDA-receptorer. Neuron 80, 1025-1038. 10.1016 / j.neuron.2013.07.050 [PubMed] [Cross Ref]
117. Zweifel LS, Argilli E., Bonci A., Palmiter RD (2008). Roll av NMDA-receptorer i dopaminneuroner för plasticitet och beroendeframkallande beteenden. Neuron 59, 486-496. 10.1016 / j.neuron.2008.05.028 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]