Individuella skillnader i tillskrivning av incitamentsalience till belöningsrelaterade signaler: konsekvenser för missbruk (2009)

Sammanfattning

Beskrivning

Det största kliniska problemet i behandlingen av missbruk är missbrukarnas tendens att återfalla även länge efter avslutad läkemedelsanvändning. I själva verket är det mest förutsägbara resultatet av en första diagnos av missbruk en 90% risk för återfall (DeJong, 1994), och detta beror delvis på känsligheten för läkemedelsassocierade stimuli. Till exempel när missbrukare möter ledtrådar som tidigare förknippats med drogadministration (personer, platser, böcker etc.) initierar detta ofta förnyad narkotikasökande och / eller sug efter drog (för granskning se Childress et al., 1993). En anledning till att läkemedelsrelaterade ledtrådar tros ha dessa effekter är att när neutrala miljöstimuleringar i övrigt kopplas ihop med administrering av belöningar, inklusive potentiellt beroendeframkallande läkemedel, fungerar sådana stimuli inte bara som förutsägare för förestående belöning, utan genom Pavlovian (stimulus- stimulans) lärande de får incitament motiverande egenskaper - de blir genomsyrade av "incitament salience" (Berridge, 2001; Bindra, 1978; Bolles, 1972; Toates, 1986). Tilldelningen av incitamentsförmåga definieras av Berridge (1996) som omvandlingen av en annars relativt neutral perceptuell eller representativ händelse (t.ex. cue) till en attraktiv och ”efterlyst” stimulans. Det vill säga genom Pavlovian lärande sensorisk information om belöningar och deras signaler (syn, ljud och dofter) förvandlas till "attraktiva, önskade, spännande incitament" (Berridge och Robinson, 2003). Följaktligen kan villkorade stimuli bli "motivationsmagneter" (Berridge, 2001) framkalla tillvägagångssätt till dem, som i fallet med Pavloviska villkorade beteende beträffande belöningar och deras signaler (se nedan och Cardinal et al., 2002a). Tomie (1996) har hävdat att när sådana led är inbäddade i enheten som levererar ett läkemedel, till exempel specialiserade glasvaror som används för att konsumera alkohol eller rör som används för att röka kokain, kan dessa signaler främja särskilt tvångsmönster för beteende som är karakteristiskt för missbruk.

Det antas att stimulansegenskaperna hos pavloviska signaler, deras förmåga att gå in i en individ är i huvudsak ansvariga för förmågan hos läkemedelsassocierade signaler (och platser) både för att upprätthålla läkemedelssökande i frånvaro av läkemedlet (Everitt och Robbins, 2000; Schindler et al., 2002) och återställa läkemedelssökande beteende eller återfall under avhållsamhet (t.ex. Kruzich et al., 2001). Vi skulle emellertid vara förlorade om vi inte nämnde att det finns andra sätt som signaler (och särskilt sammanhang) förknippade med droger kan påverka läkemedelssökande beteende och återfall. Till exempel kan läkemedelsassocierade ledtrådar fungera som diskriminerande stimuli, ”ange tillfälle” för läkemedelsupptagande beteende (Skinner, 1938). Tillfällebosättare är villkorade ledtrådar eller sammanhang som inte själva får fram ett svar eller förstärker en handling, men agerar på ett hierarkiskt sätt för att modulera antingen instrumentellt svar för att få en belöning och / eller förekomsten av Pavloviska villkorade svar (Holland, 1992; Rescorla, 1988; Schmajuk och Holland, 1998). Sådana stimuli kan ha ett starkt inflytande på läkemedelssökande beteende. Till exempel, (Ciccocioppo et al., 2004) rapporterade att en diskriminerande stimulans associerad med a enda Sjukadministrationssession för kokain kan framkalla ett starkt kokain-sökande beteende upp till ett år efter den senaste erfarenheten av kokain. På samma sätt tjänar sammanhang ofta till att skapa förnyelse av läkemedelssökande (Crombag och Shaham, 2002) och kan till och med modulera uttrycket för beteendesensibilisering (Anagnostaras och Robinson, 1996; Anagnostaras et al., 2002). Naturligtvis kan exponering för ett läkemedel i sig (ett läkemedelsprämium) vara effektivt för att producera återfall / återinföring delvis eftersom interoceptiva ledtrådar som produceras av läkemedlet också kan "sätta tillfälle" för ytterligare läkemedelssökande, även om detta väcker frågan som till vilka psykologiska processer som ledde till den första drycken, puffen eller injektionen. I vilken utsträckning dessa ”högre ordning” villkorade stimuli fungerar som stimulans stimuli är inte väl förstått.

Många teorier om missbruk har erkänt den roll som pavlovsk villkorad motivation har för att locka människor till drogassocierade stimuli och källor till beroendeframkallande läkemedel, och i återfall (Di Chiara, 1998; Everitt och Robbins, 2005; Robinson och Berridge, 1993; Stewart et al., 1984; Tomie, 1996; Tomie et al., 2007), men ändå har det varit mycket få försök att direkt studera denna process. I ett exempel Se och kollegor (Kruzich et al., 2001) rapporterade att klassiskt betingade ledtrådar kan återupprätta läkemedelssökande beteende. Men i de flesta prekliniska studier om hur signaler påverkar läkemedelssökande och -tagande, inträffar den initiala föreningen mellan en cue och läkemedelsleverans i en instrumentell lärande miljö, där både cue och läkemedel presenteras beroende på en handling. I dessa studier, till exempel, kommer ett djur att tränas att spela press för att få en läkemedelsinfusion, vilket åtföljs av presentationen av en ledning (t.ex. ljus). Cue-inducerad återinförande studeras senare under utsläckningsförhållanden (när läkemedlet inte längre är tillgängligt), och efter att ha svarat avtar undersöks förmågan hos den läkemedelsassocierade cue (t.ex. ljus) att återinföra läkemedelssökande beteende. Under tester av återinförande resulterar således effekten av spakpressbeteende, som tidigare producerade läkemedlet och ljuset, nu i presentationen av ljuset ensam (för granskning se Shaham et al., 2003). Kön kan därför fungera som en villkorad (sekundär) förstärkare, vilket förstärker handlingen som producerar den. Hos människor finns emellertid vanligtvis miljökoder associerade med injektion av ett läkemedel innan att injicera läkemedlet - de visas inte plötsligt som en följd av att man tar läkemedlet. Dessutom hos missbrukare, signaler som ger återfall eller begär generellt föregå åtgärder för att förvärva läkemedlet, de följer inte dem; dvs. de fungerar som incitamentstimulier som gör att individen leder till handling snarare än att förstärka en åtgärd som redan har utsänts (Stewart et al., 1984).

Det finns därför en brist på information om effekterna av pavloviska villkor för läkemedelssökande eller läkemedelsupptagande. De flesta studier inom området involverar förfaranden som gör det mycket svårt att bestämma i vilken utsträckning beteende styrs av instrumentell förstärkning (förstärka en åtgärd som redan har inträffat) kontra pavloviska incitament som initierar handlingar. Denna distinktion är viktig eftersom de psykologiska och neurobiologiska processerna som ligger till grund för instrumentellt lärande kan skilja sig mycket från pavloviska processer som ger incitamentvärde för läkemedelsassocierade signaler och platser (Cardinal et al., 2002a; Tomie et al., 2007). Således, när vi försöker förstå hur läkemedelspekar kan upprätthålla läkemedelssökande beteende under långa perioder, även i frånvaro av läkemedlet, och hur de kan utföra återfall, måste vi analysera de grundläggande psykologiska processerna genom vilka sådana stimuli får incitament försiktighet (Berridge och Robinson, 2003) och avgränser i sin tur de underliggande neurala substraten. Av den anledningen har vi nyligen börjat undersöka förmågan hos Pavloviska ledtrådar att kontrollera beteende (Flagel et al., 2008; Flagel et al., 2007; Uslaner et al., 2006), och särskilt individuella skillnader i hur sådana signaler påverkar beteende. Detta arbete är preliminärt, men vi hoppas att det så småningom kommer att ge insikter om de psykologiska och neurobiologiska mekanismerna genom vilka läkemedelsrelaterade signaler får förmågan att kontrollera beteende i beroende. I det följande diskuterar vi först en del av den historiska litteraturen om hur forskare har studerat tillskottet av incitamentsförmåga till belöningsrelaterade ledtrådar, och hur detta avslöjas i beteende, och sedan våra senaste studier om individuella skillnader.

Sign-tracking

Vid klassisk pavlovsk konditionering är presentationen av en signal (villkorad stimulans, CS) associerad med presentationen av en belöning (den ovillkorliga stimulansen, USA), och med upprepade parningar kommer CS att framkalla ett villkorat svar (CR). I Pavlovs ursprungliga studier som använde en livsmedelsbelöning hölls hans hundar vanligtvis och svaret på CS ofta uppmätt var salivation, vilket visade att CS framkallade ett enkelt reflexivt svar som liknar det villkorslösa svaret (UR) producerat av USA. Men när djur befriades från sina begränsningar och deras beteende observerades, blev det uppenbart att det som lärdes inte bara var ett enkelt reflexivt svar, eftersom CS i denna situation framkallade komplexa beteendemönster, inklusive mat-tiggeri beteende (H. Liddell , opublicerad, citerad i Timberlake och Grant, 1975). Många efterföljande studier har visat att utöver enkla svar framkallar Pavlovian CS: er komplexa känslomässiga och motiverande tillstånd som kan uppenbaras på olika sätt (Rescorla, 1988). Således, när djur är fria att röra sig i sin omgivning, observeras det ofta att CR består av initial orientering till CS (signalen eller "tecknet") följt av tillvägagångssätt mot den och ofta engagemang i den (Brun och Jenkins, 1968; Hearst och Jenkins, 1974). Sammantaget kallades dessa CS-riktade svar "teckenspårning", eftersom beteenden riktades mot signalen, eller "tecknet", som förutspådde belöning. Det är anmärkningsvärt att skyltspårning utvecklas trots att ingen åtgärd krävs för att djuren ska få belöningen; det vill säga att inga åtgärder förstärks. (Observera att termen "autoshaping" ofta används för att beskriva förfaranden som producerar denna form av pavloviska villkorade beteenden, även om "autoshaping" verkligen är en felaktig förklaring genom att inget svar i det pavloviska förfarandet förstärks eller "formas"; Hearst och Jenkins, 1974).

Med autoshapning beror den exakta topografin av CR på arten och arten av både CS och USA. Det noterades ursprungligen att det ofta är en slående likhet mellan beteendemönster som är involverade i att konsumera en belöning och de riktade mot CS. I hans studier med hundar och en matbelöning Pavlov (1932) sade, ”... djuret får slicka den elektriska lampan [CS], eller verkar ta luften i munnen eller äta ljudet ... slicka sina läppar och göra ljudet att tugga med tänderna som om det handlar om att ha maten själv ”(s. 95). På motsvarande sätt, om presentation av en spak omedelbart följs av den svar-oberoende leveransen av en matpellet, kommer vissa råttor att närma sig och ofta greppa och gnaga spaken som om det själv var mat (Davey och Cleland, 1982). Och när duvor utsätts för ett nyckelljus (CS) som har parats ihop med presentation av vatten (USA), uppvisar de ett drickspecifikt motoriskt mönster (komplett med släpprörelse) riktat mot nyckelljuset. Detta beteendemönster skiljer sig från svaret som dyker upp i duvor efter par ihop med matbelöning (Jenkins och Moore, 1973; se även http://go.owu.edu/~deswartz/introduction.html). Det är anmärkningsvärt att när en CS är parad med möjligheten att kopulera med en kvinna (USA), japansk vaktel manCoturnix japonica) kommer under vissa förhållanden att komma att närma sig och copulera med det livlösa objektet CS (Koksal et al., 2004, se även Burns och Domjan, 1996; Burns och Domjan, 2001).

Det faktum att presentationen av CS ofta leder till en CR som liknar beteende som framkallas av belöningen själv (t.ex. fulländande beteende) ledde till uppfattningen att CS fungerar som ett surrogat för USA - "stimulus-substitution" (Pavlov, 1927; Staddon och Simmelhag, 1971). Även om detta överensstämmer med teorin om att CS tar på sig belöningens incitamentegenskaper, har i det förflutna hävdat att ett sådant beteende endast är en återspegling av sensorimotorisk konditionering i avsaknad av några motiverande processer (se Berridge, 2001). Men vi vet nu att CS-er som väcker dessa fullbordande reaktioner erhåller de tre grundläggande egenskaperna för incitamentstimuli (Berridge, 2001; Cardinal et al., 2002a): (1) de måste förmåga att framkalla tillvägagångssätt mot dem, vilket indikeras av Pavloviska villkorade tillvägagångssätt eller teckenspårningsbeteenden (t.ex. Flagel et al., 2008; Hearst och Jenkins, 1974; Peterson et al., 1972); (2) kan de aktivera pågående instrumentella handlingar, vilket indikeras av den pavloviska till instrumentella överföringseffekten (t.ex. Dickinson et al., 2000; Lovibond, 1983; Wyvell och Berridge, 2000); och (3) kan de förstärka inlärningen av nya instrumentella handlingar; det vill säga att de kan fungera som villkorade förstärkare (t.ex. Di Ciano och Everitt, 2004; Williams och Dunn, 1991). Dessutom finns det många exempel som illustrerar att CR-formen påverkas av CS-karaktären (se Holland, 1977), vilket antyder att teckenspårningsbeteende inte beror på enkel stimulanssubstitution. Till exempel är formen av CR till en CS som förutsäger mat mycket annorlunda om CS är en spak eller en levande råtta eller ett träblock (Timberlake och Grant, 1975). Således tros den framväxande CR reflektera aktiveringen av komplexa motivationsprocesser som är under kontroll av ett antal faktorer, inklusive USA och CS: s karaktär (Buzsaki, 1982; Davey et al., 1984; Jenkins och Moore, 1973; Moore, 1973; Timberlake och Lucas, 1985).

Fenomenet med skyltspårning har kännetecknats väl med naturliga belöningar som används som USA (se för översyn Boakes, 1977; Hearst och Jenkins, 1974; Tomie et al., 1989) och det finns många exempel där belöningsrelaterade ledtrådar blir så oemotståndliga attraktiva att de skapar till synes maladaptivt och argumenterande tvångsmässigt beteende (Boakes et al., 1978; Breland och Breland, 1961; Hearst och Jenkins, 1974; Williams och Williams, 1969). I ett klassiskt exempel benämns organismernas missuppförande (Breland och Breland, 1961, 1966), tvättades tvättbjörnar för att deponera ett trämynt genom en lucka för att få en matbelöning. Tvättbjörnarna utförde ursprungligen denna uppgift utan att tveka, men med ytterligare träning verkade de inte kunna släppa myntet, genom att spendera flera minuter tvångsmässigt hantera det med sina fötter - tugga, slicka, gnugga och tvätta myntet - som om de försökte rengöra en matbit - och upprepade gånger lägga myntet i spåret men sedan dra ut det igen utan att släppa ut det. Själva myntet tycktes ha stort incitamentvärde, eftersom tvättbjörnarna var mycket ovilliga att ge upp det, även om hålla fast vid det försenade eller till och med förhindrade mottagandet av faktisk mat. Ett annat intressant exempel, benämnt "negativt bilunderhåll", beskrivs ursprungligen av Hearst och Jenkins (1974), som parade belysning av ett nyckelljus i ena änden av en lång låda med efterföljande leverans av en matbelöning i andra änden. Även om inget svar krävdes för att ta emot maten, började duvor att närma sig och plockade upprepade gånger nyckelljuset, även om de gjorde det för att hindra dem från att hämta maten, som var tillgänglig i andra änden av lådan under en begränsad tid. Detta beteende fortsatte trots att försökspersonerna ofta var ganska hungriga. Man kan förvänta sig att om duvorna kunde sluta svara på den avlägsna CS (och följaktligen hämta och konsumera belöningen) skulle de göra det. Detta uppenbarligen tvångsmönster för att svara liknar det som ses i beroende genom att det utlöses av en impuls som bestäms av tidigare erfarenhet och verkar vara relativt oberoende av viljan (Tomie, 1996). Dessutom är bristen på hämmande kontroll (dvs maladaptivt beteende) uppenbar hos djur som sign-track ett avgörande attribut för impulsivitet och kopplar detta beteende vidare till beroendeframkallande beteenden och andra impulskontrollstörningar (Tomie, 1996; Tomie et al., 1998).

Studierna som beskrivs ovan överensstämmer med ett antal andra som har visat att skyltspårning inte beror på "oavsiktlig förstärkning" av svaret och som kvarstår även om det leder till förlust av förstärkning (se Gamzu och Williams, 1971; Killeen, 2003; Lajoie och Bindra, 1976; Timberlake och Lucas, 1985). Trots dessa fynd har vissa forskare ifrågasatt rollen som pavloviska (stimulus-stimulus) processer i teckenspårningsbeteende och har hävdat att sådant beteende kan bero på förstärkning av responsen (se t.ex. Farwell och Ayres, 1979; Locurto et al., 1976; Locurto, 1981; Myerson et al., 1979; Sanabria et al., 2006; Wessels, 1974). Till exempel, efter autoshaping-träning där råttor utvecklade en CR-teckenspårning, Locurto och kollegor (1976) överförde djuren till ett utelämningsschema. I detta schema om djuren kontaktade CS-spaken hölls belöningen för livsmedel tillbaka. Tidigare studier antydde att duvor i denna situation fortsätter att kontakta ett CS-nyckelljus, även om det är till en lägre takt, vilket antogs som bevis på att beteendet inte kontrollerades av responsförstärkning (t.ex. Williams och Williams, 1969). I kontrast, Locurto et al. (1976) rapporterade att under dessa förhållanden slutade råttor att komma i kontakt med CS-spaken, vilket de tog för att indikera att beteendet förmedlades av responsförstärkning. Men även i den senare studien finns det tydliga bevis på att CS-spaken upprätthöll sina Pavloviska villkorade motivationsegenskaper eftersom Locurto och kollegor (1976) rapporterade också att topografin för det villkorade svaret skilde sig åt beroende på schema för förstärkning (dvs. autoshaping kontra utelämnande). Innan utelämningsplanen infördes bestod CR av att komma till spaken och kontakta med den (dvs att knaga och bita den). Under utelämningsplanen fortsatte djuren att närma sig och uppvisa undersökningsbeteende (dvs snifning) riktat mot CS-spaken, men slutade helt enkelt fysiskt kontakta den. Dessa fynd tyder på att även under utelämningsförhållanden fortsatte CS-spaken att ha incitamentegenskaper - råttorna fortsatte att närma sig och rikta uppmärksamheten åt den, och vad de lärde sig var att undvika att kontakta den direkt. De innehöll endast terminallänken i kedjan av beteenden som omfattade Pavlovian CR (se även Stiers och Silberberg, 1974). Således är även dessa uppgifter i överensstämmelse med slutsatsen att en teckenspårning CR (tillvägagångssätt) är beroende av Pavloviska lärande och inte svårförstärkning, och ytterligare illustrerar förmågan hos Pavloviska ledtrådar att upprätthålla beteende även i frånvaro av förstärkning av svar.

Teckenspårning till läkemedelsassocierade signaler

Tomie (1996) var bland de första som beskrev likheterna mellan pavloviska teckenspårningsbeteenden och symtom på narkotikamissbruk, och under senare år har drogmissbrukare forskare börjat undersöka detta förhållande ytterligare (Flagel et al., 2008; Flagel et al., 2006; Newlin, 2002; Tomie et al., 2007). Det finns dock fortfarande mycket få studier om i vilken utsträckning läkemedelsassocierade ledtrådar stödjer en teckenspårning CR (Cunningham och Patel, 2007; Kearns et al., 2006; Krank et al., 2008; Uslaner et al., 2006). I en 2005-granskning noterade Everitt och Robbins vederbörligen (sid. 1482), ”kan det logiskt tänkas att den pavloviska metoden är involverad i att på ett felaktigt sätt attrahera människor mot källor till beroendeframkallande läkemedel ... såsom betonades i incitamenten för saluberoende för missbruk. Emellertid ... tillvägagångssätt för en CS som förutsäger ett läkemedel ... har [inte] visats tydligt i laboratoriestudier ... även om ... [det] lätt ses hos djur som svarar för naturliga belöningar. Det kan vara ... att beteendemässigt inflytande från CS-er som är förknippade med droger och naturliga förstärkare skiljer sig grundläggande i detta avseende. Denna idé stöddes ursprungligen av en rapport som råttor gör inte närma sig diskreta signaler parade med iv-kokainleverans (Kearns och Weiss, 2004). Om det är sant att "droger och naturliga förstärkare skiljer sig väsentligt i detta avseende" skulle ett antal missbruksteorier kräva allvarlig revidering.

Men det har nu funnits ett antal rapporter om att djur närmar sig diskreta ledtrådar som har förknippats med läkemedelsleverans (Cunningham och Patel, 2007; Krank et al., 2008; Uslaner et al., 2006). Till exempel ett USA bestående av en oralt konsumerad etanol / sackarin (Krank, 2003; Tomie, 2001; Tomie et al., 2003) eller amfetamin / sackarin-lösning (Tomie, 2001) kan stödja teckenspårningsbeteende. Ett problem med dessa studier är möjligheten att det var den söta lösningen snarare än alkoholen som stödde metoden, även om det fanns försök att kontrollera för denna variabel. Nyligen, Sjuk och kollegor (2008) visade entydigt förmågan hos en etanolparad ledning (ljus) att framkalla teckenspårningsbeteende hos råttor med användning av osötad etanollösning som USA. Dessutom har pavloviska villkorade tillvägagångssätt till en visuell ledning associerad med intraperitoneala injektioner av etanol nyligen visats hos möss med användning av en modifierad förbehandlad ställningsprocess föredragen att spegla teckenspårningsbeteende (Cunningham och Patel, 2007). Slutligen har en etanolassocierad ledning också visat sig ge Pavloviska-instrumentella överföringseffekter (Corbit och Janak, 2007).

Så vitt vi vet den första studien för att demonstrera att iv-administrering av ett läkemedel skulle kunna stödja teckenspårning till en diskret signal Uslaner et al. (2006). I detta experiment kopplades en 8 sek-presentation av en upplyst utdragbar spak (CS) med svar oberoende leverans av en intravenös injektion av kokain (USA). Åtta CS-USA-parningar presenterades enligt ett schema med ett slumpmässigt varierande intervall mellan studier med ett medelvärde på 900 sek. Med upprepade parningar av spaken och kokain började råttor närma sig spaken mer pålitligt och snabbare, medan råttor som fick pseudorandom (dvs oparade) CS-USA-presentationer inte gjorde det. Dessa fynd är i kontrast till de som rapporterats av Kearns och Weiss (2004), och vi spekulerar i att dessa olika resultat beror på metodologiska skillnader (för detaljer se Uslaner et al., 2006). Kearns och Weiss (2004) använde relativt korta intervall mellan försöken, med CS-USA-presentationer i genomsnitt varje 90 sek. Till skillnad från matbelöning kvarstår neurobiologiska och interceptiva effekter av kokain längre än 90 sek. Det är därför möjligt att effekterna av den tidigare läkemedelsinfusionen fortfarande upplevdes vid efterföljande CS-USA-parningar, vilket gjorde det svårt för råttorna att associera dessa händelser. Verkligen, Uslaner och kollegor (2006) använde framgångsrikt det längre intervallet mellan testperioden på 900 sek bara efter att inte ha observerat skyltspårningsbeteende med kortare intervall mellan tester.

I en oberoende (opublicerad) studie med selektivt uppfödda råttlinjer (Stead et al., 2006), har vi nyligen funnit att djur som signerar spårning till en CS associerad med matbelöning också signerar spår till en kokainparad CS; Medan målspårare inte gör det. Dessa resultat tyder på att individuella skillnader i kontrollen över beteende genom ledtrådar som förutsäger livsmedelsbelöningar också kan gälla för läkemedelsbelöningar. Det är emellertid viktigt att notera att topografin i CR som framträder är ganska annorlunda när kokain kontra mat används som CS. När kokain används som de amerikanska djuren kommer sällan i kontakt med spaken, men uppvisar tydligt teckenspårningsbeteende som består av orientering till spaken följt av tillvägagångssätt och utforskning i omedelbar närhet av den utökade spaken (Uslaner et al., 2006), liknande CR som ses när intrakraniell elektrisk stimulering används som USA (Peterson, 1975; Peterson et al., 1972; Phillips et al., 1981; Wilkie och McDonald, 1978).

Individuella skillnader i attributen av incitamentsförmåga till belöningsrelaterade ledtrådar: teckenspårning kontra målspårning

Som nämnts ovan, när en diskret cue (CS) upprepade gånger presenteras i samband med leverans av belöning (US) kan ett antal olika svar dyka upp som är villkorade av detta förhållande (CR), och topografin för CR är beroende av ett antal faktorer, inklusive djurets art eller stam (Boakes, 1977; Kearns et al., 2006; Kemenes och Benjamin, 1989; Nilsson et al., 2008; Purdy et al., 1999), CS och USA: s karaktär (Burns och Domjan, 1996; Davey och Cleland, 1982; Davey et al., 1984; Domjan et al., 1988; Holland, 1977; Jenkins och Moore, 1973; Peterson et al., 1972; Schwam och Gamzu, 1975; Timberlake och Grant, 1975; Wasserman, 1973), de rumsliga och temporära händelserna mellan CS och USA (Brown et al., 1993; Costa och Boakes, 2007; Holland, 1980a; Silva et al., 1992; Timberlake och Lucas, 1985), tidigare erfarenhet av CS eller USA (Boughner och Papini, 2003; Engberg et al., 1972; Gamzu och Williams, 1971) och djurets interna drivtillstånd (Berridge, 2001; Boakes, 1977; Davey och Cleland, 1982; Toates, 1986; Zamble et al., 1985; Zener, 1937). Sammantaget bidrar alla dessa faktorer till djurets stimulansmotiverande tillstånd och påverkar således i vilken grad CS får incitamentmotiverande egenskaper (Lajoie och Bindra, 1976).

Men även när de tränas under identiska förhållanden kan det finnas stora individuella skillnader i CR: s natur. Så vitt vi vet, Zener (1937) var den första som systematiskt beskrev sådana individuella skillnader när djur tränades med klassiska pavloviska konditioneringsprocedurer. Zener (1937) parade ringa en klocka med matleverans, men i motsats till de flesta av Pavlov's (1932) ursprungliga experiment som hundarna i Zeners studier inte begränsade. Detta avslöjade inte bara komplexiteten hos de CR som utvecklas, utan också stora individuella skillnader. Zener (1937) rapporterade att efter utbildning svarade vissa hundar på CS med "en första blick på klockan" följt av "en konstant fixering ... till matpannan ...", medan andra visade en "liten men bestämd rörelse av tillvägagångssätt mot den konditionerade stimulansen ... följde genom att senare backa upp till ett läge att äta ”, en sekvens som beskrivs av Zener som ett” slående fenomen ”(s. 391). Ytterligare andra hundar vaklade och tittar fram och tillbaka mellan klockan och matpannan.

Individuell variation i topografin av CR: er som framkallas av en stimulans som förutsägde mat fick inte mycket mer uppmärksamhet förrän 1977 när Boakes beskrev liknande individuella skillnader i råttor. Boakes (1977) använde en standard autoshapingprocedur bestående av kort belysning av en spak omedelbart följt av den icke kontingenta leveransen av en matpellet. Han rapporterade att under CS-presentation när några råttor närmade sig och kontaktade spaken och gick till matfacket efter CS-offset, liknande det som tidigare beskrivits (Hearst och Jenkins, 1974). Emellertid, vid CS-presentation, gick andra råttor genast till den plats där mat skulle levereras, och under CS-perioden använde upprepade gånger brickfliken. Boakes (1977), som hans föregångare (Hearst och Jenkins, 1974), kallat CS-framkallade tillvägagångssätt till signalen (eller tecknet) "sign-tracking”Och för symmetriens skull hänvisade till CS-framkallade tillvägagångssätt till platsen där maten skulle levereras”mål-tracking, ”Och vi kommer att fortsätta använda den här terminologin här. Intressant nog var sannolikheten för antingen teckenspårning eller målspårning betingad av närvaron av den upplysta spaken (CS) och minskade när mat (USA) togs bort eller presenterades slumpmässigt med avseende på CS (Boakes, 1977). Boakes (1977) fann också att förändringar i sannolikheten för förstärkning väsentligt kan påverka vilket beteendemässigt svar som uppstod. Att leverera mat på bara hälften av försöken var effektivare för att producera en CR-teckenspårning än om mat levererades vid varje försök, vilket ökade målspårnings-CR. Att förändra försökspersons nivåer av mat hade en mindre men mätbar effekt (Boakes, 1977).

Med tanke på vikten som tillskrivs pavloviska villkorade processer för att kontrollera beteende och i beroende - har ämnet varit föremål för många studier och recensioner (t.ex. Cardinal et al., 2002a; Day och Carelli, 2007; Tomie, 1996; Tomie et al., 2007) - Det är förvånande att det har varit väldigt få studier som direkt jämför järnvägsspårning jämfört med målspårnings-CR sedan de första studierna Zener (1937) och Boakes (1977). En förklaring till detta kan vara det faktum att i de flesta studier av Pavlovsk villkorad tillvägagångssätt har de använda villkoren antingen inte möjliggör samtidig bedömning av teckenspårning och målspårning, eller föredrar utvecklingen av endast en av de två CR: erna (för undantag se Burns och Domjan, 1996; Nilsson et al., 2008). Det har emellertid gjorts några studier om förhållandena som gynnar en teckenspårning kontra målsökning CR. Till exempel att använda råttor, Davey, Cleland och kollegor (Cleland och Davey, 1983; Davey och Cleland, 1982; Davey et al., 1981) rapporterade att skyltspårning inträffar med en diskret visuell stimulans i kombination med matbelöning, men inte till en lokaliserbar auditiv CS. Det dominerande villkorade svaret på en auditiv stimulans är målsökning, med litet tillvägagångssätt beteende mot CS. Det har också konstaterats att ökning av det temporära eller rumsliga avståndet mellan CS och USA resulterar i en minskning av teckenspårningssvaret och en ökning av målspårningsresponsen (Brown et al., 1993; Costa och Boakes, 2007; Holland, 1980a, b; Silva et al., 1992).

Även om det har gjorts en del undersökningar om förhållandena som leder till utvecklingen av en skyltspårning kontra en målspårning CR, har det nästan inte varit uppmärksam på individuella skillnader i benägenheten att utveckla en eller annan CR. Vi tror att detta kan vara ett viktigt område för studien eftersom det ger ett sätt att utvärdera enskilda skillnader i benägenheten att tillskriva incitamentvärde till ledtrådar som förutsäger belöningar. Tomie et al. (2000) har rapporterat individuella skillnader i spakpress CR-prestanda (dvs. benägenhet att signera spår) med hjälp av ett autoshaping-paradigm och hittat tillhörande förändringar i stressinducerad kortikosteronfrisättning och mesolimbiska nivåer av monoaminer. Specifikt, Tomie (2000) fann att de individer som uppvisade ett ökat teckenspårningsrespons också hade förhöjda nivåer av kortikosteron efter sessionen (se även Figur 4 nedan) och högre vävnadsnivåer av dopamin och DOPAC i nucleus accumbens, lägre nivåer av DOPAC / DA omsättning i caudate putamen och lägre nivåer av 5-HIAA och 5-HIAA / 5-HT omsättning i det ventrale tegmentalområdet (VTA ). Tomie och kollegor (2000) drog slutsatsen att den neurokemiska profilen som var uppenbar hos råttor som var mer benägna att underteckna spår delade vissa funktioner i sårbarhet mot missbruk. Tomie (1998) har också rapporterat att råttor som utför mer kraftfullt teckenspårningsbeteende är mer benägna att vara impulsiva, mätt med tendensen att välja små omedelbara belöningar över större försenade belöningar.

 

Figur 4

Kortikosteronsvar före och efter den första autoshaping-sessionen. Data uttrycks som genomsnittliga kortikosteron (Cort) -nivåer (ng / ml) ± SEM före träning (Pre; eller basalnivåer) och omedelbart efter den första träningssessionen (Post). .

Tomies arbete med skyltspårning till livsmedel och etanolrelaterade ledtrådar och hur detta beteende kan bidra till utvecklingen av tvångsmässig droganvändning fick oss att börja utforska individuella skillnader i detta beteende. Våra inledande studier fokuserade på att utveckla förfaranden för att studera villkorad inställning till en ledning i kombination med den intravenösa leveransen av kokain (Uslaner et al., 2006). Men genom att göra det genomförde vi också studier som använde mat som belöning, och i dessa studier såg vi stora individuella skillnader i CR som uppstod efter parning av presentation av en spak med leverans av en matpellet (Flagel et al., 2008; Flagel et al., 2007som beskrivits av Boakes (1977). Kortfattat presenteras i våra studier en upplyst spak (CS) för 8 sek, och omedelbart efter att den har dragits tillbaka levereras en banansmakad matpellet (US) till en närliggande behållare belägen ungefär 2.5 cm från platsen för CS-spaken . Leveransen av belöningen är oberoende av djurets beteende (dvs. ingen uttrycklig handling förstärks). En enda session består av 25 CS-US-parningar presenterade på ett slumpmässigt intervall 90 sek schema, och en session (≈40 min) genomförs per dag. Råttor är inte berövade mat men de konsumerar alla de matkulor som levereras. Under dessa förhållanden, med användning av ett prov av kommersiellt tillgängliga Sprague-Dawley-råttor, har vi funnit att djur kan delas grovt i tre grupper baserat på det villkorade svaret som uppstår. Cirka en tredjedel av råttorna (skyltspårare) kommer företrädesvis att närma sig och engagera kraftigt den belöningsförutsägbara signalen (CS-spaken; se Figurerna 1A, 2A, 2C och and3) .3). Ett index för detta teckenspårningssvar är antalet gånger en råtta trycker ner spaken (Figur 2C) vilket det vanligtvis gör genom att ta tag i det och gnaga det (Figur 1A). När spaken dras tillbaka går dessa djur omedelbart och hämtar matpelleten. Cirka en tredjedel av råttorna (målspårare) närmar sig sällan den belöningsförutsägbara CS (Figur 3), men istället, efter presentation av CS-spaken, lär de sig att snabbt gå till matbehållaren och de kommer att upprepade gånger sätta näsan i den medan de väntar på att få belöningen (se Figurer 1B, 2B och 2D). Den återstående tredjedelen av råttorna (mellanliggande grupp) visar varken tydlig teckenspårning eller målspårning, men vakillerar mellan köet och målet (se Figurer 2 och and3; 3; Flagel et al., 2008; se även Boakes, 1977; Zener, 1937). Alla djur, oavsett deras CR, hämtar och äter alla livsmedelspiller och deras beteende under mellanintervallen är praktiskt taget identiskt. Således är både skyltspårning och målspårning villkorad av presentation av spaken (CS). Dessutom, om CS-spak presentation är uttryckligen inte parat med matleverans, men sker slumpmässigt, varken skyltspårning eller målspårning CR utvecklas (opublicerad data).

 

Figur 1

Representativa ramar från en videoband av en råtta som är engagerad i (A) en sign-tracking CR eller (B) en goal-tracking CR. Skyltspårning CR riktas mot CS-spaken (till vänster om matbehållaren) och består av att gripa och gnaga på spaken. De .

 

Figur 2

Teckenspårning och målspårningsbeteende. Råttor klassificerades i tre grupper baserat på deras genomsnittliga antal "spakpressar" över 16 dagliga träningspass. De svarta cirklarna representerar den tredjedel av djuren som gjorde mest .

 

Figur 3

Skillnad i sannolikheten för att närma sig spaken kontra tillvägagångssättet till matkoppen (dvs. skillnaden mellan spakmatkoppen; se Boakes, 1977; Flagel et al., 2008). Som i Figur 2, svarta cirklar representerar teckenspårare (ST; n = 14), öppna cirklar representerar målsökare .

Även om enskilda skillnader är uppenbara även efter den första träningsdagen, är det viktigt att betona det båda skyltspårning och målspårning är inlärda svar som är villkorade av upprepade CS-USA-parningar, och båda CR: er framkallas av samma ledning; det vill säga samma villkorade stimulans (spaken; se Figurer 2 och and3) .3). För både sign-trackers och goal-trackers ökar upprepade CS-US-par ihop sannolikheten för att närma sig under CS-perioden till antingen cue respektive målet (Figurer 2 och and3), 3), den kraft som de engagerar köet eller målet (Figur 2C och 2D), och hur snabbt de närmar sig köet eller målet (Figur 2E och 2F). Vidare är skyltarnas tendens att närma sig den belöningsförutsägbara spaken och för målspårarna att närma sig matkoppen (målet) under CS-perioden förbli stabil, även med lång utbildning. I våra publicerade rapporter (Flagel et al., 2008; Flagel et al., 2007) vi visar data från bara 5 träningsdagar, men i Figur 3 vi visar tidigare opublicerade data där djur tränades under 16 på varandra följande dagar och det är uppenbart att när de väl utvecklats förblev signeringsspårningen och målspårnings-CR: n stabila. Däremot, med utökad träning, tenderar råttor i mellangruppen att börja skyltningsspår, även om de fortfarande inte är i nivåer som motsvarar djuren som ursprungligen klassificerades som skyltar. Den ursprungliga preferensen för matkoppen i alla djur (eller brist på initial preferens för spaken i skyltarna) är inte förvånande med tanke på att alla djuren var "förutbildade" för att hämta pellets från matkoppen (se även Flagel et al., 2008).

Baserat på dessa uppgifter är det uppenbart att för både sign-trackers och goal-trackers den belöningsprediktiva cue (CS) ger den information som krävs för att stödja lärande. I både sign-trackers och goal-trackers resulterar upprepade CS-USA-par i utvecklingen av ett lärt svar som är villkorat av presentation av CS. Det vill säga CS är lika prediktiva av belöning för båda grupperna, och båda grupperna utvecklar ett villkorat svar, men det som skiljer sig är riktning av CR. Skyltspårare närmar sig och manipulerar belöningsförutsägbar signalen (spaken), även om den ligger borta från den plats där belöningen kommer att levereras (matkopp). I motsats till detta när CS-spaken presenteras når målspårarna inte den, utan behandlar den som en signal för förestående belöningsleverans och närmar sig platsen där belöningen kommer att levereras (dvs. matkopp). Således blir en ledtråd som fungerar som en förutsägbar, "informativ" CS och stöder lärande i alla djuren "attraktiv" och framkallar närma sig sig själv i vissa men inte andra.

Även om de underliggande mekanismerna ännu inte har avgränsats, kan det vara användbart att överväga dessa resultat med hjälp av det teoretiska ramverket för stimulansmotivation (Berridge, 2001; Bindra, 1978; Bolles, 1972). Som nämnts ovan, CS-er som förvärvar motiverande egenskaper eller använder terminologin för Berridge (2001), stimuli som tillskrivs incitamentsförmåga, blir attraktiva, kan aktivera pågående beteende och kan fungera som villkorade förstärkare (se även Cardinal et al., 2002a). I skyltspårare blir CS mer attraktivt, vilket indikeras av det faktum att de närmar sig det. Det är viktigt att vi i en serie opublicerade studier har funnit att CS-spaken för skyltspårare fungerar som en effektiv villkorad förstärkare, vilket förstärker lärandet av ett nytt instrumentellt svar. Således kommer CS-spaken för skyltspårare att förvärva åtminstone två av de definierande egenskaperna för ett incitamentstimulat, vilket antyder att CS-spaken i dessa djur tillskrivs med incitamentsförmåga. Å andra sidan, i målspårare verkar CS inte själv vara attraktiv, eftersom de inte närmar sig det, och viktigare, i opublicerade studier har vi funnit att CS-spaken i målspårare är relativt ineffektiv som en villkorad förstärkare. För målspårare får CS således inte de här definierande egenskaperna för ett incitamentstimulat, vilket antyder att CS i sig inte tillskrivs själva CS med incitamentsförmåga.

I samband med denna teoretiska formulering är det intressant att tänka på skillnaderna mellan skyltar och målspårare. Det kan vara så att de inte skiljer sig åt i sin förmåga att tillskriva stimulans i sig, men i var det tillskrivs. Således kan det för målspårare vara att CS riktar incitamentsförmåga bort från sig själv - och i detta fall till matkoppen - när målspårare kommer att kraftfullt engagera matkoppen och rikta fulländande-liknande beteenden mot den (Mahler och Berridge 2008, personlig kommunikation). Å andra sidan är det också möjligt att CS för målspårare framkallar en kognitiv förväntning på belöning och deras beteende styrs mer av kognitiva än av incitamentsprocesser (Toates, 1998). Hur som helst, sammanfattade dessa uppgifter tyder på att i sign-trackers den belöningsprediktiva signalen, CS, förvärvar motiverande egenskaper och i målspårare gör den det inte. En annan intressant implikation av dessa individuella skillnader är att de antyder att det är möjligt att skilja det prediktiva eller "informativa" värdet för en CS från dess incitament motiverande egenskaper. Med tanke på att de "informativa" och "incitament" egenskaperna för belöningsförutsägbara signaler är dissocierbara psykologiska fenomen förmedlas de förmodligen av dissocierbara neurala system. Denna distinktion kan vara viktig för att utforska de neurala mekanismerna genom vilka belöningsrelaterade signaler kommer att kontrollera beteende och väntar på ytterligare forskning.

Korrelerar mellan teckenspårning och målspårningsbeteende

Slutsats: Implikationer för missbruk

Det är tillskrivningen av incitament motiverande egenskaper (via Pavlovian lärande) som gör belöning-förutsägbara ledtrådar attraktiva, önskade och "önskade" (Berridge och Robinson, 2003; Robinson och Berridge, 1993) - och den överdrivna eller patologiska tillskrivningen av incitamentsförmåga till sådana led kan bidra till utvecklingen av tvångsmässiga beteendestörningar (Robinson och Berridge, 1993). Tanken att belöningsrelaterade ledtrådar kan bli oemotståndligt attraktiva och få överordnad kontroll över beteende är inte ett nytt begrepp. Fenomenet beskrevs levande av en spelare i en av de äldsta kända skriftliga texterna i världen, Rig Veda, med anor från 1200 BCE (se O'Flaherty, 1981). När han talade om sina tärningar sade spelaren: ”Det stora trädets skälvande hasselnöttdroppar ... berusa mig när de rullar på det fyra brädet ... Tärningarna verkar för mig som en drink soma ... håller mig vaken och upphetsad”...” när de bruna tärningarna höjer sin röst när de kastas ner, springer jag genast till mötesplatsen med dem, som en kvinna till sin älskare ”…” De (tärningarna) är belagda med honung - en oemotståndlig kraft över spelaren. ”Med hjälp av den nuvarande terminologin verkar dessa tärningar tillskrivas med betydande incitamentsförmåga.

Sammanfattningsvis tros pavloviskt lärande spela en roll för att på ett felaktigt sätt locka människor till drogassocierade stimuli och källor till beroendeframkallande läkemedel, vilket bidrar till benägenheten till återfall (Di Chiara, 1998; Everitt och Robbins, 2005; Robinson och Berridge, 1993; Stewart et al., 1984; Tomie, 1996; Tomie et al., 2007). Baserat på de teoretiska redogörelserna och de experimentella fynd som presenteras här föreslår vi att individuella skillnader i tendensen att tillskynda incitamentsförmåga till belöningsförutsägbara ledtrådar kan ge sårbarhet eller motstånd mot tvångsmässiga beteendestörningar, inklusive beroende. Således föreslår vi att skillnaden mellan skyltspårning och målspårningsfenotyp kan ge ett sätt att undersöka individuella skillnader i tendensen att tillskynda incitamentsvärde till belöningsprediktiva signaler och deras förmåga att få oöverträffad kontroll över beteende.

Erkännanden

fotnoter

Referensprojekt