Modulation av den glutamatergiska överföringen av Dopamin: Ett fokus på Parkinson, Huntington och Addiction sjukdomar (2015)

Gå till:

Abstrakt

Beskrivning

Dopamine (DA) är en katekolamin som fungerar som neuromodulator genom att spela en viktig roll i motoriska och kognitiva funktioner samt i belöningsbearbetning.

Vår stora förståelse av DA-överföringen härrör från studier av DA-systemet för mellanhjärnan som förstår både Substantia Nigra pars compacta (SNc-A9) och Ventral Tegmental Area (VTA — A10). Den förstnämnda är vid ursprunget till den nigrostriatala vägen där DA-neuroner projicerar till ryggstriatumet och spelar en central roll i kontrollen av fina motoriska funktioner. Istället bildar DA-neuroner inom VTA den mesostriatala vägen och projicerar till ventral striatum (eller Nucleus accumbens, NaC) som spelar en viktig roll i belöningsbearbetning (Paillé et al., 2010; Tritsch och Sabatini, 2012). How formar DA alla dessa olika funktioner i hjärnan? I båda kretsarna fungerar DA som en neuromodulator som reglerar de glutamatergiska ingångarna på de huvudsakliga neuronerna och kontrollerar därför den striatala utgången. Mer än 95% av striatal neuroner representeras av Medium Spiny Neurons (MSN: er; Kreitzer, 2009) som bildar asymmetriska synapser med glutamatergiska projektioner och symmetriska kontakter vid DA-ingångarna. Därför påverkar aktiviteten hos DA-nervceller och den därmed frisläppande av DA i närheten av det synaptiska klyftan snabbt synaptisk transmission, inneboende excitabilitet och dendritisk integration (Tritsch och Sabatini, 2012), förklarar delvis de olika funktionerna hos DA i hjärnan. Det är viktigt att DA kan modulera glutamatergisk överföring genom konvergenseffekten på MSN, genom att verka på D2-R lokaliserat presynaptcalt på Glutamatergiska ingångar eller genom att modulera excitatoriska ingångar på GABAergic och Cholinergic interneurons.

Interestingly, flera neurodegenerativa och neuropsykiatriska störningar, inklusive Parkinson, Huntington och beroende-relaterade sjukdomar, uppvisar en dysregulation av glutamat och DA-signalering inom striatum. I denna översyn kommer vi att fokusera vår uppmärksamhet på de mekanismer som ligger till grund för moduleringen av den glutamatergiska transmissionen av DA i de nigrostriatala och mesostriatala kretsarna (figur (Figure11).

  

Figur 1

Nigrostriatal och Mesostriatal kretsar. Sagittal utsikt över de exciterande ingångarna till nigrostriatala och mesostriatala kretsarna.

Nigrostriatal krets

DA-neuroner från SNc-projektet till ryggstriatumet. Denna struktur är huvudsakligen befolkad av MSN: er som klassificeras i två populationer enligt deras axonala prognoser och DA-receptoruttryck.

• DA-receptortyp 1 (D1R) -innehållande MSN bildar den direkta vägen och skickar sina axoner till de GABAergiska utgångskärnorna i basala ganglier, than interna segmentet av Globus Pallidus (GPi) och Substantia Nigra pars reticulata (SNr), som i sin tur skickar sina afferenser till motalkärnorna i thalamus.
• DA-receptortyp 2 (D2R) -innehållande MSN utgör den indirekta vägen och skickar sina axoner till det yttre segmentet av Globus Pallidus (GPe), som i sin tur projicerar till de glutamatergiska neuronerna i Sub-Thalamic Nucleus (STN). STN-neuroner skickar sedan sina axoner till de basala ganglia-utgångskärnorna (GPi och SNr) där de bildar excitatoriska synapser på de hämmande utgångsneuronerna.

Aktivering av den direkta och indirekta vägen har en motsatt effekt på rörelsen:

1. aktivering av den direkta vägen hindrar de talamokortiska utsprången och leder till aktivering av de kortikala premotorkretsarna som underlättar rörelser.
2. Aktiveringen av den indirekta vägen hämmar istället de thalamokortikala projiceringsneuronerna vilket minskar den premotoriska drivningen och hämmar rörelser (Kreitzer och Malenka, 2008).

• Intressant nog har denna modell nyligen utmanats och det har föreslagits att de två vägarna är sammankopplade strukturellt och funktionellt (Dunah och Standaert, 2001; Calabresi et al., 2014).

Genom att agera på D1R eller D2R, modulerar DA på olika sätt aktiviteten för den direkta och indirekta vägen både som kontrollerar excitabiliteten hos MSN: er i striatum och styr synaptisk plasticitet vid olika glutamatergiska ingångar. Majoriteten av glutamatergiska afferenter på ryggstriatum har sitt ursprung i cortex och thalamus. Medan kortikostriatala afferenser kan bära motorisk och kognitiv information, förmedlar thalamostriatala information för belöningsförmågan och vakenheten (Huerta-Ocampo et al., 2014). Trots denna uppfattning bildar både kortikostriatala och thalamostriatala terminaler synaptiska kontakter med D1 och D2 MSN och konvergensen av deras insatser antyder att de på liknande sätt är involverade i aktiveringen av MSN: erna.

Djupgående funktionella skillnader i dessa vägar har hittats, föreslår ingångsberoende skillnader i synaptiska funktioner (Smeal et al., 2008). Framtida studier behövs för att undersöka insatssegregeringen på de direkta och indirekta striatalvägarna och deras funktionella implikationer.

Mesostriatal krets

Denna krets har sitt ursprung i VTA där DA-neuroner projicerar till D1 och D2 MSN för det ventrala striatum. Även om närvaron av D1 och D2 MSN i det ventrala striatumet är väl etablerat, finns det flera bevis som visar att utsprången från NAc kanske inte är så segregerade som för ryggstriatum. Det har visat sig att både D1 och D2 MSN: er projicerar till ventral pallidum, medan D1 MSN också kan projicera direkt till VTA (Lu et al., 1998; Zhou et al., 2003; Smith et al., 2013). Trots dessa skillnader, Det är väl etablerat att D1 och D2 MSN i NAc uppvisar olika elektrofysiologiska egenskaper (Paillé et al., 2010; Pascoli et al., 2011b, 2014b) och svarar annorlunda mot VTA-stimulering (Grueter et al., 2010; Paillé et al., 2010). Trots denna tydliga segregering av D1 och D2 innehållande MSN bör det nämnas förekomsten av en liten population av neuroner innehållande både D1R och D2R (Matamales et al., 2009).

På samma sätt som nigrostriatalkretsen modulerar DA och integrerar glutamatergiska synaptiska ingångar från prefrontal cortex, amygdala och hippocampus. Intressant har olika former av synaptisk plasticitet beskrivits vid olika excitatoriska ingångar på D1 och D2 MSNs vilket tyder på att specifikt mönster av neuronaktivitet som sammanfaller med DA-signalen behövs för specifika belöningsrelaterade beteendemässiga resultat (Paillé et al., 2010; Pascoli et al., 2014b).

DA receptorer och signalvägar

DA-överföring medieras av guanin-nukleotidbindande proteinkopplade receptorer (GPCR). De är metabotropa receptorer med sju transmembrana domäner kopplade till G-proteiner som leder till bildandet av andra budbärare och aktiveringen eller inhiberingen av efterföljande signalkaskader. Trots att fem olika DA-receptorer har klonats hittills är det möjligt att klassificera dem i två huvudpopulationer enligt deras strukturer och deras farmakologiska egenskaper: (a) D1-liknande receptorer (D1 och D5) som stimulerar cAMP-produktion; och (b) D2-liknande receptorer (D2, D3 och D4) som minskar intracellulära cAMP-nivåer. Förmågan hos D1-liknande och D2-liknande receptorer att modulera i motsatta riktningar koncentrationen av cAMP och därmed nedströms signaltransduktionen beror på deras interaktion med specifika G-proteiner.

D1-liknande receptorer är den högst uttryckta DA-receptorn i hjärnan, är huvudsakligen lokaliserade inom forkanten och jämfört med den D2-liknande familjen har en starkt konserverad sekvens (Tritsch och Sabatini, 2012). Bindning av DA med D1-liknande receptorer leder till en ökning av adenylylcyklasaktiviteten och en följd höjning av cAMP-nivåer. Denna väg inducerar aktiveringen av proteinkinas A (PKA) och fosforyleringen av olika substrat såväl som induktionen av omedelbart tidigt genuttryck som bidrar till det övergripande D1R-svaret (Beaulieu och Gainetdinov, 2011). DARPP-32 (DA och cAMP-reglerat fosfoprotein, 32kDa) är ett av de mest studerade PKA-substraten som aktiveras av DA och tillhandahåller en mekanism för integrering av information vid dopaminoceptiva neuroner (Svenningsson et al., 2004). Via kontrollen av proteinfosfatas-1 (PP-1) reglerar DARPP-32 neuronal excitabilitet såväl som glutamatergisk överföring. Aktivering av cAMP / PKA / DARPP-32-vägen ökar verkligen öppningen av L-typ Ca2 + -kanaler som främjar övergången av MSN till en högre nivå av excitabilitet (Vergara et al., 2003). Samtidigt främjar aktiveringen av denna väg fosforyleringen av både AMPAR och NMDAR som tillhandahåller en mekanism för direkt kontroll av glutamatergisk överföring genom DA-signalering (Snyder et al., 1998, 2005).

Det finns flera modulerande effekter efter D2R-aktivering. Först och främst kopplas dessa receptorer med Gi / o-proteiner och deras aktivering modulerar negativt cAMP-signalering, vilket reducerar fosforyleringen av nedströms proteiner (PKA-mål), såsom DARPP-32. Samtidigt inhiberar aktiveringen av D2R via G-y-underenheterna L-typ Ca²⁺ kanaler och aktiverar G-proteinkopplad inåtriktande kalium (K⁺) kanaler (GIRK) som orsakar en minskning av neuronal excitabilitet och en reduktion i syntesen och frisättningen av DA (Kebabian och Greengard, 1971). Dessutom finns D2R också presynatpiskt på de excitatoriska ingångarna där inflytande glutamatfrisättning och på ChaT-internuroner i striatumet, där det bidrar till att reducera Ach-frisättning (Surmeier et al., 2007).

Intressant har DA en lägre affinitet för D1R jämfört med D2R, vilket pekar på en annan effekt på den direkta och indirekta vägen under tonisk eller fasisk DA-frisättning. Faktiskt har det föreslagits att fasavlossning aktiverar D1R för att underlätta limbiska ingångar medan tonisk frisättning bidirectional aktiverar D2R på PFC-ingångar (Floresco et al., 2003; Goto och Grace, 2005; Goto et al., 2007). Det är viktigt att överväga de olika effekterna av DA ändra funktionerna i hjärnregionerna som får DA-insatser. Faktum är att en förändrad DA-modulering av de excitatoriska ingångarna på dessa områden spelar en viktig roll i patofysiologin hos många neurologiska störningar (Goto et al., 2007).

DA-modulering av NMDAR och AMPAR

DA modulerar funktionen av glutamatergisk synaps genom att verka på olika nivåer. Den klassiska vyn indikerar att DA kan reglera aktiviteten hos jonotropa glutamatreceptorer med en minskning av AMPAR-framkallade svar och en ökning av NMDAR-framkallade svar (Cepeda et al., 1993; Levine et al., 1996; Cepeda och Levine, 1998; Graham et al., 2009). I synnerhet leder aktivering av D1R vanligen till potentiering av NMDAR-beroende strömmar, medan aktivering av D2R inducerar en minskning av AMPAR-beroende responser. Denna uppfattning har en nyckelrelevans i striatumet där dopaminerga terminaler bildar synaptiska kontakter vid nacken av MSN-spines, medan huvudet mottar ingångar från glutamatergiska terminaler (Surmeier et al., 2007).

Intressant sett visar NMDAR i kortikostriatal synaps särskilda egenskaper. Faktum är att även om GluN2B representerar den dominerande regulatoriska subenheten uttryckt i detta hjärnområde (Dunah och Standaert, 2001) har det föreslagits att GluN2A- men inte GluN2B-innehållande NMDAR inducerar en depression av synaptisk överföring som inte involverar aktivering av kortikostriatala neuroner, men det är ganska medierade NMDAR vid MSN-synapser (Schotanus och Chergui, 2008). Intressant har nyligen rapporterade att GluN2A och GluN2B-subenheter bidrar differentiellt till den glutamatergiska överföringen i striatala MSN (Paoletti et al., 2008; Jocoy et al., 2011). Medan genetisk deletion eller farmakologisk blockad av GluN2A ökar D1R-medierad potentiering av NMDAR-beroende responser, reducerar inhiberingen av GluN2B denna potentiering, vilket föreslår en motbalans av deras respektive funktioner. Vidare har det visat att GluN2A-subenheter bidrar huvudsakligen till NMDA-svar i D1-MSN, medan GluN2B-subenheter är mer involverade i NMDA-svar i D2R-celler (Paoletti et al., 2008; Jocoy et al., 2011).

Flera studier har undersökt effekten av D1R-stimulering på NMDAR-subunitshandel vid det synaptiska membranet. Farmakologisk aktivering av D1R ökar NMDARs ytnivåer (Hallett et al., 2006; Paoletti et al., 2008) och NMDAR-lokalisering i synaptosomalmembranfraktionen genom stimulering av tyrosinkinas Fyn (Dunah et al., 2004; Tang et al., 2007). Mer detaljerat har det visat sig att behandling med D1R-agonist (SKF38393) leder till en signifikant minskning av GluN2A-innehållande NMDAR och en samtidig ökning av ryggradshuvudbredden (Vastagh et al., 2012). Intressant var att sambehandling av kortikostriatala skivor med GluN2A-antagonist (NVP-AAM077) och D1R-agonist ökade ökningen av dendritisk ryggradshöjd bredd observerad med SKF38393 enbart. Omvänt blockerade GluN2B-antagonisten (ifenprodil) någon morfologisk effekt inducerad genom D1-aktivering (Vastagh et al., 2012). Men ytterligare studier behövs fortfarande för en övergripande förståelse för den specifika rollen GluN2A- vs. GluN2B-innehållande NMDAR i moduleringen av dendritisk ryggradsmorfologi vid striatal MSN.

BAC-transgena möss som uttrycker EGFP i D1R- och D2R-positiva celler (Valjent et al., 2009) har nyligen använts för att noga analysera DA-beroende modulering av MSN inom de direkta och indirekta vägarna (Cepeda et al., 2008). I överensstämmelse med tidigare studier korrelerades D1R-beroende modulering av glutamat-framkallade svar med aktiveringen av direktvägsneuroner. Tvärtom var D2R-beroende reduktion av glutamat-framkallade svar specifika för den indirekta vägen (André et al., 2010). Dessutom har nya och avancerade verktyg som optogenetik och sofistikerade Ca²⁺ avbildning har visat att aktivering av D2-receptorer minskar NMDAR-inducerade responser genom presynaptisk modulering av glutamatfrisättning (Higley och Sabatini, 2010).

I synnerhet indikerar flera studier som beskriver samexistensen av D1R och NMDAR vid striatal MSN-synapser närvaron av en möjlig direkt molekylär interaktion mellan de två receptorsystemen (Kung et al., 2007; Heng et al., 2009; Kruusmägi et al., 2009; Jocoy et al., 2011; Vastagh et al., 2012). En direkt interaktion mellan dessa två receptorer föreslog ursprungligen av Lee et al. (2002), som visade coimmunutfällning av D1R med GluN1 / GluN2A-subenheter av NMDAR. Denna interaktion är inte statisk, men minskas genom D1R-aktivering (Lee et al., 2002; Luscher och Bellone, 2008). Dessutom är störning av D1R-interaktion med GluN2A-innehållande NMDAR genom interfererande peptider tillräcklig för att inducera en modulering av NMDAR-strömmar, vilket tyder på en direkt roll för denna receptorreceptorbindning i NMDA-överföring (Lee et al., 2002; Brown et al., 2010). Emellertid är problemet mer komplicerat eftersom i båda striatala neuronerna och transfekterade HEK293-celler interagerar D1R direkt med GluN1-subenheten för att bilda ett konstitutivt oligomert komplex som rekryteras till plasmamembranet genom närvaron av GluN2B-subenheten (Fiorentini et al., 2003). Vidare avskaffar denna interaktion D1R-internalisering, ett viktigt adaptivt svar som normalt uppträder vid agoniststimulering (Fiorentini et al., 2003).

Nyare studier har tillämpat levande bildteknik med enkel upplösning av nanopartiklar för att undersöka rollen av den dynamiska interaktionen mellan D1R och NMDAR vid hippocampala synapser (Ladepeche et al., 2013). Förebyggandet av den fysiska interaktionen mellan D1R och GluN1 genom störande peptid kan fullständigt avskaffa synaptisk stabilisering av D1R, vilket tyder på att D1R hålls dynamiskt vid glutamatergiska synapser genom en mekanism som kräver interaktionen med NMDAR (Ladepeche et al., 2013). Vidare ökar störningen av D1R / NMDAR-komplexet NMDAR-synaptiskt innehåll genom en snabb lateral omfördelning av receptorerna och gynnar långsiktigt synaptisk potentiering (Ladepeche et al., 2013b). I synnerhet reducerar D1R-aktiveringen D1R / GluN1-interaktion vid perisynaptiska ställen och möjliggör lateral diffusion av NMDAR i postsynaptisk densitet där de stöder induktionen av långsiktig potentiering (LTP; Argilli et al., 2008; Ladepeche et al., 2013b).

D2-typ DA-receptorer interagerar också med NMDAR. Vid den postsynaptiska densiteten bildar D2Rs ett specifikt komplex med NMDAR genom den C-terminala domänen av GluN2B-subenheten (Liu et al., 2006). Intressant är att DA-stimulering av kokain (i) förbättrar D2R / GluN2B-interaktionen; (ii) reducerar associationen av CaMKII med GluN2B; (iii) sänker den CaMKII-beroende fosforyleringen av GluN2B (Ser1303); och (iv) inhiberar NMDA-receptormedierade strömmar i MSN (Liu et al., 2006).

DA kan också modulera aktiviteten hos AMPAR som leder till en minskning av AMPAR-framkallade svar (Cepeda et al., 1993; Levine et al., 1996; Cepeda och Levine, 1998; Bellone och Lüscher, 2006; Engblom et al., 2008; Mameli et al., 2009; Brown et al., 2010). Tidiga studier utförda i odlade neuroner visade att aktivering av D1R i striatala MSNs främjar fosforyleringen av AMPAR genom PKA såväl som potentiering av strömamplituden (Price et al., 1999). D2R-antagonister ökar fosforyleringen av GluR1 vid Ser845 utan att påverka fosforyleringen vid Ser831 (Håkansson et al., 2006). Samma effekt observeras med användning av etikloprid, en selektiv D2R-antagonist. Tvärtom minskade D2R agonist quinpirole GluR1 fosforylering vid Ser845 (Håkansson et al., 2006). Modulation av DA receptorer kan också reglera AMPAR-människohandel vid synaptiska membran. I synnerhet leder behandling med D1R-agonist till en ökning av AMPA-receptorunderenheter yttryck (Snyder et al., 2000; Gao et al., 2006; Vastagh et al., 2012).

DA-modulering av synaptisk plasticitet

DA spelar en viktig roll för att modulera långsiktiga förändringar i synaptisk styrka. En av de bäst karakteriserade formerna av synaptisk plasticitet i striatum är den långsiktiga depression (LTD). I dorsal och ventral striatum kräver denna form av plasticitet samtidig aktivering av mGluR5 och spänningsgateda kalciumkanaler och uttrycks av frisättningen av endokannabinoider (eCB). eCB verkar retrograd på sina CB-receptorer och minskar sannolikheten för glutamatfrisättning (Robbe et al., 2002; Kreitzer och Malenka, 2005).

Intressant, thans form av LTD beror på aktiveringen av D2R, men huruvida det är kontroversiellt huruvida uttrycks endast vid glutamatergiska ingångar på MSN: er av den indirekta vägen för dorsalstriatumet. Faktum är att eCB-LTD först har präglats av D2R MSN från dorsalstriatum (Kreitzer och Malenka, 2007) har denna form av plasticitet beskrivits i både D1R och DR2 striatalneuroner av de direkta och indirekta vägarna i BAC-transgena möss (Wang et al., 2006). En möjlig förklaring till uttrycket för denna form av LTD vid MNS synapser som inte uttrycker D2R är att i båda celltyperna är D2R-beroende av LTD-induktion inte direkt, utan beror snarare på aktiveringen av D2R i kolinerga interneuroner ( Wang et al., 2006).

Långtidsförstärkning (LTP) vid excitatoriska ingångar på MSN i dorsal och ventral striatum är mindre karakteriserad, och den information som finns tillgänglig hittills är ännu mer kontroversiell jämfört med striatal LTD på grund av de olika protokoll som används för att inducera denna form av plasticitet av olika laboratorier. I dorsalstriatum beror LTP-induktion på D1 MSNs på D1R, medan i D2 MSNs kräver samma form av synaptisk plasticitet aktiveringen av adenosin A2R (Shen et al., 2008; Pascoli et al., 2014). I både direkta och indirekta vägar leder aktiveringen av D1R och A2R och samtidig aktivering av NMDAR till fosforyleringen av DARPP-32 och MAPK som är involverade i uttrycket av LTP (Calabresi et al., 1992, 2000; Kerr och Wickens, 2001; Surmeier et al., 2014). I ventralstriatum inducerar ett protokoll med högfrekvensstimulering (HFS) en form av LTP som bygger på aktiveringen av D1R men inte D2R (Schotanus och Chergui, 2008b). Intressant visade tidigare arbete att LTP försämras av både D1- och D2-antagonister som tyder på att denna form av LTP beror på DA-koncentration (Li och Kauer, 2004). En nyligen genomförd studie med användning av cellidentifiering rapporterade att medan HFS-LTP induceras i både D1- och D2-MSN, blockeras denna form av LTP endast genom kokainbehandling i den direkta vägen (Pascoli et al., 2011b). Författarna karaktäriserade induktions- och expressionsmekanismerna för denna LTP som rapporterades vara NMDA och ERK-vägberoende. Framtida studier är nödvändiga för att undersöka mekanismerna som ligger till grund för LTP i den indirekta vägen och att karakterisera denna form av synaptisk plasticitet på ett inmatningsspecifikt sätt.

DAs roll i styrande striatal plasticitet har behandlats genom att analysera mekanismerna för Spike Time Dependent Plasticity (STDP) i dorsalstriatumet. I både D1 och D2 MSN följer synaptisk plasticitet hebreiska regler. LTP induceras faktiskt när postsynaptisk spiking följer synaptisk aktivitet (positiv timing), medan LTD är gynnad när ordern är omvänd (negativ timing). Jämfört med andra synapser i dorsalstriatum spelar DA viktiga roller för att bestämma tecknet på synaptisk plasticitet. I den direkta vägen ger positiv tidpunkt upphov till LTP endast när D1 stimuleras, annars leder det till LTD. I stället inducerar negativ timing LTD när D1R inte stimuleras. I den indirekta vägen är D2-signalen nödvändig för LTD när postsynaptisk spiking följs av synaptisk stimulering. När D2Rs blockeras och A2R stimuleras, inducerar samma parringsprotokoll LTP (Shen et al., 2008). Därför säkerställer DA-modulering i dorsalstriatum att den dubbelriktade synaptiska plasticiteten följer de hebreiska reglerna. Ytterligare undersökning behövs för att avgöra om dessa regler gäller för alla glutamatergiska ingångar och till ventral striatum too.

Parkinsons sjukdom

Parkinsons sjukdom (PD) -fisiopatologi är kopplad till en utbredd degenerering av DA-frisättande neuroner av Substantia Nigra pars compacta (SNpc), med förlusten av DA som når striatalprojektiva neuroner (Obeso et al., 2010). Degenerationen av den nigrostriatala dopaminerga vägen leder till signifikanta morfologiska och funktionella förändringar i striatal neuronalkretsen, inklusive modifieringar av den kortikostriata glutamatergiska synaptiska arkitekturen (Sgambato-Faure och Cenci, 2012; Mellone och Gardoni, 2013) och den därmed följande förlusten av striatal synaptisk plasticitet (Calabresi et al., 2014). En mycket elegant studie visade asymmetrin av effekten av DA denervation på anslutningen av striatonigral och striatopallidala MSN (Day et al., 2006). I synnerhet leder DA-utarmning till en djup minskning av dendritiska ryggraden och glutamatergiska synapser på striatopallidala MSN men inte på striatonigrala MSN (Day et al., 2006).

Det har nyligen visats att separata grader av DA denervation differentiellt påverkar induktionen och upprätthållandet av två distinkta och motsatta former av kortikostriatal synaptisk plasticitet (Paillé et al., 2010). En ofullständig (cirka 75%) nigral denervation påverkar inte corticostriatal LTD i MSN, vilket avskaffas av en komplett skada. Detta resultat indikerar att en låg, men kritisk nivå av DA krävs för denna form av synaptisk plasticitet. Omvänt förändrar en ofullständig DA denervation dramatiskt underhållet av LTP i MSN, vilket visar en kritisk roll för denna form av synaptisk plasticitet i de tidiga motorparkinsoniska symptomen (Paillé et al., 2010). I två olika modeller av PD Shen et al. (2008) visade att i D2R-uttryckande MSNs inducerades LTP inte bara genom det vanliga parringsprotokollet utan också med ett validerat protokoll som är känt för att inducera LTD. Omvänt producerar ett protokoll som normalt inducerar LTP i D1R-uttryckande MSN en robust form av LTD som var känslig för CB1-receptorblocket (Shen et al., 2008). Ojämlikheter mellan neural aktivitet i direkt mot den indirekta vägen har indikerats som en viktig händelse som ligger till grund för svåra motoriska underskott observerade i PD (Calabresi et al., 2014). I modeller av PD är eCB-medierad LTD frånvarande men räddas genom behandling med D2R-receptoragonist eller med hämmare av eCB-nedbrytning (Kreitzer och Malenka, 2007), vilket sålunda indikerar eCB-medierad depression av indirekta pathwaysynapser som en kritisk aktör i styrningen av motoriskt beteende i PD.

Ändringar av NMDAR-subenhetskomposition vid MSN-synapser har rapporterats bibehålla detta förändrade uttryck av plasticitet (Sgambato-Faure och Cenci, 2012; Mellone och Gardoni, 2013). Det är känt att NMDAR-kännetecknen kännetecknas av GluN2A och GluN2B-regulatoriska subenheter i MSN, varvid GluN2B är den mest omfattande (Dunah och Standaert, 2001). I synnerhet korreleras förändringar i synaptisk NMDAR-GluN2A / GluN2B-subenhetsförhållande i striatala MSN med motorns avvikande avvikelser observerade i en råttmodell av PD (Picconi et al., 2004; Gardoni et al., 2006; Mellone och Gardoni, 2013). I synnerhet reducerades nivåerna av GluN2B specifikt i synaptiska fraktioner från helvärda 6-OHDA-råttor jämfört med skamdrivna råttor i frånvaro av GluN2A-förändringar i samma prover (Picconi et al., 2004; Gardoni et al., 2006; Paillé et al., 2010). Dessutom visade råttor med en partiell lesion av den nigrostriatala vägen (omkring 6%) i 75-OHDA-modellen av PD en dramatisk ökning i immunförhöjningen av GluN2A vid synapsen utan några modifieringar av GluN2B (Paillé et al., 2010). Sammantaget indikerar dessa data ett ökat GluN2A / GluN2B-förhållande vid MSN-synapser vid olika steg av DA denervation i experimentella råttmodeller av PD. Följaktligen kan en cellpermeabel peptid som interfererar med interaktionen mellan GluN2A och ställningsproteinet PSD-95 reducera synaptiska nivåer av GluN2A-innehållande NMDAR och för att rädda den fysiologiska NMDAR-kompositionen och synaptisk plasticitet i MSN (Paillé et al. , 2010). Vidare normaliserar stimulering av D1R genom systemisk administrering av SKF38393 NMDAR-subenhetskompositionen och förbättrar motoriskt beteende i en modell av tidigt PD som etablerar en kritisk länk mellan en specifik undergrupp av DA-receptorer och NMDAR och motorföreställningar (Paillé et al., 2010).

Sammantaget visar den framväxande patofysiologiska bilden att styrkan av glutamatergiska signaler från cortexen till striatumet kan regleras dynamiskt av den olika graden av DA-denervering under sjukdomsprogressionen (Figur (Figure2) .2). Faktum är att tvåvägsförändringar i kortikostriatal synaptisk plasticitet kontrolleras kritiskt av graden av nigral denervation som påverkar de endogena DA-nivåerna och sammansättningen av striatala NMDAR (Sgambato-Faure och Cenci, 2012).

  

Figur 2

Molekylära och funktionella förändringar vid glutamatergisk synaps i Parkinson och Huntington sjukdom. Tecknet illustrerar den fysiologiska glutamatergiska kortikostriatalsynapsen (vänstra panelen) och de molekylära och funktionella förändringarna hos DA och NMDA .

Huntington sjukdom

Huntingtons sjukdom (HD) är en progressiv neurodegenerativ sjukdom som kännetecknas av chorea, kognitiv nedgång och psykiatriska störningar. Förändringar i DA- och DA-receptornivåerna i hjärnan bidrar till de kliniska symptomen på HD (Spokes, 1980; Richfield et al., 1991; Garrett och Soares-da-Silva, 1992; van Oostrom et al., 2009). I synnerhet är tidsberoende modifieringar av DA-signaler korrelerade med bifasiska förändringar av aktiviteten hos den glutamatergiska synapsen (Cepeda et al., 2003; Joshi et al., 2009; André et al., 2011). I överensstämmelse med denna bifasiska aktivitet, Graham et al. (2009) visade att mottaglighet för NMDAR-beroende excitotoxicitet i HD-musmodeller var korrelerad till svårighetsgraden av deras symptomatiska steg. Å ena sidan visar HD-möss i en tidig ålder ökad känslighet för excitotoxiska NMDAR-beroende händelser jämfört med vildtypsdjur. Å andra sidan är gamla symptomatiska HD-möss mer resistenta mot NMDA-beroende neurotoxicitet (Graham et al., 2009).

Dysfunktion och förlust av striatala MSN representerar den huvudsakliga neuropatologiska egenskapen hos sjukdomen (Martin och Gusella, 1986). Trots att mekanismerna som förklarar en selektiv degenerering av MSN i HD inte har tagits upp, korrelerade flera rapporter en abnorm funktion hos både dopaminerg och glutamatergisk överföring till induktionen av striatal MSN-död (Charvin et al., 2005; Fan och Raymond, 2007; Tang et al., 2007).

En minskning av D1R och D2R i striatum från postmortem HD-hjärnor har rapporterats i flera studier (Joyce et al., 1988; Richfield et al., 1991; Turjanski et al., 1995; Suzuki et al., 2001). Dessutom har en signifikant förändring av både D1R och D2R densitet och funktion i striatumet beskrivits i HD-musmodeller (Bibb et al., 2000; Ariano et al., 2002; Paoletti et al., 2008; André et al., 2011b). Studier utförda i knock-in HD striatalceller visade att mutantjuntingtin förbättrar striatal celldöd genom aktivering av D1R men inte D2R (Paoletti et al., 2008). Särskilt förbehandling med NMDA ökade D1R-inducerad celldöd av mutant men inte vildtypsceller, vilket tyder på att NMDARs förstärker sårbarheten för HD-striatalceller till DA-toxicitet (Paoletti et al., 2008). Intressant är en avvikande Cdk5-aktivitet involverad i den ökade känsligheten hos HD-striatalceller till DA- och glutamatingångar (Paoletti et al., 2008). I överensstämmelse med dessa data, Tang et al. (2007) rapporterade att glutamat och DA verkar synergistiskt för att inducera förhöjd Ca²⁺ signaler och att inducera apoptos av MSN i HD-möss. Återigen är dessa effekter selektivt medierade av D1R och inte av D2Rs (Tang et al., 2007). En roll för D2R i förmedlande MSN-degenerering har emellertid ställts fram (Charvin et al., 2005, 2008), vilket ökar hypotesen att både aktivering av D1R och D2R kan bidra till glutamat / DA-beroende toxicitet. Mer nyligen, André et al. (2011b) visade att i tidigt skede ökades glutamatfrigöringen på D1R-celler medan den var oförändrad på D2R-celler i HD-möss. I synnerhet, vid det sena skedet minskades glutamatöverföringen endast på D1R-celler. Sammantaget tyder den här studien på att fler förändringar uppträder i D1R-celler än i D2R-celler, i både presymptomatiska och symptomatiska åldrar. Slutligen, i samförstånd med denna studie, Benn et al. (2007) visade att andelen D2R-positiva celler inte modifieras med fenotypen eller med åldern. Det måste emellertid beaktas att dessa resultat utgör en klar skillnad med tidiga studier som indikerar en högre sårbarhet för D2R i HD (Reiner et al., 1988; Albin et al., 1992). Följaktligen behövs ytterligare studier för en fullständig karaktärisering och förståelse av D1R vs D2R-förändringar i HD.

Förändringar i synaptisk vs extrasynaptisk lokalisering av NMDAR är också avgörande för neuronal överlevnad i HD (Levine et al., 2010). I synnerhet har en selektiv ökning av striatala GluN2B-innehållande NMDAR i samband med en tidig ökning av extrasynaptisk NMDAR-signalering beskrivits i olika HD-djurmodeller (Zeron et al., 2004; Milnerwood et al., 2010). Dessutom förvärrade excitotoxicitet förmedlad av GluN2B-innehållande NMDARs selektiv MSN-degenerering i en knockin HD-modell (Heng et al., 2009).

DA- och glutamatkorspråkning verkar också ha en nyckelroll även i avvikande synaptisk plasticitet som observeras i HD-djurmodeller. DA-beroende LTP, men inte LTD, i dorsalstriatum reduceras i R6 / 2-musmodellen av HD (Kung et al., 2007; Figur Figure2) .2). Intressant är att underskotten i LTP och kortvarig plasticitet observerad i djurmodeller av HD reverseras genom behandling med D1R-agonisten SKF38393 (Dallérac et al., 2011).

Addiction

Läkemedelsframkallad synaptisk plasticitet av glutamatergiska synapser i mesokortikolimbiska systemet har till stor del varit inblandat i beroendeframkallande beteenden (Luscher och Bellone, 2008) för attnd DA-neuroner i VTA är konvergensen vid vilken beroendeframkallande läkemedel kan förändra hjärnkretsarna (Brown et al., 2010). Drogframkallad synaptisk plasticitet har karakteriserats vid excitatorisk inmatning på DA-neuroner i VTA 24 h efter en enda injektion av beroendeframkallande läkemedel (Ungless et al., 2001; Bellone och Lüscher, 2006; Mameli et al., 2007; Yuan et al., 2013). Intressant induceras det genom aktivering av D1 / D5R och NMDAR (Ungless et al., 2001; Argilli et al., 2008) och uttrycks genom införande av GluN3A-innehållande NMDAR (Yuan et al., 2013) och GluA2-bristande AMPAR (Bellone och Lüscher, 2006). Vidare har det visat sig att omfördelningen av glutamatergiska receptorer inducerad av kokain i VTA beror på verkan av kokain på DA transporter (DAT) och att DA neuronaktiviteten i sig är tillräcklig för att inducera läkemedelsframkallad synaptisk plasticitet vid glutamatergiska synapser (Brown et al., 2010). D1-signalering i VTA är nödvändig för dessa anpassningar som tyder på att konvergensen av DAergic / glutamatergic signaling i VTA ändrar kretsen på synaptisk nivå.

Intressant är omfördelning av glutamatergisk överföring i VTA permissiv för uttrycket av läkemedelsframkallad plasticitet i NAc och efterföljande beroendeframkallande beteenden. I själva verket avlägsnas GluN1-selektivt i DA-neuronerna i VTA både kokainframkallad plasticitet i NAc (Engblom et al., 2008) och förhindra återinförande av självadministration (Mameli et al., 2009).

I NAc bidrar konvergensen av DA och glutamat efter kokainexponering till beroendeframkallande beteenden genom att underlätta AMPAR-människohandel vid vissa glutamatergiska ingångar. Tidiga studier har visat att D1R-stimulering ökar GluA1-ytuttryck via PKA-aktivering, vilket främjar ytterligare NMDA-beroende synaptisk plasticitet (Sun et al., 2005, 2008; Gao et al., 2006). Nyligen har AMPAR-handelns roll i drogframkallad synaptisk plasticitet och dess koppling till beteendemässig anpassning visat sig. Faktum är att införandet av GluA2-bristande (GluA1-homomera) AMPAR har visats både efter inkubation av kokainbehov och kokain självadministration vid excitatorisk inmatning på MSN i NAc (Conrad et al., 2008; Lee et al., 2013; Ma et al., 2014; Pascoli et al., 2014b; Figur Figure3) .3). Även om dessa studier visar några skillnader vad gäller Ca-cellens och ingångsspecificiteten²⁺ permeabel AMPAR-införing är avlägsnandet av dessa receptorer en effektiv metod för att återställa beroendeframkallande beteenden (Loweth et al., 2014; Pascoli et al., 2014b). enDessa studier tyder på att uttrycket av beroendeframkallande beteenden beror på konvergensen av DA / glutamatsignalen och de därmed följande förändringarna i effekten och kvaliteten på excitatorisk synaptisk överföring.

  

Figur 3

Synaptiska förändringar vid glutamatergiska synapser under kokainsökande. Tecknet illustrerar de fysiologiska glutamatergiska kortikostriatala och hippocampastriatalsynapserna (vänstra panelen) och de synaptiska förändringarna vid excitatoriska synapser på MSN under .

Vilka är de mekanismer som ligger bakom interaktionerna mellan glutamatet och DA-systemet i NAc i narkotikamissbruk? Många studier har visat att olika beteendemässiga och molekylära reaktioner som induceras av kokain är beroende av D1R-NMDAR-interaktionen som reglerar aktiviteten hos ERK-vägar och kontrollgenuttryck, plasticitet och beteende (Girault et al., 2007; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Pascoli et al., 2014). Intressant är att kokaininducerad aktivering av ERK-vägen är begränsad till D1 MSN och beror på samtidig aktivering av D1 och NMDAR. Vidare förhindrar direkt blockad av ERK-signalering inducerad av kokain uttrycket av konditionerad platspreferens (CPP; Valjent et al., 2000), lokomotorisk sensibilisering (Valjent et al., 2006) och läkemedelsframkallad synaptisk plasticitet (Pascoli et al., 2011b; Cahill et al., 2014). För att bekräfta rollen av DA / glutamatinteraktion i kokaininducerad ERK-aktivering har det också visat sig att indirekt inhibering av ERK-vägen blockerar beroendeframkallande beteenden. Kokain aktiverar tyrosinkinas Fyn som via fosforylering av GluN2B ökar Ca²⁺ tillströmning genom NMDAR och aktiverar ERK-signalering. Intressant hämmar inhiberingen av Fyn kokaininducerad ERK-aktivering medan inhibering av GluN2B-innehållande NMDAR påverkar lokomotorisk sensibilisering och CPP (Pascoli et al., 2011). Vidare blockerar blockaden av D1 / GluN1 nedströms vägar, även om den bevarar den individuella signalen, både den D1-inducerade potenti-seringen av Ca²+ tillströmning via NMDAR och ERK-aktiveringen. Som en konsekvens försämras beteende sensibilisering (Cahill et al., 2014).

Slutsatser

Funktionella interaktioner mellan DA- och glutamatreceptorer modulerar en otrolig mängd funktioner i hjärnan och, när de är onormala, bidrar de till ett antal centrala nervsystemet störningar. I synnerhet spelar en integrerad övergång mellan DA och glutamatreceptorer en nyckelroll i motorstyrning, kognition och minne, neurodegenerativa störningar, schizofreni och beroendeframkallande beteenden. Följaktligen har ett stort antal studier, som beskrivits i föreliggande översyn, utförts för att förstå de molekylära och funktionella mekanismerna som koordinerar funktionerna för glutamat och DA-receptorer. Förhoppningsvis kan en fullständig kunskap om dysregulering av glutamat och DA-signalering som i Parkinson, Huntington och beroendeberoende sjukdomar representera det första steget för identifiering och inrättande av nya terapeutiska metoder för dessa hjärnstörningar.

Intresset om intressekonflikter

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Referensprojekt