Kärnans roll accumbens glutamatergic plasticity in drug addiction (2013)

Abstrakt

Glutamat och narkotikamissbruk

En förståelse för glutamatets roll i läkemedelsåterställningsförfarandet är användbart för att förstå varför droger riktade mot det glutamatergiska systemet används. Det är accepterat att det dopaminerga systemets aktivitet vid nivån av nukleär accumbens (NAc) medierar tvångsmässig användning av ett läkemedel; medan det glutamatergiska systemets aktivitet vid nivån av NAc kontrollerar huvudsakligen återfall efter läkemedelsutdödning.1,2 Det är redan känt att glutamatrelaterad plastförändring i kretsen från prefrontal cortex (PFC) till NAc är väsentlig för läkemedelsreaktion.2 glialcellerna modulerar dessa kretsformande glutamatergiska plastförändringar.2 Astrocyterna är också glialcellerna som huvudsakligen påverkar glutamatdynamiken i beroende av aktiviteter av den katalytiska subenheten hos cystein-glutamatväxlaren (xCT) och glutamattransportören 1 (GLT-1).3-5 Ytterligare undersökning av rollen som andra glialceller, såsom mikroglia och oligodendrocyterna, är emellertid fortfarande nödvändig i drogmissbrukets processer.

Å andra sidan inser det också att kokain självadministrering och uttag ökar yttrycket av glutamatreceptor-subenheten 1 (GluA1) av alfa-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyra (AMPA) receptorerna och främjar bildningen av subenheten GluA2 saknar Ca²⁺-permeabla AMPA-receptorer (CP-AMPAR) i NAc; blockering av CP-AMPAR minskar uttrycket av begär.6-8 Det är emellertid användbart att vidare utforska AMPA-receptorers subenhetskomposition och modifieringar över olika stadier (läkemedelsnivån, läkemedelsintag, droguttag och återfall) för att få en bättre förståelse för de glutamatergiska plastförändringarna i NAc.

Vidare är det bevisat att kokain självadministration ökar hjärnavledande neurotrofisk faktor (BDNF) nivåer i NAc, och denna ökning i BDNF leder till den tillfälliga ökningen av GluA1-ytaxpressionen i NAc.9 Dessutom kan BDNF förändra dendritisk och ryggradsmorfologi, baserat på kulturstudier på hippocampus.10,11 Huruvida medling av BDNF i morfologiska förändringar sker på nivå med NAc har ännu inte undersökts.

Det senaste arbetet har kontrasterat distributionen av AMPA-receptorunderenheter i synaptiska kontra extrasynaptiska membran av NAc.12 Det är känt att långvarig kokainuttagning ökar nivåerna av fosforylerad S845 GluA1 i NAc extrasynapses.13 Det är också accepterat att extrasynaptisk metabotrop glutamatreceptor 2 (GRM2) och metabotrop glutamatreceptor 3 (GRM3) i NAc kan påverka läkemedelsreaktionen.14 Ytterligare forskning är emellertid fortfarande nödvändig för att bestämma interaktionen mellan extrasynaptiska AMPA-receptorer (fosforylerad S845 GluA1), GRM2 och GRM3 i NAc under kokainavbrott och återfall.

Det är accepterat att dopaminagonism i NAc inducerar återinställning, oberoende av glutamat.15 En punkt för interaktion mellan glutamatergiska och dopaminerga system i NAc är Ca²⁺/ kalmodulinberoende proteinkinas 2 (CaMKII).15 Framtida forskning kan undersöka kombinerade behandlingar för återfall av droger som inriktar sig på glutamat och dopamindynamik i NAc. CaMKII kan vara ett potentiellt mål för fokusering av ytterligare forskning.

NAc är en ryggrads hjärnregion belägen i basalförrängningen, rostral till preopticområdet. Den NAc finns också i andra ryggradsdjur som gnagare.16 Den NAc är huvudmålet för beroendeframkallande läkemedel (till exempel nikotin, kokain och amfetamin). Den är uppdelad i två huvudsakliga funktionella områden: NAc-skalet (NAcs) och NAc-kärnan (NAcc).16 NAcs innehåller breda förbindelser med det limbiska systemet och hypotalamusen.16 Förutom missbruk spelar NAc en relevant roll i belöning, rädsla, placebo effekt, impulsivitet, inlärning och aggression.17,18

Gnagareforskning med hjälp av mikrodialys tyder på att efter injektion av beroendeframkallande läkemedel som heroin, kokain, nikotin eller alkohol hos råttor, ökar nivåerna av dopamin i det extracellulära området hos NAc.1 Denna ökning av dopamin har kopplats till de förstärkande effekterna som sedan främjar drogupptagande beteende.1 Å andra sidan har funktionella avbildningsstudier hos människor visat att miljökod som är associerade med beroendeframkallande läkemedel släpper ut dopamin i NAc.1 Den nuvarande översynen kring förhållandet mellan det glutamatergiska systemet på nivån av narkotikaproblemet och läkemedlet återfall Det är emellertid viktigt att skilja att dopamindynamiken i NAc överväger övervägande förändringar i hjärnan i samband med tvångsmässig användning av ett läkemedel. Alternativt medierar glutamatdynamiken i NAc huvudsakligen läkemedelssökande beteende efter utrotning.

Enligt Diagnostisk och statistisk handbok för mentala störningar, 4th Edition, Text Revision (DSM-IV-TR), är några av symtomen kopplade till konsumtionen av droger försämring i kognition eller humör, ångest, hallucinationer, vanföreställningar och anfall.19 Å andra sidan är den väsentligaste egenskapen hos substansberoende en grupp fysiologiska, ledande och kognitiva symptom, vilket indikerar att individen fortsätter användningen av substansen, trots att den är relaterad till substansrelaterade problem. Vidare kännetecknas substansberoende av ett mönster av upprepad självadministration. Detta kan inducera tolerans, återkallande och tvångsmedicinskt beteende.19 Enligt DSM-IV-TR karakteriseras substansberoende av sju huvudkriterier.19 Kriterium 1 är tolerans; Det definieras som nödvändigheten för att öka mängden ämne för att erhålla de önskade effekterna av substansen.19 Toleransen varierar mellan ämnen.

Kriterium 2a är uttag. Det består av en dysfunktionell beteendemässig förändring med kognitiva eller fysiologiska sammankomster, som utlöses efter nedgången i kroppsnivåerna hos ett ämne som konsumeras konstant av patienten.19 På grund av aversiva abstinenssymptom är ämnet troligt att konsumera substansen för att lindra eller minska symtomen (kriterium 2b).19 Avdragssymtomen varierar mellan ämnen.

Kriterium 3 är ett mönster för användning av tvångsmedel. Ämnet kan ta substansen i större mängder eller över en längre tid än vad som ursprungligen var planerat.19 Kriterium 4 är relaterat till ämnesfel vid minskande eller avbrytande droganvändning.19 Vidare kan patienten tillbringa en betydande tid att få substansen, konsumera den eller lindra från substansens effekter (kriterium 5).19 Kriterium 6 kan förklaras som ett ämnes ignorering för sociala, välbekanta och arbetsrelaterade aktiviteter, eftersom ämnet har blivit centrum för ämnets liv.19 Slutligen är kriterium 7 att personen fortsätter användningen av substansen, trots att den har negativa följder (psykologiskt eller fysiskt).19

Enligt Kalivas och O'Brien,20 Narkotikamissbruk kan definieras som en förändring i kontrollen över mönstret av svar på läkemedelsförstärkning.20 Hjärnans kretsar som är mest relevanta för långvarig läkemedelssökning består huvudsakligen av prognoser från PFC till NAc, men också av komplementära prognoser från amygdala och hippocampus till NAc.20 Specifikt har studier visat att amygdala är relaterat till det cue-inducerade återfallet av kokainsökande. Författarna har också visat att elektrisk stimulering av hippocampus återställer kokainsökande beteenden.21,22

Glutamat är den viktigaste och mest omfattande excitatoriska neurotransmittorn i hjärnan. Det är grundläggande för genomförandet av synaptiska plasticitetsprocesser som tillåter organismen att reagera och överleva i miljön.23,24 Dessa synaptiska plasticitetsprocesser har omfattande granskats av Kalivas et al.24 Den synaptiska plasticitet som medieras av glutamatergiska receptorer spelar en roll i narkotikamissbruk och andra störningar som levodopa-inducerad dyskinesi, neuropatisk smärta, schizofreni och demens.23 Glutamathemostas i hjärnan och dess avreglering är respektive relaterade till normala och onormala beteendemässiga anpassningar till miljön.24 Förutom glutamat och dopamin kan andra neurotransmittorer - som norepinefrin och serotonin - modulera återinförandet av kokainsökande beteende.25,26

På en mer cellulär nivå är glutamat-effekterna av missbruk resultatet av neuronala och gliala interaktioner, huvudsakligen på nivån av NAc.5 Kroniska läkemedelsintagsmönster leder till störningen i frisättningen av glutamat från PFC till NAc, som därefter påverkar glutamathemostas i NAc, vilket leder till en ökning av beroendeframkallande, huvudsakligen återfall.5,27 Specifikt består denna störning i glutamathemostasis av en minskning av extrasynaptiska glutamatkoncentrationer som därefter leder till minskad ton på presynaptisk ton på presynaptisk GRM2 och GRM3.28 Eftersom presynaptisk GRM2 och GRM3 har inhiberande effekter på glutamatpresynaptisk frisättning, släpper minskningen av tonen över GRM2 och GRM3 på grund av låg glutamat perisynaptiska nivåer den inhiberande effekten av GRM2 och GRM3. Som en konsekvens möjliggör det en ökning av glutamatfrisättning när PFC-NAc-utsprång aktiveras under det läkemedelssökande beteendet.14

Som en följd av den upprepade användningen av läkemedel ökar förändringar i glutamatnivåerna i den presynaptiska terminalen aktiveringen av de postsynaptiska terminala AMPA-receptorerna; specifikt har det visat sig öka i ytuttryck av GluA1 av AMPA-receptorn efter kokain självadministrering och uttag och följaktligen postsynaptisk terminalpotentiering i NAc.6,7 Dessutom en annan relaterad studie15 fann att kokainåterställningen minskade när den GluA1-innehållande AMPA-receptorns transport försämrades genom infusion av den adenoassocierade virusen 10-GluA1-C99-vektorn. Eftersom kokainreinstatement är kopplad till en ökning av cellytaxpressionen av de GluA1-innehållande AMPA-receptorerna i NAcs, kan antagoniserande effekten av den adenoassocierade virusen 10-GluA1-C99-vektorn på kokainreinstatör förklaras av nedskrivningen vid transport av AMPA-receptorer innehållande GluA1.15

Kokainåterställning är associerad med dopamin-typ 1-receptor (D₁) -beroende ökningar i NAcs, CaMKII fosforylerades på Thr286 och ökar i GluA1 fosforylerad på Ser831 (en känd CaMKII-fosforyleringsplats) förutom ökningar i cellytans uttryck av GluA1-innehållande AMPA-receptorer i skalet.

En annan liknande studie visade att infusionen av glutamatreceptoragonist, AMPA, i den NAc-inducerade kokainreinstatementen; ömsesidigt injektion av AMPA-receptorantagonisten 6-cyano-7-nitrokinoxalin-2,3-dion blockerad återinställning.29

Läkemedelsinducerad AMPA-receptorplasticitet har studerats i stor utsträckning i NAc.30,31 Den huvudsakliga funktionella AMPA-receptorpopulationen i NAc består av subenheter glutamatreceptorer 1 och 2 (GluA1A2); populationen av subenhetsglutamatreceptorer 2 och 3 (GluA2A3) är också närvarande.32 Å andra sidan är populationen av subenheter glutamatreceptorer 4 (GluA4) mycket knappa.32 Det anses att de flesta AMPA-receptorns överföringar i NAc medieras av populationerna av GluA1A2, men GluA2A3 och GluA1A3 spelar också en signifikant roll vid receptortransmission, och även kokain självadministration kan ändra GluA3-ytuttrycket.6,33 Vissa författare har påpekat behovet av att belysa AMPA-receptorunderenhetskompositionen i NAc och i andra hjärnområden relaterade till missbruk i normal hjärna för att kunna förstå efterföljande onormal funktionalitet i dessa regioner.32

Vid vuxna råttor har det visats att efter upptagning från förlängd kokain självadministrering föreligger bildningen av subenheten GluA2-saknar CP-AMPAR i NAc; blockeringen av dessa CP-AMPAR reducerar uttrycket av inkubering av cue-inducerat begär hos råttor.6,8 Denna ökning av CP-AMPAR observerade i både NAcc och i NAcs beror på beredskapsmönstret för kokainadministrationen. Om kokain administreras till råtta i en icke-bestående behandling, så är det ingen ökning av CP-AMPAR.8 Det verkar som att CP-AMPA-receptorbildningen kan moduleras av både mönster av läkemedelsexponering och uttag från läkemedlet.

En annan studielinje har visat ökningar i NAc AMPA-receptorer inducerad av BDNF.9 Specifikt ökar BDNF-infusionen i NAcc - men inte i råttens NAcs - snabbt (30-minuter) GluA1-ytuttryck med hjälp av proteinsyntes och extracellulär receptor-kinas-beroende mekanismer.9 Denna effekt är dock övergående och inga ytterligare ändringar observeras efteråt.9 Detta föreslår en potentiell koppling mellan kokainintag, höjd i endogen BDNF, förstärkt AMPA-receptoröverföring i NAc och en möjlig mekanism genom vilken BDNF kunde modulera kokainintag hos råttor.

Vidare leder kronisk stimulantkonsumtion till förändringar i dendritisk förgrening och ryggradens densitet, och det ökar också nivån av BDNF i hjärnområdena relaterade till belöning.34,35 En granskning av olika studier med användning av villkorliga deletionsmodeller av BDNF och dess receptor, tyrosinkinas B (TrkB), har stött deras relevans vid förändringar av ryggradens täthet och ryggradsunderhåll under utvecklings- och vuxenlivsstadier.10 Dessutom stöder hippocampala odlingsstudier rollen som BDNF i proteinsyntesberoende utvidgning av individuella dendritiska ryggraden.11 Detta tyder på att BDNF-vägen skulle kunna bidra till förändringar i ryggradens densitet och dendritisk förgrening i samband med konsumtionen av stimulanten. Ytterligare forskning som undersöker den direkta medlingen av BDNF-vägen på de morfologiska förändringarna i NAc efter läkemedelsintag bör dock eftersträvas. BDNF-administrering i hjärnområdena relaterade till missbruk (det ventrala tegmentala området eller NAc) ökar frekvensen av beteenden relaterad till missbruk som lokomotion, kokain-sökande, kokain självadministration och återfall. ömsesidigt är en minskning av BDNF kopplad till motsatta beteenden.36-39

En annan intressant studie12 har belysat fördelningen av AMPA-receptorunderenheter i synaptisk kontra extrasynaptiska membran vid nivån av NAc. Specifikt uttrycks GluA1 fosforylerad vid proteinkinas A (PKA) -platsen (S) 845 starkt i extrasynaptiska membran. Vidare följer, enligt in vitro-studier, den dynamiska införlivandet av de GluA1-innehållande AMPA-receptorerna i synapserna en tvåfas-process. Den första fasen består av införandet av GluA1-innehållande AMPA-receptorer på den extrasynaptiska ytan, främst främst genom fosforylering av GluA1 vid Serine 845 med PKA. Den andra fasen ligger i den efterföljande omlokaliseringen av GluA1-innehållande AMPA-receptorer till synaptisk membranyta, och den medieras av N-metyl-D-asparat (NMDA) -receptorer.31,40 Denna mekanism för införing från extrasynapserna till synapserna medieras av PKA och NMDA, och det är också väl observerat i andra hjärnregioner, vilket vissa författare har påpekat.31,41-44 Det har exempelvis visat sig i hippocampus att stabilisering av CP-AMPAR i extrasynapser medieras genom PKA-fosforylering på Ser845 GluA1; då finns det möjlighet att en ökning av CP-AMPAR i NAc efter långvarig återtagning från sextended kokain självadministration medieras av samma mekanism för PKA-fosforylering.6,45-47 I själva verket rapporterade en studie en ökning av fosforylerade S845 GluA1 nivåer i NAc extrasynapses efter långvarig uttag av kokain, som stödde denna idé.13

Transmembran AMPA-receptorreglerande proteiner (TARP) är en annan grupp av proteiner som reglerar glutamataffinitet, kanalegenskaper och AMPA-receptorhandel.48 På nivån av NAc har TARP: s roll blivit upplyst av Ferrario et al.12 Speciellt visade detta arbete att TARPs y-2 berikades i synaptiska membran, medan TARPs y-4 huvudsakligen var belägna i extrasynaptiska membran.12 Detta föreslår relativt större jonflöde genom de extrasynaptiska AMPA-receptorerna.12 Det större jonflödet genom de extrasynaptiska AMPA-receptorerna (TARPs y-4) jämfört med synaptiska AMPA-receptorer (TARPs y-2) förklaras eftersom TARP: erna y-4 har en mer robust förbättring av AMPA-receptoröverföring jämfört med TARPs y-2 .48

En annan studie fann skillnader i ytuttrycket av AMPA-receptorer mellan enkla och multipla kokaininjektioner hos råttor. En enda injektion av kokain ökar AMPA-receptorns ytuttryck vid 24-timmar, men inte vid 2-timmar.49 Å andra sidan ökade AMPA-receptorns ytor efter återkallande från kokain sensibilisering, men minskade senare i sensibiliserade råttor 24 timmar efter utmaningen.49 Dessutom fann den studien att D2-receptorer selektiv agonism med hjälp av quinpirole intraperitoneal (ip) reducerade ytuttryck av AMPA-receptorer i NAc; D, emellertid₁ receptors selektiv agonism med hjälp av subkutan SKF-81297 och blandad D₁+D₂ agonism med hjälp av subkutan apomorfin inducerade inte mobiliseringen av GluA1 och GluA2 från ytan till de intracellulära poolerna i NAc.49

En viktig översyn av AMPA-receptorer och NAc har påpekat att förändringar i AMPA-receptorns överföring i NAc efter kokainadministrationen beror på olika faktorer, såsom exponeringens exponering, uttagstid, existens av utrotningsträning eller till och med förekomsten av cues parat med kokain.31 Det är uppenbart att förändringar i AMPA-receptorns överföring i NAc beror på beredskapen för både tidigare exponering för exponering för kokain och exponering av exponering. Vidare drog denna granskning nödvändigheten att inte anta att kokain och metamfetamin har samma effekter på AMPA-receptorplasticitet vid nivån av NAc.31

GluA2 AMPA-receptorerna i kärnan eller skalet hos NAc-mediet förmedlar också en kokainprimerad återinställning av kokainsökande beteenden.50 Specifikt en studie av Famous et al50 rapporterade att antagonism av AMPA / kainatreceptorn med 6-cyano-7-nitrokinoxalin-2,3-dion i NAcc- eller NAcs-dosen, beroende på minskad kokainprimerad återinställning hos råttor. Samma studie visade också att störningen av GluA2-handel med peptiden Pep2-EVKI i NAcc eller NAcs dämpad kokain inducerade återinförandet av läkemedelssökande beteenden.50

Dessutom en studie51 rapporterade att metabotrop glutamatreceptor 5 (GRM5) vid nivån på postsynaptisk terminal deltar i kokainförstärkning och återinställning.51 Specifikt minskar infusionen av GRM5-antagonisten, 2-metyl-6- (fenyletynyl) pyridin (MPEP) (1 μg / 0.5 μL) i NAcs kokain-priminginducerad återinställning av läkemedelssökning.51 I denna studie rapporterades också att MPEP och 3 - ((2-metyl-1,3-tiazol-4-yl) etynyl) pyridin (MTEP) administrerades intraperitonealt, dosberoende dämpad återinställning av kokainsökning, inducerad genom kokainpriminginjektion.51

Det inses att förutom glutamat är ökningen av dopaminnivåer i NAc också relaterad till kokainsökning, baserat på djurmodell av återfall. Båda neurotransmittorerna - glutamat och dopamin - kan orsaka återfall oberoende av varandra.15 Dessutom är en elegant studie av Anderson et al15 belyses att interaktionen mellan båda neurotransmittorerna i NAc medierades av CaMKII. Specifikt visade den studien att kokainåterförandet var förknippat med en ökning av D₁-liknande dopaminreceptorstimulering i NAc och därefter fosforylerades NAcs ökning av CaMKII på Thr286 och L-typ Ca²⁺ kanal aktivering; successivt CaMKII och L-typ Ca²⁺ kanalen ökade cellytaxpressionen av GluA1 AMPA-receptorer i skalet genom GluA1-fosforylering på Ser831 (en CaMKII-fosforyleringsmålplats).15

Andra studier har visat att antagonismen av NMDA genom infusionen av den konkurrerande antagonisten, AP5, antingen i NAcc eller NAcs kunde inducera återupptagande av kokainsökande beteende; AP5-antagonismen har dock starkare effekter i skalet jämfört med kärnan.52 En ytterligare studie29 hittade liknande resultat - att antagonismen av NMDA-receptorn i NAc-dosen återställde beroende av kokain dock en annan studie53 rapporterade att en mikroinfusion av NMDA-receptorantagonisten, CPP, in i NAc inte påverkade kokaininducerat läkemedelssökande beteende.29,53

Som kan uppfattas är rollen av AMPA, GRM och NMDA-receptorer av NAc i kokainreinstatement komplex. Vissa författare har till och med rapporterat motsatta effekter av AMPA och NMDA receptorer vid återupptagning av kokain.53

I syntes, som en följd av repetitivt kokainsökande beteende och självadministrering, förekommer efterföljande förändringar i hemostasen av glutamatnivåer på extrasynapserna av NAc, och som följd där finns överdriven frisättning och synaptisk överflöde av glutamat under återinförandet.5 Glialceller spelar också en relevant roll i det återställda fenomenet som beskrivs, och deras roll i glutamatplasticitet kommer att diskuteras ytterligare i nästa avsnitt.

Glial roll i glutamatergisk plasticitet

Glialcellernas roll i missbruk har erkänts av olika författare.14,54,55 Astrocyter är glialcellerna som huvudsakligen kontrollerar cellupptaget och frisättningen av glutamat, vilket påverkar beteendet hos missbruk. Emellertid är mindre känt om mikroglia och oligodendrocytters roll vid drogmissbruk. Astrocyter påverkas signifikant av exponering för etanol och andra missbruksmedel.

Studier har visat att xCT och högaffinitet GLT-1 spelar en grundläggande roll vid upprätthållandet av glutamatnivåer i NAc.28,56,57 XCT uttrycks huvudsakligen i glialceller.4,5 GLT-1 som är ansvarig för huvuddelen av glutamatupptaget i hjärnan, uttrycks mestadels i glialceller.3

På NAc-nivå förklaras glutamatnivåförändringar observerade efter självbehandling och utrotning av läkemedel av dysfunktion eller nedsatt uttryck av glial xCT.24,28,56 XCT katalyserar en 1: 1 stökiometrisk frisättning av glutamat i utbyte mot cysteinupptagning.58 Forskning tyder på att proteinkoncentrationerna av xCT minskar efter 2 till 3 veckor av kokain eller nikotin självadministration.56 Under normala förhållanden stöder xCT stabila perisynaptiska nivåer av glutamat; glutamat detekteras av GRM2 och GRM3, som har en inhiberande effekt på glutamatpresynaptisk frisättning.14 Under drogen återfall är xCT-nivåerna låga och perlutynatnivåerna av glutamat minskar.14 Denna minskning av glutamatnivåer inducerar reduktion av glutamatergisk ton över GRM2 och GRM3, och den frisätter därefter den inhiberande effekten av GRM2 och GRM3; som följd tillåter det en ökning av glutamatpresynaptisk frisättning under läkemedelssökande beteende.14

NAC är en aminosyracysteinprodrug som främjar syntesen av glutation. Hos gnagare har systemisk administrering av NAC förhindrat kokain- och heroinbaserad återinställning genom att återställa glutamatnivåerna.59,60 (S) -4-karboxifenylglycin, en xCT-hämmare, blockerar effekterna av NAC vid återanvändning av läkemedel efter att ha mikroinjicerats i NAc, vilket visar att effekterna av NAC vid läkemedelsåterinställning medieras av xCT.61 Effekterna av NAC på glutamatergisk synaptisk överföring kan också vara indirekta, genom att frigöra glutamat genom systemisk xCT för att stimulera extrasynaptiska GRM.5 Inhibitorer av GRM2 och GRM3 blockerar NAC: s förmåga att hämma kokainprimerad återinställning, vilket tyder på att effekterna av NAC vid återinställning beror på effekter på presynaptiska grupp II-receptorer.62 Effekterna av NAC vid återinställning är på presynaptisk GRM2 och GRM3, snarare än på postsynaptiska terminala receptorer eller glialceptorer.5

Glial GLT-1 bidrar också till att upprätthålla kontrollen i nivåerna av glutamat i det extracellulära utrymmet, begränsa neuronal excitotoxicitet och kinetiken för receptoraktivering.5,63 GLT-1 påverkar glutamatnivåerna och modulerar den glutamatergiska extrasynaptiska frisättningen från xCT. Dessutom tar GLT-1 bort glutamat från det perisynaptiska utrymmet; På så sätt håller den dubbel kontroll över aktiveringen av preextrasynaptiska och postextrasynaptiska GRM. Preextrasynaptiska GRM-moduler modulerar den presynaptiska frisättningen av glutamat och postextrasynaptiska GRM modulerar synaptisk plasticitet.5 Relevansen av GLT-1 i narkotikamissbruk har visats genom studier som rapporterar GLT-1-nedreglering i NAcc efter självförvaltning av nikotin eller kokain.57,58,64 Dessutom återställde behandling med ceftriaxon GLT-1-nivåerna i NAcc hos råttor som utbildades för att själv administrera kokain, och det störde cue- och kokaininducerad återinställning av kokainsökande.58

Det kan ses att glia spelar en nyckelroll i de förhöjda nivåerna av synaptisk glutamat i NAc under återupptagning av läkemedel. Gliala influenser vid återinställning består i att underlätta den massiva frisättningen av glutamat från den presynaptiska terminalen, eftersom det finns en minskning av xCT- och GLT-1-nivåerna i glia. En annan påverkan av glia vid återinställning beror på en minskning av glutamatets clearance i det postsynaptiska extracellulära utrymmet på grund av minskningen av GLT-1-nivåer i glia.

Bidrag från förändringar relaterade till apoptos och neurogenes i drogmissbruksprocesser

Mänskliga och djurstudier antyder att kokainmissbruk inducerar förändringar i processer och genexpression relaterat till apoptos, celldöd och mitokondriell funktion.65,66 Kokain inducerar också apoptos i hjärnan, baserat på odlingsceller och utveckling av hjärnstudier. Emellertid har inga bevis visat sig att kokain inducerar markerade förändringar relaterade till apoptos i den vuxna hjärnan.67 Specifikt en ny studie67 visade en brist på aktivering av extrinsiska och inneboende apoptotiska vägar i hjärnbarken hos kokainmissbrukare från människa och råtta. I hjärnan av kokainmissbrukare hittades reduktioner av FS7-associerad cellytantigen (Fas) -receptor, Fas-associerad döddomänadapter (FADD) och mitokondriell cytokrom c. Dessa förändringar är tecken på nonapoptotiska (neuroplastiska förändringar). En ökning i nedbrytningen av det kärnpoly (ADP-ribos) polymeras 1 - potentiellt bevis på apoptosrelaterad celldöd67 - hittades. Liknande resultat hittades i hjärnbarken hos råttor som var kokainmissbrukare; I synnerhet observerades en brist på förändringar i Fas-FADD-receptorkomplexet, mitokondriellt cytokrom c, caspase-3 / fragment, apoptosinducerande faktor och poly (ADP-ribos) polymeras 1-klyvning. Hos råttor utsatta för kronisk kokain och abstinens hittades emellertid ökning av den stympade formen av dopamin och cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP) reglerat fosfoprotein (t-DARPP) i hjärnbarken.67

En annan råttstudie tyder på att neurogenes inte är nödvändig för uttrycket av kokaininducerad konditionerad platspreferens.68 Den studien visade att efter hjärnans X-bestrålning, som reducerar progenitorcellsproliferation i laterala ventrikler och dentatgyrus, så fann man inte skillnaderna i uttrycket av kokaininducerad konditionerad platspreferens.68

Förhållandet mellan plastförändringar i medelstora snygga neuroner (MSN), ryggradsmorfologi och glutamatergiska receptorer

Dendritiska spines morfologi beror i grunden på interaktionerna mellan faktorer som främjar eller stoppar cykliken av monomer globulärt aktin. Det har påvisats att kokain och morfin kan framkalla förändringar i dendritiska ryggradars morfologi efter avdrag från kronisk icke-bestående kokain (eller morfin) administrering genom påverkan av aktins cykling.67,69 Kronisk kokainexponering, följt av uttag och efterföljande akut kokainadministration, inducerar en tvåfasmodifieringsprocess som består av en initial ökning av ryggradshuvuddiametern (45 minuter efter injektion) följt av en andra fas av ryggradspåverkan i storlek (120 minuter). I initialfasen finns en ökning av F-aktinförgrening och högre nivåer av AMPA-receptorer i ryggraden; å andra sidan finns det i den andra fasen en förstärkt demontering av F-aktinfilament och reduktionen av AMPA-receptoruttryck i spines.15,33,70 Dessutom är det viktigt att tillägga att - efter 24 timmar av kokainadministration (kroniskt icke-bestående paradigm) - reduceras ytaxpressionen av GluA1-subenheten, vilket står i kontrast till den initiala snabba ökningen av yt AMPA-receptorer.15,33

På en mer molekylär nivå upprätthåller aktin en cyklisk process, i vilken filamentöst aktin depolymeriseras till individuellt globulärt aktin vid ena änden av filamentet och förlängs genom att införa aktinmonomerer i den andra änden av filamentet.71 Studier har visat mekanismen genom vilken kokain och morfinuttag modulerar aktincykeldynamiken.69 Specifikt, efter kokainutdragning, finns en reduktion i LIM-kinaset, ett kinas som inaktiverar kofilin, ett aktinbindande protein som styr demontering av aktinfilament.69,72 Sedan, efter kronisk kokainadministration, frigörs cofilin från den inhiberande kontrollen av LIM-kinas, och den kan fostra demontering av aktinfilament i enskilda monomerer. Nu, för aktinmonomerer att aggregera och bilda aktingrenar, är det nödvändigt med en tidigare fosforylering av proteiner med Ena och vasodilatorns stimulerade fosfoprotein (VASP) med hjälp av kokain.73 Ena- och VASP-proteiner är en grupp aktin-regulatoriska proteiner som har blivit involverade i aktinbaserade processer som fibroblastmigration och axonvägledning. Specifikt kopplar Ena- och VASP-proteiner med de spärrade ändarna av aktinfilament och antagoniserar filament-capping-processer.73 Det är nödvändigt att påpeka att kokain också har en motsatt effekt (en inhibering av förgrening) som medieras av en reduktion av aktinrelaterat protein 3 (ARP 3) och genom en ökning av fosforyleringen av kortikalt aktinbindande protein ( cortactin) - vilka båda hindrar kapillens förmåga att inducera förgrening.74 Då kokain har motsatta effekter vid förgrening antas att facilitator-effekterna vid förgrening inducerad av fosforyleringen av Ena och VASP överträffar de inhiberande effekterna av förgrening som induceras av inhiberingen av ARP 3 och fosforyleringen av kortaktin.73

Integrera olika metoder

Olika författare7,75-77 har försökt integrera huvudteorier om glutamatergiska neuroadaptationer vid nivån av NAc inducerad av kokainadministration. Dessa inkluderar förändringar i synaptiska AMPA-receptornivåer, förändringar i extracellulära icke-synaptiska glutamatnivåer och förändringar i MSN-intrinsisk membranupphetsning.7,75-77 Dessutom har det föreslagits att ytterligare studier kan undersöka förändringar i presynaptiska ingångar till NAc.75

Ett viktigt hemma-meddelande är att högt kokainintag kan leda till bildandet av CP-AMPAR, såväl som dess införande i synaps, och denna ökning av CP-AMPAR kan utstå, även om glutamatnivåerna normaliseras. Detta tillstånd skulle kunna förbättra det postsynaptiska terminala svaret på efterföljande kokainintag, oberoende av den presynaptiska glutamatfrisättningen.75 Därefter är postsynaptisk terminalrespons i NAc-MSN: erna en integration av presynaptisk frisättning härrörande från extrasynaptiska glutamatnivåer (Kalivas hypotes) och en ökning av nivåer i AMPA-receptorerna (CP-AMPAR;6,14 Utöver detta är en tredje utlösande faktor i MSN-svaret minskningen av intrinsic membran excitability som en följd av kokainuttagning; Denna minskning beror på en minskning av Na⁺ och Ca²⁺ konduktivitet och från en ökning i K⁺ ledningsförmåga.76,78-80 En viktig faktor är att denna minskning av excentrisk excitabilitet är sekundär för homeostatisk synapsstyrd membranplasticitet och för förändringar i proteinkinas och fosfataskaskader.79,81 Den homostatiska synapsstyrda membranplasticiteten är en ny form av homeostatisk plasticitet och består av kompensationsförändringar i inneboende excitabilitet, efter varaktiga förändringar i NMDA-receptorns överföring. specifikt involverar det SK-typ Ca²⁺-aktiverad K⁺ kanaler. När exciterande ingångar till MSN är förhöjda, inducerar den homostatiska synapsstyrda membranplasticiteten ökningen av SK-kanalen medierad efter hyperpolarisationspotentialen.

Förhållandet mellan minskningen av intrinsic excitability och cocaine behavioral correlates har fått stöd av en studie på råttor som överuttrycker K⁺ kanalunderenhet Kir2.1, som betecknar ett ökat rörelseresultat mot en kokainutmaning (sensibilisering).82 Kir2.1 är en inåtriktad K⁺ kanalunderenhet som på ett tillförlitligt sätt försvagar excitabiliteten hos flera olika neuronala celltyper när den är experimentellt överuttryckt.82 Dessutom en annan studie77 jämför råttstammar med höga versus låga nivåer av MSN-intrinsisk excitabilitet, visade att råttor med låg excitabilitetsstam betecknade ökad kokain självadministration och lokomotorisk respons jämfört med högnivågruppen. Å andra sidan är kronisk drogexponering också relaterad till en ökning av cAMP-vägen och vid PKA-signalering i NAc.83,84 Dessa neuroadaptationer i NAc påverkar de elektrofysiologiska egenskaperna hos MSN; Specifikt reducerar all denna ökning i cAMP-vägen och PKA-signaleringen MSN-excitabilitet med hjälp av PKA: s direkta effekter på jonkanaler.82 Emellertid aktiverar cAMP och PKA även cAMP-responselementbindande protein (CREB) NAc, med en efterföljande dämpning av storleken av denna minskning i excitabilitet.82

Detta tyder på att minskningen av MSN-exciterbarhet ledde till en ökning av kokainsökande och sensibilisering, vilket kan verka motstridigt. En möjlig integrerande förklaring till detta är att minskningen av MSN-excentrisk excitabilitet ökar signal-brusförhållandet för kokainrelaterade stimuli.85 Därefter kan denna minskning av MSN: s inre excitabilitet genererad av kokainintag förklara det låga beteendemässiga svaret mot normalt givande stimulans, (stimulans som inte är relaterat till kokain) och denna stimulans medför en blygsam excitatorisk inmatning.85 Dessutom kan denna minskning av MSN: s inre excitabilitet genererad av kokainintag också förklara det förbättrade beteenderesponset mot kokain och relaterad stimulans (som är relaterade till starkare excitatoriska ingångar).85 En annan möjlig förklaring från andra författare är att minskningen av excitabilitet vid kokainavdrag inducerar en motbalanserad förbättring i synaptiska AMPA-receptornivåer, vilket är ansvarigt för att öka responsen på kokain och kokainrelaterade stimuli.82

Nuvarande status för droger baserat på glutamatplasticitet i humana försök

Vissa författare har nyligen påpekat relevansen av glutamatbaserade terapier, bland annat för att behandla narkotikamissbruk.86,87 Glutamats plasticitet har undersökts i prekliniska modeller av återfall och i kliniska pilotprov; Kalivas och Volkow2 har föreslagit tillvägagångssätt för att behandla kokainberoende som integrerar presynaptisk terminal, postsynaptisk terminal och glialmekanismer. Exempelvis, som tidigare beskrivits, förändras xCT efter kronisk drogbruk, och ett försök att utforska detta protein för läkemedelsbehandling har i första hand uppnått framgångsrika resultat. NAC är en aminosyracysteinprodrug som ökar nivåerna av xCT och GLT-1 och främjar syntesen av glutation.5,61 NAC har undersökts för att lindra läkemedelsreaktion i prekliniska och kliniska studier. I en självbetjäningsmodell för gnagare av återfall har NAC systemisk administrering förhindrat kokain- och heroinbaserad återinställning genom att återställa glutamatnivåerna.59,60 Dessutom kan kronisk NAC-administrering efter självhantering av heroin förhindra återinställning efter 6-veckor av behandlingstopp.59,60

Dock har kliniska prövningar med NAC visat motsatta resultat. En amerikansk nationell institut för hälsoinstitutet för drogmissbruk på nätet (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy) konstaterar att NAC endast har måttlig effekt för att förebygga drogfall. Å andra sidan gynnar andra studier den modulerande effekten av NAC om läkemedelsreaktion. Specifikt rapporterar en studie att NAC minskar läkemedlet efter kokaininjektion.88 En dubbelblind forskningsstudie bekräftar att NAC (1,200 mg eller 2,400 mg) överträffar placebo för reduktion av kokainreaktion om ämnen var avstående veckan före behandling.89 Dessutom bekräftar human imaging studier att NAC kan modifiera glutamatnivåer i kokainmissbrukarnas hjärnor.90,91 Detta öppnar möjligheten att NAC kan minska kokainavfallet genom att ändra glutamatnivåerna. Speciellt en nederländsk studie90 rapporterade att NAC normaliserar glutamatnivåerna hos kokainberoende patienter. Ytterligare forskning skulle vara användbar för att stärka användningen av NAC för behandling av drogfall.90 En annan bildbehandling (magnetisk resonansspektroskopi) informerar om att kokainmissbrukare upplever en minskning av glutamatnivåer i den främre cingulära cortexen efter en unik administrering av NAC.91

Modafinil, en alfa-adrenerg / glutamatagonist, är en annan lovande behandling för kokainberoende, vilket är baserat på glutamatmodulation. Det har visat viss framgång i kliniska prövningar.92,93 Ändå är dess underliggande mekanism inte helt beroende av glutamat och kan snarare förklaras av synergin hos olika neurotransmittorer (dopamin, glutamat, gammaaminosmörsyra [GABA], noradrenalin och hypokretin / orexinsystemet); dess åtgärdsmekanism måste belysas.93 Modafinil har en verkningsmekanism som liknar NAC; det ökar de extracellulära nivåerna av glutamat, vilket inducerar en ökning av glutamatergisk ton på presynaptisk GRM2 och GRM3.94 Som redan beskrivet har GRM2 och GRM3 hämmande effekter på presynaptisk glutamatfrisättning, vilket möjliggör en minskning av glutamatfrisättning när PFC-NAc-utsprången aktiveras under drogsökande beteende.14 Effektiviteten av modafinil-reducerande återvinning av kokain har fått stöd av olika studier.94-96

Topiramat är ett annat utmärkt läkemedel för förebyggande av återfall baserat på dess modulerande effekter på GABA och glutamat-neurotransmissions.97 Specifikt, på nivån av NAc, har det visat sig att topiramat blockerar AMPA / kainatreceptorer och förhindrar kokainrelapse hos råttor.29 Detta förklaras eftersom infusionen av kokain eller glutamatreceptoragonist, AMPA, in i NAc inducerar återinställning; då blockerar antagonismen av AMPA-receptorn av topiramat i NAc återinförandet.29 Kliniska studier har också stött på minskningen av kokainberoende efter topiramatbehandling.98

Acamprosate är ett läkemedel som godkänts av amerikanska Food and Drug Administration för att behandla alkoholberoende. Det spekuleras att acamprosatmekanismen för verkan beror på minskande glutamatergisk ton genom att antagonisera NMDA-receptorer eller GRM5.99 Ändå kan effekten av acamprosat på glutamatreceptorer vara beroende av att vila NMDA-receptoraktivitet; därför kan acamprosat betraktas bättre som en NMDA partiell agonist.99 Effekten av acamprosat på återfallet av den humana alkoholisten är inkonsekvent; vissa författare rapporterar minskningar, och andra rapporterar blygsamma effekter för att förhindra återfall av alkohol.100-102

Å andra sidan rapporterade en studie utförd hos manliga och kvinnliga kokainberoende patienter att acamprosat inte var bättre än en placebo i minskande kokainbehov och minskande kokainavbrottssymptom.99 Ett diagram som representerar de primära målen för de terapeutiska läkemedlen vid nivån för NAc för att lindra läkemedelsreaktionen beskrivs i Figur 1.

 

Figur 1

Huvudmål för de terapeutiska läkemedlen på nivånivå för att lindra återfall av droger.

Återfall och narkotikamissbruk fenomen involverar olika neurotransmittorsystem förutom dopamin och glutamat. I framtiden kan det vara användbart att utforska fler strategier baserade på synergi. Att rikta olika neurotransmittorsystem (till exempel glutamat + GABA, hypokretin + GABA) med lägre doser kan minska riskerna för oönskade biverkningar. Samtidigt kan man, med tanke på ett annat neurotransmittorsystem, möjliggöra inriktning, eventuellt av olika mekanismer som minskar narkotikamissbruk och återfall. NAC har erhållit inkonsekventa resultat i humana kliniska prövningar, trots lovande prekliniska resultat (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy).59,60,88,89

Det är också viktigt att överväga att mänskliga missbrukare kan vara polydrug-användare (individer som använder två eller flera olika droger). En sista fråga kan vara om skillnaden mellan resultaten av prekliniska och humana test som undersöker terapeutiska läkemedel (inriktning på glutamatergiska eller andra system) kan förklaras, eftersom prekliniska modeller fokuserar på ett enda missbruksmedel, men mänskliga narkotikaproblem medför användning av polydrugsmönster. Det kan vara lämpligt att revidera olika terapeutiska droger samtidigt som man överväger prekliniska polydrugsmodeller.

Glutamats roll vid andra neuropsykiatriska störningar

Förändringar av det glutamatergiska systemet har kopplats till underliggande processer av andra neuropsykiatriska sjukdomar förutom problem med narkotikamissbruk. Några av dessa sjukdomar innefattar humörsjukdomar, schizofreni, depression, Alzheimers sjukdom, autismspektrumsjukdomar, neuropsykiatriska komponenter i lupus, neuropsykiatriska komponenter i Fragile X syndrom (FXS), Parkinsons sjukdom, tvångssyndrom och epilepsi.103-117

Speciellt vid schizofreni har ingreppet av det glutamatergiska systemet fått stöd av fynd som beskriver utseendet av schizofreni-liknande symtom efter antagonism av NMDA-receptorer med hjälp av fencyklidin och ketaminläkemedel; Vidare kommer ytterligare bevis på sambandet mellan glutamatergiska systemet och schizofreni från rapporter som beskriver förändringar i genuttryck och metaboliska vägar relaterade till NMDA-receptorer i schizofrener.103,118,119

Vissa mutanta mössmodeller har föreslagit en relation mellan NMDA-receptorn och schizofreni. Ett exempel skulle vara en musmutant med en 90% reduktion av NMDA-receptorn och en annan mutantmus med punktmutationer på glycinstället hos NMDA-receptorn.120,121

Lupus neuropsykiatriska symptom har kopplats till förändringar i glutamaterginsystemet. Cirka hälften av patienterna med lupus uppvisar neuropsykiatriska symtom; bland andra förändringar visar lupuspatienter patogena autoantikroppar som riktar sig mot subenheterna NR2A och NR2B hos NMDA-receptorerna. I själva verket har omkring 50% av patienterna med neurolupus dessa antikroppar i sin cerebrospinalvätska.104

FXS är en neurodevelopmental sjukdom som orsakas av en störning i funktionen hos det ömtåliga X-mental retardationsproteinet (FMRP). Underskottet i FMRP påverkar metabotropisk glutamatreceptor (grupp 1), vilket kan vara det neurobiologiska substratet för de neuropsykiatriska egenskaperna hos FXS.106 Vidare kommer mer bevis på kopplingen mellan glutamat och FXS från studier på mutanta mössmodeller av FXS och kliniska studier av FXS-patienter som rapporterar förbättring av tillstånd efter behandling med allosteriska modulatorer av de metabotropa glutamatergiska receptorerna.106

Å andra sidan förklaras Parkinsons sjukdomsförändringar inte bara av förändringar av det dopaminerge systemet utan också genom förändringar av glutamatergiska systemet. Positron-emissionstomografistudier i 6-hydroxidopamin (6-OHDA) belastade råttor visade en ökning i upptaget av ett spårämne relaterat till GRM5-liganden ([11C] -MPEP) i den denerverade striatum-, hippocampus- och cerebralcortexen.122 Detta stöder bidraget från ett ömsesidigt samband mellan dopamin och glutamat i basalganglia och cerebral cortex vid Parkinsons sjukdomspatologi.123 Ytterligare bevis är att antagonismen av GRM5 (MPEP) minskar motorns underskott hos 6-OHDA-skadade råttor.124 Dessutom upplevde mutanta möss som saknade GRM5-receptorer (knockouts) inte motordysfunktionen och neurokemiska förändringar efter 6-OHDA-lesioner.125

Epilepsi har också kopplats till förändringar av glutamaterginsystemet, specifikt kainatreceptorer.114-116 En gnagaremodell av epilepsi som bestod av en minskning av nivån av GluR6-typen av receptorer har studerats; denna gnagermodell visade minskad mottaglighet för kainat-inducerade anfall.114 Vidare rapporterade en annan gnagarstudie att antagonismen av GluK1-receptorer hindrar anfall genererade av pilokarpin, vilket stödde en länk mellan kainatreceptorerna och epilepsin.116 Ändå är relevansen av kainatreceptorer i human epilepsi inte så tydlig.105

Obsessiv-tvångssyndrom har också kopplats till förändringar i glutamaterginsystemet, specifikt till kainattypen receptorer.111,112 I synnerhet har glutamatreceptorn, jonotrop kainat 2 (GRIK2) kopplats till obsessiv-kompulsiv sjukdom i studier som använder enkla nukleotidpolymorfismer.111

Erkännanden

fotnoter

Referensprojekt